生松素在制备HSP90AB1/TGF-β1/Smad2/3信号通路抑制剂中的应用

本发明涉及药物，尤其涉及生松素在在制备hsp90ab1 / tgf-β1 /smad2/3 信号通路抑制剂中的应用。

背景技术：

1、肾纤维化是多种慢性肾脏病，如糖尿病肾病、高血压肾损害、慢性肾小球肾炎及梗阻性肾病等，进展至终末期肾病的共同病理基础和关键决定因素。其核心病理特征表现为肾小球硬化、肾小管间质纤维化、炎症细胞浸润、肌成纤维细胞活化以及细胞外基质过度沉积，最终导致肾单位结构毁损和肾功能不可逆丧失。糖尿病肾病作为糖尿病最常见的微血管并发症，是诱发肾纤维化的重要代谢性病因之一；高糖、晚期糖基化终产物、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活及血流动力学异常等，可持续激活tgf-β1/p-smad2/3、hsp90ab1、vegfr/erk等促纤维化信号网络，即使严格控糖，仍常进展为终末期肾病。目前临床常用的合成类治疗药物多存在靶向性不足、易引发严重不良反应等固有缺陷，难以从根本上阻断肾纤维化进程。植物化学物因相对安全、毒性较低，并具有多靶点调控优势而受到广泛关注，可通过干预tgf-β1/p-smad2/3、hsp90ab1、vegfr-erk等关键节点，延缓肾纤维化进展，具有成为新型抗肾纤维化治疗药物的潜力。

2、生松素（pinocembrin，pin）是一种天然二羟基黄酮类化合物，广泛存在于蜂胶及多种植物中，具有抗氧化、抗炎、抗菌等多种生物学作用。已有研究表明生松素对多种肾脏疾病具有潜在的治疗作用，例如，生松素可通过抑制炎症反应、氧化应激与细胞凋亡，显著改善脂多糖（lps）诱导的 hk-2 细胞损伤，有望成为治疗脓毒症急性肾损伤的新型候选药物。但关于生松素在肾纤维化中同时靶向肾小管和肾小球双靶点的保护作用尚未见报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供生松素（pinocembrin，pin）的新药物用途，pin可针对糖尿病肾病的肾小管、肾小球损伤部位发挥保护作用，通过调控相关通路，实现抗纤维化、抗炎及抑制细胞增殖的药效。

2、本发明所述的pin的结构式如下：

3、。

4、体外细胞实验证实，在hk-2（人近端肾小管细胞系）细胞中，生松素能够显著增加高糖诱导损伤后的细胞活力，显著下调纤维化标志物fn、co-i、α-sma的蛋白表达，显著下调炎症因子il-1β、il-6、tnf-α的蛋白表达及培养上清分泌水平，并显著下调hsp90ab1、tgf-β1及p-smad2/3的蛋白表达水平。

5、体外细胞实验证实，在sv40（永生化肾小球系膜细胞系）细胞中，生松素能够显著增加高糖诱导损伤后的细胞活力，显著下调纤维化标志物fn、co-iv的蛋白表达，显著抑制edu阳性细胞率以减轻异常增殖，并显著下调vegfr及p-erk的蛋白表达水平。

6、动物实验证实，在db/db糖尿病肾病小鼠中，生松素能够显著降低肾脏组织中hsp90ab1和vegfr的蛋白表达水平。

7、有鉴于上述药理活性研究结果：

8、本发明第一方面提供了pin在制备hsp90ab1 / tgf-β1 / smad2/3 信号通路抑制剂中的应用。

9、本发明第二方面提供了pin在制备hsp90ab1 / tgf-β1 / smad2/3 信号通路抑制剂中的应用。

10、本发明第三方面提供了pin在制备预防或治疗肾纤维化药物中应用。

11、其中，所述肾纤维化包括高血糖引发的肾小球系膜增生、肾小管间质炎症与纤维化、蛋白尿、肾脏肥大或肾功能减退中的一种或多种。

12、进一步地，所述生松素通过下调hsp90ab1/tgf-β1/smad2/3信号通路、和/或抑制vegfr/erk信号通路发挥治疗糖尿病肾病的作用。

13、进一步地，所述生松素的给药方式为口服给药、注射给药或透皮给药。

14、本发明第四方面提供了一种用于预防或治疗肾纤维化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括生松素，以及药学上可接受的赋形剂。

15、可选地，所述生松素在药物组合物中的质量百分比为0.1%~99%。

16、可选地，所述药物组合物的制剂形式选自片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、口服液、注射剂或缓释制剂。

17、本发明提供了pin的新药物用途。本发明首次发现生松素在高糖诱导的hk-2（人近端肾小管细胞系）、sv40（永生化肾小球系膜细胞系）细胞及db/db小鼠中预防或治疗高血糖相关的肾纤维化的作用，在开发预防或治疗肾纤维化，尤其是糖尿病肾病药物方面提供了新思路。

1.生松素在制备hsp90ab1/tgf-β1/smad2/3信号通路抑制剂中的应用，其特征在于，所述生松素的结构式如下式所示：

2.生松素在制备vegfr/erk信号通路抑制剂中的应用。

3.生松素在制备预防或治疗肾纤维化药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肾纤维化包括高血糖引发的肾小球系膜增生、肾小管间质炎症与纤维化。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述生松素通过下调hsp90ab1/tgf-β1/smad2/3信号通路、和/或抑制vegfr/erk信号通路发挥治疗肾纤维化的作用。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生松素的给药方式为口服给药、注射给药或透皮给药。

7.一种用于预防或治疗肾纤维化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括生松素，以及药学上可接受的赋形剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述生松素在药物组合物中的质量百分比为0.1%~99%。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制剂形式选自片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、口服液、注射剂或缓释制剂。