一种稳定性好的透皮给药系统及其制备方法和用途与流程

本发明属于生物医药，具体涉及一种稳定性好的透皮给药系统及其制备方法和用途。

背景技术：

1、氨溴索是一种临床上常用的祛痰药，具有疗效好、安全性高、不良反应少、质量稳定、价格合理、使用方便等特点，目前已作为国家基本药物，能满足临床基本和必要的需求。

2、目前，国内上市的关于氨溴索制剂主要包括有口服溶液剂、片剂、胶囊剂、缓释胶囊剂、吸入液制剂、注射液制剂和注射用冻干粉针制剂等。

3、透皮给药途径是一种优于口服给药途径的给药途径，其通过不断地向全身血液系统输送药物，使血液中的药物浓度维持在恒定的水平。透皮给药途径不仅减少了血液中的药物浓度在峰谷之间的波动，还避免了首过效应。此外，由于透皮给药途径避免了药物和辅料与胃肠系统的直接接触，从而显著地减少了或消除了恶心、呕吐等常与口服给药途径伴随的副作用。透皮给药途径的另一个优点就是它不受饮食的影响。必要时通过从皮肤上取下透皮贴片就可以很容易地终止给药。而且，透皮贴片通过减少给药频率提高了患者的依从性。这对于儿科患者显得尤其重要。

4、目前关于氨溴索的透皮给药制剂的研究较少，在专利cn1950076a公开了一种可直接涂敷或施加至皮肤及/或粘膜上的氨溴索及其药理上可接受的盐的药物组合物，其中实施例5和6公开了一种粘膜粘附性药膏组方，但该专利中并没有公布其具体效果，通过对其组方的研究，发现其透皮透过率较差，难以发挥药效。进一步通过对氨溴索透皮给药制剂的研究，发现其还容易出现析晶和有关物质的增长问题，对于原料工艺和降解产生的有关物质，在制剂中需要进行质量控制，因此，氨溴索原料及制剂中出现的杂质需进行重点关注，近年来，药物安全性已成为全社会越来越关注的焦点，也是临床用药选择的首要依据，而药品的杂质状况是评价药品安全性最直接的指标。

5、综上，鉴于目前关于氨溴索的相关透皮制剂研究较少，因此，开发一种综合性能较好的相关透皮给药制剂是十分有必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于提供一种活性成分为氨溴索或其药学上可接受的盐的透皮给药系统；该透皮给药系统透皮吸收效果好、粘合性佳，可以达到与口服制剂生物等效，并且其稳定性进一步得到提升。

2、本发明的另一个目的是提供一种制备基质类型的透皮给药系统的方法，所述透皮给药系统可以在延长的时间段内持续递送治疗有效量的氨溴索或其药学上可接受的盐。

3、本发明的另一个目的是提供一种治疗有效量的基质类型的含氨溴索或其药学上可接受的盐的透皮给药系统在制备用于治疗或预防呼吸道疾病的药物中的用途。

4、第一个方面，本发明提供了一种透皮给药系统，采用如下技术方案：

5、一种稳定性好的透皮给药系统，其包括：

6、1)背衬层；

7、2)含药基质层，其包含以非晶态分散在基质层中的活性成分、压敏胶、高分子化合物和抗氧剂；其中，所述活性成分为氨溴索或其药学上可接受的盐；相对于含药基质层的总重量，包括以下组分：

8、

9、和3)剥离层。

10、本发明中的透皮给药系统含药基质层各组分在上述重量份数中具有较优的透皮效果、稳定性和粘附性能。

11、在进一步的实施方案中，所述抗氧剂包括生育酚、二丁基羟基甲苯(bht)、丁基羟基苯甲醚(bha)、焦亚硫酸钠和没食子酸丙酯中一种或多种。

12、在进一步的实施方案中，相对于含药基质层的总重量，所述抗氧剂的用量为0.01～5％；优选0.05～2％。

13、在本发明中采用生育酚或没食子酸丙酯作为抗氧剂时，或者采用包含生育酚和没食子酸丙酯的抗氧剂时，对降低氨溴索透皮吸收系统中有关物质的增长效果最优。

14、在进一步的实施方案中，所述压敏胶选自有机硅压敏胶和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)热熔压敏胶中的一种或多种。

15、在进一步的实施方案中，所述压敏胶为有机硅压敏胶，是聚二甲基硅氧烷(pdms)与mq树脂经硅羟基缩合反应而成。

16、在进一步的实施方案中，所述的有机硅压敏胶中聚二甲基硅氧烷(pdms)与mq树脂的重量比约为35：65(w/w)～45：55(w/w)。

17、在进一步的实施方案中，所述的有机硅压敏胶为liveotm bio-psa类有机硅压敏胶。进一步优选，所述的liveotm bio-psa类有机硅压敏胶型号为7-4302、7-4301、7-4101、7-4102、7-4201、7-4202、7-4401、7-4402、7-4501、7-4502、7-4601、7-4602中的一种或多种。

