一种靶向修饰KEAP1激动Nrf2通路的共价药物组合物及其应用的制作方法

本申请涉及生物医药，尤其涉及一种靶向修饰keap1协同激动nrf2信号通路的共价药物组合物及其应用。

背景技术：

1、脏器损伤（multiple organ injury, moi）是创伤、休克及严重感染等重症病程中的致命性并发症。其中，肺脏作为moi中最易受累且死亡率极高的核心靶器官，其急性期常表现为弥漫性肺损伤。若失控的氧化应激与炎症级联反应未能得到及时干预，病程可进一步演变为不可逆的肺纤维化，甚至通过体循环引发全身多器官功能衰竭。

2、肺损伤与肺纤维化是严重威胁呼吸系统功能的重症病理过程。其病因涵盖环境毒物吸入（如二氧化硫、氮氧化物等）、病原体感染（细菌、病毒及真菌等）、自身免疫性疾病累及（如系统性红斑狼疮）、医源性损伤（如胸部放射治疗及药物毒性反应）等多种途径。肺纤维化系肺组织受到持续性或严重损伤后的异常修复反应，表现为肺泡结构破坏、细胞外基质过度沉淀及肺呼吸功能进行性丧失。

3、氧化应激与过度炎症反应是驱动肺损伤及肺纤维化发生发展的核心病理机制。氧化应激源于体内活性氧（ros）与活性氮（rns）的生成与清除失衡，诱发细胞内氧化还原稳态失调，进而导致脂质过氧化、蛋白质变性及dna损伤。在肺部病理环境中，氧化应激直接损伤肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞，破坏肺泡-毛细血管屏障完整性，引发透壁性肺水肿与出血性病变。同时，损伤信号激活中性粒细胞、巨噬细胞等免疫效应细胞，促发大量促炎细胞因子与趋化因子的级联释放。这种持续的炎症微环境不仅加剧细胞损伤，更可显著诱导肌成纤维细胞转分化，加速肺纤维化进程。因此，靶向抑制氧化应激与炎症反应已成为阻断肺损伤及肺纤维化病理演变的关键治疗策略。

4、nrf2是一种关键的转录因子，调控多种抗氧化和解毒基因的表达。nrf2的激活可以增强细胞的抗氧化能力，减轻氧化应激损伤，从而在多种疾病的发病机制中发挥重要作用。正常情况下，nrf2被其负调控蛋白keap1结合后降解；而共价修饰keap1则能阻断nrf2的降解并促使nrf2入核，后者进一步激活下游抗氧化和解毒基因的表达。然而，现有的nrf2激动剂（如奥马索隆等）在临床应用中仍存在一些不足，如效能不充分、副作用较大等。因此，通过抑制keap1蛋白，寻找更有效、更安全的nrf2激动剂是当前研究的热点。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本申请提供了一种靶向修饰keap1协同激活nrf2通路的共价药物组合物及其应用。丹参新酮是从丹参（

salvia miltiorrhiza bge）的地下根茎中分离得到的化合物，具有良好的抗氧化和抗炎作用，但该化合物仍具有一定的细胞毒性和神经毒性。申请人近期发现丹参新酮可通过共价修饰keap1的半胱氨酸进而激动nrf2信号通路，该过程会使得原本处于包埋状态的cys518暴露。因此，开发一种靶向keap1协同激动nrf2信号通路药物组合物进而提高激动nrf2的活性，具有重要的科学意义和临床应用价值。

2、为达此目的，本申请采用以下技术方案：

3、第一方面，本申请提供了一种靶向修饰keap1协同激动nrf2信号通路的共价药物组合物，所述药物组合物包括丹参新酮和毛蕊异黄酮。

4、本申请提供的包括丹参新酮和毛蕊异黄酮的药物组合物可以靶向keap1协同激动nrf2信号通路，具有显著的抗氧化和抗炎效果，可用于治疗脏器损伤，特别适用于治疗由多种因素引起的肺损伤或者肺纤维化。

