1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种双功能嵌合体杂环化合物及其用途。
背景技术：
2.在全球人口不断增长和老龄化的情况下，前列腺癌发病率持续地增长，目前其主要的治疗手段为雄激素剥夺治疗。雄激素受体(androgen receptor,ar)属于核受体家族，是一类配体依赖的转录因子。ar信号通路的异常调节对前列腺癌的发生、发展有重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,crpc)仍然依赖ar的作用。雄激素受体包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能，它由三个重要的结构域组成，分别是dna结合域(dna binding domain,dbd)、配体结合域(ligand binding domain,lbd)和氮端结合域(n-terminal domain,ntd)，dbd和lbd之间通过一个铰链区(hinge)相连。存在于ar碳端的lbd是ar与配体结合的位点，决定了配体与ar结合的特异性，配体与lbd结合从而激活ar。目前，在ar中已确定了两个转录激活功能区，即ntd结构域中的激活功能区1(activation function 1,af1)和lbd结构域中高度保守的疏水口袋激活功能区2(af2)。在2010年以前，以多西紫杉醇为基础的化疗是唯一能延长转移性crpc患者生存期的治疗方法。从2011年起，fda陆续批准了三个ar信号通路的抑制剂，分别是于2011和2012批准的用于转移性去势抵抗型前列腺癌治疗的醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)和恩杂鲁胺(enzalutamide)，以及2018年刚刚批准用于非转移性crpc的阿帕鲁胺(apalutamide)。
3.尽管第二代ar信号通路的抑制剂阿比特龙和恩杂鲁胺在临床治疗中取得了一些成功，但是临床上已经出现了耐药性。而配体结合区f876l突变就是对恩杂鲁胺产生耐药，使其从拮抗剂转变为激动剂的一种错义突变。此外，ar剪接突变体，尤其是缺少配体结合区的ar-v7突变是介导第二代耐药性产生的重要原因。因此，目前临床上迫切需要新型ar信号通路的抑制剂来治疗crpc。
4.传统的小分子抑制剂是通过与靶蛋白结合来抑制靶蛋白的功能，但小分子药物的长期使用不可避免的会产生耐药性，而且为了达到所需的效果，小分子化合物需要在细胞内保持一定的浓度，而较高浓度的小分子会因为脱靶而产生不良反应，因此，寻找能够克服这些缺陷的小分子化合物在新药研发中有重要意义。
5.近年来，蛋白降解靶向嵌合体(protacs)作为能够诱导靶蛋白降解的小分子而受到广泛关注。protacs作为双功能分子，包括一个能够与靶蛋白(protein of interest，poi)结合的小分子化合物、在其合适位置上引入的连接基团、以及一个能够与e3泛素化酶结合的小分子化合物。protacs作为小分子探针可以同时与靶蛋白和e3泛素化酶结合，从而促使靶蛋白泛素化，并被蛋白酶体识别并降解。
6.在过去10年间，许多与肿瘤相关的目标蛋白(包括ar，er，brd4，erra，ripk2等)已经证实能够基于protacs得到调控和降解。并且最新的研究证实了protacs的催化性质，表
明嵌合体分子浓度低于单一抑制剂所需的浓度即可达到同等的治疗效果。因此，利用protacs诱导蛋白降解的新型肿瘤治疗策略能够通过细胞内泛素-蛋白酶体降解系统来调控靶蛋白水平，从而克服传统小分子抑制剂的缺陷。
7.然而，目前针对耐药性癌症的治疗依然是癌症治疗的重难点，现有的药物治疗产生耐药性，会导致患者无药可治，死亡率升高。ar突变(包括点突变和剪切突变)作为耐药性产生的重要原因，针对其主要的剪切突变：ar-v7突变作为治疗靶点的抑制剂至今仍鲜有报道。因此，开发通过降解ar-v7治疗耐药性癌症的新型
技术实现要素：
8.本发明提供了式ⅰ所示化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式：
[0009][0010]
其中tb为靶点识别/结合部分，l为链接部分，u为泛素蛋白酶识别/结合部分；三个部分通过化学键相连接；
[0011]
其中上述tb部分为式i-a所示的结构：
[0012][0013]
其中，a为无，芳环、杂芳环，非芳香杂环，非芳香性碳环，桥环、螺环、并杂环，并杂芳环；所述芳环包括苯环；所述芳杂环包括5-6元杂芳环；所述非芳香杂环包括3-7元非芳香杂环；所述非芳香性碳环包括3-7元非芳香性碳环；所述并杂环包括5-6元杂环并5-6元杂环，所述并杂芳环包括5-6元杂芳环并5-6元杂环、5-6元杂芳环并5-6元杂芳环；
[0014]
其中，r1、r2分别独立选自无，氢、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷胺基、c1-c6烷巯基、c1-c6烷砜基、c1-c6烷亚砜基、c1-c6烷羰基、c1-c6烷氨基羰基、-nr3r4、-crar3r4、-nr
3-co-r4、-co-nr3r4、-nr
3-so
2-r4、-so
2-nr3r4、-co-r3、-so-r3、-so
2-r3、-cr3＝ch2、-or3、-sr3、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的并杂环基、取代或未取代的螺杂环基、取代或未取代的杂芳环基、取代或未取代的苯基；r1、r2可以连接成环；
[0015]
其中，所述取代的取代基为ra、r3、r4，所述ra,r3,r4分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-c6烯基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷胺基、c1-c6烷砜基、取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的杂芳环
基、取代或未取代的苯基酰基、磺酰基；ra、r3、r4中任意两者可以联接成3-8元环；所述取代的取代基选自卤素、胺基、羟基、羟基取代的c1-6烷基；
[0016]
其中，g1,g2分别独立地和a通过化学键相连；其中g1选自无、-(ch2)
y-、-(ch2)
m-cr
g1rg2-、-(ch2)
m-co-，o,s,so,so2,nr
g1
；g2选自无、-(ch2)
n-cr
g3rg4-、-(ch2)
n-o-，o,s,so,so2,nr
g2
；其中y、m、n为0-3整数；r
g1
、r
g2
、r
g3
、r
g4
分别独立选自氢、c1-c6烷基，卤素，羟基；r
g1
和r
g2
、r
g3
和r
g4
可以链接成环；g1、g2同时为无时，x直接与a通过化学键相连；
[0017]
其中，x选自-n-、-nr
5-、-o-、-s-、-co-、-so-、-so
2-、-conr
5-、-nr5co-、-ch-、-chr
5-、-cr5r5’-；所述r5,r5’
分别独立选自h、c1-c6烷基；
[0018]
其中，环b、c分别独立选自取代或未取代的苯环、噻吩、吡啶、嘧啶，5～6元杂芳环、3-8元环烷、3-8元杂环；所述取代的取代基为卤素、氰基；
[0019]
其中，b1、b2分别独立选自h、卤素、c1-c6烷基，或b1、b2和x连接成环；
[0020]
其中，z为-c-、-co-、-ch-、-ch
2-、-o-、-n-、-s-、-so-、-so
2-；
[0021]
其中，t1、t2分别独立选自无、氢、羟基、氨基、取代或未取代的c1-c6烷基、c1-c6氧杂烷基、c1-c6氮杂烷基、c3-c6环烷基、酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷胺基、或t1，t2可相互连接成环；所述取代的取代基为羟基或胺基；
[0022]
其中，l1、l2分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、c1-c6烷基；
[0023]
其中，上述l部分为式i-l所示结构：
[0024][0025]
其中，q、j、y、w、v分别独立选自无、-o-、-s-、-so-、-so
2-、-nr
q1-、-nr
j1-、-c≡c-、-c＝c-、-nr
q1
co-、-nr
j1
co-、-co-、-conh-、-nr
q11
so
2-、-cr
q1rq2-、-cr
y1ry2-、-cr
w1rw2-、-cr
v1rv2-、-cr
j1rj2-、-[(och2ch2o)2]
n5-、-[(och2ch2o)3]
n6-、rc、rd取代或未取代的3-7元环烷基、rc、rd取代或未取代的3-7元杂环基、rc、rd取代或未取代的苯基、rc、rd取代或未取代的杂芳环基、rc、rd取代或未取代的并杂芳环基；所述rc、rd分别独立选自h、卤素、c1～3烷基；或rc、rd可相互连接成环；
[0026]
其中r
q1
、r
q2
、r
y1
、r
y2
、r
w1
、r
w2
、r
v1
、r
v2
、r
j1
、r
j2
分别独立选自h、卤素取代或未取代的c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6氧杂烷基、c1-c6氮杂烷基、c3-c6氧杂环基、c3-c6氮杂环基；
[0027]
其中r
q1
和r
q2
、r
y1
和r
y2
、r
w1
和r
w2
、r
v1
和r
v2
、r
j1
和r
j2
可以相互联接成环；
[0028]
其中，n1、n2、n3、n4、n5、n6分别独立选自0-6的整数；
[0029]
其中，q和j可以自由地选择联接tb部分或u部分；
[0030]
其中，上述u部分为式i-u所示结构：
[0031][0032]
其中，m选自-o-、-s-、-cr
m-、-nr
m-；其中rm选自h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
杂环基、
[0033]
所述r
m1
选自h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基；
[0034]
xm选自-cr
m2rm3-、-or
m2-、-nr
m2rm3-，其中r
m2
,r
m3
分别独立地选自h，c
1-6
烷基，c
3-6
环烷基，c
3-6
杂环基，c
1-6
氧杂烷基；r
m2
,r
m3
可以连接成环；
[0035]
e1、e2各自独立地选自-co-、-cs-、-nr
e1-、-o-、-s-、-so
2-、-ch
2-、-cd
2-、-cr
e2re3-、、r
e1
、r
e2
、r
e3
分别独立地选自c
1-6
烷基、h、卤素、羟基、氨基；
[0036]
y1、y2、y3分别独立地选自h、o、s、c
1-3
烷基；
[0037]
j、k分别独立地选自0-3的整数，且j,k不同时为0；
[0038]
u1、u2、u3、u4分别独立地选自o、s、n、-cr
g1-、-cr
g2-、-cr
g3-、-cr
g4-，其中r
g1
、r
g2
、r
g3
、r
g4
分别独立地选自h、卤素、羟基、氨基、巯基、砜基、亚砜基、硝基、氰基、cf3、杂环基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷胺基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基。
[0039]
进一步地，上述化合物中tb部分的g1、g2和a上不同的原子通过化学键相连如式ii-a所示，或，tb部分的g1、g2和a上同一个原子通过化学键相连如式ii-b所示：
[0040][0041]
更进一步地，上述化合物中：a为杂芳环，g1、g2不为无，所述化合物的tb部分具有如式iii-a所示的结构：
[0042][0043]
其中k1、k2、k3、k4、k5分别独立选自ch或n，但不同时为ch。
[0044]
更进一步地，上述化合物中：g1为-ch
2-，g2为-ch
2-或-ch2ch
2-，所述化合物的tb部分具有如式iv-a或iv-b所示的结构：
[0045][0046]
其中k1、k2、k3、k4分别独立选自ch或n，但不同时为ch。
[0047]
进一步地，上述化合物中：a为杂芳环，g2为无，所述化合物tb部分具有如式v-a所示的结构：
[0048][0049]
其中，g1不为无；
[0050]
或所述化合物tb部分具有如式v-b所示的结构：
[0051][0052]
更进一步地，上述化合物中：a为6元芳杂环，g2为无，所述化合物的tb部分具有如式vi-a所示的结构：
[0053][0054]
其中，g1不为无；z1、z2、z3、z4、z5分别独立选自ch或n，且不同时为ch；
[0055]
或，所述化合物tb部分具有如式vi-b所示的结构：
[0056][0057]
其中，z1、z2、z3、z4、z5分别独立选自ch或n，且不同时为ch。
[0058]
进一步地，上述化合物中：a为5元芳杂环，g2为无：
[0059]
所述化合物的tb部分具有如式vii-a所示的结构：
[0060][0061]
其中，g1不为无；x1、x2、x3、x4分别独立选自ch、n、o或s，且不同时为ch；
[0062]
或，所述化合物tb部分具有如式vii-b所示的结构：
[0063][0064]
其中，x1、x2、x3、x4分别独立选自ch、n、o或s，且不同时为ch。
[0065]
进一步地，上述化合物中：a为5元芳杂环并6元芳杂环，g2为无，所述化合物tb部分具有如式viii-a所示的结构：
[0066][0067]
其中，p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8分别独立选自ch、n、o或s，且p1、p2、p3、p4中至少一个不为ch，p2、p3、p5、p6、p7、p8中至少一个不为ch。
[0068]
进一步地，上述化合物中：a为无，g1、g2为无，r1为氢，r2为无，x为-o-，所述化合物tb部分具有如式ix-a所示的结构：
[0069][0070]
进一步地，上述化合物中tb部分其中的部分具有如下所示的结构，其中，x,x1,x2分别独立选自-n-、-nr
5-、-o-、-s-、-co-、-so-、-so
2-、-conr
5-、-nr5co-、-ch-、-chr
5-、-cr5r5’-；所述r5,r5’
分别独立选自h、c1-c6烷基：
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075][0076]
进一步地，上述化合物中tb部分其中的部分具有如下所示的结构：
[0077]
[0078][0078]
或羟基。
[0079]
进一步地，上述化合物中tb部分中r1,r2分别独立选自氢、三氟甲基或如下结构：
[0080][0081]
其中，q、r、s、t分别独立选自0-5的整数；
[0082]
其中，d1,d2分别独立选自-o-、-s-、-so-、-so
2-、-nr
6-、-ncor
6-、-nso2r
7-、-cr6x
1-、-cr6r
7-；其中r6、r7分别独立选自h、卤素、羟基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氨基或者r6、r7连接成环；
[0083]
其中，x1为-or
8-、-nr8r
9-、-ncor
8-、-nso2r
9-、-cr8r
9-；其中r8、r9分别独立选自h、取代或未取代的c1-c6烷基、c3-c6环烷基；或r8和r9可以相互连接成环；所述取代的取代基为羟基或氨基。
[0084]
进一步地，上述化合物中tb部分中r1,r2分别独立选自氢、三氟甲基或如下结构：氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，氨基，甲氨基，乙胺基，丙氨基，异丙氨基，环丙氨基，环丁胺基，羟基乙胺基，1-羟甲基环丙基氨基，n，n-二甲胺基，n，n-二乙胺基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丙酰基，环丙酰基，1-羟基甲基，1-羟基乙基，1-羟基丙基，1-羟基异丙基，1-羟基环丙基，氨基酰基，n-甲基氨基酰基，n-乙基氨基酰基，n，n-二甲基酰基，吖丁叮基酰基，四氢吡咯基酰基，甲氧基酰基，乙氧基酰基，吖丁叮基，四氢吡咯，哌啶，吗啉，哌嗪，n-甲基哌嗪，n-乙基哌嗪，n-环丙基哌嗪，2-甲基哌嗪，3-甲基哌嗪，2，2-二甲基哌嗪，3，3-二甲基哌嗪，2，3-二甲基哌嗪，
[0085]
[0086]
[0087][0088]
进一步地，上述化合物中tb部分其中的r1,r2分别独立选自如下结构：氢，氟，氯，溴，碘，甲基，酰胺基，取代的或未取代的1,2-二唑基，1,3-二唑基，n-甲基-1,2-二唑基，n
1-1,2,3-三唑基，n
2-1,2,3-三唑基，1,3,4-三唑基,1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,2-噁唑基，1,3-噁唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,5-噁二唑基，1,2-硫噁唑基，1,3-硫噁唑基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,3,5-噻二唑基，n
2-4-氟-1,2,3-三唑基，n
2-4-甲基-1,2,3-三唑基，2-甲基-1,3,4-噁二唑基，5-甲基-1,2,4-噁二唑基，3-甲基-1,2,4-噁二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；所述取代的取代基为卤素、羟基，氨基，c1-c6烷氧基，c1-c6烷胺基，氰基，酰胺基，c1～c6烷基,c3-c6环烷基。
[0089]
进一步地，上述化合物中tb部分其中的r1,r2分别独立选自如下结构：氢、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲硫基、甲磺酰基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、氟、碘、2-甲基-1,3,4-噁二唑基、氰基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基、1-羟基乙基、1-羟基丙基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、环丁酰基、异丙酰基、1-羟基异丙基、1-羟基异丁基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、1-羟基甲基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、氨基酰基、n-甲基氨基酰基、1-甲基-1,2-二唑基、1,2-二唑基、1,3-二唑基、3-甲基-1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、3,5-二甲基-1,2-噁唑基、四氢吡咯基、1,3,4-噻二唑基、3-甲基-1,2,4-噻二唑基、六氢吡啶基、羧基、1,3-噻唑基、-nhcn、nhcn、
[0090][0091]
其中，r’为甲基、乙基或环丙基，r”为氢或甲基；r
”’
、r
””
分别独立选自：氢、甲基、乙基，或r
”’
、r
””
连接形成甲基取代或未取代的4～6元杂环；
[0092]
优选地，r1、r2不为
[0093]
进一步地，上述化合物中tb部分其中的部分具有如下所示的结构：
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106][0107]
进一步地，上述化合物中tb部分的部分选自如下任一结构：
[0108]
[0109]
[0110]
[0111]
[0112][0113]
进一步地，上述化合物中tb部分的部分结构如式i-c所示：
[0114][0115]
其中，m0为-crar
b-或-so
2-；t1、t2分别独立选自-ch-或-n-；x1、x2分别独立选自氢或卤素。
[0116]
更进一步地，上述化合物中tb部分的部分选自如下结构：
[0117][0118]
进一步地，上述化合物中tb部分选自以下结构：
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144]
[0145][0146]
进一步地，上述化合物中l部分为如下结构：
[0147]
[0148]
[0149]
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164][0165]
进一步地，上述化合物中l部分为如下任一结构：
[0166]
[0167]
[0168][0169]
进一步地，上述化合物中l部分为如式x-a所示结构：
[0170][0171]
其中，n2为0或1；
[0172]ry1
、r
y2
分别独立选自氢或c1～c3烷基；r
w1
、r
w2
分别独立选自氢或卤素取代或未取代的c1～c3烷基；
[0173]
或r
y1
与r
y2
连接形成3～4元饱和碳环；或r
w1
与r
w2
连接形成3～4元饱和碳环；或r
y2
与r
w2
连接形成3～4元饱和碳环。
[0174]
更进一步地，上述r
y1
、r
y2
分别独立选自氢或甲基；r
w1
、r
w2
分别独立选自氢、甲基、氯取代或未取代的丙基；
[0175]
或r
y1
与r
y2
连接形成3元饱和碳环；或r
w1
与r
w2
连接形成3～4元饱和碳环；或r
y2
与r
w2
连接形成4元饱和碳环。
[0176]
优选地，l部分为如下结构：
[0177][0178]
进一步地，上述化合物中u部分为如下结构：
[0179]
[0180]
[0181]
[0182][0183]
进一步地，上述式i-u中部分选自如下任一结构：
[0184][0185]
优选地，u1、u2、u3、u4均为ch；或其中之一为n或cx0，其余为ch，其中x0为卤素。
[0186]
进一步地，上述式i-u中部分为如下结构：
[0187][0188]
优选地，rm为氢或甲基。
[0189]
进一步地，上述化合物中u部分为如下结构：
[0190][0191]
进一步地，上述化合物选自如下任一化合物：
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211]
[0212][0213]
本发明还提供了一种药物，它是以上述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[0214]
本发明还提供了上述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式在制备雄激素受体的蛋白降解靶向嵌合体上的用途。
[0215]
进一步地，上述蛋白降解靶向嵌合体能够靶向识别/结合雄激素受体。
[0216]
进一步地，上述蛋白降解靶向嵌合体能够降解雄激素受体。
[0217]
进一步地，上述的雄激素受体包括野生型和突变雄激素受体。
[0218]
更进一步地，上述的突变雄激素受体包括剪切突变雄激素受体和点突变雄激素受体；优选为为剪切突变雄激素受体ar-v7。
[0219]
进一步地，上述蛋白降解靶向嵌合体为治疗受雄激素受体调控的相关疾病的药物。
[0220]
更进一步地，上述疾病为癌症、脱发、痤疮或新型冠状病毒肺炎covid-19。
[0221]
更进一步地，上述癌症为雄激素受体表达阳性的癌症。
[0222]
更进一步地，上述癌症为耐药性癌症。
[0223]
优选地，上述癌症为前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、内膜癌或唾液腺癌。
[0224]
实验结果表明，本发明化合物能够靶向降解ar，下调ar表达，特别是对ar剪切突变ar-v7有显著的降解活性和抑制作用，能够有效抑制耐药性前列腺癌细胞增殖，而且展现出良好的代谢稳定性和口服药代动力学特性，在制备靶向雄激素受体的蛋白降解剂、以及治疗受雄激素受体调控的相关疾病的药物中具有良好的应用前景。
[0225]
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开
内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0226]
本发明中，“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
[0227]
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，所述c1～c6的烷基或c1～6烷基是指c1、c2、c3、c4、c5、c6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等。类似的，c1～c6的烷氧基是指c1、c2、c3、c4、c5、c6的烷氧基。
[0228]
本发明中，“其溶剂合物”指化合物与溶剂形成溶剂合物，其中，所述溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
[0229]
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0230]
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
[0231]
本发明中，“芳环”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环，例如苯和萘。所述芳环可以稠合于其它环状结构(包括饱和、不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。“单环芳环”指具有共轭的π电子体系的全碳单环。同样的，“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环基团，例如苯基和萘基。
[0232]“杂芳环”指包含一个到多个杂原子的具有共轭的π电子体系的单环或稠合多环。含有至少一个选自n、o或s的环杂原子，其余环原子是c，另外具有完全共轭的π电子系统。例如呋喃、吡咯、喹啉、噻吩、吡啶、吡唑、n-烷基吡咯、嘧啶、吡嗪、咪唑、四唑、噻吩并吡啶基等。所述杂芳环可以稠合于芳环、杂环或烷烃环上。“单环杂芳环”指包含一个到多个杂原子的、有共轭的π电子体系的单环。同样的，“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的具有共轭的π电子体系的单环或稠合多环基团。
