曲氟尿苷在制备治疗前列腺癌的药物中的应用

本发明涉及生物医药领域，具体涉及曲氟尿苷（viroptic，trifluridine）及其药学上可接受的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及通过靶向znf263蛋白的krab结构域，抑制znf263与nurd转录抑制复合物的结合，从而解除对

stat1基因的转录抑制，恢复肿瘤细胞mhc-i类分子抗原呈递功能，并增强干扰素-γ（ifn-γ）介导的抗肿瘤免疫应答。

背景技术：

1、前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其免疫治疗（如免疫检查点抑制剂pd-1/pd-l1抗体）效果不佳，根本原因在于其构成了“免疫冷”肿瘤微环境。其中，肿瘤细胞表面mhc-i类分子的显著下调或缺失，导致无法有效递呈抗原给cd8⁺细胞毒性t淋巴细胞，是免疫逃逸和治疗抵抗的核心机制之一。

2、近年来研究发现，转录因子znf263（锌指蛋白263）在前列腺癌中高表达，并通过其n端的krab转录抑制结构域，招募核小体重塑与去乙酰化酶复合物（nucleosomeremodeling and deacetylase complex，nurd）至关键转录因子

stat1的启动子区域，从而表观遗传沉默

stat1基因的转录。stat1是ifn-γ信号通路的核心分子，其表达受抑直接导致下游mhc-i类分子抗原加工和呈递相关基因（如hla-a/b/c、b2m、tap1）的表达关闭。此外，肿瘤微环境中的缺氧条件可通过诱导znf263蛋白的液-液相分离及o-glcnac糖基化修饰，进一步增强其与nurd复合物的结合及对stat1的抑制。因此，靶向破坏znf263与nurd复合物的相互作用，恢复stat1及mhc-i类分子的表达，是逆转前列腺癌免疫冷表型、提高免疫治疗疗效的潜在新策略。

3、前列腺癌是全球男性常见的恶性肿瘤之一。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗取得了显著进展，但其在前列腺癌中的临床疗效仍然有限，提示前列腺癌存在特殊的免疫逃逸机制。

4、研究表明，肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体ⅰ类分子（mhc-i类分子）表达下调或缺失是导致肿瘤细胞抗原呈递能力下降、免疫治疗疗效受限的重要原因之一。stat1是调控mhc-i类分子表达及干扰素-γ（ifn-γ）信号通路的关键转录因子，其表达水平与肿瘤细胞抗原呈递功能密切相关。

5、现有研究表明，znf263参与stat1的转录调控，但其具体调控机制及如何通过干预znf263恢复stat1及mhc-i类分子表达仍有待进一步研究。目前，尚缺乏能够有效恢复肿瘤细胞mhc-i类分子表达、改善前列腺癌免疫治疗效果的药物。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的曲氟尿苷在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。

2、为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

3、一种用于治疗前列腺癌的药物，包括曲氟尿苷或其药学上可接受的盐，其中所述曲氟尿苷或其药学上可接受的盐用于结合znf263蛋白的krab结构域，并抑制znf263与nurd转录抑制复合物的相互作用。

4、优选地，所述nurd转录抑制复合物包括chd3/4、hdac1和rbbp4亚基。

5、优选地，所述药物的剂型为注射剂、口服制剂、悬浮剂或乳剂。

6、优选地，还包括与重组ifn-γ蛋白或免疫检查点抑制剂联合用药。

7、优选地，所述免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。

8、优选地，所述曲氟尿苷的结构式为：

9、。

10、曲氟尿苷或其药学上可接受的盐在制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用。

11、优选地，所述药物通过解除znf263对

stat1启动子的转录抑制，上调

stat1以及mhc-i类分子。

12、优选地，所述前列腺癌为存在znf263高表达、mhc-i类分子低表达或ifn-γ信号通路应答缺陷的前列腺癌。

13、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

14、1.本发明揭示znf263的krab结构域可作为抗肿瘤药物开发的直接靶点，并发现已上市药物曲氟尿苷（viroptic）是该靶点的有效配体，通过抑制znf263-nurd相互作用，逆转前列腺癌中的免疫抑制性转录程序。

15、2.本发明的曲氟尿苷（viroptic）为fda批准的眼用抗病毒药物，其安全性、药代动力学性质和制备工艺明确，用于抗肿瘤治疗可实现转化周期短、成本低的效果。

16、3.本发明与传统直接杀伤肿瘤细胞的化疗不同，本发明的药物通过恢复肿瘤细胞抗原呈递能力，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而增强内源性或治疗性（ifn-γ、car-t、免疫检查点抑制剂）t细胞应答，为联合免疫治疗提供了理想搭档。

17、4.本发明的曲氟尿苷通过靶向znf263-krab结构域，在有效浓度下不影响znf263蛋白本身的稳定性，也基本不影响正常细胞（如293t细胞）的活力，显示出良好的治疗窗口。

1.一种药物组合物，其特征在于，包括曲氟尿苷或其药学上可接受的盐，其中所述曲氟尿苷或其药学上可接受的盐用于结合znf263蛋白的krab结构域，并抑制znf263与nurd转录抑制复合物的相互作用。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述nurd转录抑制复合物包括chd3/4、hdac1和rbbp4亚基。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、口服制剂、悬浮剂或乳剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂选自腹腔注射剂、瘤内注射剂或静脉注射剂。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括与重组ifn-γ蛋白或免疫检查点抑制剂联合用药。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述曲氟尿苷的结构式为：

8.曲氟尿苷或其药学上可接受的盐在制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物通过解除znf263对stat1启动子的转录抑制，上调stat1以及mhc-i类分子。

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述前列腺癌为存在znf263高表达、mhc-i类分子低表达或ifn-γ信号通路应答缺陷的前列腺癌。