5、在一些实施方式中，所述丹参新酮和毛蕊异黄酮的摩尔比为1:3-1:6，例如可以是1:3、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6等。

6、在一些实施方式中，所述丹参新酮和毛蕊异黄酮的最优摩尔比为1:4.5-1:5.5。

7、本申请中，丹参新酮和毛蕊异黄酮在优选摩尔比1:4.5-1:5.5，特别是最优摩尔比（1:5）的情况下，该组合物不仅能有效减低丹参新酮的细胞毒性，亦可实现二者在抗氧化、抗炎及抗纤维化等生物学效应上的最大增效降毒作用。

8、在一些实施方式中，以丹参新酮和毛蕊异黄酮的总质量为100%计，所述毛蕊异黄酮的质量百分比含量为75%-90%，所述丹参新酮的质量百分比含量为10%-25%（优选15%-18%）。将活性成分控制在上述摩尔比与质量百分比范围内，能够在显著降低单药毒副作用的同时，高效发挥毛蕊异黄酮与丹参新酮协同激活nrf2通路的药效潜能。

9、在一些实施方式中，所述丹参新酮的纯度≥98%，所述毛蕊异黄酮的纯度≥98%。

10、本申请所述的丹参新酮与毛蕊异黄酮均可通过本领域常规化学合成方法制备，或通过商业途径提取与采购获得。

11、在一些实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。

12、在一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抗炎剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。本申请中，药物组合物可以含有通常用于药学领域的辅料，上述辅料以药学领域的通常用量进行投加。

13、在一些实施方式中，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透析液、吸入剂、糖浆剂或者雾化剂。本申请中药物组合物的剂型还可以为其他形态，并不特别限定于此。

14、本申请所述的药物组合物中还含有促进药物吸收的物质，以便增加治疗效果。

15、第二方面，本申请提供了一种根据第一方面所述的靶向keap1-nrf2通路的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：将丹参新酮和毛蕊异黄酮混合，即得。

16、在一些实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：

17、（1）将丹参新酮、毛蕊异黄酮分别溶解于溶剂中，得到溶液a和溶液b；

18、（2）将溶液a和溶液b混合，然后干燥得到粉末，得到所述药物组合物。

19、在一些实施方式中，步骤（2）得到粉末后，还包括和药学上可接受的辅料混合，制备为所需要的剂型。

20、第三方面，本申请提供了一种根据第一方面所述的靶向keap1-nrf2通路的药物组合物在制备治疗肺损伤或者肺纤维化的药物中的应用。

21、本申请提供的药物组合物可以用于制备治疗多脏器损伤的药物，比如制备药物性肺损伤或者肺纤维化的药物。

22、第四方面，本申请提供了一种根据第一方面所述的靶向keap1-nrf2通路的药物组合物在制备nrf2激动剂中的应用。

23、与现有技术相比，本申请至少具有以下有益效果：

24、本申请提供的包括毛蕊异黄酮与丹参新酮的药物组合物是一种nrf2激动剂，具有显著的抗氧化效果，特别适用于治疗由各种原因引起的肺损伤和肝纤维化，而且该组合物具有较低的毒副作用和显著的治疗效果。

1.一种靶向共价修饰keap1协同激活nrf2通路的共价药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括丹参新酮和毛蕊异黄酮。

2.根据权利要求1所述的共价药物组合物，其特征在于，所述丹参新酮和毛蕊异黄酮的摩尔比为1:3-1:6。

3.根据权利要求2所述的共价药物组合物，其特征在于，所述丹参新酮和毛蕊异黄酮的最优摩尔比为1:4.5-1:5.5。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抗炎剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

6.根据权利要求1-5任一项所述的共价药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透析液、吸入剂、糖浆剂或者雾化剂。

7.根据权利要求1-6任一项所述的靶向keap1的共价药物组合物在制备治疗肺损伤或者肺纤维化的药物中的应用。

8.根据权利要求1-6任一项所述的靶向keap1的共价药物组合物在制备nrf2激动剂中的应用。