[0233]“卤素”为氟、氯、溴或碘。
[0234]“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如甲基-ch3,-ch3ch2等。
[0235]“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。当炔基前具有碳原子数限定时，例如，“c
2-6
炔基”指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。
[0236]“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。当烯基前具有碳原子数限定时，例如，“c
2-6
烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基。
[0237]“环烷”指饱和或不饱和的环状烃，“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“3-8元环烷基”指碳原子数为3～8的环烷基。
[0238]“杂环”指饱和或不饱和的环状烃，“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于o、s或n)。例如，“3～8元杂环基”指碳原子和杂原子的总数为3～8的杂环基。
[0239]“并杂环”指饱和或不饱和的多环的环状烃，“并杂环基”指饱和或不饱和的多环的环状烃取代基，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于o、s或n)，且该多环的环状烃中有两个环共用两个相邻的碳原子或杂原子。
[0240]“并杂芳环”指上述并杂环中的至少一个环为芳环的多环结构；“并杂芳环基”指上述并杂环基中的至少一个环为芳环的基团。
[0241]“螺环”指共用一个碳原子的两个多元环，“桥环”指共用两个以上碳原子的多元环。
[0242]“螺杂环基”多环的杂环基，且该多环的杂环基中有两个环共用一个碳原子或杂原子。
[0243]“烷巯基”指直链或支链烷基或环烷基与-s-连接形成的基团；
[0244]“烷砜基”指直链或支链烷基或环烷基与-so
2-连接形成的基团；
[0245]“烷亚砜基”指直链或支链烷基或环烷基与-so-连接形成的基团；
[0246]“烷羰基”指直链或支链烷基或环烷基与-co-连接形成的基团；
[0247]“烷氨基羰基”指直链或支链烷基或环烷基与-nh-co-或连接形成的基团；
[0248]“烷胺基”指直链或支链烷基或环烷基与-nh-或连接形成的基团；
[0249]
本发明中，化合物同位素替代形式是指将该化合物中的任意一个或多个原子进行同位素替换后所得到的化合物。
[0250]
同位素表示：具有相同质子数，不同中子数的同一元素的不同核素互为同位素。例如氢有三种同位素，h氕、d氘(又叫重氢)、t氚(又叫超重氢)，在没有特别明说明的情况下，本发明中的氢即h；碳有多种同位素，12c、13c和14c，在没有特别说明的情况下，本发明中12c即c。
[0251]“cbz”是苄氧羰基保护基。“me”是甲基。
[0252]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0253]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0254]
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0255]
实施例1:n-(4-((4-(2-(4-((8-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)辛基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)
甲磺酰胺
[0256][0257]
第一步：4-(2-((8-溴辛基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成：
[0258]
将4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.3g，10mmol)溶于干燥的dmf(10ml)，冰水浴条件，氮气保护，分批加入氢化钠(800mg，20mmol)，冰水浴条件下反应半小时。然后加入1，8-二溴辛烷(2.7g，10mmol)，室温反应3小时。反应液倒入水中，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得产物1.68克(收率40％)，lc/ms(esi )calcd for c
19h37
brn2o3([m h]
)m/z 421，found 421。
[0259]
第二步：叔丁基4-(2-(8-(4-(2-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯的合成：
[0260]
将4-(2-((8-溴辛基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(420mg，1mmol)溶于dmf(8ml)，加入n-(4-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(413mg，1mmol)，加入碳酸氢钠(252mg，3mmol)，加热至90度反应15小时。将反应液到入水中，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物600mg(收率80％)，lc/ms(esi )calcd for c
40h59
n5o7s([m h]
)m/z 754，found 754。
[0261]
第三步：n-(4-(4-(2-(4-((8-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰亚胺的合成：
[0262]
将叔丁基4-(2-(8-(4-(2-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(754mg，1mmol)溶于40ml二氯甲烷中，冰浴下加入10ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得653mg产物，收率：99％。lc/ms(esi )calcd for c
35h51
n5o5s([m h]
)m/z 654，found 654。
[0263]
第四步：n-(4-((4-(2-(4-((8-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)辛基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺的合成：
[0264]
将n-(4-(4-(2-(4-((8-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰亚胺(653mg，1mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(276mg，1mmol)和dipea(387mg，3mmol)依次加入到15ml的dmso中，加热至90℃反应36h。自然冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓
缩，色谱柱分离纯化455mg产物，收率：50％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝5.0hz,1h),8.15(s,1h),7.68(d,j＝8.5hz,1h),7.27(d,j＝2.3hz,1h),7.20
–
7.11(m,3h),7.10
–
6.99(m,3h),6.88
–
6.79(m,2h),6.77
–
6.67(m,2h),5.05(s,2h),4.94(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.10(p,j＝5.7,5.2hz,2h),3.63(t,j＝5.4hz,2h),3.48(s,6h),3.41(t,j＝6.6hz,2h),2.93
–
2.63(m,8h),2.13(ddd,j＝10.3,5.0,2.6hz,1h),1.72(s,2h),1.65
–
1.40(m,9h).lc/ms(esi )calcd for c
48h59
n7o9s([m h]
)m/z 910，found 910。
[0265]
实施例2:n-(4-((4-(2-(4-((7-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)庚基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0266][0267]
用类似于实施例1的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
47h57
n7o9s([m h]
)m/z 896，found 896。
[0268]
实施例3:n-(4-(4-(2-(4-(4-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丁氧基)丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺的
[0269][0270]
用类似于实施例1的合成方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝5.1hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.23
–
7.10(m,3h),7.10
–
6.99(m,2h),6.87
–
6.79(m,2h),6.76(d,j＝2.1hz,1h),6.74
–
6.68(m,2h),6.49(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.06(s,2h),4.95
–
4.90(m,1h),4.12(tt,j＝7.2,3.2hz,2h),3.72(s,4h),3.48(s,3h),3.40(dt,j＝9.5,5.9hz,4h),2.92
–
2.70(m,4h),2.63(s,6h),2.44(d,j＝8.4hz,2h),2.17
–
2.09(m,1h),1.91(t,j＝5.5hz,4h),1.79(q,j＝8.3,7.7hz,2h),1.62(s,10h).lc/ms(esi )calcd for c
49h59
n7o9s([m h]
)m/z 922，found 922。
[0271]
实施例4:n-(4-((4-(2-(4-(3-(3-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-)2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙氧基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺的合成
[0272][0273]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.56(d,j＝5.0hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.21
–
7.09(m,3h),7.08
–
7.00(m,2h),6.86
–
6.79(m,2h),6.77(d,j＝2.1hz,1h),6.75
–
6.68(m,2h),6.49(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.08(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.23
–
4.11(m,2h),3.73(s,3h),3.52
–
3.34(m,6h),2.92
–
2.69(m,4h),2.63(s,6h),2.18
–
2.08(m,2h),2.01
–
1.89(m,6h),1.82(s,2h),1.62(s,
6h).lc/ms(esi )calcd for c
47h55
n7o9s([m h]
)m/z 894，found 894。
[0274]
实施例5:n-(4-((4-(2-(4-((9-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)壬基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0275][0276]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),9.18(s,1h),8.68(d,j＝5.1hz,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.24(d,j＝5.1hz,1h),7.10(d,j＝8.3hz,2h),6.93(dd,j＝29.4,8.4hz,4h),6.78(s,1h),6.63(d,j＝8.3hz,3h),5.14(s,2h),5.05(dd,j＝13.0,5.5hz,1h),4.17
–
3.75(m,6h),3.50(s,3h),3.29(t,j＝6.1hz,5h),2.94
–
2.80(m,1h),2.22(t,j＝7.3hz,8h),2.00(d,j＝12.9hz,1h),1.59(d,j＝36.0hz,8h),1.41
–
1.12(m,12h).lc/ms(esi )calcd for c
50h62
n8o8s([m h]
)m/z 935，found 935。
[0277]
实施例6:n-(4-((4-(2-(4-((6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基))哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)己基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺的合成
[0278][0279]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝5.0hz,1h),7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.28(d,j＝2.2hz,1h),7.15(d,j＝5.1hz,1h),7.12
–
7.07(m,2h),7.05(dd,j＝8.8,2.3hz,3h),6.85
–
6.79(m,2h),6.78
–
6.68(m,2h),5.07(s,2h),4.99
–
4.89(m,1h),4.63(s,2h),4.07(t,j＝7.5hz,2h),3.43(d,j＝20.5hz,6h),3.25(d,j＝11.7hz,2h),2.94
–
2.68(m,4h),2.55(t,j＝5.2hz,6h),2.35
–
2.20(m,6h),2.17
–
2.09(m,2h),1.87(d,j＝11.9hz,3h),1.62(s,6h),1.37
–
1.17(m,8h).lc/ms(esi )calcd for c
50h62
n8o8s([m h]
)m/z 935，found 935。
[0280]
实施例7:n-(4-((4-(2-(4-((7-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丙氧基)庚基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0281][0282]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝5.0hz,1h),7.68(dd,j＝8.5,4.2hz,1h),7.28(d,j＝2.4hz,1h),7.23
–
7.10(m,3h),7.05(dd,j＝7.7,5.7hz,3h),6.91
–
6.78(m,2h),6.78
–
6.64(m,2h),5.05(s,2h),4.94(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.10(q,j＝7.7hz,2h),3.57
–
3.32(m,11h),2.94
–
2.47(m,12h),2.13(ddd,j＝11.9,9.3,5.6hz,1h),1.89
–
1.69(m,4h),1.65-1.50(m,9h),1.40-1.30(m,
2h).lc/ms(esi )calcd for c
48h59
n7o9s([m h]
)m/z 910，found 910。
[0283]
实施例8:n-(4-((4-(2-(4-((6-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)丁氧基)己基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0284][0285]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝5.1hz,1h),7.68(dd,j＝8.5,4.7hz,1h),7.29(d,j＝3.6hz,1h),7.22
–
7.10(m,3h),7.05(dd,j＝7.7,5.7hz,3h),6.93
–
6.78(m,2h),6.76
–
6.62(m,2h),5.06(s,2h),4.94(dd,j＝12.0,5.5hz,2h),4.10(t,j＝7.7hz,2h),3.56
–
3.32(m,13h),2.94
–
2.58(m,10h),2.18
–
2.02(m,2h),1.76(tq,j＝14.2,6.6hz,2h),1.60
–
1.52(m,6h),1.47
–
1.30(m,5h).lc/ms(esi )calcd for c
48h59
n7o9s([m h]
)m/z 910，found 910。
[0286]
实施例9:n-(4-((4-(2-(4-((5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧基)戊基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0287][0288]
第一步：n-(4-((4-(2-(4-((5-溴戊基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺的合成
[0289]
化合物n-(4-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(140mg，0.34mmol)和1,5-二溴戊烷(85mg，0.37mmol)加入到4ml dmf中，再加入k2co3(118mg,0.85mmol)，ki(10mg，0.06mmol)，70℃下搅拌2h，冷却至室温，反应液加入少量水，用ea萃取三次，合并有机相，用饱和nacl溶液洗涤有机相三次，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得目标化合物(142mg,74％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
26h32
brn3o4s
(m h
)m/z,564.1；found,564.1.
[0290]
第二步：n-(4-((4-(2-(4-((5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氧基)戊基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺的合成
[0291]
化合物n-(4-((4-(2-(4-((5-溴戊基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(70mg,0.13mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(35mg，0.13mmol)加入到3ml dmf中，再加入k2co3(45mg,0.33mmol)，ki(10mg，0.06mmol)，60℃下搅拌4h，冷却至室温，反应液加入少量水，用ea萃取三次，合并有机相，用饱和nacl溶液洗涤有机相三次，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得目标化合物为黄色固体(29mg,30％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),9.16(s,1h),8.67(t,j＝4.0hz,1h),7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.41(d,j＝2.3hz,1h),7.32(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),7.24(d,j＝
5.1hz,1h),7.13
–
7.07(m,2h),7.01
–
6.94(m,2h),6.93
–
6.86(m,2h),6.67
–
6.60(m,2h),5.18
–
5.08(m,3h),4.16(t,j＝6.4hz,2h),3.98(dt,j＝18.0,7.6hz,2h),3.52(d,j＝5.6hz,3h),2.64
–
2.56(m,1h),2.09
–
1.98(m,1h),1.73(ddt,j＝23.1,15.8,7.9hz,4h),1.54(s,6h),1.44(d,j＝7.5hz,2h),1.34
–
1.10(m,2h).lc/ms(esi )calcd for c
39h41
n5o9s(m h
)m/z,756.2；found,756.2.
[0292]
实施例10:n-(4-((4-(2-(4-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0293][0294]
用类似于实施例1的方法制备得到。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),9.16(s,1h),8.67(d,j＝5.1hz,1h),7.55(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.24(d,j＝5.1hz,1h),7.13
–
7.05(m,3h),7.03
–
6.94(m,3h),6.92
–
6.85(m,2h),6.67
–
6.61(m,2h),6.57(t,j＝6.0hz,1h),5.13(s,2h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.01(t,j＝7.4hz,2h),3.52(s,3h),2.86(ddd,j＝17.8,13.8,5.3hz,1h),2.56(d,j＝17.6hz,1h),2.04
–
1.95(m,1h),1.81
–
1.70(m,2h),1.54(s,9h),1.23(s,2h).lc/ms(esi )calcd for c
38h40
n6o8s(m h
)m/z,741.2；found,741.2.
[0295]
实施例11:n-(4-((4-(2-(4-(3-(4-((1-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0296][0297]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),9.18(s,1h),8.67(d,j＝5.1hz,1h),7.60(dd,j＝17.1,8.3hz,1h),7.24(d,j＝5.1hz,1h),7.11(d,j＝8.6hz,2h),6.97(d,j＝8.5hz,2h),6.90(d,j＝8.7hz,2h),6.76(s,1h),6.64(d,j＝8.6hz,3h),5.12(s,2h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.16
–
3.92(m,5h),3.65(dd,j＝8.4,5.6hz,3h),2.95
–
2.76(m,5h),2.58(dd,j＝10.8,5.5hz,3h),2.29(dd,j＝17.2,10.0hz,10h),2.15
–
1.86(m,8h),1.80(p,j＝7.3hz,3h),1.62(d,j＝12.4hz,2h),1.55(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
51h63
n9o8s(m h
)m/z,962.4；found,962.4.
[0298]
实施例12:n-(4-(2-(4-((1-((1-((1-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0299][0300]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝4.9hz,1h),7.09(dd,j＝15.7,8.6hz,5h),6.87(d,j＝9.0hz,3h),6.80(d,j＝8.5hz,2h),6.64(td,j＝12.9,11.8,6.2hz,3h),4.90(s,2h),4.32
–
4.03(m,6h),3.92(t,j＝
7.5hz,3h),2.96(d,j＝3.1hz,3h),2.78(dq,j＝17.8,8.5,7.9hz,10h),2.63(d,j＝10.1hz,4h),2.16
–
2.03(m,9h),1.99(dt,j＝13.9,7.0hz,4h),1.88(s,10h),1.78(d,j＝10.9hz,4h).lc/ms(esi )calcd for c
55h69
n9o8s(m h
)m/z,1016.5；found,1016.5.
