一种盐酸多奈哌齐口溶膜及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐口溶膜及其制备方法。

背景技术：

1、盐酸多奈哌齐是一种特殊的乙酰胆碱酯酶可逆性抑制剂，通过可逆地抑制乙酰胆碱酯酶增加脑内乙酰胆碱的含量，改善阿尔茨海默病患者脑内胆碱能神经系统的功能障碍，其化学结构式如下：

2、。

3、盐酸多奈哌齐于1996年经fda批准用于治疗阿尔兹海默病患者，该药物的传统剂型为片剂，但该药物的适用人群主要为存在行为障碍的老年患者，对于这类患者而言，吞服片剂难度较大，且由于年龄层次不同，所用剂量也存在差异，服药周期内用药量需要经常调整，因此患者的服药依从性较差。

4、口腔溶解膜剂（简称口溶膜）作为一种新型的口服药物传递系统，具有溶出速度快、药物生物利用度高等特点，可以在口腔舌上快速溶解分散，无需咀嚼、也无需水即可服用，可提高药物的有效性、服药便利性和患者的服药依从性，特别适用于记忆障碍、行为功能障碍的老年患者。对于具有精神症状的阿尔茨海默症患者，在有效提高患者服药依从性的同时，还可以避免患者藏药行为，从而改善治疗效果。然而，参考现有技术中的其他口溶膜产品的处方开发得到的盐酸多奈哌齐口溶膜存在崩解时间太长、药膜容易黏连、且崩解后粘度较大粘附性较高、容易粘附在上颚或者食道上、作为口溶膜剂的剂型优势不明显等问题。

5、因此，有必要开发一种崩解迅速、粘附性较低、不易黏连，并且表面光滑平整、韧性良好、厚度均匀、制备简单、起效快、溶出效果好、生物利用度良好且适合现代工业大生产的盐酸多奈哌齐口溶膜及其制备方法。

技术实现思路

1、针对现有技术中的不足，本发明的主要目的是提供一种崩解迅速、粘附性较低、不易黏连，并且表面光滑平整、韧性良好、厚度均匀、制备简单、起效快、溶出效果好、生物利用度良好的盐酸多奈哌齐口溶膜。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明第一方面提供了一种盐酸多奈哌齐口溶膜，所述口溶膜包括：

4、,

5、以及其他药学上可接受的辅料组成；其中，所述第一成膜剂的黏度为2～7mpa.s，优选地为2～6mpa.s，更优选地为4～6mpa.s；所述第二成膜剂的黏度为300～700mpa.s，优选地为350～660mpa.s，更优选地为353～658mpa.s；所述聚乙二醇的相对平均分子量为300～500，优选地为350～450，更优选地为380～420；所述第一成膜剂与第二成膜剂的含量比为（2～15）:1，优选为（5～11）:1，更优选地为（9～11）:1。

6、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，首先在均质状态下，向水中加入包括第一成膜剂、第二成膜剂、聚乙二醇，以及药学上可接受的辅料，均质分散完全后再加入盐酸多奈哌齐原料药制得。

7、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，所述第一成膜剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、普鲁兰多糖中的一种或者其组合，优选地为羟丙甲纤维素，最优选地为羟丙甲纤维素e5。

8、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，所述第二成膜剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、普鲁兰多糖中的一种或者其组合，优选地为羟丙纤维素，最优选地为羟丙纤维素exf。

9、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，所述聚乙二醇优选地为聚乙二醇400。

10、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，所述聚乙二醇重量百分比优选为10～21%，更优选地为15～21%，最优选地为19～21%。

11、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，所述第一成膜剂重量百分比优选为40～60%，更优选地为45～55%，最优选地为45～46%。

12、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，所述第二成膜剂重量百分比优选为3～10%，更优选地为4～8%，最优选地为4～5%。

13、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，所述第一成膜剂：第二成膜剂：聚乙二醇的重量比优选地为（2～15）：1：（1～12），更优选地为（5～11）：1：（1～7），最优选地为（9～11）：1：（4～5）。

14、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，所述其他药学上可接受的辅料包括矫味剂、遮光剂和着色剂中的一种或多种；所述矫味剂选自纽甜、三氯蔗糖、安赛蜜、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘草甜、甜菊苷、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、薄荷脑、柠檬酸中的一种或多种，优选地选自三氯蔗糖、安赛蜜、阿斯巴甜、山梨醇、薄荷脑、柠檬酸中的一种或多种，最优选地为三氯蔗糖；所述遮光剂选自二氧化钛、铁氧化物、二氧化硅、氧化锌中的一种或多种，优选地选自二氧化钛、铁氧化物中的一种或多种，最优选地为二氧化钛；所述着色剂选自柠檬黄、亮蓝、靛蓝、日落黄、喹啉黄、诱惑红、赤藓红、苋菜红、胭脂红色素、胭脂虫红、甜菜红、红曲红、叶绿素铜钠、铁氧化物、高果糖浆中的一种或多种，优选地为铁氧化物，最优选地为黄氧化铁、红氧化铁、黑氧化铁中的一种或多种。

