匹伐他汀的口服药物组合物、方法及其用途与流程

本发明涉及包含匹伐他汀（pitavastatin）的组合物，所述组合物具有改善的稳定性且适用于工业规模生产，并且还涉及获得包含匹伐他汀和依折麦布（ezetimibe）的固定剂量组合物。本发明还涉及这些药物组合物的制备方法。

背景技术：

1、匹伐他汀（pitavastatin ）是(3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸的国际非专利名称（inn），其具有以下化学结构：

2、

3、匹伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶的抑制剂，也称为hmg-coa还原酶抑制剂。匹伐他汀以其钙盐形式的药物组合物以商品名alipza®和livazo®注册并上市，用于治疗原发性高胆固醇血症患者的高胆固醇。

4、对温度和ph敏感的匹伐他汀化合物以及包含匹伐他汀的药物制剂，特别是片剂和/或胶囊，在低ph条件下显示出有限的稳定性。

5、依折麦布（ezetimibe）是(3r,4s)-1-(4-氟苯基)-3-[(3s)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮的inn，其具有以下化学结构：

6、

7、依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂。依折麦布的药物组合物以商品名ezetrol®注册并上市，用于单独或与hmg-coa还原酶抑制剂联合治疗原发性高胆固醇血症患者的高胆固醇。

8、依折麦布和匹伐他汀的联合产品以商品名livalozet®在韩国注册上市，为薄膜包衣片剂。

9、wo2020178878、jp2021008432和jp6937195（kowa）公开了包含依折麦布和匹伐他汀的常规片剂，容纳于密闭包装中。

10、cn 102451161（liyan wang）公开了包含依折麦布和他汀类药物（即依折麦布和匹伐他汀）的口腔分散片，其侧重于组合物的分散性，但未提及稳定性的问题。

11、cn 112999178（乐普药业）公开了包含依折麦布和匹伐他汀的片剂——具有不适当溶出性质的双层片剂，以及包含两种活性药物成分（api）的混合颗粒的组合物。

12、us 20220047547a1（orient pharma）公开了一种手动填充的明胶胶囊组合物，所述组合物包含匹伐他汀颗粒或片剂或丸剂，以及依折麦布颗粒或片剂或丸剂——所述颗粒或片剂的组合物被明确地手动填充，并且不使用任何工业设备。此外，所述成品胶囊组合物包含选自氧化镁、铝硅酸镁、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化铵、二乙醇胺的碱性稳定剂，以及选自柠檬酸、乙酸、酒石酸、乳酸和磷酸二氢钠的酸性稳定剂。

13、依折麦布在水中和碱中是不稳定的分子，而匹伐他汀在碱性条件下是稳定的。

14、市售的匹伐他汀药物制剂和依折麦布药物制剂具有不同的组成并包含不同的赋形剂。两者各自均为片剂形式，但由于赋形剂之间和/或活性成分之间和/或活性成分/赋形剂之间的化学不相容性，它们在同一口服剂量中的组合导致不稳定和不充分的溶出。

15、这些事实被公开以说明本发明所解决的技术问题。

技术实现思路

1、鉴于现有技术中已识别的缺陷，本发明所基于的技术问题是开发一种包含匹伐他汀的口服药物组合物，所述组合物显示出改善的稳定性并具有适于工业规模生产的适当性质；同时，本发明所述的匹伐他汀组合物可以与依折麦布联合使用。

2、本发明的一个方面涉及一种稳定的固体口服药物组合物，其包含治疗有效量的匹伐他汀、碱化剂和胶态二氧化硅。

3、令人惊讶地发现，包含匹伐他汀、碱化剂和胶态二氧化硅的药物组合物使得活性成分匹伐他汀在药物制剂中在各种储存条件下甚至在低剂量下具有改善的稳定性。

4、此外，本发明所述的匹伐他汀钙组合物及其制备方法不仅可以稳定匹伐他汀在药物组合物（特别是片剂）中的稳定性，而且还可以改善组合物中小剂量匹伐他汀的含量均匀度/含量测定。本发明所述的包含匹伐他汀、碱化剂和胶态二氧化硅的药物组合物是稳定的，显示出改善的含量均匀度、高溶出速率，并且呈现出良好的稳定性和有效期，且适于工业生产。