18、在进一步的实施方案中，相对于含药基质层的总重量，所述压敏胶的用量为55～93.9％。

19、在本发明中压敏胶采用有机硅压敏胶，其与氨溴索活性成分的相容性较高，不仅可以保证活性成分的透皮透过率，而且可以促进活性成分的释放。

20、在进一步的实施方案中，所述高分子化合物选自以下一种或多种：

21、1)聚乙烯吡咯烷酮或含聚乙烯吡咯烷酮的共聚物，优选聚维酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k30、聚维酮k90或共聚维酮va64；

22、2)树脂类，优选氢化松香树脂或甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e100；

23、3)纤维素类，优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素及乙基纤维素。

24、在进一步的实施方案中，所述高分子化合物为聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮的分子量为2000～1500000。

25、在进一步的实施方案中，相对于含药基质层总重量，所述高分子化合物的用量为3～30％；优选3～20％。

26、本发明中采用了聚维酮或氢化松香树脂作为高分子化合物，其与压敏胶和活性成分的相容性更佳，在抑制活性成分氨溴索及其盐析晶的同时，基本不影响其透皮透过率，从而保证药物的生物利用度；而且加入高分子化合物，可以进一步提升药物组合物的粘附性能。

27、在进一步的实施方案中，其中所述背衬层包含遮光涂层或镀铝层的一层或多层复合膜；背衬层材料优选聚氨酯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或多种；优选地，所述背衬层选自涂层pe/al/pet、涂层pe/pet、pe/al/pet的一种或多种。

28、在进一步的实施方案中，所述氨溴索透皮吸收组合物需要包装在包装容器中，包装容器中的空气并惰性气体置换，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的至少一种。优选的，所述惰性气体为氮气。

29、本发明进一步在包装容器中填充惰性气体，可以基本去除包装容器中氧气，从而进一步减少氨溴索的氧化降解，降低有关物质的增长，提高透皮吸收组合物的稳定性。

30、在进一步的实施方案中，所述的透皮给药系统，所述含药基质层的涂层重量为30.0g/m2至150.0g/m2，优选50.0g/m2至100.0g/m2。

31、在进一步的实施方案中，所述的透皮给药系统，所述活性成分每天递送约10mg至约100mg的活性成分至所述受试者的血液循环系统，优选为约10mg至约50mg的活性成分至所述受试者的血液循环系统。

32、第二个方面，本发明提供了一种透皮给药系统的制备方法，包括以下步骤：

33、s1：将氨溴索或其药学上可接受的盐、高分子化合物、抗氧剂、溶剂搅拌溶解均匀，得到溶液1；

34、s2：将步骤s1中的溶液1加入压敏胶中，混合均匀，得到混合物；

35、s3：将步骤s2中所得混合物涂布在离型膜上，干燥，然后压制背衬层；完成背衬膜压制后剪成设定形状和尺寸，即得氨溴索透皮贴剂。

36、在进一步的实施方案中，所述一种透皮给药系统的制备方法，还包括步骤s4：将步骤s3中氨溴索透皮贴剂加入到包装容器中，充入惰性气体，密封。

37、在进一步的实施方案中，所述步骤s1中，溶剂为吡咯酮类、醇类及多元醇类、醚类、胺或酰胺类；优选无水乙醇、n、n-二甲基乙酰胺、二乙二醇单乙醚和n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。

38、第三个方面，本发明提供了一种治疗有效量的所述的透皮给药系统在制备用于治疗呼吸道疾病药物中的用途。

39、在进一步的实施方案中，所述呼吸道疾病所述的呼吸道疾病包括但不限于急慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、尘肺、手术后咳痰困难、术间肺部并发症、对肺瘤化疗、放疗引起的肺纤维化、矽肺以及其他病因引起的肺损害。

40、在进一步的实施方案中，所述透皮给药系统每12h、24h施用一次。

41、在进一步的实施方案中，所述透皮给药系统每天递送约10mg至约100mg的氨溴索或其药学上可接受的盐至所述受试者的血液循环系统，优选为每天递送约10mg至约50mg的氨溴索或其药学上可接受的盐至所述受试者的血液循环系统。

42、令人惊奇地，本发明的透皮给药系统可以以高皮肤通量持续递送氨溴索或其药学上可接受的盐约12h、24h或更长的时间。

43、另外，本发明的透皮给药系统在持续递送氨溴索或其药学上可接受的盐的期间具有持久的、良好的皮肤粘附特性。

44、而且，本发明的透皮给药系统在持续递送氨溴索或其药学上可接受的盐的期间对皮肤没有刺激性和致敏性。

45、令人惊奇地，本发明通过优化抗氧剂种类和用量，其与活性成分(氨溴索或其药学上可接受的盐)的相容性高，制得的透皮给药系统不仅可以保证活性成分的经皮透过率，促进活性成分的释放，且粘合性佳，可以达到与口服制剂生物等效，还可以解决产品在储藏过程中有关物质升高的问题，使其稳定性进一步得到提升。

46、本发明的有益效果：

47、(1)本发明中提供的一种含氨溴索及其药学上可接受的盐的透皮给药系统，弥补了目前氨溴索制剂在贴剂领域的技术空白，有助于进一步推广氨溴索药物的应用。

48、(2)本发明的透皮给药系统不仅可以保证活性成分的经皮透过率，促进活性成分的释放，且粘合性佳，可以达到与口服制剂生物等效，还可以解决产品在储藏过程中有关物质升高的问题，使其稳定性进一步得到提升。