异野漆树苷在制备肺纤维化治疗药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及异野漆树苷在制备肺纤维化治疗药物中的应用。

背景技术：

1、肺纤维化是一种间质性肺疾病的末期表现，这种疾病以成纤维细胞增殖和大量的细胞外基质沉积为特征，导致肺组织结构的破坏。由于肺纤维化是一种慢性病，导致患者可能在长时间内受到影响。引发肺纤维化的因素多种多样，如职业或家居环境因素、药物、放射线治疗、高浓度氧疗、吸烟、疾病因素以及遗传因素等。

2、一种常见的肺纤维化疾病是特发性肺纤维化（ipf，idiopathic pulmonaryfibrosis），它是一种慢性、进行性的肺部纤维化疾病，通常在诊断后3-5年内死亡。一般来说，ipf的特征是上皮损伤和侵袭性成纤维细胞分化。成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化在纤维化过程中起着关键作用，并形成了ipf肺组织的组织学特征。尽管使用抗纤维化药物吡非尼酮和/或尼达尼布治疗可以在一定程度上延缓肺功能下降和疾病进展，但尚难以逆转已经形成的肺纤维化，且长期治疗仍存在疗效和耐受性等方面的局限。

3、肺泡ⅱ型上皮细胞是维持肺泡稳态以及肺损伤后修复的重要细胞。持续性肺泡ⅱ型上皮细胞损伤、异常衰老以及增殖和修复能力下降，可导致肺泡上皮修复障碍，并进一步促进成纤维细胞活化和细胞外基质沉积。因此，改善肺泡ⅱ型上皮细胞损伤、减轻其异常衰老并恢复其修复功能，是肺纤维化治疗的重要潜在策略。

4、因此，迫切需要开发一种安全有效的肺纤维化治疗药物。

技术实现思路

1、针对现有肺纤维化治疗药物在疗效等方面仍存在一定局限，本发明人经研究发现，异野漆树苷（isorhoifolin）具有显著的抗肺纤维化作用，并在本发明所述实验条件下表现出优于野漆树苷（rhoifolin）的治疗效果。进一步研究表明，异野漆树苷的抗肺纤维化作用与抑制肺泡ⅱ型上皮细胞atm异常活化及下游p53/p21信号通路有关。

2、进一步，所述异野漆树苷分子式为c27h30o14，其具有如下式所示的结构：

3、

4、因此，本发明提供了异野漆树苷在制备肺纤维化治疗药物中的应用。

5、优选地，所述肺纤维化为特发性肺纤维化。

6、优选地，所述药物的给药方式为肺部局部给药，进一步优选为雾化吸入或气管内给药。

7、进一步，本发明通过对小鼠肺泡ⅱ型上皮样细胞系（mle-12细胞）的体外研究，发现异野漆树苷能够减轻肺泡上皮细胞损伤和异常衰老，改善细胞活力、迁移及修复能力，并抑制p53信号通路的异常活化及p21的异常表达。

8、进一步，转录组分析表明，异野漆树苷处理后p53信号通路活性显著改变；进一步的分子生物学实验表明，异野漆树苷能够抑制p53的异常活化并降低p21的异常表达。进一步，异野漆树苷能够抑制atm（ataxia-telangiectasia mutated，共济失调-毛细血管扩张突变）蛋白的异常活化，并伴随下游p53信号通路活性及p21表达降低。分子对接结果显示，异野漆树苷能够与atm蛋白的抑制剂结合区域形成稳定的预测结合构象，提示atm可能参与异野漆树苷对p53/p21信号通路的调控。

9、进一步，本发明通过动物实验证明异野漆树苷能够降低肺纤维化肺组织中肺泡ⅱ型上皮细胞atm和p53的异常活化以及p21的异常表达，同时增加增殖性肺泡ⅱ型上皮细胞比例，改善肺泡上皮修复状态。

10、进一步，本发明发现，所述异野漆树苷能够减轻肺泡ⅱ型上皮细胞异常衰老和/或改善肺泡ⅱ型上皮细胞增殖能力，并进一步改善肺泡上皮损伤和修复状态。因此优选地，药物用于减轻肺泡ⅱ型上皮细胞异常衰老和/或改善肺泡ⅱ型上皮细胞增殖能力。

11、在一些实施方式中，所述肺纤维化伴有肺泡ⅱ型上皮细胞异常衰老和/或增殖能力下降。在一些实施方式中，所述药物通过抑制肺泡ⅱ型上皮细胞中p53信号通路的异常活化和/或降低p21的异常表达，减轻肺泡ⅱ型上皮细胞异常衰老。

12、在一些实施方式中，所述药物通过抑制肺泡ⅱ型上皮细胞中atm蛋白的异常活化，进而抑制p53信号通路的异常活化和/或降低p21的异常表达。

13、在一些实施方式中，所述药物用于改善肺泡上皮损伤和/或促进肺泡上皮修复；其中，所述肺泡上皮修复包括促进肺泡ⅱ型上皮细胞增殖。

14、本发明通过研究发现异野漆树苷对肺纤维化的治疗效果显著优于野漆树苷，在较低的剂量下就表现出显著的疗效（而野漆树苷在相应实验条件下未表现出同等程度的治疗效果），这一结果表现出预料不到的药理活性差异。进一步的机理研究显示，异野漆树苷的抗肺纤维化作用与atm-p53/p21信号轴受到抑制相关。

15、已有研究表明，野漆树苷的抗肺纤维化作用可涉及tgf-β/smad信号通路、nrf2/ho-1抗氧化通路以及上皮间质转化等过程。与之不同，本发明研究发现，异野漆树苷能够显著抑制肺泡ⅱ型上皮细胞atm异常活化，并进一步抑制p53/p21信号通路，减轻肺泡ⅱ型上皮细胞异常衰老、改善其增殖能力及肺泡上皮修复状态。因此，尽管异野漆树苷与野漆树苷具有高度相似的化学结构，两者在本发明实验条件下仍表现出显著不同的抗肺纤维化药理活性，且异野漆树苷表现出优于野漆树苷的治疗效果。该结果为异野漆树苷在肺纤维化治疗中的应用提供了新的药理依据，也为肺纤维化治疗提供了一种新的候选药物选择。

16、以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

1.异野漆树苷在制备肺纤维化治疗药物中的应用，所述异野漆树苷分子式为c27h30o14，其具有如下式所示的结构：

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺纤维化为特发性肺纤维化。

3.如权利要求 1 所述的应用，其特征在于，所述肺纤维化伴有肺泡ⅱ型上皮细胞异常衰老和/或增殖能力下降。

4.如权利要求 1 所述的应用，其特征在于，所述药物用于减轻肺泡ⅱ型上皮细胞异常衰老和/或改善肺泡ⅱ型上皮细胞增殖能力。

5.如权利要求 4所述的应用，其特征在于，所述药物通过抑制肺泡ⅱ型上皮细胞中p53信号通路的异常活化和/或降低p21的异常表达来减轻肺泡ⅱ型上皮细胞异常衰老。

6.如权利要求 1 所述的应用，其特征在于，所述药物通过抑制肺泡ⅱ型上皮细胞中atm蛋白的异常活化，进而抑制p53信号通路的异常活化和/或降低p21的异常表达。

7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于改善肺泡上皮损伤和/或促进肺泡上皮修复。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肺泡上皮修复包括促进肺泡ⅱ型上皮细胞增殖。

9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物采用肺部局部给药方式。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肺部局部给药方式为雾化吸入或气管内给药。