5、本发明描述了一种制备组合物的方法，所述方法确保通过含量测定对组合物中存在的低剂量匹伐他汀具有良好的回收率。

6、本发明的一个方面涉及一种稳定的固体口服药物组合物，其包含治疗有效量的匹伐他汀或其药学上可接受的盐、碱化剂和胶态二氧化硅。

7、在一个为了更好结果的实施方案中，本发明所述的稳定的固体口服药物组合物可以包含1mg至2mg的匹伐他汀或其药学上可接受的盐；优选为1mg。

8、在一个为了更好结果的实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐与胶态二氧化硅的重量比范围为1:1至1:5；优选为1:1至1:3；更优选为1:2.2至1:2.4；甚至更优选为1:2.3。

9、在一个为了更好结果的实施方案中，所述碱化剂选自碳酸钠、磷酸氢二钾或其混合物。

10、在一个为了更好结果的实施方案中，所述碱化剂是碳酸钠。

11、在一个为了更好结果的实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐与碱化剂的重量比在1:1至1:5.5之间；优选在1:1至1:3.4之间；更优选为1:1.5至1:1.7。

12、在一个为了更好结果的实施方案中，所述匹伐他汀的药学上可接受的盐是匹伐他汀钙。

13、在一个为了更好结果的实施方案中，本发明所述的稳定的固体口服药物组合物可以包含：

14、填充剂，优选匹伐他汀钙与填充剂的重量比范围为1:40至1:76；

15、崩解剂，优选匹伐他汀钙与崩解剂的重量比范围为1:0.3至1:1.5；更优选为1:0.5至1:1.5；

16、润滑剂，优选匹伐他汀钙与润滑剂的重量比范围为1:0.2至1:1.5；更优选为1:0.5至1:1.5。

17、在一个为了更好结果的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或其混合物；优选为硬脂富马酸钠。

18、在一个为了更好结果的实施方案中，所述崩解剂选自由羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone）、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮（crospovidone）或其混合物；优选为羧甲淀粉钠。

19、在一个为了更好结果的实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、甘露醇、淀粉、山梨醇或其混合物；优选为微晶纤维素。

20、在一个为了更好结果的实施方案中，所述组合物为压制组合物。

21、在一个为了更好结果的实施方案中，本发明所述的稳定的固体口服药物组合物可以包含治疗有效量的依折麦布。

22、在一个为了更好结果的实施方案中，所述治疗有效量的依折麦布呈依折麦布的固体分散颗粒的形式。

23、在一个为了更好结果的实施方案中，所述治疗有效量的依折麦布呈压制组合物的形式。

24、在一个为了更好结果的实施方案中，所述依折麦布的量范围为5mg至10mg。

25、在一个为了更好结果的实施方案中，所述依折麦布的固体分散颗粒包含羟丙甲纤维素和乳糖一水合物-交联羧甲纤维素钠。

26、在一个为了更好结果的实施方案中，所述胶态二氧化硅的量范围为1.2% w/w至5%w/w（w胶态二氧化硅/w总）；优选为1.2% w/w至3% w/w（w胶态二氧化硅/w总）；更优选所述量为1.3% w/w（w胶态二氧化硅/w总）。

27、在一个为了更好结果的实施方案中，所述碱化剂的量范围为0.5% w/w至6.6% w/w（w碱化剂/w总）；优选为0.8% w/w至2% w/w（w碱化剂/w总）；更优选为0.9% w/w至1.9% w/w（w碱化剂/w总）。

