一种贵州苗药蓝布正自微乳制剂及其制备方法和应用

本发明涉及药物制剂与分析，具体涉及一种贵州苗药蓝布正（geumjaponicum thunb. var. chinense bolle）自微乳制剂及其制备方法，以及该自微乳制剂在肠吸收特性研究中的应用。

背景技术：

1、蓝布正是贵州民间常用苗药，民间常用于补血治疗头晕等症状。现代研究发现蓝布正具有抗炎、抗氧化、神经保护等多种药理活性，但其醇提取物中同时含有水溶性和脂溶性成分，部分难溶性成分（如没食子酸、苦莓苷f1等）在水中溶解度低，直接口服后生物利用度较差，体内吸收不稳定，限制了其药效的充分发挥。自微乳药物递送系统由油相、乳化剂和助乳化剂组成，在胃肠道蠕动下可自发形成粒径均一的微乳，能够显著提高难溶性药物的溶解度和口服生物利用度，同时具有制备工艺简单、载药量高、稳定性好、可工业化生产等优势，已成为改善中药难溶性成分口服吸收的有效策略之一。

2、然而，目前关于蓝布正自微乳制剂的研究尚未见报道。现有技术中，蓝布正醇提取物直接溶于水后呈现混悬液状态，存在分散不均匀、易沉淀、吸收不稳定等问题，难以满足临床用药对制剂均一性和生物利用度的要求。常规的增溶方法如添加助溶剂、环糊精包合等虽有一定效果，但存在载药量低、辅料安全性等问题。此外，对于蓝布正中主要活性成分（如没食子酸、苦莓苷f1）的肠吸收特性尚不明确，缺乏系统的体外吸收评价方法，这进一步制约了蓝布正口服制剂的开发进程和质量控制体系的建立。

3、因此，开发一种能够提高贵州苗药蓝布正醇提取物溶解度和口服吸收效率的自微乳制剂，并建立其肠吸收特性的评价方法，具有重要的临床应用价值和产业化前景。

技术实现思路

1、为了解决蓝布正醇提取物在水中溶解度低、口服吸收差的技术问题，本发明提供了一种贵州苗药蓝布正自微乳制剂及其制备方法和应用。

2、为达到上述目的，采用的技术方案为：一种贵州苗药蓝布正自微乳制剂，包括以下重量份的组分：蓝布正醇提取物1-30份、油相1-20份、乳化剂1-20份、助乳化剂1-20份；所述油相选自三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯中的一种或几种；所述乳化剂选自吐温80、司盘80、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或几种；所述助乳化剂选自聚乙二醇400、无水乙醇中的一种或两种。

3、进一步，所述油相为三乙酸甘油酯，所述乳化剂为吐温80，所述助乳化剂为聚乙二醇400。

4、进一步，所述乳化剂与所述助乳化剂的质量比为1-3：0.5-2。

5、进一步，所述乳化剂与所述助乳化剂的质量比为2：1。

6、进一步，所述蓝布正自微乳制剂中蓝布正醇提取物的浓度为7.5-30 mg/ml。

7、以及上述蓝布正自微乳制剂的制备方法，包括以下步骤：

8、s1：按处方量称取油相、乳化剂和助乳化剂，混合均匀；

9、s2：向步骤s1所得混合液中加入蓝布正醇提取物，搅拌溶解；

10、s3：在搅拌条件下，向步骤s2所得溶液中滴加台式液，至体系澄清透明且流动性良好，即得蓝布正自微乳制剂。

11、进一步，所述步骤s3中所述台式液的ph值为7.4。

12、以及所述蓝布正自微乳制剂在肠吸收特性研究中的应用，包括以下步骤：

13、步骤a：采用外翻肠囊模型，取大鼠十二指肠、空肠和回肠段，制成肠囊；

14、步骤b：将肠囊置于含有所述蓝布正自微乳制剂的台式液中，恒温条件下通入混合气体，于不同时间点从肠囊内取样；

15、步骤c：采用lc-ms/ms法测定样品中没食子酸和苦莓苷f1的浓度，计算累积吸收量和吸收速率常数。

16、进一步，所述步骤b中所述蓝布正自微乳制剂的浓度为7.5 mg/ml、15 mg/ml或30mg/ml；所述取样时间点为0 min、30 min、60 min、90 min和120 min。

