一种瑞马唑仑舌下片及其制备方法与应用

本发明属于药物制剂，尤其是涉及一种瑞马唑仑舌下片及其制备方法与应用。

背景技术：

1、现有瑞马唑仑主要为注射给药剂型，虽可快速起效，但给药过程依赖专业操作和监护条件，在非注射给药便利性和应用场景拓展方面存在局限。瑞马唑仑作为一种超短效苯二氮䓬类镇静药，具有起效较快、作用时间较短和恢复较快的特点。其在体内主要经组织酯酶迅速水解为代谢物cns7054，该代谢物无明显镇静活性，因此瑞马唑仑相较于部分传统镇静催眠药具有较低的残余镇静风险，更适合短时镇静或入眠辅助等需要快速起效和较快恢复的应用场景。

2、然而，现有瑞马唑仑制剂仍主要限于静脉给药，难以满足非注射、便捷给药和短时使用场景的需求。普通口服给药通常需经胃肠道吸收，并可能受胃排空、首过代谢及个体吸收差异影响，早期原药暴露和起效稳定性不易满足短时镇静或入眠辅助场景的需求。因此，有必要开发一种处方组成简单、可快速崩解、便于舌下给药且工艺稳定的瑞马唑仑制剂。该制剂应在保证片剂机械完整性和包装运输适应性的同时，实现舌下给药后的快速崩解和早期原药暴露，以满足短时镇静或入眠辅助场景下对给药便利性、起效及时性和恢复可控性的要求。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种瑞马唑仑舌下片及其制备方法与应用。用于改善现有瑞马唑仑注射给药依赖专业操作、普通口服给药早期原药暴露较低及起效稳定性不足的问题。通过舌下给药途径和快速崩解片剂形式，本发明有利于实现瑞马唑仑的快速崩解和早期吸收，并预期适用于短时镇静或入眠辅助场景。

2、本发明的第一方面，提供一种瑞马唑仑舌下片，按重量百分数计，包括：

3、瑞马唑仑4.0%~6.0%、交联聚维酮8.0%~12.0%、硬脂酸镁0.4%~1.2%、以及甘露醇75%~90%。

4、本发明处方以甘露醇作为主要水溶性填充基质，使片剂在少量唾液接触后迅速润湿并形成溶蚀通道；交联聚维酮提供毛细吸液与结构崩散作用，促进片剂快速崩散；硬脂酸镁作为润滑剂，在保证压片工艺性的同时控制用量，减少过度疏水化对崩解和释放的不利影响。进一步的辅料替换试验表明，在同一片重和相同用量水平下，羧甲淀粉钠替换交联聚维酮时，崩解时限延长且波动增大；硬脂富马酸钠或微粉硅胶替换硬脂酸镁时，虽可在部分指标上满足基本要求，但连续压片适应性低于交联聚维酮与硬脂酸镁的组合。

5、根据本发明的一些实施方式，瑞马唑仑占所述瑞马唑仑舌下片的4.0%~6.0%，例如，可以为4.0%、4.2%、4.5%、4.8%、5.0%、5.2%、5.4%、5.5%、5.6%、5.8%、6.0%中的任一值或任意两者之间的范围值。

6、根据本发明的一些实施方式，交联聚维酮占所述瑞马唑仑舌下片的8.0%~12.0%，例如，可以为8.0%、8.1%、8.2%、8.4%、8.5%、8.6%、8.8%、9.0%、9.2%、9.4%、9.6%、9.8%、10.0%、10.2%、10.4%、10.5%、10.6%、10.8%、11.0%、11.2%、11.4%、11.5%、11.6%、11.8%、12.0%中的任一值或任意两者之间的范围值。

7、根据本发明的一些实施方式，硬脂酸镁占所述瑞马唑仑舌下片的0.4%~1.2%，例如，可以为0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%中的任一值或任意两者之间的范围值。

8、根据本发明的一些实施方式，甘露醇占所述瑞马唑仑舌下片的75%~90%，例如，可以为75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%中的任一值或任意两者之间的范围值。