[0301]
实施例13:n-(4-((4-(2-(4-((1-(4-(4-(4-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)丁基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0302][0303]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),9.18(s,1h),8.69(d,j＝5.1hz,1h),7.55(d,j＝8.3hz,1h),7.26(d,j＝5.1hz,1h),7.15
–
7.08(m,3h),6.98(d,j＝8.6hz,2h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.92
–
6.88(m,2h),6.84(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.66
–
6.61(m,2h),5.15(s,2h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.05
–
3.94(m,2h),3.53(s,3h),3.16(q,j＝6.1hz,3h),2.76
–
2.53(m,5h),1.99(tt,j＝9.9,6.0hz,2h),1.70
–
1.37(m,19h),1.23(d,j＝3.5hz,4h).lc/ms(esi )calcd for c
47h57
n7o9s(m h
)m/z,896.4；found 896.4
[0304]
实施例14:n-(4-(4-(2-(4-((1-(5-(4-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)戊基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0305][0306]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.60(d,j＝5.1hz,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.19
–
7.04(m,7h),6.96
–
6.88(m,3h),6.84(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.70(d,j＝8.7hz,2h),5.09(s,2h),5.02(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.70(p,j＝5.7hz,1h),3.79
–
3.69(m,2h),3.50(s,3h),3.17(d,j＝5.8hz,4h),3.00
–
2.79(m,5h),2.44(q,j＝5.8,5.3hz,3h),1.98(ddd,j＝11.5,6.3,3.7hz,2h),1.68
–
1.39(m,16h).lc/ms(esi )calcd for c
46h55
n7o9s(m h
)m/z,882.4；found,882.4
[0307]
实施例15:n-(4-(4-(2-(4-((1-(5-(4-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)戊基)哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0308][0309]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(d,j＝5.1hz,1h),7.54(d,j＝8.3hz,1h),7.10(dt,j＝17.1,7.4hz,7h),6.97
–
6.87(m,4h),6.82(t,j＝10.0hz,3h),5.04(d,j＝6.7hz,2h),3.26(s,5h),3.15(d,j＝4.7hz,4h),2.89(q,j＝7.2hz,6h),2.76(dd,j＝22.8,13.0hz,4h),2.54(s,6h),2.35(dt,j＝19.4,8.7hz,6h),1.95(dq,j＝23.8,7.1hz,5h),1.46(p,j＝7.0hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
48h59
n7o9s(m h
)m/z,910.4；found,910.4
[0310]
实施例16:n-(4-(4-(2-(4-((1-(3-(4-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0311][0312]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67(d,j＝5.1hz,1h),7.59
–
7.44(m,1h),7.24(d,j＝5.1hz,1h),7.10(d,j＝8.4hz,3h),6.96(t,j＝9.0hz,3h),6.89(d,j＝8.2hz,2h),6.64(d,j＝8.3hz,2h),5.14(s,2h),3.89(d,j＝7.1hz,3h),3.16(d,j＝5.6hz,3h),2.98
–
2.83(m,4h),2.61
–
2.34(m,10h),2.09
–
1.88(m,4h),1.65(t,j＝7.2hz,2h),1.56(d,j＝16.9hz,13h).lc/ms(esi )calcd for c
47h57
n7o9s(m h
)m/z,896.4；found 896.4
[0313]
实施例17:n-(4-((4-(2-(4-(3-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0314][0315]
第一步：合成(3-(3-(4-(2-(4-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙氧基)氨基甲酸叔丁酯
[0316]
将n-(4-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(206mg，0.5mmol)，3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)丙基甲基磺酸酯(155mg，0.5mmol)，碳酸铯(325mg，1.0mmol)和碘化钠(7.5mg，0.05mmol)依次加入到4ml的dmf中，加热至60℃反应过夜，tlc监测反应完全后，自然冷却至室温，用4ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*4ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得125mg目标化合物，收率：40％。
[0317]
后续步骤用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.1hz,1h),8.05(s,1h),7.47(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.19(d,j＝5.0hz,1h),7.17
–
7.10(m,2h),7.06(d,j＝8.1hz,2h),6.92(d,j＝8.6hz,1h),6.83(d,j＝8.9hz,2h),6.79
–
6.65(m,2h),6.48(s,1h),5.05(s,2h),4.90(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.28
–
4.17(m,2h),3.56
–
3.46(m,5h),3.40(s,2h),3.11(d,j＝37.0hz,2h),2.91
–
2.68(m,3h),2.22(t,j＝7.7hz,1h),2.07(dd,j＝13.2,6.1hz,2h),1.96
–
1.85(m,2h).lc/ms(esi )calcd for c
40h44
n6o9s([m h]
)m/z:785.3；found 785.3。
[0318]
实施例18:n-(4-((4-(2-(4-(3-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0319]
[0320]
将n-(4-((4-(2-(4-(3-(3-氨基丙氧基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(41mg，0.075mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(18mg，0.075mmol)和dipea(30mg，0.23mmol)依次加入到5ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得11mg目标化合物，收率：18％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝5.1hz,1h),8.06(s,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.20(d,j＝5.1hz,1h),7.16
–
7.10(m,2h),7.10
–
7.02(m,2h),6.98(d,j＝2.2hz,1h),6.85
–
6.79(m,2h),6.79
–
6.74(m,1h),6.74
–
6.68(m,2h),5.06(s,2h),4.91(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.27
–
4.17(m,2h),3.55(dt,j＝8.3,5.8hz,4h),3.51(s,3h),3.34(t,j＝6.1hz,2h),2.89
–
2.66(m,3h),2.14
–
2.03(m,3h),1.90(q,j＝5.8hz,3h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h44
n6o9s([m h]
)m/z:785.3；found 785.3。
[0321]
实施例19:n-(4-((4-(2-(4-(3-(3-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)丙氧基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0322][0323]
用类似于实施例17的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.0hz,1h),8.22(s,1h),7.47(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.19(d,j＝5.1hz,1h),7.17
–
7.11(m,2h),7.08
–
7.04(m,2h),6.90(d,j＝8.6hz,1h),6.87
–
6.80(m,2h),6.76
–
6.67(m,2h),6.44(s,1h),5.05(s,2h),4.90(dd,j＝12.0,5.3hz,1h),4.27
–
4.13(m,2h),3.57
–
3.44(m,11h),3.37(q,j＝6.3hz,2h),2.93
–
2.64(m,3h),2.11(dt,j＝10.4,3.5hz,1h),2.01(p,j＝6.3hz,2h),1.87(dp,j＝18.4,6.1hz,5h),1.61(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h50
n6o
10
s([m h]
)m/z:843.3；found 843.3。
[0324]
实施例20:n-(4-((4-(2-(4-(3-(3-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)丙氧基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0325][0326]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.0hz,1h),8.13(s,1h),7.57(d,j＝8.3hz,1h),7.19(d,j＝5.0hz,1h),7.16
–
7.11(m,2h),7.09
–
7.02(m,2h),6.93(d,j＝2.1hz,1h),6.86
–
6.80(m,2h),6.78
–
6.63(m,3h),5.05(s,2h),4.91(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.20(dd,j＝8.2,6.3hz,2h),3.62
–
3.41(m,11h),3.31(t,j＝6.2hz,2h),2.94
–
2.69(m,3h),2.15
–
2.07(m,1h),2.07
–
1.98(m,2h),1.87(dp,j＝18.8,6.1hz,5h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h50
n6o
10
s([m h]
)m/z:843.3；found 843.3。
[0327]
实施例21:n-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚
啉-4-基)氨基)丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0328][0329]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.0hz,1h),8.01(s,1h),7.48(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.18(d,j＝5.0hz,1h),7.14(d,j＝8.7hz,2h),7.07(dd,j＝7.8,3.5hz,3h),6.89(d,j＝8.5hz,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),6.72(d,j＝8.6hz,2h),6.26(s,1h),5.05(s,2h),4.93
–
4.87(m,1h),4.14
–
4.05(m,2h),3.53
–
3.36(m,7h),3.30(s,2h),2.89
–
2.73(m,3h),2.11(d,j＝5.3hz,1h),1.75
–
1.69(m,4h),1.62(s,6h),1.42(d,j＝5.0hz,2h),1.32(d,j＝6.4hz,10h).lc/ms(esi )calcd for c
46h56
n6o9s([m h]
)m/z:869.4；found 869.4。
[0330]
实施例22:n-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0331][0332]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.1hz,1h),8.02(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.18(d,j＝5.1hz,1h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.09
–
7.03(m,2h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),6.79
–
6.65(m,3h),5.05(s,2h),4.92(dd,j＝12.0,5.1hz,1h),4.13
–
4.02(m,2h),3.63(d,j＝6.7hz,1h),3.51
–
3.39(m,6h),3.23(t,j＝6.5hz,2h),2.89
–
2.67(m,3h),2.15
–
2.08(m,1h),1.73(dd,j＝13.5,6.4hz,4h),1.62(s,6h),1.43
–
1.40(m,2h),1.33
–
1.27(m,10h).lc/ms(esi )calcd for c
46h56
n6o9s([m h]
)m/z:869.4；found 869.4。
[0333]
实施例23:n-(4-((4-(2-(4-((7-(3-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)丙氧基)庚氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0334][0335]
用类似于实施例17的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.0hz,1h),8.08(s,1h),7.48(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.18(d,j＝5.1hz,1h),7.16
–
7.11(m,2h),7.11
–
7.02(m,3h),6.91(d,j＝8.5hz,1h),6.88
–
6.80(m,2h),6.76
–
6.67(m,2h),6.43(s,1h),5.05(s,2h),4.90(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.15
–
4.05(m,2h),3.75(s,1h),3.56
–
3.48(m,5h),3.48(s,3h),3.38(t,j＝6.7hz,4h),2.92
–
2.71(m,3h),2.16
–
2.08(m,1h),1.96
–
1.86(m,4h),1.62(s,6h),1.54(s,2h),1.42(d,j＝5.1hz,2h),1.31
–
1.26(m,6h).lc/ms(esi )calcd for c
47h58
n6o
10
s([m h]
)m/z:899.4；found 899.4。
[0336]
实施例24:n-(4-((4-(2-(4-((7-(3-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)丙氧基)庚氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲
磺酰胺
[0337][0338]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.0hz,1h),8.09(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.18(d,j＝5.0hz,1h),7.16
–
7.10(m,2h),7.10
–
7.02(m,2h),6.94(d,j＝1.9hz,1h),6.87
–
6.80(m,2h),6.71(dd,j＝8.1,6.0hz,3h),5.05(s,2h),4.92(dd,j＝12.0,5.1hz,1h),4.14
–
4.03(m,2h),3.57(t,j＝5.4hz,2h),3.51(dt,j＝8.6,6.3hz,4h),3.40(t,j＝6.6hz,2h),3.32(t,j＝6.2hz,2h),2.91
–
2.70(m,3h),2.11(dd,j＝8.5,6.0hz,1h),1.88(dq,j＝18.9,6.1hz,4h),1.62(s,6h),1.56(d,j＝6.6hz,2h),1.42(d,j＝5.4hz,2h),1.32
–
1.26(m,6h).lc/ms(esi )calcd for c
47h58
n6o
10
s([m h]
)m/z:899.4；found 899.4。
[0339]
实施例25:n-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-n-甲基甲磺酰胺
[0340][0341]
第一步：合成n-甲基-n-(4-((4-(2-(4-(三苯甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0342]
将n-(4-((4-(2-(4-(三苯甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(328mg，1mmol)，碘甲烷(142mg，1mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)依次加入到3ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得248mg目标化合物，收率：73％。
[0343]
第二步：合成n-(4-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-n-甲基甲磺酰胺
[0344]
将化合物n-甲基-n-(4-((4-(2-(4-(三苯甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(248mg，0.73mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰浴下加入2ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系浓缩，色谱柱分离纯化得136mg目标化合物，收率：88％。
[0345]
后续步骤用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝5.0hz,1h),7.99(s,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.22(d,j＝5.0hz,1h),7.18
–
7.06(m,4h),6.95(s,1h),6.87
–
6.75(m,4h),6.75
–
6.68(m,1h),5.07(s,2h),4.92(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),3.54(s,3h),3.49(s,3h),3.44(dt,j＝13.2,6.3hz,4h),3.24(t,j＝6.4hz,2h),2.88
–
2.67(m,3h),2.12(dd,j＝8.4,5.9hz,1h),1.74(dq,j＝13.8,6.7hz,8h),1.63(s,6h),1.42(d,j＝5.0hz,2h),1.34(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
47h58
n6o9s([m h]
)m/z:883.4；found 883.4。
[0346]
实施例26:n-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)乙酰胺
[0347][0348]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(d,j＝28.7hz,2h),7.59(d,j＝7.7hz,1h),7.19
–
7.07(m,4h),6.94(s,1h),6.83(d,j＝8.3hz,2h),6.78(d,j＝8.6hz,2h),6.71(d,j＝7.9hz,1h),5.08(s,2h),4.93(d,j＝11.2hz,1h),3.91(t,j＝6.4hz,2h),3.45(dt,j＝13.1,6.0hz,4h),3.24(s,2h),2.81(dt,j＝44.5,16.5hz,3h),2.47(s,3h),2.11(d,j＝10.9hz,1h),1.74(dq,j＝13.5,6.5hz,8h),1.63(s,6h),1.34(d,j＝6.1hz,6h),1.30
–
1.28(m,2h).lc/ms(esi )calcd for c
47h56
n6o8([m h]
)m/z:833.4；found 833.4。
[0349]
实施例27:5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-(1,1-二氧基异噻唑烷-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0350][0351]
第一步：2-(4-((4-(2-(4-(三苯甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)异噻唑烷1,1-二氧化物
[0352]
将60％氢化钠(80mg，2mmol)溶于10ml dmf中，冰浴加入1,1-二氧代异噻唑(242mg，2mmol)，室温搅拌10min，加入2-氯-4-((4-(2-(4-(三苯甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶(1.2g，2mmol)，缓慢升至70℃反应过夜，tlc监测反应完全后，在冰浴下用饱和氯化铵淬灭反应，10ml乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗(3*4ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得370mg目标化合物，收率：27％。
[0353]
后续步骤用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝5.1hz,1h),8.05(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.20(d,j＝5.1hz,1h),7.17
–
7.06(m,4h),6.94(d,j＝2.0hz,1h),6.87
–
6.75(m,4h),6.72(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),5.06(s,2h),4.92(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.05(t,j＝6.5hz,2h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),3.52
–
3.36(m,6h),3.24(t,j＝6.6hz,2h),2.91
–
2.68(m,3h),2.50(p,j＝7.0hz,2h),2.14
–
2.08(m,1h),1.73(dt,j＝14.3,7.0hz,6h),1.62(s,6h),1.58(d,j＝6.8hz,2h),1.42(dd,j＝6.6,4.1hz,2h),1.34(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
48h58
n6o9([m h]
)m/z:895.4；found 895.4。
[0354]
实施例28:5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-氨基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0355][0356]
第一步：合成4-((4-(2-(4-(三苯甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-胺
[0357]
将2-氯-4-((4-(2-(4-(三苯甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶(1.8g，3mmol)溶于5ml无水乙醇中，加入2.5ml氨水，在密封环境下，缓慢升至90℃反应过夜，tlc监测反应完全后，10ml乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗(3*4ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得530mg目标化合物，收率：31％。
[0358]
后续步骤用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.65
–
8.03(m,2h),7.59(d,j＝7.3hz,1h),7.21
–
7.00(m,6h),6.78(td,j＝19.9,18.3,8.4hz,7h),4.94(d,j＝21.6hz,3h),3.91(t,j＝6.0hz,2h),3.45(dt,j＝13.1,6.1hz,4h),3.24(s,2h),2.83(dd,j＝36.7,17.3hz,3h),1.81
–
1.69(m,6h),1.62(s,6h),1.49
–
1.40(m,4h),1.33(d,j＝8.6hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
45h54
n6o7([m h]
)m/z:791.4；found 791.4。
[0359]
实施例29:n-(4-((4-(2-(4-(3-(4-((1-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0360][0361]
第一步：合成4-(3-溴丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0362]
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g，10mmol)，1,3-二溴丙烷(1.0g，5mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)依次加入到20ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用20ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*20ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得870mg目标化合物，收率：57％。
[0363]
第二步：合成4-(3-(4-(2-(4-(4-((2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0364]
将n-(4-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(413mg，1mmol)，4-(3-溴丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(306mg，1mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)和碘化钠(7.5mg，0.05mmol)依次加入到4ml的dmf中，加热至60℃反应过夜，tlc监测反应完全后，自然冷却至室温，用4ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*4ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得539mg目标化合物，收率：84％。
[0365]
第三步：合成n-(4-((4-(2-(4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0366]
将化合物4-(3-(4-(2-(4-(4-((2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(539mg，0.84mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入5ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得385mg目标化合物，收率：85％。
[0367]
第四步：合成(3-(4-(3-(4-(4-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0368]
将化合物n-(4-((4-(2-(4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(385mg，0.7mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入(3-(4-甲酰哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.7mmol)，加入冰乙酸(4mg，0.07mmol)，室温下搅拌10分钟。加入三乙酰基硼氢化钠(190mg，1.4mmol)，室温下搅拌过夜。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和氯化铵溶液。用二氯甲烷萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得190mg目标化合物，收率：34％。
[0369]
第五步：合成n-(4-((4-(2-(4-(3-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0370]
将化合物(3-(4-(3-(4-(4-(2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.24mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入5ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得124mg目标化合物，收率：74％。
[0371]
第六步：合成n-(4-((4-(2-(4-(3-(4-((1-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0372]
将n-(4-((4-(2-(4-(3-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(124mg，0.18mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.18mmol)和dipea(70mg，0.54mmol)依次加入到5ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化18mg目标化合物，收率：11％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝5.1hz,1h),7.58(d,j＝8.2hz,1h),7.20(d,j＝5.0hz,1h),7.10(dd,j＝25.5,8.3hz,4h),6.92(s,1h),6.80(dd,j＝21.6,8.4hz,4h),6.55(s,1h),5.01(s,2h),4.96
–
4.88(m,1h),4.17(d,j＝8.6hz,2h),3.48(s,3h),3.34(s,2h),3.20(s,2h),2.92
–
2.67(m,5h),2.46(s,8h),2.15(d,j＝34.5hz,6h),1.99(s,4h),1.84(d,j＝13.3hz,2h),1.62(s,6h),1.42(d,j＝5.5hz,4h).lc/ms(esi )calcd for c
50h63
n9o8s([m h]
)m/z:950.5；found 950.5。
[0373]
实施例30:n-(4-((4-(2-(4-((8-(6-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)-2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0374][0375]
用类似于实施例29的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(s,1h),8.54(d,j＝5.0hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.16(d,j＝5.1hz,1h),7.15
–
7.01(m,4h),6.95(s,1h),6.87
–
6.76(m,2h),6.76
–
6.66(m,2h),6.46(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),5.05(s,2h),4.92(dd,j＝12.0,5.3hz,1h),4.18
–
3.95(m,6h),3.48(s,7h),2.90
–
2.67(m,3h),2.62
–
2.42(m,2h),2.16
–
2.05(m,1h),1.70(d,j＝7.5hz,2h),1.61(s,6h),1.43
–
1.30(m,4h).lc/ms(esi )calcd for c
47h55
n7o8s([m h]
)m/z:878.4；found 878.4。
[0376]
实施例31:n-(6-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡嗪-2-基)甲磺酰胺
[0377][0378]
第一步：合成2-氯-6-(氯甲基)吡嗪
[0379]
将2-氯-6-甲基吡嗪(6g，50mmol)溶于100ml四氯化碳，加入ncs(6.65g，51mmol)，加入bpo(1.21g，5mmol)，置换为氮气氛围，回流24小时。待反应冷却至室温，过滤，减压浓缩，色谱柱层分离纯化得2.8g目标化合物，收率：35％。
[0380]
第二步：合成(4-((8-(4-(2-(4-((6-氯吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯
[0381]
将(3-((8-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2mmol)，2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(320mg，2mmol)和碳酸钾(552mg，4mmol)依次加入到10ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用10ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得400mg目标化合物，收率：31％。
[0382]
第三步：合成(4-((8-(4-(2-(4-((6-(甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)辛基)氧基)氨基甲酸叔丁酯
[0383]
将化合物(4-((8-(4-(2-(4-((6-氯吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.61mmol)，甲基磺酰胺(115mg，1.22mmol)，pd2(dba)3(55mg，0.061mmol)，xantphos(69mg，0.12mmol)，碳酸铯(590mg，1.8mmol)加入到5ml二氧六环中，置换反应体系为氦气氛围，110℃下反应过夜。tlc监测反应完全后，用硅藻土将反应体系过滤，浓缩，色谱柱分离纯化得150mg目标化合物，收率：35％。
