Ndufb11在制备改善或治疗心肌损伤药物中的应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及ndufb11在制备改善或治疗心肌损伤药物中的应用。

背景技术：

1、蒽环类化疗药物（如阿霉素，dox）是临床上广泛使用的高效广谱抗肿瘤药物，对多种恶性肿瘤具有显著疗效。然而，其严重的剂量依赖性心脏毒性极大地限制了其临床应用。阿霉素诱导的心脏毒性临床表现多样，可表现为心电图异常、心律失常、心肌炎、心肌病，甚至进展为不可逆的充血性心力衰竭。值得注意的是，阿霉素诱导的心脏毒性可在治疗期间、结束后不久，甚至数周或数月后才显现，严重威胁患者的生存质量与生命安全。

2、现有研究表明，阿霉素心脏毒性的发生机制错综复杂且尚未完全阐明，主要涉及氧化应激与活性氧（ros）的大量生成、线粒体结构与功能障碍、钙超载、dna损伤以及心肌细胞凋亡和坏死等病理过程。由于dox诱导的心脏毒性能够高度模拟人类心力衰竭的病理演变，其已被广泛应用于心力衰竭机制研究及新治疗靶点的探索。目前临床用于预防或治疗此类心力衰竭的药物（如左西孟旦等）往往存在疗效有限、适应症狭窄或自身具有潜在毒副作用等局限性。因此，临床上亟需寻找新的治疗靶点并开发更安全的干预策略。

3、ndufb11编码线粒体呼吸链复合物i的亚基，定位于线粒体内膜，对复合物i的组装与结构稳定性具有关键作用。现有研究多聚焦于ndufb11异常与神经退行性等线粒体疾病的关联，而其在心力衰竭中的作用尚属研究空白。

技术实现思路

1、本发明旨在克服现有临床用于预防或治疗蒽环类化疗药物（如阿霉素）所致心力衰竭的药物疗效有限的不足，提供一种ndufb11基因或蛋白（或促进其表达的试剂）在制备预防或治疗药源性心肌损伤及心力衰竭药物中的应用，为临床开发更安全、有效的心肌保护干预策略提供全新的分子靶点。

2、本发明的第一个目的是提供ndufb11基因或蛋白在制备预防或治疗药源性心肌损伤药物方面的应用。

3、本发明的第二个目的是提供ndufb11基因或蛋白在制备预防或治疗心力衰竭的药物方面的应用。

4、本发明的第三个目的是提供促进ndufb11基因表达的试剂在制备预防或治疗药源性心肌损伤的药物中的应用。

5、本发明的第四个目的是提供促进ndufb11基因表达的试剂在制备预防或治疗蒽环类化疗药物所致心脏毒性的药物中应用。

6、本发明的第五个目的是提供促进ndufb11基因表达的试剂在制备提高心肌细胞抗氧化能力的药物中的应用。

7、本发明的第六个目的是提供促进ndufb11基因表达的试剂在制备改善心肌细胞氧化应激损伤的药物中的应用。

8、本发明的第七个目的是提供促进ndufb11基因表达的试剂在制备预防或治疗心肌细胞线粒体功能障碍的药物中的应用。

9、本发明的第八个目的是提供一种治疗心力衰竭或改善药源性心肌损伤的药物。

10、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

11、本发明通过转录组学与蛋白质组学联合分析，发现并证实ndufb11在阿霉素诱导的急性心力衰竭模型及心肌细胞损伤模型中表达显著下调。进一步通过实验证实，促进ndufb11基因表达能够有效缓解心肌细胞的氧化应激损伤，阻止阿霉素诱导的线粒体膜电位下降，具有治疗药源性心肌损伤、治疗心力衰竭、减轻蒽环类化疗药物所致心脏毒性的作用。因此，本发明要求保护以下应用方案：