17、进一步，所述步骤c中所述lc-ms/ms法的色谱条件为：

18、以phenomenex kinetex c18（2.1 mm×150 mm，2.6 μm）为色谱柱，以含0.5 mm甲酸铵的0.1%甲酸水溶液为流动相a、0.1%甲酸甲醇溶液为流动相b进行梯度洗脱；流速为0.20 ml/min；柱温为25℃；进样量为1 μl；质谱条件为：采用电喷雾离子源，多反应监测模式进行正离子和负离子扫描；没食子酸在负离子模式下监测，母离子m/z 169.2→子离子m/z 125.0；苦莓苷f1在正离子模式下监测，母离子m/z 689.3→子离子m/z 689.3。

19、本发明的有益效果在于：

20、（1）本发明通过溶解度筛选和伪三元相图优化，确定了贵州苗药蓝布正自微乳制剂的最优处方：三乙酸甘油酯为油相、吐温80为乳化剂、peg400为助乳化剂，km值为2：1。该自微乳制剂在水中可自发形成均一且澄清的微乳，显著提高了蓝布正醇提取物的溶解度。

21、（2）本发明建立了专属性良好的lc-ms/ms方法，能够同时测定蓝布正自微乳肠吸收液中没食子酸和苦莓苷f1的浓度，方法学验证结果表明该方法精密度、准确度、回收率和稳定性均符合药典要求。

22、（3）本发明采用外翻肠囊模型研究了蓝布正自微乳制剂的肠吸收特性，发现没食子酸和苦莓苷f1在不同肠段的累积吸收量呈现空肠＞十二指肠＞回肠的趋势，且在十二指肠中的吸收呈浓度依赖性，为被动运输；在空肠和回肠中的吸收未表现出完全浓度依赖性，可能涉及主动运输机制。

23、（4）本发明制备的蓝布正自微乳制剂能够显著提高蓝布正醇提取物中主要活性成分的肠吸收效率，为蓝布正口服制剂的开发提供了实验依据，具有广阔的临床应用前景。

1.一种贵州苗药蓝布正自微乳制剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：蓝布正醇提取物1-30份、油相1-20份、乳化剂1-20份、助乳化剂1-20份；所述油相选自三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯中的一种或几种；所述乳化剂选自吐温80、司盘80、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或几种；所述助乳化剂选自聚乙二醇400、无水乙醇中的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的蓝布正自微乳制剂，其特征在于，所述油相为三乙酸甘油酯，所述乳化剂为吐温80，所述助乳化剂为聚乙二醇400。

3.根据权利要求1所述的蓝布正自微乳制剂，其特征在于，所述乳化剂与所述助乳化剂的质量比为1-3：0.5-2。

4.根据权利要求3所述的蓝布正自微乳制剂，其特征在于，所述乳化剂与所述助乳化剂的质量比为2：1。

5. 根据权利要求1所述的蓝布正自微乳制剂，其特征在于，所述蓝布正自微乳制剂中蓝布正醇提取物的浓度为7.5-30 mg/ml。

6.一种权利要求1-5任一项所述蓝布正自微乳制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1：按处方量称取油相、乳化剂和助乳化剂，混合均匀；s2：向步骤s1所得混合液中加入蓝布正醇提取物，搅拌溶解；s3：在搅拌条件下，向步骤s2所得溶液中滴加台式液，至体系澄清透明且流动性良好，即得蓝布正自微乳制剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中所述台式液的ph值为7.4。

8.一种权利要求1-5任一项所述蓝布正自微乳制剂在肠吸收特性研究中的应用，其特征在于，包括以下步骤：步骤a：采用外翻肠囊模型，取大鼠十二指肠、空肠和回肠段，制成肠囊；步骤b：将肠囊置于含有所述蓝布正自微乳制剂的台式液中，恒温条件下通入混合气体，于不同时间点从肠囊内取样；步骤c：采用lc-ms/ms法测定样品中没食子酸和苦莓苷f1的浓度，计算累积吸收量和吸收速率常数。

9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，步骤b中所述蓝布正自微乳制剂的浓度为7.5 mg/ml、15 mg/ml或30 mg/ml；所述取样时间点为0 min、30 min、60 min、90 min和120min。

10. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，步骤c中所述lc-ms/ms法的色谱条件为：以phenomenex kinetex c18（2.1 mm×150 mm，2.6 μm）为色谱柱，以含0.5 mm甲酸铵的0.1%甲酸水溶液为流动相a、0.1%甲酸甲醇溶液为流动相b进行梯度洗脱；流速为0.20 ml/min；柱温为25℃；进样量为1 μl；质谱条件为：采用电喷雾离子源，多反应监测模式进行正离子和负离子扫描；没食子酸在负离子模式下监测，母离子m/z 169.2→子离子m/z 125.0；苦莓苷f1在正离子模式下监测，母离子m/z 689.3→子离子m/z 689.3。