[0384]
第四步：合成n-(6-((4-(2-(4-((8-(4-氨基丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡嗪-2-基)甲基磺酰胺
[0385]
将化合物(4-((8-(4-(2-(4-((6-(甲基磺酰胺基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)辛基)氧基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.21mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入5ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得77mg目标化合物，收率：60％。
[0386]
第五步：合成n-(6-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡嗪-2-基)甲磺酰胺
[0387]
将n-(6-((4-(2-(4-((8-(4-氨基丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡嗪-2-基)甲基磺酰胺(77mg，0.12mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(33mg，0.12mmol)和dipea(60mg，0.45mmol)依次加入到5ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化8mg目标化合物，收率：8％。lc/ms(esi )calcd for c
46h56
n6o9s([m h]
)m/z:869.4；found 869.4。
[0388]
实施例32:n-(2-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲磺酰胺
[0389][0390]
用类似于实施例31的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
46h56
n6o9s([m h]
)m/z:869.4；found 869.4。
[0391]
实施例33:n-(6-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡啶-2-基)甲磺酰胺
[0392][0393]
用类似于实施例31的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
47h57
n5o9s([m h]
)m/z:868.4；found 868.4。
[0394]
实施例34:n-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0395][0396]
第一步：合成4-(4-(2-(4-((2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0397]
化合物n-(4-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(200mg，0.48mmol)和4-(对甲苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(189mg，0.53mmol)加入到10ml dmf中，再加入cs2co3(235mg，0.72mmol)，ki(9mg，0.05mmol)，70℃下搅拌2h。冷却至室温，反应液加入少量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和nacl溶液洗涤有机相三次，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得化合物4-(4-(2-(4-((2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(134mg，0.22mmol)，收率：47％。lc/ms(esi )calcd for c
31h40
n4o6s([m h]
)m/z 596.74；found 597.2。
[0398]
第二步：合成n-(4-((4-(2-(4-(哌啶-4-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺
[0399]
化合物4-(4-(2-(4-((2-(甲基磺酰胺基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(134mg,0.22mmol)加入到2ml的1,4-二氧六环中，冰浴下搅拌，再加入4m盐酸二氧六环溶液2ml，室温搅拌15min，反应液加入饱和nahco3溶液调成碱性，dcm萃取三次，用饱和nacl溶液洗涤有机相，加入无水硫酸钠干燥，旋干，得化合物n-(4-((4-(2-(4-(哌啶-4-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(96mg,0.19mmol)，收率：88％。lc/ms(esi )calcd for c
26h32
n4o4s([m h]
)m/z 496.63；found 497.1。
[0400]
第三步：合成n-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0401]
将n-(4-((4-(2-(4-(哌啶-4-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(48mg,0.09mmol)溶解于5ml dmso中，依次加入dipea(36mg，0.28mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(28mg，0.10mmol)，n2气保护下，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物n-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(16mg，0.02mmol)，收率：24％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),8.44(d,j＝4.9hz,1h),8.26(s,1h),7.67(d,j＝8.5hz,1h),7.41(t,j＝7.6hz,1h),7.16
–
7.07(m,5h),6.98(d,j＝8.2hz,1h),6.92
–
6.88(m,3h),5.07(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),5.00(s,2h),4.60(s,1h),3.79(s,2h),3.14(s,3h),2.88(s,2h),2.04
–
1.96(m,3h),1.66(d,j＝7.8hz,3h),1.58(d,j＝2.6hz,6h),1.42
–
1.31(m,2h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h40
n6o8s([m h]
)m/z 752.84；found 753.2。
[0402]
实施例35:n-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0403][0404]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),8.49(d,j＝5.1hz,1h),8.26(s,1h),7.72
–
7.66(m,1h),7.36(d,j＝4.5hz,1h),7.12(t,j＝9.4hz,5h),7.00(d,j＝5.4hz,1h),6.90(t,j＝7.7hz,3h),5.10(dd,j＝13.0,5.3hz,1h),5.03(s,2h),4.56(s,1h),3.20(s,3h),2.60(s,2h),2.06(s,3h),1.81(s,3h),1.58(s,6h),1.45
–
1.29(m,2h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h40
n6o8s([m h]
)m/z 752.84；found 753.2。
[0405]
实施例36:n-(4-((4-(2-(4-((1-(4-(4-(4-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)丁基)哌啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0406][0407]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
47h57
n7o9s1([m h]
)m/z 896.07；found 896.8。
[0408]
实施例37：n-(4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0409][0410]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h39
n6o8s
([m h]
)m/z:727.2；found 727.2。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.09(s,1h),8.60(d,j＝5.1hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.32(d,j＝5.0hz,1h),7.14(dd,j＝15.0,8.6hz,4h),6.96(d,j＝2.0hz,1h),6.83(dd,j＝17.2,8.6hz,4h),6.75(d,j＝8.1hz,1h),5.16
–
5.03(m,2h),4.92(dd,j＝12.0,5.3hz,1h),4.14
–
4.02(m,2h),3.60
–
3.47(m,2h),3.46(s,2h),2.91(d,j＝14.6hz,1h),2.81
–
2.69(m,2h),2.63(s,3h),2.12(s,3h),1.64(d,j＝2.4hz,6h)。
[0411]
实施例38：n-(4-((4-(2-(4-((5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)戊基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0412][0413]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h43
n6o8s
([m h]
)m/z:755.3；found 755.2.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(s,1h),8.60(d,j＝5.2hz,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.28(s,1h),7.14(dd,j＝11.7,8.5hz,4h),6.97(s,1h),6.84(d,j＝8.7hz,2h),6.79(d,j＝8.7hz,2h),6.74(d,j＝8.6hz,1h),5.09(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),3.96(t,j＝6.1hz,2h),3.45(s,3h),3.27(t,j＝6.8hz,2h),2.94
–
2.85(m,1h),2.82
–
2.70(m,2h),2.22(t,j＝7.7hz,1h),2.12(d,j＝7.0hz,1h),2.01(d,j＝7.0hz,1h),1.83(t,j＝6.9hz,2h),1.73(s,2h),1.63(s,6h)
[0414]
实施例39：n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-((4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬基-7-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0415][0416]
第一步：合成n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺。
[0417]
在25ml的茄瓶中，化合物n-(4-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(300.0mg,0.7mmol)，cs2co3(354.0mg,1.1mmol),ki(12.0mg,0.07mmol)加入到4ml dmf。加热到70℃，搅拌过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，制备大板纯化。得到化合物n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(100.0mg,0.15mmol)。收率21％。
[0418]
第二步：n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺。
[0419]
在25ml的茄瓶中，化合物n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(100.0mg,0.15mmol)加入到2ml thf,加入0.3ml tbaf(1m,0.3mmol)。室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，制备大板纯化。得到化合物n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(40.0mg,0.07mmol)。收率49％。
[0420]
第三步：合成n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺。
[0421]
在25ml的茄瓶中，化合物n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(40.0mg,0.07mmol)加入到2ml二氯甲烷,加入pcc(32.0mg,0.14mmol)。室温搅拌2小时，加入二氯甲烷和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，制备大板纯化。得到化合物n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(25.0mg,0.04mmol)。收率63％。
[0422]
第四步：合成n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-((4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬基-7-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺。
[0423]
在25ml的茄瓶中，化合物n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(25.0mg,0.04mmol)，2-(2,6-二氧哌
啶-3-基)-5-(7-(哌啶-4-基甲基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)异吲哚-1,3-二酮(22.0mg,0.04mmol)，醋酸硼氢化钠(29.0mg,0.12mmol)加入到2ml二氯甲烷，加入醋酸(3.0mg,0.08mmol)。室温搅拌过夜，加入二氯甲烷和饱和碳酸钠萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，制备大板纯化。得到化合物n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-((4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬基-7-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(20mg,0.02mmol)。收率43％。lc/ms(esi )calcd for c
55h69
n8o8s
([m1/2 h]
)m/z:501.3；found 501.4。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝5.1hz,1h),7.61(dd,j＝17.1,8.0hz,1h),7.10(dd,j＝15.2,8.0hz,5h),6.90(d,j＝8.5hz,2h),6.84
–
6.71(m,3h),6.63(t,j＝8.1hz,1h),5.07(s,3h),3.77
–
3.67(m,6h),3.29(s,3h),2.89(dd,j＝22.1,9.3hz,5h),2.64
–
2.52(m,2h),2.37
–
2.25(m,4h),2.13(dd,j＝20.8,6.7hz,5h),1.97(dd,j＝22.6,10.7hz,4h),1.84
–
1.73(m,7h),1.57(s,6h),1.18
–
0.99(m,6h),0.86(d,j＝11.1hz,2h).
[0424]
实施例40：n-(4-((4-(2-(4-((1-(3-(3-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)丙基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0425][0426]
用类似于实施例39的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
46h56
n7o9s
([m h]
)m/z:882.4；found 882.3。
[0427]
实施例41：n-(4-((4-(2-(4-((1-(4-(4-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)丁基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0428][0429]
用类似于实施例39的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
48h60
n7o9s
([m h]
)m/z:910.4；found 910.3
[0430]
实施例42：n-(4-(2-(4-(4-((1-((1r，4r)-4-((2-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬基-7-基)甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0431][0432]
用类似于实施例39的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
55h69
n8o8s
([m1/2 h]
)m/z:501.2；found 501.4。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(d,j＝5.1hz,1h),7.61(dd,j＝17.2,8.3hz,1h),7.11(dt,j＝14.4,7.8hz,6h),6.90(d,j＝
8.5hz,2h),6.83
–
6.75(m,3h),6.64(d,j＝8.3hz,1h),5.11
–
5.00(m,3h),3.74(q,j＝6.9,6.3hz,6h),2.89(dd,j＝20.7,8.9hz,5h),2.61
–
2.52(m,2h),2.37
–
2.20(m,5h),2.09(dd,j＝20.2,6.7hz,4h),2.03
–
1.86(m,5h),1.74(t,j＝11.1hz,10h),1.57(s,6h),1.41(d,j＝18.3hz,4h).
[0433]
实施例43：n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-((4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0434][0435]
在25ml的茄瓶中，化合物n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(14.0mg,26.0umol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(11.0mg,26.0umol),加入到2ml二氯甲烷，加入催化量的醋酸。室温搅拌过夜。真空旋干，制备硅胶板纯化。得到黄色固体n-(4-((4-(2-(4-((1r，4r)-4-((4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺(11mg,11.4umol)，收率44％。lc/ms(esi )calcd for c
52h65
n8o8s
([m h]
)m/z:961.5；found 961.5.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),8.54(d,j＝5.1hz,1h),7.55(d,j＝8.3hz,1h),7.14
–
7.05(m,6h),6.95
–
6.88(m,3h),6.84(d,j＝9.2hz,1h),6.79(d,j＝8.3hz,2h),5.03(d,j＝16.1hz,3h),3.74(d,j＝5.8hz,2h),3.26(s,3h),3.23
–
3.11(m,8h),2.95
–
2.82(m,5h),2.57(s,2h),2.31(d,j＝8.4hz,3h),1.95(dt,j＝23.1,9.0hz,5h),1.79
–
1.62(m,6h),1.56(s,6h),1.50
–
1.45(m,4h).
[0436]
实施例44：n-(4-(4-(2-(4-((8-(4-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)乙磺酰胺
[0437][0438]
用类似于实施例39的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
47h59
n6o9s
([m1/2 h]
)m/z:442.2；found 442.1.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.53(d,j＝4.8hz,1h),8.09(s,1h),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.15(dd,j＝10.6,6.7hz,3h),7.07(d,j＝8.1hz,2h),6.99(s,1h),6.83(d,j＝8.3hz,2h),6.73(d,j＝8.4hz,3h),5.04(s,2h),4.98
–
4.88(m,1h),4.09
–
4.01(m,2h),3.77(q,j＝7.2hz,2h),3.45(dt,j＝13.0,6.2hz,4h),3.24(s,2h),2.94
–
2.74(m,3h),2.11(d,j＝8.8hz,1h),1.72(d,j＝24.2hz,6h),1.62(s,6h),1.57(s,2h),1.34(d,j＝7.3hz,11h)
[0439]
实施例45：n-(4-((4-(2-(4-((1-((1r，4r)-4-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0440][0441]
用类似于实施例39的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
52h64
n8o8s
([m1/2 h]
)m/z:481.3；found 481.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝5.1hz,1h),7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.21(d,j＝5.1hz,1h),7.15(d,j＝8.7hz,2h),7.07
–
7.03(m,2h),6.84(d,j＝8.6hz,2h),6.74(d,j＝8.6hz,2h),5.10(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.04(d,j＝6.9hz,2h),3.59(s,13h),3.29(s,4h),3.00(q,j＝7.3hz,1h),2.91
–
2.81(m,2h),2.80
–
2.72(m,2h),2.65(d,j＝6.5hz,2h),1.91
–
1.81(m,8h),1.62(s,6h),1.12
–
0.81(m,8h)
[0442]
实施例46：n-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0443][0444]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h36
n6o8s([m h]
)m/z:724.2；found 723.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.99(s,1h),8.21(d,j＝7.5hz,1h),7.90(dd,j＝7.4,1.5hz,1h),7.51(t,j＝7.5hz,1h),7.22(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),7.16(ddd,j＝7.7,6.3,1.4hz,5h),6.93
–
6.81(m,4h),5.50(t,j＝7.0hz,1h),5.22
–
5.06(m,2h),4.73(p,j＝7.0hz,1h),4.09(dd,j＝12.4,7.1hz,2h),3.97(dd,j＝12.5,7.1hz,2h),3.08(s,3h),2.67
–
2.52(m,2h),2.25
–
2.04(m,2h),1.62(s,6h).
[0445]
实施例47：n-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺的合成：
[0446][0447]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h36
n6o8s([m h]
)m/z:724.2；found 723.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.12(s,1h),8.21(d,j＝7.5hz,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.39(d,j＝1.4hz,1h),7.21
–
7.11(m,6h),6.93
–
6.83(m,4h),5.45(t,j＝7.0hz,1h),5.22
–
5.08(m,2h),4.73(p,j＝7.0hz,1h),4.09
–
3.87(m,4h),3.08(s,3h),2.68
–
2.55(m,2h),2.24
–
2.02(m,2h),1.62(s,6h).
[0448]
实施例48：n-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0449]
[0450]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h36
n6o8s(m h
)m/z,738.3；found 738.3。
[0451]
实施例49：n-(4-((4-(2-(4-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0452][0453]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h36
n6o8s(m h
)m/z,738.3；found 738.3。
[0454]
实施例50：n-(4-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基))丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)环丙磺酰胺
[0455][0456]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
48h58
n6o9s
([m h]
)m/z:894.4；found 894.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.53(d,j＝4.8hz,1h),8.09(s,1h),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.15(dd,j＝10.6,6.7hz,3h),7.05(d,j＝8.1hz,2h),6.99(s,1h),6.81(d,j＝8.3hz,2h),6.73(d,j＝8.4hz,3h),5.04(s,2h),4.98
–
4.88(m,1h),4.09
–
4.01(m,2h),3.77(q,j＝7.2hz,2h),3.45(dt,j＝13.0,6.2hz,4h),3.24(s,2h),2.94
–
2.74(m,3h),2.11(d,j＝8.8hz,1h),1.72(d,j＝24.2hz,6h),1.62(s,6h),1.57(s,2h),1.43(d,j＝7.3hz,11h)
[0457]
实施例51：n-(5-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基))丁氧基)辛基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0458][0459]
用类似于实施例34的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
46h56
n6o9s
([m h]
)m/z:868.4；found 868.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(d,j＝4.8hz,1h),8.08(s,1h),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.15(dd,j＝10.6,6.7hz,3h),7.07(d,j＝8.1hz,2h),6.99(s,1h),6.83(d,j＝8.3hz,2h),6.73(d,j＝8.4hz,3h),5.04(s,2h),4.98
–
4.88(m,1h),4.09
–
4.01(m,2h),3.45(dt,j＝13.0,6.2hz,4h),3.24(s,2h),2.94
–
2.74(m,3h),2.11(d,j＝8.8hz,1h),1.72(d,j＝24.2hz,6h),1.62(s,6h),1.57(s,2h),1.34(d,j＝7.3hz,11h)
[0460]
实施例52:n-(4-((4-(2-(4-((5-(3-((1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)丙氧基)戊基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺
[0461][0462]
用类似于实施例29的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(d,j＝5.0hz,1h),8.10(s,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.19(d,j＝5.0hz,1h),7.17
–
7.10(m,2h),7.09
–
7.02(m,2h),6.93(d,j＝2.2hz,1h),6.89
–
6.79(m,2h),6.78
–
6.68(m,2h),6.66(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),5.05(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.14
–
4.04(m,2h),3.57
–
3.44(m,10h),3.44
–
3.36(m,4h),3.21(dd,j＝10.2,6.7hz,1h),2.92
–
2.60(m,4h),2.21
–
2.08(m,2h),1.92
–
1.69(m,6h),1.40(dq,j＝10.0,7.1hz,2h).lc/ms(esi )calcd for c
47h56
n6o
10
s([m h]
)m/z:897.4；found 897.4。
[0463]
实施例53：n-(4-((4-(2-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0464][0465]
第一步：合成2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲磺酸酯
[0466]
称取n-boc-乙醇胺(2000mg,12.41mmol)置于单颈圆底烧瓶中，并加入二氯甲烷(30ml)，室温搅拌溶解澄清。随后向其中加入三乙胺(3767mg,37.23mmol)，完毕，将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌。15min后，向体系中滴加入10ml溶有甲基磺酰氯(1706mg,14.89mmol)的二氯甲烷溶液。尔后，体系在室温搅拌反应。4h后，tlc监测反应完毕，停止反应，加入二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和氯化铵洗涤，再依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，柱层析分离纯化得到目标产物为类白色固体(2100mg,71％)。
[0467]
第二步：合成叔丁基(2-(4-(2-(4-((2-(甲基磺酰氨)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯
[0468]
将n-(4-((4-(2-(4-羟基苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰氨(230mg,0.56mmol)，2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基甲磺酸酯(90mg,0.84mmol)，碘化钾(93mg,0.56mmol)和碳酸铯(274mg,0.84mmol)加入到6ml dmf中，尔后对体系进行抽真空，通氩气操作，反复三次。完毕，将体系加热至60℃搅拌反应。翌日，tlc监测发现原料消耗完毕，停止加热，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，prep-tlc分离纯化得到目标产物为类白色固体(115mg,37％)。lc/ms(esi
)calcd for c
28h36
n4o6s([m-55]
)m/z,556.2；found,501.1.
[0469]
第三步：合成n-(4-((4-(2-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0470]
将化合物叔丁基(2-(4-(2-(4-((2-(甲基磺酰氨)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸酯(115mg,0.21mmol)溶于1ml 1,4-二氧六环中，后移置于冰水浴中降温冷却搅拌。10min后加入氯化氢的二氧六环溶液(2ml)，完毕，将体系移置于室温反应。30min后，tlc监测发现反应结束。旋蒸除去溶剂，并使用二氯甲烷，反复多次旋带除去残留的二氧六环，得到目标产物的盐酸盐为类白色固体，不经进一步纯化，直接用于下步反应中。
[0471]
第四步：合成化合物n-(4-((4-(2-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚林-4-基)氨基)乙氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0472]
将前一步的n-(4-((4-(2-(4-(2-氨基乙氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺盐酸盐(0.21mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(88mg,0.32mmol)和碳酸氢钠(62mg,0.74mmol)加入到5ml干燥二甲基亚砜中。尔后对体系进行抽真空，通氩气操作，反复三次。完毕，将体系移置于100℃的油浴中,搅拌反应。4.5h后，tlc显示原料已基本消耗完毕。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层依次用饱和氯化铵，水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，prep-tlc分离纯化得到目标产物为类浅黄色固体(16mg,10％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.63(d,j＝5.0hz,1h),7.96(s,1h),7.50(dd,j＝8.4,7.1hz,1h),7.27(d,j＝5.0hz,1h),7.20
–
7.03(m,6h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),6.71(d,j＝8.7hz,2h),5.13(s,2h),4.87(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.33(t,j＝6.6hz,2h),3.68(t,j＝6.5hz,2h),3.53(s,3h),3.11(br,1h),2.89
–
2.62(m,4h),2.09(ddd,j＝8.3,6.5,3.8hz,1h),1.63(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
36h36
n6o8s([m h]
)m/z,712.2；found,713.2.