28、本发明的另一个方面涉及一种获得本发明所述组合物的方法，其包括以下步骤：

29、称量和过筛匹伐他汀、胶态二氧化硅、碱化剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂；

30、混合第一部分稀释剂、第一部分崩解剂、第一部分润滑剂和第一部分胶态二氧化硅，以获得预混物；

31、向所述预混物中加入匹伐他汀、碱化剂、第二部分稀释剂、第二部分崩解剂、第二部分润滑剂和第二部分胶态二氧化硅，并进行混合以获得均匀混合物；

32、压制所述均匀混合物以形成片剂；

33、任选地，对所述片剂进行包衣以获得包衣片。

34、在一个为了更好结果的实施方案中，

35、所述第一部分胶态二氧化硅为所述胶态二氧化硅总质量的20%至60%；

36、所述第一部分稀释剂为所述稀释剂总质量的25%至50%；

37、所述第一部分崩解剂为所述崩解剂总质量的25%至50%；

38、所述第一部分润滑剂为所述润滑剂总质量的25%至50%。

39、在一个为了更好结果的实施方案中，

40、所述第二部分胶态二氧化硅为所述胶态二氧化硅总质量的40%至80%；

41、所述第二部分稀释剂为所述稀释剂总质量的50%至75%；

42、所述第二部分崩解剂为所述崩解剂总质量的50%至75%；

43、所述第二部分润滑剂为所述润滑剂总质量的50%至75%；

44、本发明的另一个方面涉及一种本发明所述的固定剂量组合物，其包含本发明所述的至少一种匹伐他汀钙压制组合物和依折麦布压制组合物，优选所述固定剂量组合物为胶囊剂型。令人惊讶地发现，匹伐他汀（特别是匹伐他汀钙）与依折麦布之间存在协同效应。当组合于固定剂量组合物中时，观察到依折麦布的溶出曲线显著改善。

45、在一个为了更好结果的实施方案中，在15分钟内，释放依折麦布和匹伐他汀各自量的至少约80%；优选在15分钟内释放依折麦布和匹伐他汀各自量的至少约85%。

46、本发明的另一个方面涉及一种获得本发明所述的依折麦布固体分散颗粒的方法，其包括以下步骤：

47、提供混悬液，所述混悬液包含依折麦布的乙醇溶液和羟丙甲纤维素的水溶液；

48、将前述混悬液加入乳糖一水合物-交联羧甲纤维素钠中并混合，以获得均匀混合物；

49、对所述均匀混合物进行混合并制粒，以获得依折麦布的固体分散颗粒。

50、在一个为了更好结果的实施方案中，所述治疗有效量的依折麦布呈依折麦布的固体分散颗粒的形式。

51、在一个为了更好结果的实施方案中，所述依折麦布的固体分散颗粒包含羟丙甲纤维素和乳糖一水合物-交联羧甲纤维素钠。

52、在一个为了更好结果的实施方案中，本发明所述的组合物可用于预防或治疗高胆固醇血症。

53、在一个为了更好结果的实施方案中，所述组合物可用于制备用于治疗高胆固醇血症的药物。

54、在一个为了更好结果的实施方案中，本发明还涉及一种用于治疗或预防受试者的高胆固醇血症的方法，所述方法包括施用本发明所述的组合物。

55、本发明的另一个方面涉及所述药物组合物的制备方法。

56、本发明的另一个方面涉及一种稳定的固体口服药物组合物，其还包含治疗有效量的依折麦布。

57、出乎意料地，本发明所述的包含匹伐他汀的药物组合物还显示出适合于获得组合匹伐他汀和依折麦布的药物组合物。

58、当依折麦布粉末与匹伐他汀粉末混合并填充于胶囊中时，依折麦布粉末是非常不稳定的。当匹伐他汀粉末与依折麦布颗粒一起填充于胶囊中时，也观察到依折麦布的相同不稳定性。然而，令人惊讶的是，在本发明所述的包含治疗有效量的匹伐他汀和依折麦布的药物组合物中未观察到这种不稳定性，其中所获得的结果显示出两种活性成分均具有足够的稳定性以及足够的溶出速率。

59、在一个实施方案中，所述治疗有效量的依折麦布呈压制组合物的形式。

60、在一个优选的实施方案中，所述压制组合物包含依折麦布的固体分散体以及0.0001mg至5mg的增溶剂。

61、在一个优选的实施方案中，所述依折麦布压制组合物还包含亲水剂，所述亲水剂优选为羟丙甲纤维素。

62、所述依折麦布压制组合物不包含碱性赋形剂、酸性赋形剂或缓冲剂。

63、本发明所述的稳定的固体口服药物组合物令人惊讶地显示出合适的稳定性、成本效益和工艺稳健性（良好的均匀性、良好的流动性、良好的可压性/压缩性、重量均匀度和适当的硬度）。同时，所述组合物表现出与含有活性物质中的一种（匹伐他汀或依折麦布）的相应市售产品（参比组合物）相当的溶出和药代动力学特性（在本发明中，所述组合物可以是包含匹伐他汀的稳定的固体口服药物组合物，或者是两种稳定的固体口服药物组合物的组合，各自分别包含依折麦布和匹伐他汀）。

64、附图简要说明

65、以下附图提供了用于说明本发明的优选实施方案，且不应被视为限制本发明的范围。

66、图1：组合物xiii中匹伐他汀的溶出曲线（匹伐他汀1mg和依折麦布10mg的固定剂量组合物）。

67、图2：组合物xiii中依折麦布的溶出曲线（匹伐他汀1mg和依折麦布10mg的固定剂量组合物）。