12、ndufb11基因或蛋白在制备预防或治疗药源性心肌损伤药物中的应用。

13、ndufb11基因或蛋白作为靶点在制备预防或治疗药源性心肌损伤的药物中的应用。

14、具体地，上述药源性心肌损伤为阿霉素诱导的心肌毒性损伤。

15、ndufb11基因或蛋白在制备预防或治疗心力衰竭的药物中的应用。

16、ndufb11基因或蛋白作为靶点在制备预防或治疗心力衰竭的药物中的应用。

17、促进ndufb11基因表达的试剂在制备预防或治疗药源性心肌损伤的药物中的应用。

18、促进ndufb11基因表达的试剂在制备预防或治疗蒽环类化疗药物所致心脏毒性的药物中应用。

19、促进ndufb11基因表达的试剂在制备提高心肌细胞抗氧化能力的药物中的应用。

20、促进ndufb11基因表达的试剂在制备改善心肌细胞氧化应激损伤的药物中的应用。

21、具体地，所述改善心肌细胞氧化应激损伤为降低心肌细胞内活性氧水平。

22、促进ndufb11基因表达的试剂在制备预防或治疗心肌细胞线粒体功能障碍的药物中的应用。

23、具体地，所述治疗心肌细胞线粒体功能障碍为恢复心肌细胞线粒体膜电位，缓解心肌细胞的线粒体损伤。

24、具体地，所述促进ndufb11基因表达的试剂包括过表达ndufb11基因的试剂、能促进ndufb11表达的激动剂中的至少一种。

25、作为一种可选择的实施方案，所述过表达ndufb11基因的试剂为过表达ndufb11基因的载体。

26、可选地，所述过表达ndufb11基因的载体的构建方法为：将ndufb11基因的cdna序列克隆至过表达载体。

27、可选地，所述过表达载体为pegfp-c1载体。

28、本发明还提供一种治疗心力衰竭或改善药源性心肌损伤的药物，所述药物包括促进ndufb11基因表达的试剂及其药学上可接受的药用载体。

29、本发明具有以下有益效果：

30、本发明首次通过转录组学与蛋白质组学联合分析，发现并证实ndufb11在阿霉素（dox）诱导的急性心力衰竭模型及心肌细胞损伤模型中表达显著下调，为心力衰竭的靶向治疗提供了全新的潜在分子靶点。

31、本发明通过细胞实验证实，促进ndufb11基因表达能够显著抑制阿霉素诱导的心肌细胞内活性氧（ros）水平的异常升高，有效缓解心肌细胞的氧化应激损伤。而促进ndufb11基因表达能够有效阻止阿霉素诱导的线粒体膜电位下降，维持线粒体功能的完整性；而敲低ndufb11则加重线粒体膜电位的降低。这表明ndufb11在维持心肌细胞线粒体稳态中发挥着不可替代的作用。

32、本发明证实促进ndufb11基因表达的试剂（如过表达试剂、特异性激动剂等）具有治疗药源性心肌损伤、治疗心力衰竭、减轻蒽环类化疗药物所致心脏毒性的作用。本发明为开发新型、高效、低毒的心肌保护药物提供了全新的分子靶点，具有广阔的应用前景与重要的临床价值。

1.ndufb11基因或蛋白在制备预防或治疗药源性心肌损伤药物中的应用。

2.ndufb11基因或蛋白作为靶点在制备预防或治疗药源性心肌损伤的药物中的应用。

3.ndufb11基因或蛋白在制备预防或治疗心力衰竭的药物中的应用。

4.ndufb11基因或蛋白作为靶点在制备预防或治疗心力衰竭的药物中的应用。

5.促进ndufb11基因表达的试剂在制备预防或治疗药源性心肌损伤的药物中的应用。

6.促进ndufb11基因表达的试剂在制备预防或治疗蒽环类化疗药物所致心脏毒性的药物中应用。

7.促进ndufb11基因表达的试剂在制备提高心肌细胞抗氧化能力的药物中的应用。

8.促进ndufb11基因表达的试剂在制备改善心肌细胞氧化应激损伤的药物中的应用。

9.促进ndufb11基因表达的试剂在制备预防或治疗心肌细胞线粒体功能障碍的药物中的应用。

10.一种治疗心力衰竭或改善药源性心肌损伤的药物，其特征在于，所述药物包括促进ndufb11基因表达的试剂及其药学上可接受的药用载体。