[0473]
实施例54:n-(4-((4-(2-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚林-5-基)氨基)丁氧基)丁氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0474][0475]
用类似于实施例53的方法制备得到。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(d,j＝5.0hz,1h),8.06(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.19(d,j＝5.1hz,1h),7.17
–
7.11(m,2h),7.09
–
7.03(m,2h),6.96(d,j＝1.9hz,1h),6.87
–
6.80(m,2h),6.73(td,j＝7.7,6.7,2.1hz,3h),5.05(s,2h),4.92(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.19
–
4.07(m,2h),3.53
–
3.36(m,7h),3.22(t,j＝6.8hz,2h),2.92
–
2.66(m,3h),2.15
–
2.08(m,1h),1.90
–
1.80(m,3h),1.75(dt,j＝13.5,6.6hz,3h),1.67(dt,j＝14.9,6.7hz,4h),1.62(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
42h48
n6o9s([m h]
)m/z,812.3；found,813.3.
[0476]
实施例55:n-(4-((4-(2-(4-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁氧基)丁氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0477]
[0478]
用类似于实施例53的方法制备得到。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(d,j＝5.0hz,1h),8.11(s,1h),7.47(dd,j＝8.5,7.2hz,1h),7.19(d,j＝5.0hz,1h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.10
–
7.02(m,3h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),6.72(d,j＝8.7hz,2h),5.05(s,2h),4.91(dd,j＝12.0,5.3hz,1h),4.20
–
4.07(m,2h),3.55
–
3.39(m,7h),3.28(t,j＝6.6hz,2h),2.92
–
2.66(m,3h),2.11(dt,j＝9.8,3.3hz,1h),2.01(dd,j＝11.9,6.2hz,1h),1.82(dt,j＝14.9,7.8hz,3h),1.76
–
1.63(m,6h),1.62(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
42h48
n6o9s([m h]
)m/z,812.3；found,813.3.
[0479]
实施例56:n-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊基)氧)甲基)环己基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0480][0481]
第一步：合成(((1r,4r)-4-(((5-溴戊基)氧)甲基)环己基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
[0482]
称取((1r,4r)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)环己基)甲醇(1082mg,4.19mmol)加入到单颈圆底烧瓶中，并加入dmf(10ml)，室温搅拌溶解澄清。随后将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，15min后向体系中加入氢化钠(201mg,5.03mmol)，体系在冰水浴中保温反应10min。向体系中加入2ml溶有1,5-二溴戊烷(1060mg,4.61mmol)的dmf溶液，完毕，体系在室温搅拌反应。3h后，tlc监测原料消失。冰水浴下，向体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再加入乙酸乙酯和水完成萃取操作，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，经柱层析分离纯化得到目标产物为无色透明油状液体(512mg,30％)。
[0483]
第二步：合成2-(5-(((1r,4r)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)环己基)甲氧基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0484]
称取(((1r,4r)-4-(((5-溴戊基)氧)甲基)环己基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(500mg,1.23mmol)置于单颈圆底烧瓶中，并加入dmf(12ml)，室温搅拌溶解澄清。向体系中
加入碘化钾(204mg,1.23mmol)，邻苯二甲酰亚胺钾(228mg,1.23mmol)，对体系进行抽真空通氩气操作，反复三次。体系在80℃的油浴中反应过夜。翌日，tlc监测反应完毕，停止加热，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，柱层析分离纯化得到目标产物为类白色固体(428mg,74％)。lc/ms(esi
)calcd for c
27h43
no4si([m h]
)m/z,473.3；found,474.3.
[0485]
第三步：合成2-(5-(((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)甲氧基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0486]
将2-(5-(((1r,4r)-4-(((叔丁基二甲基硅基)氧)甲基)环己基)甲氧基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(428mg,0.90mmol)加入到10ml thf中，室温搅拌溶解澄清。向体系中加入tbaf.h2o(706mg,2.70mmol)，对其进行抽真空通氩气操作，反复三次，体系在室温搅拌反应过夜。翌日，tlc监测反应结束，向体系中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，prep-tlc分离纯化得到目标产物为类白色固体(140mg,43％)。
[0487]
第四步：合成((1r,4r)-4-(((5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊基)氧)甲基)环己基)甲基甲磺酸酯
[0488]
称取2-(5-(((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)甲氧基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(140mg,0.39mmol)溶于5ml二氯甲烷中，向体系中加入三乙胺(52mg,0.51mmol)，dmap(5mg,0.04mmol)，后移置于冰水浴中降温冷却搅拌。15min后加入甲基磺酰氯(49mg,0.43mmol)，完毕，体系在室温搅拌反应。2.5h后，tlc监测原料消失。向体系中加入二氯甲烷和水完成萃取操作，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到目标产物为类白色固体(171mg)。不经进一步纯化，直接用于下步反应中。
[0489]
第五步：合成n-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-(1,3-二氧代哌啶-2-基)戊基)氧)甲基)环己基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0490]
将((1r,4r)-4-(((5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊基)氧)甲基)环己基)甲基甲磺酸酯(171mg,0.39mmol)，n-(4-((4-(2-(4-羟基苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(128mg,0.31mmol)，碳酸钾(108mg,0.78mmol)和碘化钾(98mg,0.59mmol)加入到5ml dmf中，对体系进行抽真空通氩气操作，反复三次，后将体系移置于75℃的油浴中搅拌反应过夜。17h后，tlc监测反应结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，prep-tlc分离纯化得到目标产物为类白色固体(78mg,33％)。lc/ms(esi
)calcd for c
42h50
n4o7s([m h]
)m/z,754.3；found,755.3.
[0491]
第六步：合成n-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-氨基戊基)氧)甲基)环己基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0492]
将n-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-(1,3-二氧代哌啶-2-基)戊基)氧)甲基)环己基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(78mg,0.10mmol)溶于5ml乙醇中，随后加入水合肼(54mg,1.00mmol)，体系在85℃的油浴中回流反应。2h后，tlc监测原料消耗完毕。待体系冷却至室温，对体系进行抽滤操作，滤饼用乙醇少量多次淋洗，合并滤液，旋蒸除去溶剂，得的粗品。向体系中加入二氯甲烷，冰水浴中搅拌，30min后再次对体系进行抽滤操作，滤饼用二氯甲烷少量多次淋洗，合并滤液，旋蒸除去溶
剂得到目标产物为类白色固体(58mg,89％)。
[0493]
第七步：合成n-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)戊基)氧)甲基)环己基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0494]
将n-(4-((4-(2-(4-(((1r,4r)-4-(((5-氨基戊基)氧)甲基)环己基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺(58mg,0.09mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(30mg,0.11mmol)和dipea(233mg,1.80mmol)加入到8ml干燥二甲基亚砜中。尔后对体系进行抽真空，通氩气操作，反复三次。完毕，将体系移置于90℃的油浴中,搅拌反应。翌日，tlc显示原料已基本消耗完毕。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层依次用饱和氯化铵，水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，prep-tlc分离纯化得到目标产物为浅黄色固体(15mg,18％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.56(d,j＝4.0hz,1h),8.07(s,1h),7.60(d,j＝7.4hz,1h),7.23
–
7.17(m,1h),7.14(d,j＝8.3hz,2h),7.07(d,j＝8.2hz,2h),6.96(s,1h),6.84(d,j＝8.3hz,2h),6.73(d,j＝8.3hz,3h),5.05(s,2h),4.93(dd,j＝11.7,5.1hz,1h),4.01(d,j＝6.6hz,2h),3.50(s,3h),3.41(t,j＝5.6hz,2h),3.21(d,j＝6.0hz,4h),2.98
–
2.61(m,4h),2.28
–
2.19(m,1h),2.17
–
2.08(m,2h),2.01(dd,j＝11.8,7.2hz,1h),1.78(t,j＝13.0hz,6h),1.71
–
1.65(m,2h),1.63(s,6h),1.53
–
1.44(m,3h),1.10
–
0.96(m,3h).lc/ms(esi
)calcd for c
47h56
n6o9s([m h]
)m/z,880.4；found,881.2.
[0495]
实施例57:n-(4-((4-(3-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧)苯基)戊基-3-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0496][0497]
用类似于实施例1的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi
)calcd for c
48h60
n6o9s([m h]
)m/z,896.4；found,897.2.
[0498]
实施例58:n-(4-((4-(1-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛基)氧)苯基)环丁基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲基磺酰胺
[0499][0500]
用类似于实施例1的方法制备得到。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.62(d,j＝15.1hz,1h),7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.25
–
7.10(m,6h),6.94(s,1h),6.82(dd,j＝19.3,8.6hz,4h),6.71(d,j＝8.0hz,1h),5.38
–
5.32(m,1h),5.07(s,2h),4.92(dd,j＝12.0,5.1hz,1h),3.89(t,j＝6.4hz,2h),3.56
–
3.31(m,7h),3.24(p,j＝6.1hz,2h),2.94
–
2.55(m,8h),2.27
–
2.18(m,1h),2.16
–
2.07(m,1h),2.02(dt,j＝11.8,6.2hz,2h),1.94(dt,j＝14.8,7.5hz,3h),1.78
–
1.56(m,12h).lc/ms(esi
)calcd for c
47h56
n6o9s([m h]
)m/z,879.4；found,880.3.
[0501]
实施例59:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-(4-(2-吗啉嘧啶-4-基)甲氧
基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0502]
第一步：合成(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0503]
将双酚a(11.4g，50mmol)，3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基甲基磺酸酯(12.6g，50mmol)和碳酸铯(32.5g，100mmol)依次加入到200ml的dmf中，加热至60℃反应过夜，tlc监测反应完全后，自然冷却至室温，用200ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得11.1g目标化合物，收率：58％。
[0504]
第二步：合成(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0505]
将(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.85g，10mmol)，2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(1.62g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)依次加入到30ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用20ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得4.05g目标化合物，收率：79％。
[0506]
第三步：合成(3-(4-(2-(4-((2-吗啉嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0507]
将(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.2mmol)，吗啉(35mg，0.4mmol)和碳酸钾(56mg，0.4mmol)依次加入到1ml的dmf中，加热至60℃反应过夜，tlc监测反应完全后，自然冷却至室温，用1ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*1ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得88mg目标化合物，收率：78％。
[0508]
第四步：合成(3-(4-(2-(4-((2-吗啉嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-胺
[0509]
将化合物(3-(4-(2-(4-((2-吗啉嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.16mmol)溶于2ml二氯甲烷中，冰浴下加入1ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得52mg目标化合物，收率：70％。
[0510]
第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-(4-(2-吗啉嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0511]
将(3-(4-(2-(4-((2-吗啉嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-胺(52mg，0.11mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(33mg，0.12mmol)
和dipea(43mg，0.33mmol)依次加入到5ml的dmso中，加热至130℃反应过夜。自然冷却至室温，用10ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得6mg终产物，收率：7.6％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),8.14(s,1h),7.46(t,j＝7.7hz,1h),7.11(dd,j＝18.1,7.6hz,5h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),6.83(d,j＝8.2hz,4h),6.77(s,1h),6.46(d,j＝5.9hz,1h),4.94(s,2h),4.90(d,j＝4.5hz,1h),4.07(t,j＝5.6hz,2h),3.80(d,j＝17.9hz,8h),3.50(d,j＝6.2hz,2h),3.00
–
2.62(m,3h),2.18
–
2.03(m,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h42
n6o7([m h]
)m/z:719.3；found 719.3。
[0512]
实施例60:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0513][0514]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(s,1h),8.29(d,j＝5.0hz,1h),7.46(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.16
–
7.10(m,4h),7.08(d,j＝7.1hz,1h),6.91(d,j＝8.6hz,1h),6.86
–
6.79(m,4h),6.71(d,j＝5.0hz,1h),6.45(t,j＝5.8hz,1h),4.92(s,2h),4.91
–
4.87(m,1h),4.06(t,j＝5.6hz,2h),3.89(t,j＝4.9hz,4h),3.50(q,j＝6.3hz,2h),2.91
–
2.71(m,3h),2.55(t,j＝5.2hz,4h),2.38(s,3h),2.14
–
2.09(m,3h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h45
n7o6([m h]
)m/z:732.4；found 732.4。
[0515]
实施例61:5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0516][0517]
第一步：合成4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚
[0518]
将双酚a(2.28g，10mmol)，2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(0.81g，5mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)依次加入到20ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用20ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*20ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得0.65g目标化合物，收率：36％。
[0519]
第二步：合成4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚
[0520]
将4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(650mg，1.8mmol)，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(200mg，2mmol)和dipea(702mg，5.4mmol)依次加入到10ml的dmso中，80℃下反应过夜，tlc监测反应完全后，用10ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得680mg目标化合物，收率：90％。
[0521]
后续步骤用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(s,1h),8.12(s,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.18
–
7.08(m,4h),6.95(d,j＝2.1hz,1h),6.88(s,1h),6.85
–
6.75(m,4h),6.71(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),4.97(s,2h),4.95
–
4.84(m,5h),4.40(s,4h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),3.44(dt,j＝13.2,6.3hz,4h),3.24(t,j＝6.6hz,2h),2.88
–
2.70(m,3h),2.22(t,j＝7.6hz,1h),1.72(d,j＝7.5hz,4h),1.62(s,6h),1.42(d,j＝5.2hz,4h),1.34(d,j＝5.5hz,8h).lc/ms(esi )calcd for c
50h60
n6o8([m h]
)m/z:873.5；found 873.5。
[0522]
实施例62:5-((3-(3-((7-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)庚基)氧基)丙氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0523][0524]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),8.13(s,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.17
–
7.08(m,4h),6.95(d,j＝2.1hz,1h),6.90(s,1h),6.86
–
6.75(m,4h),6.71(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.97(s,2h),4.95
–
4.78(m,5h),4.43(s,4h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),3.58(t,j＝5.5hz,2h),3.52(dt,j＝8.4,6.3hz,4h),3.41(t,j＝6.7hz,2h),3.33(t,j＝6.3hz,2h),2.92
–
2.72(m,3h),2.22(t,j＝7.6hz,1h),1.92
–
1.85(m,4h),1.62(s,6h),1.44
–
1.40(m,4h),1.30
–
1.28(m,6h).lc/ms(esi )calcd for c
51h62
n6o9([m h]
)m/z:903.5；found 903.5。
[0525]
实施例63:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0526][0527]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),8.10(d,j＝11.7hz,1h),7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.11(td,j＝16.2,7.5hz,4h),6.94(s,2h),6.86
–
6.68(m,5h),5.07
–
4.86(m,3h),4.50(s,2h),3.91(t,j＝6.6hz,3h),3.61
–
3.17(m,7h),2.94
–
2.74(m,3h),2.38
–
2.17(m,1h),2.11(t,j＝7.6hz,1h),1.73(dd,j＝17.7,10.4hz,6h),1.63(s,6h),1.39(d,j＝36.1hz,10h),0.86(q,j＝11.1,8.6hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
49h60
n6o7([m h]
)m/z:845.5；found 845.5。
[0528]
实施例64:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((4-((8-(4-(2-(2-羟乙基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0529][0530]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),8.07(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.17(d,j＝8.7hz,2h),7.10(t,j＝8.3hz,4h),6.95(d,j＝2.1hz,1h),6.83
–
6.77(m,4h),6.72(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.06(s,2h),4.92(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.02(d,j＝26.4hz,4h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),3.45(dd,j＝11.8,6.3hz,4h),3.37(s,3h),3.24(t,j＝6.6hz,2h),2.91
–
2.72(m,3h),2.11(dd,j＝12.2,5.8hz,1h),1.73(dq,j＝21.8,7.0hz,8h),1.63(s,6h),1.43(d,j＝3.9hz,2h),1.34(d,j＝5.4hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
48h60
n6o8([m h]
)m/z:849.5；found 849.5。
[0531]
实施例65:5-((4-((8-(4-(2-(4-(2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0532][0533]
第一步：合成2-氯-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-羧酸叔丁酯
[0534]
将2,4-二氯-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-羧酸叔丁酯(13g，42mmol)溶于150ml无水乙醇中，将锌粉(3.2g，50mmol)和氨水30ml依次加入到反应体系中，80℃下反应过夜，tlc监测反应完全后，硅藻土过滤，加入水100ml，用100ml乙酸乙酯萃取两次，用0.5n盐酸洗涤(2*50ml)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2*50ml)，饱和食盐水洗(2*50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得9g目标化合物，收率：80％。
[0535]
第二步：合成2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-羧酸叔丁酯
[0536]
将2-氯-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-羧酸叔丁酯(1g，3.7mmol)，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(380mg，3.7mmol)和dipea(1.3g，10mmol)依次加入到10ml的dmso中，80℃下反应过夜，tlc监测反应完全后，用10ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得1.1g目标化合物，收率：90％。
[0537]
第三步：合成6-(5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷
[0538]
将化合物2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-羧酸叔丁酯(1.1g，3.3mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入5ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得800mg目标化合物，收率：99％。
[0539]
第四步：合成6-(7-(4-(2-(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷
[0540]
将化合物6-(5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(400mg，1.7mmol)，4-(2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯(816mg，1.7mmol)，pd(dba)2(96mg，0.17mmol)，xphos(161mg，0.34mmol)，碳酸铯(1.1g，3.4mmol)加入到10ml二氧六环中，置换反应体系为氦气氛围，110℃下反应过夜。tlc监测反应完全后，用硅藻土将反应体系过滤，浓缩，色谱柱分离纯化得700mg目标化合物，收率：73％。
[0541]
第五步：合成4-(2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯酚
[0542]
将化合物6-(7-(4-(2-(4-(4-甲氧基苄基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基)-2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(700mg，1.2mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入5ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系浓缩，色谱柱分离纯化得190mg目标化合物，收率：36％。
[0543]
后续步骤用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(s,1h),7.20
–
7.07(m,4h),6.97(d,j＝19.3hz,2h),6.88
–
6.64(m,5h),4.86(s,2h),4.56(s,2h),4.40(s,2h),3.91(d,j＝6.8hz,2h),3.85(s,2h),3.76(s,2h),3.57(s,2h),3.44(dd,j＝12.4,6.0hz,4h),3.24(s,2h),2.94
–
2.70(m,5h),2.22(t,j＝7.6hz,1h),1.75(s,8h),1.63(s,6h),1.42(d,j＝5.3hz,2h),1.34(d,j＝5.6hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
52h63
n7o7([m h]
)m/z:898.5；found 898.5。
[0544]
实施例66:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0545]
第一步：合成(3-(4-(2-(4-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0546]
将(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(511mg，1mmol)和甲硫醇钠(144mg，2mmol)依次加入到4ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用4ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*4ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得400mg目标化合物，收率：76％。
[0547]
第二步：合成3-(4-(2-(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧
基)丙烷-1-胺
[0548]
将化合物(3-(4-(2-(4-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.28mmol)溶于2ml二氯甲烷中，冰浴下加入1ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得104mg目标化合物，收率：88％。
[0549]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0550]
将3-(4-(2-(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-胺(104mg，0.24mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(66mg，0.24mmol)和dipea(94mg，0.72mmol)依次加入到5ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化70mg目标化合物，收率：43％。lc/ms(esi )calcd for c
37h37
n5o6s([m h]
)m/z:680.3；found 680.3。
[0551]
实施例67:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-(4-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0552]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.07mmol)溶于5ml二氯甲烷中，在冰盐浴下加入间氯过氧苯甲酸(24mg，0.14mmol)，继续在冰盐浴下反应1小时。tlc监测反应完全，维持冰盐浴下用饱和亚硫酸钠淬灭反应，用5ml二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化7mg化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-(4-(2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率：14％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(d,j＝5.1hz,1h),8.36(s,1h),7.83(d,j＝5.1hz,1h),7.21
–
7.11(m,4h),6.97(d,j＝2.1hz,1h),6.89
–
6.77(m,4h),6.73(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),5.26(s,2h),4.93(dd,j＝11.9,5.2hz,1h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.46(t,j＝6.5hz,2h),3.38(s,3h),2.91
–
2.77(m,3h),2.13(t,j＝6.4hz,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h37
n5o8s([m h]
)m/z:712.2；found 712.2。
[0553]
实施例68:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0554][0555]
用类似于实施例66的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝5.0hz,1h),8.07(s,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.19(dd,j＝5.0,0.8hz,1h),7.17
–
7.11(m,4h),6.97(d,j＝2.2hz,1h),6.87
–
6.79(m,4h),6.74(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.06(d,j＝0.7hz,2h),4.94(d,j＝5.3hz,1h),4.13
–
4.05(m,2h),4.02(s,3h),3.46(q,j＝6.2hz,
2h),2.94
–
2.70(m,3h),2.16
–
2.07(m,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h37
n5o7([m h]
)m/z:664.3；found 664.3。
[0556]
实施例69:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0557][0558]
用类似于实施例66的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.50(s,1h),8.08(s,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.15(dd,j＝8.7,2.3hz,5h),6.97(d,j＝1.8hz,1h),6.83(dd,j＝11.6,8.6hz,4h),6.78
–
6.71(m,1h),5.05(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.44(q,j＝7.0hz,2h),4.09(t,j＝5.4hz,2h),3.46(t,j＝6.3hz,2h),2.92
