一种促进心肌修复的压电水凝胶、制备方法及用途

本发明属于生物医学材料，具体涉及一种促进心肌修复的压电水凝胶、制备方法及用途。

背景技术：

1、心肌梗死（myocardial infarction, mi）后，缺血区域心肌细胞会发生不可逆坏死，梗死部位逐渐形成无收缩、无电传导功能的纤维化瘢痕，破坏心脏电-机械同步性，诱发心室重构并最终导致心力衰竭。目前临床药物治疗、心肌再灌注、极化治疗等手段仅能延缓病程进展，无法逆转纤维化、重建梗死区电生理通路或抑制不良重构。因此，同步实现梗死心肌组织结构修复与电生理功能重建，是当前心肌梗死治疗面临的核心临床难题。

2、面对上述临床需求，生物医用材料的快速发展为心肌梗死修复提供了新的可能。导电水凝胶凭借与心肌组织相匹配的力学特性和可调控的理化性能，成为该领域极具前景的候选材料。其核心优势主要体现在三个方面。其一，引入儿茶酚、黏多糖等黏附组分及生物活性肽，可实现与梗死心肌的紧密贴合，保障药物的精准递送。其二，负载抗炎、抗氧化及促血管化因子，可构建利于修复的局部微环境，协同实现心肌结构保护与功能修复。其三，优异的导电性能可实时监测心脏运动，同时通过导电网络补偿梗死区电传导缺陷，助力恢复心脏电生理同步性。

3、然而，目前的研究并未完全解决心肌梗死修复的根本问题。现有的导电水凝胶虽能监测心脏病理信号，却无法自主产生适配心肌微环境的电刺激，难以高效重建并激活受损心肌的电传导通路。这一关键科学问题严重制约了其在梗死心肌修复与电生理功能重建中的临床应用价值。为弥补这一不足，现有研究尝试通过外接电源或体内植入电池赋予其电刺激功能，但均存在明显局限。外接电源依赖专用设备与人工操作，流程繁琐，且电信号在穿越组织过程中易被吸收衰减，实际到达病灶的刺激效能有限。植入电池则面临术后感染风险，其毒性及有创操作可能干扰心肌愈合进程，难以满足长期修复需求。

4、压电材料作为一类可实现自发电信号输出的新型电刺激材料，为解决上述瓶颈提供了可行途径。已有研究表明，压电材料在伤口愈合、软骨修复及心肌修复等多种组织再生场景中展现出良好的调控效能。其产生的电刺激可调控细胞膜电位，激活钙通道、pi3k-akt及mapk等关键信号通路，诱导细胞定向分化，促进功能细胞成熟与组织有序重构，为弥补传统导电水凝胶自主电刺激能力的不足提供了思路。

5、然而，将传统压电材料直接应用于心肌修复仍面临显著局限。无机压电陶瓷与有机压电聚合物的机电转换依赖固相晶格畸变或分子链取向偏转产生电子传导电流，需要较强的机械刺激或外源超声辅助，与心脏温和的生理搏动环境不相适应。更为关键的是，其产生的电子型电信号与生物体内的离子型生理电信号存在本质差异，难以被细胞膜离子通道有效识别，无法与心肌细胞高效耦联，也难以与导电水凝胶协同作用，导致电刺激仅为非特异性电场，调控效率与靶向性大幅降低。此外，无机压电材料刚性高、部分含毒性金属离子，生物相容性欠佳。有机压电材料又存在压电系数低、体内稳定性不足等问题，难以满足心肌梗死长期修复对持续电刺激的需求。

6、自然界中，电鳗等生物通过特化电细胞构筑离子梯度，调控离子极化与去极化过程，并依赖离子迁移产生高强度生物电。生物电以离子电流为主要形式，其实质是细胞膜两侧自由离子浓度差所形成的跨膜电位。该过程的核心要素在于自由移动离子的存在及两相界面环境。阴/阳离子聚电解质由不可移动的高分子骨架和可自由迁移的抗衡离子组成，在机械刺激下可产生显著的不对称离子迁移，为模拟生物电信号提供了理想的材料基础。受此启发，研究人员开发了具有机械离子压电效应的柔性传感材料，用于多种机械刺激的实时监测。

7、上述研究虽已证实离子压电传感的可行性，但压电输出与传感灵敏度仍有较大的提升空间。为改善这一现状，现有研究围绕迁移离子种类筛选与多层宏观限域结构构筑等方向展开，核心目标在于通过增强离子迁移率优化材料性能。其中，宏观限域结构的设计因其调控路径直接、效果显著而备受关注。但该类结构本质上依赖层间离子浓度差异驱动离子迁移，其迁移动力学过程受限于单一界面的物理尺度，在心脏等微弱机械激励下难以实现局域离子的高效富集。将限域尺度从宏观缩减至微米/纳米量级，可在材料内部构筑大量均匀分散的相界面，增加单位体积内的离子迁移通道密度，提升局域富集效率，从而在微弱应力条件下获得更强的压电响应。尽管如此，当前对于微观限域结构如何调控离子迁移动力学仍缺乏系统认识，相关机制尚不明确，制约了微弱激励下稳定、高效离子电信号的实现。