9、根据本发明的一些实施方式，所述瑞马唑仑舌下片，按重量百分数计，包括：

10、瑞马唑仑6.0%、交联聚维酮8.0%~12.0%、硬脂酸镁0.8%~1.2%、以及余量甘露醇。

11、根据本发明的一些实施方式，所述瑞马唑仑舌下片中瑞马唑仑的规格为6~9 mg/片。

12、本发明中瑞马唑仑的单片含量优选约9 mg。该用量充分契合瑞马唑仑的短效代谢特性，在舌下给药方式下，有效兼顾局部吸收效率与吞咽损失因素，确保在短时镇静或入眠辅助场景中快速起效、平稳达效，并在预期作用结束后迅速恢复清醒状态。同时，该用量可将药效控制在可观察的镇静水平之内，避免长时间维持镇静，从而精准匹配临床对即时可控性、安全性和撤药后快速复苏的需求。

13、根据本发明的一些实施方式，瑞马唑仑舌下片的单片重量为120~160 mg，例如，可以为125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg中的任一值或任意两者之间的范围值。其中，瑞马唑仑6~9 mg、交联聚维酮12~18 mg、硬脂酸镁1~2 mg、甘露醇120~130mg。本发明的瑞马唑仑舌下片在不额外加入发泡剂（例如，枸橼酸、酒石酸和碳酸氢钠）、缓冲盐（例如，磷酸盐、枸橼酸盐和醋酸盐）和包合材料（例如，环糊精类）的条件下即可获得较快的崩解表现，并有利于药物早期释放。

14、根据本发明的一些实施方式，所述瑞马唑仑舌下片为直接压片成型的瑞马唑仑舌下速崩片。

15、根据本发明的一些实施方式，所述瑞马唑仑舌下片具有以下i-ⅲ中的至少一种特征：

16、i. 在类唾液介质中的崩解时限≤60 s（例如，可以为25~50 s、30~50 s、35~50 s、25~45 s）；

17、ⅱ. 片剂硬度为25~50 n（例如，可以为30~40 n、30~35 n）；

18、ⅲ. 片剂脆碎度≤1.0%（例如，可以为≤0.8%）。

19、上述质量指标有利于保证片剂在生产、包装、运输及舌下使用过程中的机械完整性和释放可重复性。

20、本发明的第二方面，提供本发明第一方面所述的瑞马唑仑舌下片的制备方法，包括以下步骤：

21、将瑞马唑仑与部分甘露醇进行几何稀释混合，再加入余量甘露醇与交联聚维酮继续二次混合，得到预混粉体；将所述预混粉体与硬脂酸镁进行润滑混合，将润滑后的混合粉体直接压片成型，即得。

22、本发明的制备方法不需要复杂包合、发泡或多层结构工艺，工艺步骤较少，有利于工业化放大。

23、根据本发明的一些实施方式，所述润滑混合的时间为1~3 min；和/或，所述润滑混合的转速为10~15 rpm。

24、根据本发明的一些实施方式，所述几何稀释混合的时间为10~15 min；和/或，所述几何稀释混合的转速为10~20 rpm。

25、根据本发明的一些实施方式，瑞马唑仑、交联聚维酮、甘露醇在处理前过40目筛，硬脂酸镁在处理前过60目筛。

26、根据本发明的一些实施方式，所述部分占甘露醇总量的40%~60%。

27、本发明的第三方面，提供本发明第一方面所述的瑞马唑仑舌下片在制备用于短时镇静和/或入眠辅助的药物中的用途。

28、根据本发明的一些实施方式，至少具有如下有益效果：

29、（1）本发明瑞马唑仑舌下片的处方组成简单，辅料种类少，便于质量控制和工艺放大；

30、（2）本发明通过控制交联聚维酮和硬脂酸镁用量，并配合短时润滑混合，使片剂在机械完整性、抗脆碎性能、快速崩解和压片适应性之间取得较好的综合平衡；药代动力学结果显示，舌下给药可明显提高瑞马唑仑相对于普通口服灌胃的早期原药系统暴露；药效学结果显示，舌下给药可诱导可恢复的翻正反射消失，并表现出剂量相关趋势；

31、（3）本发明为瑞马唑仑提供了一种非注射、便于使用且适合短时镇静或入眠辅助场景的制剂形式。

32、本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。