–
2.72(m,3h),2.18
–
2.07(m,3h),1.63(s,6h),1.44(t,j＝7.0hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
38h39
n5o7([m h]
)m/z:678.3；found 678.3。
[0559]
实施例70:5-((3-(4-(2-(4-((2-环丙氧基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0560][0561]
用类似于实施例66的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,1h),8.07(s,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.22(s,1h),7.15(dd,j＝8.7,2.1hz,4h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),6.91
–
6.77(m,4h),6.78
–
6.70(m,1h),5.06(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.36(d,j＝3.6hz,1h),4.09(t,j＝5.4hz,2h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),2.94
–
2.67(m,3h),2.12(q,j＝6.7,6.1hz,3h),1.63(s,6h),0.88
–
0.81(m,4h).lc/ms(esi )calcd for c
39h39
n5o7([m h]
)m/z:690.3；found 690.3。
[0562]
实施例71:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-吗啉嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0563][0564]
用类似于实施例61的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝5.0hz,1h),8.13(s,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.21
–
7.05(m,4h),6.97(d,j＝2.1hz,1h),6.89
–
6.78(m,4h),6.78
–
6.71(m,2h),4.98
–
4.89(m,3h),4.08(t,j＝5.5hz,2h),3.97
–
3.63(m,8h),3.45(d,j＝7.5hz,2h),2.92
–
2.66(m,3h),2.13(p,j＝7.6,7.0hz,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h42
n6o7([m h]
)m/z:719.3；found 719.3。
[0565]
实施例72:2-((2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0566][0567]
用类似于实施例61的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.17
–
7.08(m,4h),6.96(d,j＝2.2hz,1h),6.81(t,j
＝8.6hz,4h),6.74
–
6.66(m,2h),4.91(s,2h),4.89(d,j＝5.7hz,1h),4.07(t,j＝5.5hz,2h),3.85(t,j＝5.0hz,4h),3.43(q,j＝6.2hz,2h),2.94
–
2.67(m,3h),2.49(t,j＝5.1hz,4h),2.34(s,3h),2.12(q,j＝5.8hz,3h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h45
n7o6([m h]
)m/z:732.4；found 732.4。
[0568]
实施例73:5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0569][0570]
用类似于实施例61的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),8.10(s,1h),7.60(d,j＝7.2hz,1h),7.14(s,4h),6.98(s,1h),6.82(s,4h),6.76(s,1h),4.94(d,j＝29.0hz,7h),4.64
–
4.18(m,4h),4.09(s,2h),3.47(s,2h),2.96
–
2.69(m,3h),2.13(s,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h42
n6o7([m h]
)m/z:731.3；found 731.3。
[0571]
实施例74:5-((3-(4-(2-(4-((2-氨基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0572][0573]
用类似于实施例61的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.75(s,1h),8.30(s,1h),7.55(dd,j＝27.3,8.3hz,1h),7.20
–
7.02(m,4h),6.99
–
6.86(m,2h),6.87
–
6.67(m,5h),5.05
–
4.84(m,3h),4.15
–
3.98(m,2h),3.48(dt,j＝19.3,6.7hz,2h),2.95
–
2.67(m,3h),2.16
–
2.05(m,3h),1.62(d,j＝2.7hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
36h36
n6o6([m h]
)m/z:649.3；found 649.3。
[0574]
实施例75:5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0575][0576]
第一步：合成((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)
苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0577]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1mmol)，2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(162mg，1mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)依次加入到5ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用20ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得180mg目标化合物，收率：34％。
[0578]
第二步：合成((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0579]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.34mmol)，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(35mg，0.34mmol)和dipea(90mg，0.7mmol)依次加入到2ml的dmso中，80℃下反应过夜，tlc监测反应完全后，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得120mg目标化合物，收率：60％。
[0580]
第三步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[0581]
将化合物((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.2mmol)溶于2ml二氯甲烷中，冰浴下加入1ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得60mg目标化合物，收率：62％。
[0582]
第四步：合成5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0583]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(60mg，0.12mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.12mmol)和dipea(52mg，0.4mmol)依次加入到5ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化20mg目标化合物，收率：22％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),8.39(s,1h),7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.12(dd,j＝8.5,4.9hz,4h),6.96
–
6.77(m,4h),6.69(t,j＝8.6hz,3h),4.90(d,j＝34.4hz,7h),4.49(p,j＝7.0hz,1h),4.31(s,4h),3.74(q,j＝7.4hz,1h),3.10(dt,j＝13.1,6.8hz,2h),2.94
–
2.64(m,3h),2.08(p,j＝7.7,7.3hz,3h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/z:743.3；found 743.3。
[0584]
实施例76:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
771.4。
[0593]
实施例79:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(7-甲基-2,7-二氮螺环[4.4]壬基-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0594][0595]
第一步：合成3-氨基环丁烷-1-醇三氟乙酸盐
[0596]
将化合物3-羟基环丁胺-1-叔丁氧羰基氨基(3.6g，20mmol)溶于40ml二氯甲烷中，冰浴下加入20ml三氟乙酸。室温下搅拌1个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系浓缩得4.1g粗品目标化合物。
[0597]
第二步：合成2-(3-羟基环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0598]
将粗品3-氨基环丁烷-1-醇三氟乙酸盐(4.1g)，邻苯二甲酸酐(3g，20mmol)和三乙胺(10g，100mmol)依次加入到50ml的甲苯中，100℃下反应过夜，tlc监测反应完全后，浓缩反应液，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(2*50ml)，饱和食盐水洗(2*50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得3g目标化合物，两步总收率：69％。
[0599]
第三步：合成2-(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0600]
将化合物2-(3-羟基环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(3g，13.8mmol)，双酚a(3.1g，13.8mmol)，三苯基膦(4g，15mmol)溶于50ml四氢呋喃中，冰浴下加入diad(3g，15mmol)，维持冰浴搅拌半小时，随后在65℃下反应过夜。tlc监测反应完全后，浓缩反应溶剂，色谱柱分离纯化得12g粗品目标化合物。
[0601]
第四步：合成2-(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0602]
将粗品2-(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮，2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(2.2g，13.8mmol)和碳酸钾(4.1g，30mmol)依次加入到100ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用100ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得3.1g目标化合物，两步总收率：41％。
[0603]
第五步：合成7-(4-(2-(4-(4-(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯
[0604]
将2-(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)
异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，0.9mmol)，2,7-二氮螺环[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(226mg，1mmol)和dipea(260mg，2mmol)依次加入到10ml的dmso中，80℃下反应过夜，tlc监测反应完全后，用10ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得488mg目标化合物，收率：73％。
[0605]
第六步：合成2-(3-(4-(2-(4-((2-(2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0606]
将7-(4-(2-(4-(4-(3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)-2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-羧酸叔丁酯(288mg，0.38mmol)溶于2ml二氯甲烷中，冰浴下加入1ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得204mg目标化合物，收率：83％。
[0607]
第七步：合成2-(3-(4-(2-(4-((2-(7-甲基-2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0608]
将化合物2-(3-(4-(2-(4-((2-(2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(204mg，0.32mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入多聚甲醛(270mg，3mmol)，加入冰乙酸(2mg，0.03mmol)，室温下搅拌10分钟。加入三乙酰基硼氢化钠(135mg，0.64mmol)，室温下搅拌过夜。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和氯化铵溶液。用二氯甲烷萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得140mg目标化合物，收率：66％。
[0609]
第八步：合成3-(4-(2-(4-((2-(7-甲基-2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[0610]
将化合物2-(3-(4-(2-(4-((2-(7-甲基-2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(140mg，0.21mmol)溶于5ml无水乙醇中，加入水合肼(32mg，1mmol)，80℃下搅拌2个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系浓缩，色谱柱分离纯化得92mg目标化合物，收率：83％。
[0611]
第九步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(7-甲基-2,7-二氮螺环[4.4]壬基-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0612]
将3-(4-(2-(4-((2-(7-甲基-2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(92mg，0.17mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.17mmol)和dipea(70mg，0.5mmol)依次加入到5ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化15mg目标化合物，收率：11％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝5.0hz,1h),7.62(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.12(dt,j＝8.7,1.9hz,4h),6.90(dd,j＝9.7,2.2hz,1h),6.87
–
6.79(m,2h),6.75
–
6.63(m,4h),4.93(s,2h),4.91(s,2h),3.68
–
3.50(m,4h),3.20
–
3.05(m,1h),2.91
–
2.61(m,7h),2.46(s,3h),2.38(dd,j＝13.4,6.3hz,1h),2.15
–
1.94(m,8h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
45h49
n7o6([m h]
)m/z:784.4；found 784.4。
[0613]
实施例80:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(2-(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2
(1h)-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0614][0615]
用类似于实施例79的方法制备得到。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(d,j＝5.0hz,1h),7.65
–
7.40(m,2h),7.11(t,j＝8.6hz,4h),6.94
–
6.65(m,6h),5.03(dd,j＝13.0,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.56
–
4.39(m,1h),3.82
–
3.52(m,5h),3.10
–
2.71(m,8h),2.69
–
2.51(m,2h),2.42(s,2h),1.96(q,j＝20.1,15.4hz,3h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h45
n7o6([m h]
)m/z:756.4；found 756.4。
[0616]
实施例81:5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0617][0618]
用类似于实施例79的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.35(d,j＝5.0hz,1h),7.57(dd,j＝12.2,6.9hz,2h),7.11(t,j＝8.6hz,4h),6.94
–
6.68(m,6h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.88
–
4.80(m,1h),4.16(d,j＝24.8hz,1h),3.52(dd,j＝27.8,10.2hz,4h),3.30
–
3.10(m,6h),2.88(dd,j＝22.4,9.5hz,1h),2.70
–
2.53(m,2h),2.47
–
2.31(m,3h),1.98(dqt,j＝20.4,13.1,7.3hz,5h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h47
n7o6([m h]
)m/z:770.4；found 770.4。
[0619]
实施例82:5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0620][0621]
用类似于实施例79的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(d,j＝5.4hz,1h),7.66
–
7.39(m,2h),7.10(d,j＝8.4hz,4h),6.96
–
6.61(m,7h),4.94(s,2h),4.84(d,j＝8.2hz,1h),4.47(s,1h),4.15(d,j＝29.4hz,8h),2.88(dd,j＝20.5,11.3hz,2h),2.63(d,j＝30.5hz,2h),1.98(s,3h),1.56(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n7o6([m h]
)m/z:742.3；found 742.3。
[0622]
实施例83:5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2,6-二氮螺环[3.4]辛基-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0623][0624]
用类似于实施例79的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.34(d,j＝5.0hz,1h),7.63(t,j＝5.6hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.10(t,j＝8.1hz,4h),6.93
–
6.83(m,3h),6.84
–
6.67(m,4h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(d,j
＝4.1hz,2h),4.89(s,1h),4.13(dp,j＝12.6,5.5hz,1h),4.03
–
3.85(m,4h),3.49(q,j＝8.5,7.7hz,4h),2.87(ddd,j＝17.5,14.0,5.4hz,1h),2.64
–
2.51(m,2h),2.43(dt,j＝10.7,6.2hz,3h),2.23(t,j＝6.9hz,2h),2.13
–
1.89(m,2h),1.56(d,j＝5.6hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h45
n7o6([m h]
)m/z:756.4；found 756.4。
[0625]
实施例84:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0626][0627]
用类似于实施例79的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.34(d,j＝4.9hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.50(d,j＝6.6hz,1h),7.10(t,j＝8.7hz,4h),6.90
–
6.87(m,2h),6.82(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.76(dd,j＝9.5,2.8hz,2h),6.67(d,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.48(p,j＝6.9hz,1h),3.95
–
3.44(m,9h),3.13
–
2.98(m,2h),2.87(ddd,j＝18.1,14.0,5.6hz,1h),2.65
–
2.51(m,2h),1.97(td,j＝11.5,11.0,4.1hz,3h),1.77(t,j＝5.7hz,4h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h47
n7o6([m h]
)m/z:770.4；found 770.4。
[0628]
实施例85:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0629][0630]
用类似于实施例79的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.48(d,j＝6.6hz,1h),7.10(t,j＝8.6hz,4h),6.94
–
6.85(m,3h),6.82(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.74(dd,j＝13.4,6.7hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.48(p,j＝7.1hz,1h),3.78(s,4h),3.10
–
2.99(m,2h),2.95
–
2.79(m,5h),2.69
–
2.51(m,2h),1.96(p,j＝9.7,8.9hz,3h),1.82(d,j＝5.7hz,4h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h47
n7o6([m h]
)m/z:770.4；found 770.4。
[0631]
实施例86:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2,6-二氮螺环[3.3]-((2-(2,6-庚烷-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0632][0633]
用类似于实施例79的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.35(d,j＝5.0hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.48(d,j＝6.5hz,1h),7.10(t,j＝8.6hz,4h),6.96
–
6.67(m,7h),5.03(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.48(p,j＝6.9hz,1h),4.18(d,j＝17.4hz,8h),3.78(p,j＝7.7hz,1h),3.04(ddd,j＝11.3,8.6,5.8hz,2h),2.95
–
2.80(m,1h),2.61
–
2.52(m,2h),1.96(td,j＝19.1,16.0,8.1hz,3h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n7o6([m h]
)m/z:742.3；found 742.3。
[0634]
实施例87:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0635][0636]
用类似于实施例76的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.45(d,j＝6.4hz,1h),7.17
–
7.05(m,4h),6.96
–
6.85(m,3h),6.82(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.79
–
6.69(m,2h),6.67(d,j＝5.0hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.48(p,j＝7.1hz,1h),3.86
–
3.74(m,3h),3.58
–
3.42(m,6h),3.18
–
3.00(m,2h),2.92
–
2.81(m,1h),2.69
–
2.52(m,2h),2.00
–
1.83(m,7h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h46
n6o7([m h]
)m/z:771.4；found 771.4。
[0637]
实施例88:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0638][0639]
用类似于实施例76的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.34(d,j＝5.0hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.47(d,j＝6.4hz,1h),7.10(t,j＝8.5hz,4h),6.94
–
6.85(m,3h),6.79
–
6.69(m,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.95(s,2h),4.48(p,j＝7.0hz,1h),4.00(s,4h),3.85
–
3.66(m,5h),3.09
–
3.00(m,2h),2.87(ddd,j＝17.4,14.0,5.4hz,1h),2.63
–
2.51(m,2h),2.14(t,j＝6.9hz,2h),2.04
–
1.94(m,3h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7([m h]
)m/z:757.3；found 757.3。
[0640]
实施例89:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0641][0642]
用类似于实施例76的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.4hz,1h),7.10(t,j＝8.4hz,4h),6.93
–
6.85(m,3h),6.82(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.79
–
6.73(m,2h),6.72(d,j＝5.0hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.48(p,j＝7.0hz,1h),3.78(s,5h),3.54(t,j＝5.2hz,4h),3.10
–
3.01(m,2h),2.87(ddd,j＝17.4,14.1,5.5hz,1h),2.57(dd,j＝19.3,6.3hz,2h),1.99
–
1.91(m,3h),1.72(t,j＝5.2hz,4h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h46
n6o7([m h]
)m/z:771.4；found 771.4。
[0643]
实施例90:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
[0644][0645]
用类似于实施例76的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.59(d,j＝10.2hz,1h),7.20(dd,j＝6.8,2.5hz,1h),7.14
–
7.07(m,4h),7.05(d,j＝7.2hz,1h),6.93
–
6.83(m,2h),6.81
–
6.71(m,3h),5.06(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.71(s,4h),4.45(p,j＝7.0hz,1h),4.19(s,4h),3.85(p,j＝7.5hz,1h),3.07
–
2.82(m,3h),2.64
–
2.51(m,2h),2.13(q,j＝9.1hz,2h),2.06
–
1.99(m,1h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
fn6o7([m h]
)m/z:761.3；found 761.3。
[0646]
实施例91:3-(5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
[0647][0648]
第一步：合成3-(5-溴-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
[0649]
将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3g，10mmol)，3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(1.65g，10mmol)和dipea(2.6g，20mmol)溶于30ml乙腈中，60℃下反应过夜。自然冷却至室温，再在冰浴下搅拌1小时。过滤析出的固体，用少量冷的乙腈洗涤，得1.8g目标化合物，收率：56％。
[0650]
第二步：合成3-(5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
[0651]
将化合物(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(73mg，0.15mmol)，3-(5-溴-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(48mg，0.15mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(12mg，0.015mmol)，碳酸铯(100mg，0.3mmol)加入到2ml二氧六环中，置换反应体系为氦气氛围，110℃下反应过夜。tlc监测反应完全后，用硅藻土将反应体系过滤，浓缩，色谱柱分离纯化得8mg目标化合物，收率：7％。lc/ms(esi )calcd for c
42h44
n6o6([m h]
)m/z:729.3；found 729.3。
[0652]
实施例92:3-(6-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
[0653][0654]
第一步：合成5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
[0655]
将5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2.2g，10mmol)溶于20ml四氯化碳，加入nbs(1.8g，10mmol)，加入bpo(242mg，1mmol)，置换为氮气氛围，回流24小时。待反应冷却至室温，过滤，减压浓缩，色谱柱层分离纯化得2.4g目标化合物，收率：80％。
[0656]
后续步骤用类似于实施例91的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h44
n6o6([m h]
)m/z:729.3；found 729.3。
[0657]
实施例93:3-(5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
[0658][0659]
将5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(35mg，0.05mmol)溶于2ml冰乙酸中，加入锌粉(64mg，1mmol)，60℃下反应2小时，tlc监测原料消耗完全。反应冷却至室温，硅藻土过滤，浓酸冰乙酸。加入饱和碳酸氢钠使反应呈弱碱性，多次加入5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥有机相，浓缩所得溶于2ml二氯甲烷中，加入0.5ml三氟乙酸，加入三乙基硅烷(12mg，0.1mmol)，室温下搅拌过夜，lc-ms监测羟基化合物消耗完全，停止反应。直接浓缩掉二氯甲烷和大部分三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠使体系呈弱碱性，多次加入5ml乙酸乙酯萃取，干燥合并有机相，浓缩，色谱柱分离纯化11mg化合物3-(5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，收率：32％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.46(s,1h),8.18(s,1h),7.91(s,1h),7.78(m,3h),7.07(m,7h),6.85(m,2h),6.59(m,2h),5.00(m,1h),4.76(s,1h),4.11(m,4h),2.47(m,8h),1.56(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n7o5([m h]
)m/z:684.3；found 684.3。
[0660]
实施例94:3-(6-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1-氧异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
[0661][0662]
在制备实施例93的过程中得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.14(s,1h),8.18(s,1h),7.89(s,1h),7.76(s,2h),7.61(t,j＝6.4hz,1h),7.37(d,j＝8.7hz,1h),7.10(dd,j＝8.6,4.5hz,2h),7.06
–
6.87(m,4h),6.82(dd,j＝8.4,4.4hz,2h),6.57(dd,j＝8.6,4.5hz,2h),5.08
–
4.96(m,1h),4.83(s,1h),4.38
–
3.93(m,4h),2.69(d,j＝14.2hz,3h),
2.57(s,2h),2.11(d,j＝64.6hz,3h),1.53(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n7o5([m h]
)m/z:684.3；found 684.3。
[0663]
实施例95:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0664][0665]
第一步：合成3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-5-氟吡啶腈
[0666]
将60％氢化钠(88mg，2.2mmol)溶于10ml dmf中，冰浴下加入2-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(854mg，2mmol)，室温搅拌10min，加入3,5-二氟吡啶腈(280mg，2mmol)，缓慢升至室温反应2小时，tlc监测反应完全后，在冰浴下用饱和氯化铵淬灭反应，10ml乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得470mg目标化合物，收率：43％。
[0667]
第二步：合成3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-5-氟吡啶甲酸盐酸盐
[0668]
将化合物3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-5-氟吡啶腈(460mg，0.84mmol)溶于5ml甲醇中，加入浓盐酸(1ml，12mmol)，90℃下反应过夜。tlc监测反应完全后，直接浓缩溶剂得380mg目标化合物，收率：95％。
[0669]
第三步：合成3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-5-氟吡啶甲酸
[0670]
将化合物3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-5-氟吡啶甲酸盐酸盐(380mg，0.8mmol)溶于10ml甲醇中，加入3ml碳酸氢钠水溶液(2m)，室温下搅拌10分钟。随后加入boc酸酐(218mg，1mmol)，tlc监测反应完全后，将饱和碳酸氢钠溶液倒入反应体系进行淬灭，继续搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得190mg目标化合物，收率：44％。
[0671]
第四步：合成((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-乙酰肼-1-羰基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0672]
