毛黄堇在制备治疗肝纤维化的药物中的应用

本发明涉及医药，具体涉及一种毛黄堇在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

背景技术：

1、肝纤维化(hepatic fibrosis，hf)是慢性肝脏疾病发展的过程中，肝细胞被反复破坏后再生，胶原、糖蛋白、蛋白多糖等细胞外基质在肝脏中弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。

2、肝纤维化(hf)是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。即肝脏内弥漫、过量的细胞外基质沉积(主要是胶原)导致的肝脏间质纤维化。病理表现为肝脏内纤维组织形成，小叶结构破坏。

3、在临床实践中，hf的常规治疗主要针对肝损伤、病毒性肝炎、脂肪肝等病因治疗，并不针对肝纤维化的核心过程——肝形状细胞(hepatic stellate cell，hsc)的增殖和活化。同时当肝损伤、病毒性肝炎、脂肪肝等病因持在时，会持续引发肝纤维化进程。只有当上述病因完全消失后，肝纤维化才会发生自身逆转；而临床上仅靠病因治疗，大多数情况无法有效控制肝纤维化的发展。因此，目前的临床治疗药物不能有效的逆转和阻止肝纤维化进程，进而需要进行针对性的治疗。

4、毛黄堇又名干岩千，为罂粟科papaveraceae植物毛黄堇corydalis tomentella的干燥地上部分或干燥全草。毛黄堇在我国民间具有悠久的药用历史，其全草苦，凉。祛瘀止痛，凉血，止血。用于跌打损伤，关节痛，咳血，劳伤吐血；并未未见毛黄堇提取物在制备治疗肝纤维化药物中的应用的报道。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种毛黄堇在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

3、一种毛黄堇在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

4、所述毛黄堇或其提取物在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

5、所述毛黄堇为罂粟科papaveraceae植物毛黄堇corydalis tomentella的干燥地上部分、根或干燥全草。

6、所述提取物为从毛黄堇提取得到的总提取物、生物碱提取物、总生物碱或前述提取物经纯化获得单一物质中的一种或几种。

7、所述总提取物为取毛黄堇干燥地上部分、根或全草，剪碎，浸于醇溶液中加热回流提取多次，至提取液较为澄清，合并提取液浓缩至浸膏，即为毛黄堇总提取物；

8、所述毛黄堇总生物碱提取物为将上述获得的总提取物用水溶解后，用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，萃取液回收溶剂溶剂浓缩至浸膏，即为毛黄堇总生物碱提取物；

9、所述毛黄堇总生物碱为将上述获得的总提取物用稀酸溶液溶解，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取后，酸水层调节ph值至碱性，用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，萃取液回收溶剂浓缩至浸膏，即为毛黄堇总生物碱。

10、一种所述毛黄堇中提取获得的单体化合物，化合物为dehydrocavidine，其结构式为式i所示

11、

12、一种所述的化合物的制备方法：

13、将毛黄堇总提取物经二氯甲烷萃取获得萃取物或上述获得毛黄堇总生物碱分别经硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇进行梯度洗脱，其5:1洗脱部位进一步经ods柱色谱，用甲醇/水洗脱，40％甲醇/水洗脱物进一步溶剂处理得到得式i所示化合物dehydrocavidine。

14、一种所述化合物的应用，所述化合物在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

15、一种药物组合物，组合物含毛黄堇的总提取物、总生物碱提取物、总生物碱或式i所示化合物中的一种或几种。

16、一种药物制剂，制剂以毛黄堇的总提取物、总生物碱提取物、总生物碱、式i所示化合物或所述组合物作为活性成分，药学上可接受的载体组成药物制剂；其中，活性成分占制剂质量的0.1％-99％。

17、所述药物制剂的剂型为液体剂型、固体剂型、半固体剂型、气体剂型。

18、其中，液体剂型为合剂、口服液、酒剂、酊剂、糖浆剂、注射剂等；固体剂型为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂、栓剂、微丸；半固体剂型为软膏剂、糊剂、浸膏剂、舔剂等；气体剂型为气雾剂、吸入剂等。

19、本发明提出毛黄堇的总提取物、总生物碱提取物、总生物碱、式i所示化合物均具有能抑制肝星形细胞的增殖和活化的效果；并且均具有抑制α-sma和collagen1α1表达的效果；同时均能降低肝脏系数，消除肝肿大的效果，以及改善肝纤维化所导致的胶原等细胞外基质沉淀的效果。

20、另外，毛黄堇的总提取物、总生物碱提取物、总生物碱、式i所示化合物均具有改善肝功能，降低的效果肝纤维化所导致升高的转氨酶alt和ast的效果，并均能够改善肝纤维化所导致的炎症反应，降低血清中促炎细胞因子il-1β、il-6、tnf-α、tgf-β1、mcp-1，提升抗炎细胞因子il-10水平的效果；还可以通过调节ppar信号通路来进行对肝脏代谢能力的调节与平衡，从而达到减轻肝星状细胞活化的效果。从而具备制备治疗肝纤维化的药物的应用。

21、本发明所具有的优点：

22、本发明首次发现毛黄堇的总提取物、总生物碱提取物、总生物碱、式i所示化合物可用于治疗肝纤维化，具体是可有缓解肝肿大、减少胶原等细胞外基质沉淀、改善转氨酶alt和ast升高、改善肝功能，降低促炎细胞因子il-1β、il-6、tnf-α、tgf-β1、mcp-1，提升抗炎细胞因子il-10水平的效果，通过调节ppar信号通路来进行对肝脏代谢能力的调节与平衡，从而达到减轻肝星状细胞活化的效果，进而达到其治疗作用，具有广泛应用前景。

1.一种毛黄堇在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述毛黄堇或其提取物在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述毛黄堇为罂粟科papaveraceae植物毛黄堇corydalis tomentella的干燥地上部分、根或干燥全草。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的应用，其特征在于：所述提取物为从毛黄堇提取得到的总提取物、生物碱提取物、总生物碱或前述提取物经纯化获得单一物质中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述总提取物为取毛黄堇干燥地上部分、根或全草，剪碎，浸于醇溶液中加热回流提取多次，至提取液较为澄清，合并提取液浓缩至浸膏，即为毛黄堇总提取物；

6.一种权利要求1所述毛黄堇中提取获得的单体化合物，其特征在于：化合物为dehydrocavidine，其结构式为式i所示

7.一种权利要求6所述的化合物的制备方法，其特征在于：

8.一种权利要求6所述化合物的应用，其特征在于：所述化合物在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

9.一种药物组合物，其特征在于：组合物含毛黄堇的总提取物、总生物碱提取物、总生物碱或式i所示化合物中的一种或几种。

10.一种药物制剂，其特征在于：制剂以毛黄堇的总提取物、总生物碱提取物、总生物碱、式i所示化合物或权利要求9所述组合物作为活性成分，药学上可接受的载体组成药物制剂；其中，活性成分占制剂质量的0.1％-99％。