8、因此，如何通过合理的微观限域结构设计实现微弱机械刺激下离子电信号的高效稳定输出，已成为该领域亟待解决的核心问题。此外，受材料生物安全性、植入相容性及可注射微创递送等因素的制约，将离子压电效应由传感监测向组织修复应用延伸，特别是在心脏组织修复领域，面临新的科学与技术挑战。

技术实现思路

1、针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种促进心肌修复的压电水凝胶、制备方法及用途，本发明基于机械-离子压电效应，协同实现心肌梗死实时监测与原位电刺激修复。本发明将传感与修复功能集成于同一材料体系，形成了“力学感知-离子电转换-能量代谢重编程-功能重建”的级联耦合修复路径，突破了传统导电水凝胶与压电材料难以自主产生适配性离子电刺激的瓶颈，为心肌梗死的无源原位长效治疗提供了一种可转化的新策略。

2、为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、本发明的目的是提供一种促进心肌修复的压电水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：

4、（1）将硫辛酸钠和硫辛酸加入多巴胺改性氧化细菌纳米纤维素分散液中，搅拌反应1~3h后，获得带有荷电的预聚液体系；

5、（2）向预聚液体系中加入呈电中性的聚丙烯酰胺微球，继续搅拌1~5h，然后进行脱气，再于30~35℃静置反应20~28h，获得该压电水凝胶。

6、进一步地，步骤（1）中硫辛酸钠、硫辛酸和多巴胺改性氧化细菌纳米纤维素分散液的质量比为0.5~1:0.1~0.2:1~2；其中，多巴胺改性氧化细菌纳米纤维素分散液的质量分数为1~3%。

7、进一步地，步骤（1）中使用的多巴胺改性氧化细菌纳米纤维素的制备方法如下：

8、s1、将高碘酸钠溶液加入至细菌纳米纤维素水分散液中，氮气置换空气后密封，避光反应4~6h，反应终止后透析纯化，获得氧化细菌纳米纤维素；

9、s2、将盐酸多巴胺溶液加入氧化细菌纳米纤维素溶液中，在真空、氮气氛围中，反应24~30h，反应结束后通过透析去除未反应的小分子杂质，获得多巴胺改性氧化细菌纳米纤维素。

10、进一步地，高碘酸钠溶液和细菌纳米纤维素水分散液的体积比为0.5~1:1；所述高碘酸钠溶液的浓度为0.001~0.005g/ml；细菌纳米纤维素水分散液中细菌纳米纤维素的含量为0.5~0.8wt%；

11、盐酸多巴胺溶液和氧化细菌纳米纤维素溶液的体积比为0.1~0.5:1；所述盐酸多巴胺溶液的浓度为0.01~0.05g/ml，氧化细菌纳米纤维素溶液的浓度为0.01~0.05g/ml。

12、进一步地，聚丙烯酰胺微球的制备方法如下：

13、s1、将丙烯酰胺、交联剂和光引发剂加入溶剂中，磁力搅拌至完全溶解，得到均匀的水相前驱体溶液；再以乳化剂制备油相体系；

14、s2、基于上述水相前驱体溶液和油相体系，通过微流控芯片使其形成油包水微球，然后通过紫外光引发水相材料中的丙烯酰胺聚合形成paam微球；

15、s3、聚合完成后弃去油相，再将paam微球分散至去离子水中，透析除去未反应杂质，获得尺寸均一呈电中性的聚丙烯酰胺微球。

16、进一步地，s1中丙烯酰胺、交联剂和光引发剂的质量比为2~5:0.01~0.038:0.01~0.03。

17、进一步地，s1中使用的交联剂为n,n’-亚甲基双丙烯酰胺，光引发剂为α-酮戊二酸，乳化剂为质量比为1:1~2的span-20和span-80。

18、本发明的另一个目的是提供一种促进心肌修复的压电水凝胶，其采用上述方法制备得到。

19、本发明的另一个目的是提供上述压电水凝胶在制备促进心肌修复的药物中的用途。

20、本发明的另一个目的是提供上述压电水凝胶在制备治疗心肌梗死的药物中的用途。

21、本发明的有益效果：

22、本发明通过阴阳离子非对称迁移动力学与微观限域结构协同设计（图1），将电中性聚丙烯酰胺微球与荷电聚硫辛酸钠基体结合，使其能够在心脏搏动机械能驱动下产生内源性离子电势，实现了无外源电源的原位、持续电刺激，以及机械能向离子电信号转化，为梗死心肌提供适配电刺激，协同抗氧抗炎化作用，高效修复心肌组织并重建电生理功能。该水凝胶兼具优异的力学稳定性、组织黏附性、自修复能力及离子压电性能（50 kpa压力下输出电压约0.45 v）。此外，本发明突破了传统导电水凝胶与压电材料难以自主产生适配性离子电刺激的瓶颈，为心肌梗死的无源原位长效治疗提供了一种可转化的新策略。

23、本发明研究揭示，制备的压电水凝胶的深层修复机制在于激活pi3k-akt及钙信号通路，系统性重启tca循环、呼吸链及线粒体翻译等能量代谢网络，同时解除细胞周期阻滞，形成“力学感知-离子电转换-能量代谢重编程-功能重建”的级联耦合修复路径。