将化合物3-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-5-氟吡啶甲酸(190mg，0.35mmol)溶于2ml二氯甲烷中，加入dipea(90mg，0.7mmol)和hatu(133mg，0.35mmol)，室温下搅拌10分钟。随后加入乙酰肼(51mg，0.7mmol)，室温下反应6小时。tlc监测反应完全后，冰浴下将饱和氯化铵溶液倒入反应体系进行淬灭，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，浓缩有机相，色谱柱分离纯化得138mg目标化合物，收率：67％。
[0673]
第五步：合成((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0674]
将化合物((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-乙酰肼-1-羰基)-5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(138mg，0.23mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入三乙胺(50mg，0.46mmol)，加入对甲苯磺酰氯(88mg，0.46mmol)，室温下反应过夜。tlc监测反应完全后，将反应体系浓缩，色谱柱分离纯化得110mg目标化合物，收率：83％。
[0675]
第六步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[0676]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.19mmol)溶于2ml二氯甲烷中，冰浴下加入1ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得42mg目标化合物，收率：46％。
[0677]
第七步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0678]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(42mg，0.09mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(25mg，0.09mmol)和dipea(40mg，0.3mmol)依次加入到10ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化12mg目标化合物，收率：18％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),8.09(s,1h),7.62(d,j＝7.9hz,1h),7.28(d,j＝8.5hz,2h),7.13(d,j＝8.2hz,2h),7.03(t,j＝8.7hz,3h),6.88(s,1h),6.71(d,j＝8.1hz,3h),4.92(dd,j＝11.9,5.1hz,1h),4.87(s,1h),4.22(s,1h),2.93
–
2.68(m,5h),2.65(s,3h),2.42(d,j＝11.0hz,2h),2.16
–
2.07(m,1h),1.67(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h35
fn6o7([m h]
)m/z:731.3；found 731.3。
[0679]
实施例96:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0680][0681]
第一步：合成2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)噁唑-5-羧酸乙酯
[0682]
将60％氢化钠(44mg，1.1mmol)溶于5ml dmf中，冰浴下加入2-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(427mg，1mmol)，室温搅拌10min，加入2-溴噁唑-5-羧酸乙酯(218mg，1mmol)，缓慢升至室温反应2小时，tlc监测反应完全后，在冰浴下用饱和氯化铵淬灭反应，10ml乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得402mg目标化合物，收率：75％。
[0683]
第二步：合成2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)噁唑-5-羧酸
[0684]
将化合物2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)恶唑-5-羧酸乙酯(402mg，0.75mmol)溶于4ml乙腈中，加入2ml水，加入三乙胺(150mg，1.5mmol)，加入溴化锂(258mg，3mmol)，90℃下反应过夜。tlc监测反应完全后，用0.5n盐酸调节ph小于7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得得146mg目标化合物，收率：38％。
[0685]
第三步：合成((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-乙酰肼-1-羰基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0686]
将化合物2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)噁唑-5-羧酸(146mg，0.29mmol)溶于2ml二氯甲烷中，加入dipea(80mg，0.6mmol)和hatu(114mg，0.3mmol)，室温下搅拌10分钟。随后加入乙酰肼(45mg，0.6mmol)，室温下反应6小时。tlc监测反应完全后，冰浴下将饱和氯化铵溶液倒入反应体系进行淬灭，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，浓缩有机相，色谱柱分离纯化得112mg目标化合物，收率：68％。
[0687]
第四步：合成((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0688]
将化合物((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-乙酰肼-1-羰基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.2mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入三乙胺(40mg，0.4mmol)，加入对甲苯磺酰氯(76mg，0.4mmol)，室温下反应过夜。tlc监测反应完全后，将反应体系浓缩，色谱柱分离纯化得108mg目标化合物，收率：98％。
[0689]
第五步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[0690]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.19mmol)溶于2ml二氯甲烷中，冰
浴下加入1ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得32mg目标化合物，收率：38％。
[0691]
第六步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0692]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(32mg，0.07mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(20mg，0.07mmol)和dipea(40mg，0.3mmol)依次加入到10ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化3mg目标化合物，收率：6％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(s,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,3h),7.24(s,1h),7.14(d,j＝8.4hz,2h),6.90(s,1h),6.71(d,j＝8.6hz,3h),4.95
–
4.86(m,2h),4.25(s,1h),2.91(s,1h),2.74(d,j＝18.8hz,3h),2.56(s,3h),2.41(s,2h),2.12(d,j＝9.2hz,2h),1.67(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n6o8([m h]
)m/z:703.3；found 703.3。
[0693]
实施例97:5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-甲腈
[0694][0695]
第一步：合成5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-甲腈
[0696]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)溶于2ml二氯甲烷中，冰浴下加入1ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得52mg目标化合物，收率：65％。第二步：合成5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-甲腈
[0697]
将5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-甲腈(52mg，0.13mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(38mg，0.13mmol)和dipea(52mg，0.4mmol)依次加入到10ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化20mg目标化合物，收率：23％。lc/ms(esi )calcd for c
37h32
n6o6([m h]
)m/z:657.3；found 657.3。
[0698]
实施例98:6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哒嗪-3-甲腈
[0699][0700]
第一步：合成((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0701]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)，6-氯吡啶-3-甲腈(70mg，0.5mmol)和碳酸铯(326mg，1mmol)依次加入到5ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得162mg目标化合物，收率：65％。
[0702]
后续步骤用类似于实施例97的方法制备得到目标化合物。
[0703]
lc/ms(esi )calcd for c
37h32
n6o6([m h]
)m/z:657.3；found 657.3。
[0704]
实施例99:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0705][0706]
第一步：合成((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0707]
将化合物((1r,3r)-3-(4-(1-(4-羟基苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(383mg，1mmol)，5-氟嘧啶-2-甲腈(123mg，1mmol)，碘化亚铜(19mg，0.1mmol)，2-吡啶甲酸(24mg，0.2mmol)，磷酸钾(424mg，2mmol)置于25ml圆底烧瓶中，加入5ml二甲亚砜，置换体系为氩气氛围，90℃下反应过夜。tlc监测反应完全后，反应冷却至室温，硅藻土过滤，加入5ml水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，浓缩有机相，色谱柱分离纯化得340mg目标化合物，收率：70％。
[0708]
第二步：合成((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0709]
将化合物((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(340mg，0.7mmol)溶于10ml无水乙醇中，加入羟胺(46mg，1.4mmol)，70℃下反应2小时，tlc监测原料消耗完全，直接浓缩掉无水乙醇。随后加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相，浓缩所得溶于5ml吡啶中，冰浴下加入乙酰氯(109mg，1.4mmol)，100℃下反应3小时。tlc监测反应完全后，浓缩掉大部分吡啶，加入0.5n
盐酸洗，加入乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相，干燥浓缩，色谱柱分离纯化得115mg目标化合物，收率：30％。
[0710]
第三步：合成(1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁烷-1-胺
[0711]
将((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.21mmol)溶于2ml二氯甲烷中，冰浴下加入1ml三氟乙酸。室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得33mg目标化合物，收率：36％。
[0712]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0713]
将(1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁烷-1-胺(33mg，0.074mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(22mg，0.074mmol)和dipea(40mg，0.3mmol)依次加入到10ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化15mg目标化合物，收率：29％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.73(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.5hz,1h),7.34(d,j＝8.5hz,2h),7.21
–
7.14(m,4h),6.85(s,1h),6.83
–
6.71(m,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.91
–
4.81(m,1h),4.15(d,j＝8.4hz,2h),2.94
–
2.80(m,1h),2.69(s,3h),2.63
–
2.51(m,3h),2.47
–
2.39(m,2h),2.19
–
1.86(m,2h),1.56(d,j＝7.2hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
38h33
n7o7([m h]
)m/z:700.3；found 700.3。
[0714]
实施例100:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(1-甲基-2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0715][0716]
将5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.09mmol)溶于2mldmf中，加入碳酸钾(28mg，0.2mmol)，冰浴下加入碘甲烷(15mg，0.1mmol)，室温下反应一小时，tlc监测反应完全后，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得40mg化合物5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(1-甲基-2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率：59％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.48(d,j＝1.9hz,1h),7.12
–
7.08(m,4h),6.92
–
6.86(m,3h),6.82(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.80
–
6.72(m,3h),5.10(dd,j＝13.0,5.3hz,1h),4.95(s,2h),4.71(s,4h),4.49(t,j＝6.9hz,1h),4.19(s,4h),3.77(d,j＝7.2hz,1h),3.08
–
3.02(m,2h),3.00(s,3h),2.92(d,j＝12.5hz,1h),2.54(d,j＝5.3hz,2h),2.02
–
1.94(m,3h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7([m h]
)m/z:757.3；found 757.3。
基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[0726]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，2.5mmol)溶于20ml二氯甲烷中，冰浴下加入10ml三氟乙酸，随后室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*20ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得1.02g目标化合物，收率：88％。
[0727]
第五步：合成5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异苯并呋喃-1(3h)-酮
[0728]
将化合物(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(300mg，0.65mmol)，5-溴苯酞(152mg，0.71mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(54mg，0.065mmol)，碳酸铯(425mg，1.3mmol)加入到5ml二氧六环中，置换反应体系为氦气氛围，110℃下反应过夜。tlc监测反应完全后，用硅藻土将反应体系过滤，浓缩，色谱柱分离纯化得79mg目标化合物，收率：21％。
[0729]
第六步：合成2-(羟甲基)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)苯甲酸
[0730]
将5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异苯并呋喃-1(3h)-酮(79mg，0.13mmol)加入到1ml的thf中，加入1ml甲醇，加入5n的氢氧化钠溶液(0.2ml,1mmol)，加热至40℃反应半小时，tlc监测反应完全后，自然冷却至室温，用0.5n稀盐酸调节ph至酸性，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*4ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得70mg目标化合物，收率：89％。
[0731]
第七步：合成2-(羟甲基)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)苯甲酸甲酯
[0732]
将化合物2-(羟甲基)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)苯甲酸(70mg，0.11mmol)溶于1ml二氯甲烷中，冰浴下加入三甲基硅烷化重氮甲烷(0.5ml，0.5mmol)，室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将溶剂直接浓缩掉，色谱柱分离纯化得55mg目标化合物，收率：80％。
[0733]
第八步：合成2-(溴甲基)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)苯甲酸甲酯
[0734]
将化合物2-(羟甲基)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)苯甲酸甲酯(55mg，0.09mmol)溶于1ml二氯甲烷中，加入三苯基膦(47mg，0.18mmol)，加入四溴化碳(60mg，0.18mmol)，室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将溶剂直接浓缩掉，色谱柱分离纯化得27mg目标化合物，收率：44％。
[0735]
第九步：合成(s)-5-氨基-4-(5-((1r,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1-氧吲哚啉-2-基)-5-氧代戊二酸叔丁酯
[0736]
将2-(溴甲基)-4-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧
啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)苯甲酸甲酯(27mg，0.04mmol)溶于1ml的乙腈中，加入(s)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯(8mg，0.04mmol)，加入dipea(10mg，0.08mmol)，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化18mg目标化合物，收率：56％。
[0737]
第十步：合成(s)-3-(5-((1r,3s)-3-(4-(2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1-氧吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
[0738]
将2-((((s)-1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧戊基-2-基)氨基)-4-((1r,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)氨基)苯甲酸甲酯(18mg，0.02mmol)溶于1ml的乙腈中，加入对甲苯磺酸(17mg，0.1mmol)加热至80℃反应过夜。tlc监测原料消耗完全，自然冷却至室温，加水淬灭反应。用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化2mg化合物，收率：14％。lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n7o6([m h]
)m/z:700.3；found 700.3；98％ee from chiral sfc analysis。
[0739]
实施例102:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0740][0741]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(100mg，0.22mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(65mg，0.22mmol)和dipea(86mg，0.66mmol)依次加入到10ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷却至室温，用5ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*5ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化21mg化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率：13％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.74(s,2h),7.62(d,j＝10.2hz,1h),7.33
–
7.28(m,2h),7.28
–
7.24(m,1h),7.18
–
7.12(m,4h),6.92(d,j＝7.1hz,1h),6.80
–
6.74(m,2h),5.06(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.88(s,1h),4.23(d,j＝5.3hz,1h),2.92
–
2.82(m,1h),2.69(s,3h),2.63
–
2.52(m,5h),2.00(d,j＝7.3hz,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h34
fn7o7([m h]
)m/z:732.3；found 732.3。
[0742]
实施例103：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0743][0744]
第一步：合成((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0745]
将((1r,3r)-3-(4-(1-(4-羟基苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(423mg，1mmol)，6-氯吡啶-3-甲腈(140mg，1mmol)和碳酸铯(652mg，2mmol)依次加入到10ml的dmf中，室温下反应过夜，tlc监测反应完全后，用10ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得484mg目标化合物，收率：92％。
[0746]
第二步：合成((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0747]
将化合物((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(484mg，0.92mmol)溶于10ml无水四氢呋喃中，冰浴下加入甲基溴化镁(5ml，5mmol)，室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，加入0.5n盐酸，室温下搅拌10分钟。用10ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得450mg目标化合物，收率：90％。
[0748]
第三步：合成((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0749]
将化合物((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.8mmol)溶于10ml甲醇中，冰浴下加入硼氢化钠(152mg，4mmol)，室温下搅拌3个小时。tlc监测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用10ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得380mg目标化合物，收率：85％。
[0750]
第四步：合成1-(6-(4-(1-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)环戊基)苯氧基)哒嗪-3-基)乙烷-1-醇
[0751]
将((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，0.7mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入5ml三氟乙酸，随后室温下搅拌0.5个小时。tlc监测反应完全后，将反应体系倒入冰浴下的饱和碳酸氢钠溶液，使体系呈碱性。用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取(3*10ml)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化得276mg目标化合物，收率：88％。
[0752]
第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0753]
将1-(6-(4-(1-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)环戊基)苯氧基)哒嗪-3-基)乙烷-1-醇(276mg，0.62mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(171mg，0.62mmol)和dipea(390mg，3mmol)依次加入到30ml的dmso中，加热至90℃反应过夜。自然冷
却至室温，用30ml乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗(3*30ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化114mg目标化合物，收率：26％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),7.79(d,j＝9.2hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.52(d,j＝5.4hz,1h),7.43
–
7.31(m,3h),7.29
–
7.19(m,2h),7.11
–
7.03(m,2h),6.86(s,1h),6.76(dd,j＝19.0,8.6hz,3h),5.59(d,j＝4.7hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95
–
4.79(m,2h),4.13(d,j＝4.7hz,1h),2.87(ddd,j＝17.3,14.0,5.5hz,1h),2.61
–
2.51(m,3h),2.42(q,j＝6.6hz,2h),2.27(s,4h),2.04
–
1.95(m,1h),1.62(s,4h),1.39(d,j＝6.5hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z:702.3；found 702.3。
[0754]
实施例104:5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0755][0756]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.085mmol)溶于2ml的二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(106mg，0.25mmol)，室温下反应3小时，tlc监测反应完全。硅藻土过滤，浓缩掉滤液，色谱柱分离纯化34mg化合物5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率：57％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.14(d,j＝9.2hz,1h),7.55(dt,j＝14.5,6.8hz,3h),7.47
–
7.35(m,2h),7.35
–
7.22(m,2h),7.24
–
7.09(m,2h),6.86(s,1h),6.77(dd,j＝15.2,8.8hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.93
–
4.78(m,1h),4.13(d,j＝5.1hz,1h),2.86(d,j＝12.1hz,1h),2.67(s,3h),2.62
–
2.51(m,3h),2.43(p,j＝6.0hz,2h),2.28(s,4h),2.05
–
1.92(m,1h),1.63(s,4h).lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n5o7([m h]
)m/z:700.3；found 700.3。
[0757]
实施例105:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(4-(6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0758][0759]
用类似于实施例103的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.57(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.52(d,j＝5.4hz,1h),7.43
–
7.31(m,2h),7.24(d,j＝8.5hz,2h),7.07
–
6.95(m,2h),6.85(s,1h),6.78(t,j＝8.8hz,3h),5.22(d,j＝5.5hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.86(s,1h),4.79(q,j＝6.3hz,1h),4.13(s,1h),3.58(t,j＝5.0hz,4h),2.96
–
2.80(m,1h),2.54(s,4h),2.39(d,j＝31.0hz,6h),1.99(d,j＝12.3hz,1h),1.40(d,j＝6.6hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o8([m h]
)m/z:718.3；found 718.3。
[0760]
实施例106:5-((1r,3r)-3-(4-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0761][0762]
用类似于实施例105的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.69(s,2h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.52(d,j＝5.4hz,1h),7.45
–
7.37(m,2h),7.30
–
7.23(m,2h),7.18
–
7.11(m,2h),6.86(s,1h),6.77(d,j＝8.9hz,3h),5.03(dd,j＝13.0,5.4hz,1h),4.91
–
4.80(m,1h),4.18
–
4.09(m,1h),3.59(d,j＝5.3hz,4h),3.17(d,j＝5.2hz,1h),2.96
–
2.79(m,1h),2.64(s,3h),2.60
–
2.53(m,2h),2.43(d,j＝5.5hz,2h),2.37(d,j＝5.9hz,4h),2.00(d,j＝7.8hz,2h).lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n5o8([m h]
)m/z:716.3；found 716.3。
[0763]
实施例107:5-(3-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0764][0765]
第一步：合成n-boc-3-甲磺酰氧基哌啶
[0766]
将n-boc-3-羟基哌啶(1.00g,5mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，加入三乙胺(2.01g,20mmol)，冰水浴，加入甲基磺酰氯(851mg,7.5mmol)，升温至室温下反应2h，tlc监测原料反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干，得到产品n-boc-3-甲磺酰氧基哌啶粗品1.50g。
[0767]
第二步：合成3-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0768]
将n-boc-3-甲磺酰氧基哌啶(350mg粗品,0.78mmol)、4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(100mg,0.26mmol)溶于5ml dmf中，加入cs2co3(167mg,0.51mmol)，100℃下反应过夜。加水淬灭反应，10ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物3-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg)，收率34％。lc/ms(esi )calcd for c
34h43
n3o5([m h]
)m/z 574.3；found 574.3。
[0769]
第三步：合成2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-(2-(4-(哌啶-3-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶
[0770]
将3-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧
基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.08mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1ml三氟乙酸。滴加后反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-(2-(4-(哌啶-3-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶(40mg)，收率：95％。lc/ms(esi )calcd for c
29h35
n3o3([m h]
)m/z 474.3；found 474.3。
[0771]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0772]
将2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-(2-(4-(哌啶-3-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶(40mg,0.085mmol)溶解于5ml dmso中，加入3滴dipea，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(30mg,0.11mmol)，90℃反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮(34mg)，收率：54％。lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n5o7([m h]
)m/z 730.3；found 730.3。
[0773]
第五步：合成5-(3-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0774]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮(34mg，0.046mmol)溶解于2ml丙酮，加入2ml 2n hcl水溶液，室温反应2小时，tlc监测反应完全后，加入10ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化，得到产品5-(3-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(8mg，黄色固体)，收率：25％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),9.01(d,j＝5.1hz,1h),7.77(d,j＝5.1hz,1h),7.62(d,j＝8.5hz,1h),7.26(dd,j＝5.4,2.3hz,1h),7.22
–
7.17(m,1h),7.17
–
7.12(m,2h),7.09(d,j＝8.6hz,2h),6.96(d,j＝8.8hz,2h),6.82(dd,j＝8.9,2.4hz,2h),5.26(s,2h),5.06(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.48(s,1h),3.83(d,j＝13.3hz,1h),3.60(s,1h),3.56
–
3.40(m,2h),2.95
–
2.81(m,1h),2.67(s,3h),2.63
–
2.52(m,2h),2.00(dd,j＝14.9,7.1hz,3h),1.83(s,1h),1.72(d,j＝8.8hz,1h),1.58(s,6h).