15、所述矫味剂在处方中的重量百分比优选为2%～8%，更优选地为3～7%，最优选地为4～6%；所述遮光剂在处方中的重量百分比优选为1%～10%，更优选地为2%～8%，最优选地为5～7%；所述着色剂在处方中的重量百分比优选为0.01～0.50%，更优选地为0.02%～0.15%，最优选地为0.05～0.10%。

16、进一步地，根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，其各组分的重量百分比含量优选地为：

17、,

18、进一步地，根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，其各组分的重量百分比含量较优选地为：

19、,

20、进一步地，根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，其各组分的重量百分比含量较优选地为：

21、,

22、进一步地，根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，其各组分的重量百分比含量更优选地为：

23、,

24、进一步地，根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜，其各组分的重量百分比含量最优选地为：

25、,

26、本发明第二方面提供了一种上述盐酸多奈哌齐口溶膜的制备方法，包括如下步骤：在均质状态下，向水中加入包括第一成膜剂、第二成膜剂、聚乙二醇，以及药学上可接受的辅料，均质分散完全后再加入盐酸多奈哌齐原料药，均质溶解完全得胶液。

27、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜的制备方法，所述胶液黏度优选地为3000～10000mpa•s。

28、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜的制备方法，所述盐酸多奈哌齐原料药为晶型形式，优选地其x-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有衍射峰：6.56±0.2 º、9.94±0.2 º、13.00±0.2 º、15.00±0.2 º、15.26±0.2 º、15.74±0.2 º、16.48±0.2 º、17.42±0.2º、18.10±0.2 º、18.50±0.2 º、19.50±0.2 º、20.10±0.2 º、20.94±0.2 º、21.66±0.2º、22.32±0.2 º、22.92±0.2 º、23.92±0.2 º、24.68±0.2 º、26.00±0.2 º、27.20±0.2º、28.02±0.2 º、28.22±0.2 º、28.60±0.2 º，更优选地为中国专利cn1312129c说明书附图2或说明书附图23所公开的晶型。

29、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜的制备方法，最优选地包括如下步骤：在均质状态下，向水中加入二氧化钛、黄氧化铁、三氯蔗糖、聚乙二醇400、羟丙纤维素exf和羟丙甲纤维素e5，均质分散完全后加入盐酸多奈哌齐原料药，均质溶解完全得胶液。

30、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜的制备方法，制得胶液后，进一步进行脱气、药膜涂布、裁切包装即得。

31、根据上述盐酸多奈哌齐口溶膜的制备方法，所述均质过程优选地在真空乳化机配液罐中进行。

32、本发明第三方面提供了一种上述盐酸多奈哌齐口溶膜或者上述方法制备的盐酸多奈哌齐口溶膜在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。根据给药方法、患者年龄、体重和病情的不同而使用不同的剂量。

33、本发明所提供的盐酸多奈哌齐口溶膜及其制备方法，有益效果为：

34、1、本发明所提供的盐酸多奈哌齐口溶膜采用特定比例和用量的黏度为2～7mpa.s的第一成膜剂和黏度为300～700mpa.s的第二成膜剂，并进一步优化两者的比例，特别是当第一成膜剂与第二成膜剂的含量比为（2～15）:1时，所制备得到的口溶膜制剂综合性能最佳；

35、2、本发明所提供的盐酸多奈哌齐口溶膜进一步采用特定用量的相对平均分子量为300～500的聚乙二醇作为增塑剂，与前述特定比例和用量的第一成膜剂和第二成膜剂协同改善膜剂的性能，使得所制备得到的多奈哌齐口溶膜在实现快速崩解的同时也具有较低的粘附性、良好的韧性等，作为口溶膜剂的剂型优势和临床优势明显；

36、3、本发明所提供的口溶膜先加入辅料一起均质分散完全后再加入原料药均质溶解，使得盐酸多奈哌齐口溶膜制备过程中杂质增长幅度降低且辅料无成团结块，从而使得所制得的盐酸多奈哌齐口溶膜中原料分散更均匀、有关物质含量更低、质量更优；

37、4、本发明所提供的盐酸多奈哌齐口溶膜的制备方法操作简单，原料药分散更均匀，原辅料损失少，制备稳定性更佳，所制得的口溶膜有关物质含量更低、表面更光滑平整、质量更佳，利于大规模生产。