[0775]
lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z:702.3；found 702.3.
[0776]
实施例108:5-(4-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的合成
[0777][0778]
用类似于实施例107的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.12(s,1h),7.71(dd,j＝22.0,6.8hz,2h),7.30(s,1h),7.20
–
7.03(m,4h),6.83(dd,j＝27.9,8.4hz,4h),5.25(s,2h),4.94(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.00(d,j＝13.0hz,2h),3.82(d,j＝6.2hz,2h),3.03(t,j＝12.8hz,2h),2.79(d,j＝11.0hz,3h),2.23
–
2.10(m,2h),1.99(t,j＝11.3hz,3h),1.64(s,6h),1.43(d,j＝16.0hz,
4h).lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n5o7([m h]
)m/z 716，found 716。
[0779]
实施例109:5-((2-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0780][0781]
用类似于实施例107的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.13(s,1h),7.74(d,j＝5.1hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.16(dd,j＝8.8,3.1hz,4h),7.03(d,j＝2.2hz,1h),6.92
–
6.75(m,5h),5.25(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.23
–
4.12(m,2h),3.63(t,j＝5.1hz,2h),2.94
–
2.65(m,6h),2.17
–
2.08(m,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h35
n5o7([m h]
)m/z 662，found 662。
[0782]
实施例110:5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0783][0784]
用类似于实施例107的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.08(s,1h),7.74(dt,j＝5.1,0.9hz,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.21
–
7.09(m,4h),6.91
–
6.82(m,3h),6.69(dq,j＝7.1,3.2,2.6hz,3h),5.25(d,j＝0.8hz,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.85(td,j＝6.9,3.5hz,1h),4.22(td,j＝7.8,3.9hz,1h),2.94
–
2.74(m,6h),2.73
–
2.67(m,2h),2.40(dt,j＝12.9,6.1hz,2h),2.12(ddd,j＝13.2,5.8,2.9hz,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n5o7([m h]
)m/z 688，found 688。
[0785]
实施例111:5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)(甲基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0786][0787]
用类似于实施例107的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.01
–
8.85(m,1h),8.19(s,1h),7.80
–
7.72(m,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.22
–
7.07(m,5h),6.88(td,j＝6.0,2.8hz,3h),6.71(d,j＝8.5hz,2h),5.25(s,2h),4.94(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.74(d,j＝6.7hz,1h),4.61(p,j＝7.8hz,1h),3.06(s,3h),2.95
–
2.51(m,10h),2.19
–
2.08(m,1h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z 702，found 702。
[0788]
实施例112:5-((3-((4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0789][0790]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.3hz,2h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.14(t,j＝8.4hz,4h),6.96
–
6.76(m,6h),6.68(td,j＝8.5,2.1hz,1h),4.91(d,j＝34.5hz,8h),4.32(s,4h),3.93(t,j＝8.7hz,2h),2.95
–
2.42(m,6h),2.16
–
2.10(m,1h),1.91
–
1.77(m,2h),1.64(d,j＝4.8hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7([m h]
)m/z 757，found 757。
[0791]
实施例113:5-(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙氧基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0792][0793]
4-(2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲磺酸丙酯(554mg，1mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(274mg，1mmol)和碳酸氢钠(252mg，3mmol)依次加入到15ml的dmf中，加热至75℃反应16h。自然冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化439mg产物，收率：60％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.11(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.83(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝2.3hz,1h),7.37(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),7.09(dd,j＝8.9,2.5hz,4h),6.94
–
6.80(m,4h),6.74(d,j＝5.0hz,1h),5.11(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.71(s,4h),4.32(t,j＝6.2hz,2h),4.19(s,4h),4.10(t,j＝6.2hz,2h),2.89(s,1h),2.73(s,1h),2.64
–
2.54(m,1h),2.20(q,j＝6.2hz,2h),2.10
–
1.99(m,1h),1.56(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n5o8([m h]
)m/z 732，found 732.
[0794]
实施例114:n-(2-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-甲酰胺的合成
[0795][0796]
用类似的方法得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),9.12(t,j＝5.4hz,1h),8.45
–
8.27(m,3h),8.03(d,j＝7.7hz,1h),7.10(d,j＝8.5hz,5h),6.87(dd,j＝8.6,6.1hz,4h),6.74(d,j＝5.0hz,1h),5.19(dd,j＝12.8,5.3hz,1h),4.94(s,2h),4.71(s,4h),4.15(d,j＝29.8hz,6h),3.66(q,j＝5.7hz,2h),2.89(ddd,j＝17.0,14.1,5.2hz,1h),2.59(td,j＝15.6,14.9,4.1hz,2h),2.08(ddt,j＝12.3,7.1,4.3hz,1h),1.56(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n6o8([m h]
)m/z 745，found 745.
[0797]
实施例115:5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((2-(环丙烷羰基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成c41h39
n5o7([m h]
)m/z 714，found 714。
[0808]
实施例116:5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((6-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0809][0810]
用类似于实施例115的方法制备目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.81(t,j＝7.7hz,1h),7.56(dd,j＝25.0,6.9hz,2h),7.39(dd,j＝20.2,7.7hz,2h),7.11(dd,j＝8.7,4.8hz,4h),6.99
–
6.64(m,6h),5.32(d,j＝4.7hz,1h),5.18
–
4.98(m,3h),4.86(p,j＝6.1hz,1h),4.15(dt,j＝9.8,4.7hz,2h),2.88(ddd,j＝17.5,14.2,5.5hz,1h),2.64
–
2.51(m,3h),2.42(dq,j＝12.5,8.1,6.3hz,3h),2.06
–
1.91(m,1h),1.57(s,6h),1.18
–
1.07(m,1h),0.37(t,j＝7.5hz,4h).lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n4o7([m h]
)m/z 715，found 715。
[0811]
实施例117:5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((6-(环丙烷羰基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3二酮的合成
[0812][0813]
将5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((6-(环丙基(羟基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(714mg，1mmol)，溶于30ml的dcm中，冰水浴，分批次加入戴斯马丁氧化剂(640mg，1.5mmol)，自然恢复至室温反应16小时。倒入饱和亚硫酸钠水溶液中，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化356mg产物，收率：50％。lc/ms(esi )calcd for c
42h40
n4o7([m h]
)m/z 713，found 713。
[0814]
实施例118:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基))氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0815]
[0816]
第一步：叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的合成：
[0817]
将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(397mg，1mmol)和2-氰基-5-溴嘧啶(183mg，1mmol)，cui(26mg，0.2mmol)，吡啶二甲酸(33mg，0.2mmol)，磷酸钾(424mg，2mmol)溶于dmso(8ml)，氮气置换三次，加热到90度反应5小时。将反应液到入水中，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得产物400mg(收率80％)，lc/ms(esi )calcd for c
29h32
n4o4([m h]
)m/z 501，found 501。
[0818]
第二步：叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的合成:
[0819]
将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(500mg，1mmol)溶于thf(10ml)，冰水浴，氮气保护，甲基溴化镁的thf溶液(10ml，5mmol)，冰水浴反应十分钟。将反应液到入0.5n的冷的稀盐酸中，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得产物360mg(收率70％)，lc/ms(esi )calcd for c
30h35
n3o5([m h]
)m/z 518，found 518.
[0820]
第三步：叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的合成：
[0821]
将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(517mg，1mmol)溶于15ml甲醇中，冰水浴，分批次加入硼氢化钠(114mg，3mmol)，加完反应半个小时。将反应液到入水中，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得产物470mg(收率90％)，lc/ms(esi )calcd for c
30h37
n3o5([m h]
)m/z 520，found 520。
[0822]
后续步骤第四步和第五步类似于实施例1的最后两步反应方法制备得到目标化合物。收率：25％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.46(s,2h),8.30(s,1h),7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.25(d,j＝2.2hz,1h),7.18
–
7.09(m,2h),6.99
–
6.92(m,2h),6.88(d,j＝2.1hz,1h),6.77
–
6.65(m,3h),5.02
–
4.82(m,3h),4.21(td,j＝7.7,3.9hz,1h),2.93
–
2.65(m,5h),2.40(dt,j＝13.8,5.9hz,2h),2.11(td,j＝9.3,8.6,5.4hz,1h),1.67(s,6h),1.57(d,j＝6.6hz,3h)。lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o7([m h]
)m/z 676，found 676。
[0823]
实施例119:5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0824][0825]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基))氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮(675mg，1mmol)，溶于30ml的dcm中，冰水浴，分批次加入戴斯马丁氧化剂(640mg，1.5mmol)，自然恢复至室温反应16小时。倒入饱和亚硫酸钠水溶液中，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱柱分离纯化510mg产物，收率：80％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(s,2h),8.15(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.33
–
7.28(m,2h),7.20
–
7.08(m,2h),7.05
–
6.97(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.72(dd,j＝8.8,2.5hz,3h),4.99
–
4.82(m,2h),c35h28
n8o7([m h]
)m/z 673，found 673。
[0836]
实施例123:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((6-(1-羟乙基)吡啶-3-基))氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0837][0838]
按照类似于实施例118的方法制备得到目标化合物。收率：25％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.33
–
8.20(m,2h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.41(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),7.32(d,j＝8.6hz,1h),7.25
–
7.20(m,2h),7.18
–
7.10(m,2h),6.96
–
6.86(m,3h),6.77
–
6.66(m,3h),5.00
–
4.81(m,4h),4.22(s,1h),2.93
–
2.65(m,5h),2.47
–
2.34(m,2h),2.14
–
2.10(m,1h),1.66(s,6h),1.53(d,j＝6.5hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
39h38
n4o7([m h]
)m/z 675，found 675。
[0839]
实施例124:5-((((反式)-3-(4-(2-(4-((6-乙酰基吡啶-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0840][0841]
按照类似于实施例119的方法制备得到目标化合物。收率：80％。lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n4o7([m h]
)m/z 673,found 673。
[0842]
实施例125:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基))氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0843][0844]
按照类似于实施例118的方法制备得到目标化合物。收率：25％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.20(s,1h),7.60(t,j＝8.9hz,2h),7.22(d,j＝8.7hz,2h),7.12(dd,j＝28.8,8.3hz,4h),6.93
–
6.85(m,1h),6.70(dd,j＝8.3,4.7hz,3h),5.10(d,j＝6.6hz,1h),4.99
–
4.80(m,2h),4.21(s,1h),2.99(s,2h),2.91
–
2.75(m,2h),2.69(td,j＝9.4,6.8,3.8hz,2h),2.40(p,j＝5.7hz,2h),2.14
–
2.09(m,1h),1.67(s,6h),1.56(d,j＝6.3hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o7([m h]
)m/z 676,found 676。
[0845]
实施例126:5-(((反式)-3-(4-(2-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0846][0847]
按照类似于实施例119的方法制备得到目标化合物。收率：80％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.16(d,j＝9.2hz,1h),7.56(td,j＝10.9,6.9hz,3h),7.37
–
7.27(m,2h),7.22
–
7.13(m,4h),6.90
–
6.71(m,4h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.88(p,j＝6.1hz,1h),4.15(d,j＝5.0hz,1h),2.89(s,2h),2.73(d,j＝0.6hz,2h),2.68(s,3h),2.57
–
2.52(m,2h),2.45(dd,j＝7.3,4.7hz,1h),2.04
–
1.95(m,1h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )
calcd for c
38h35
n5o7([m h] )m/z 674，found 674。
[0848]
实施例127:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((顺式)-3-(4-(2-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基))氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0849][0850]
按照类似于实施例118的方法制备得到目标化合物。收率：25％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.58(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.46(d,j＝6.4hz,1h),7.32
–
7.20(m,2h),7.19
–
7.09(m,2h),7.07
–
6.97(m,2h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.86
–
6.73(m,3h),5.24(d,j＝5.5hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.86
–
4.73(m,1h),4.57
–
4.41(m,1h),3.86
–
3.67(m,1h),3.00(s,3h),2.94
–
2.81(m,1h),2.63
–
2.52(m,1h),2.08
–
1.87(m,3h),1.61(s,6h),1.41(d,j＝6.6hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o7([m h]
)m/z 676，found 676。
[0851]
实施例128:5-(((顺式)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0852][0853]
按照类似于实施例119的方法制备得到目标化合物。收率：80％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.70(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.46(d,j＝6.4hz,1h),7.37
–
7.25(m,2h),7.22
–
7.08(m,4h),6.95
–
6.73(m,4h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.50(t,j＝6.9hz,1h),3.78(d,j＝7.3hz,1h),3.13
–
2.98(m,2h),2.95
–
2.77(m,1h),2.69
–
2.51(m,5h),2.04
–
1.88(m,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h35
n5o7([m h]
)m/z 674,found 674。
[0854]
实施例129:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((顺式)-3-(4-(2-(4-((5-(1-羟乙基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0855][0856]
按照类似于实施例118的方法制备得到目标化合物。收率：25％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.41(d,j＝1.4hz,1h),8.29
–
8.19(m,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.46(d,j＝6.5hz,1h),7.33
–
7.22(m,2h),7.21
–
7.12(m,2h),7.12
–
7.04(m,2h),6.95
–
6.74(m,4h),5.49(d,j＝4.7hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.79(dd,j＝6.5,4.7hz,1h),4.50(t,j＝6.9hz,1h),3.78(d,j＝7.2hz,1h),3.14
–
2.97(m,2h),2.95
–
2.81(m,1h),2.63
–
2.52(m,1h),2.06
–
1.88(m,3h),1.63(s,6h),1.44
–
1.33(m,3h).lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o7([m h]
)m/z 676,found 676。
[0857]
实施例130:5-((顺式)-3-(4-(2-(4-((5-乙酰吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0858][0859]
按照类似于实施例119的方法制备得到目标化合物。收率：80％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.65(d,j＝25.9hz,2h),7.59(d,j＝8.2hz,1h),7.46(d,j＝6.4hz,1h),7.37
–
7.05(m,6h),6.98
–
6.72(m,4h),5.04(dd,j＝13.2,5.2hz,1h),4.60
–
4.39(m,1h),3.78(s,1h),3.06(s,2h),2.88(t,j＝14.5hz,1h),2.57(d,j＝18.9hz,4h),1.96(d,j＝16.5hz,4h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h35
n5o7([m h]
)m/z 674,found 674。
[0860]
实施例131:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((反式)-3-(4-(3-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[0861][0862]
按照类似于实施例118的方法制备得到目标化合物。收率：25％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.56(s,2h),7.56(dd,j＝20.9,6.8hz,2h),7.18(d,j＝8.7hz,2h),7.09
–
6.96(m,4h),6.90
–
6.71(m,4h),5.24(d,j＝5.5hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.93
–
4.71(m,2h),4.14(d,j＝5.7hz,1h),2.87(td,j＝17.2,15.4,5.3hz,1h),2.63
–
2.51(m,3h),2.41(t,j＝6.1hz,3h),2.01(dq,j＝13.7,6.0,5.4hz,5h),1.40(d,j＝6.5hz,3h),0.56(t,j＝7.1hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h41
n5o7([m h]
)m/z 704,found 704。
[0863]
实施例132:5-((反式)-3-(4-(3-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0864][0865]
按照类似于实施例119的方法制备得到目标化合物。收率：80％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),8.68(s,2h),7.56(dd,j＝20.5,6.8hz,2h),7.33
–
7.01(m,6h),6.95
–
6.65(m,4h),5.03(dd,j＝13.1,5.5hz,1h),4.94
–
4.83(m,1h),4.14(s,1h),2.97
–
2.79(m,1h),2.64(s,3h),2.43(q,j＝7.3,6.2hz,2h),2.03(td,j＝14.9,14.0,7.1hz,5h),1.24(d,j＝9.3hz,4h),0.57(t,j＝7.2hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z 702,found 702。
[0866]
实施例133:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((顺式)-3-(4-(3-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0867][0868]
按照类似于实施例118的方法制备得到目标化合物。收率：25％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.56(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.4hz,1h),7.24
–
7.15(m,2h),7.10
–
6.99(m,4h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.85
–
6.75(m,3h),5.24(d,j＝
基)甲基磺酸盐(129mg，0.5mmol)，室温反应2小时，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品(4-((8-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯172mg，收率：50％，lc/ms(esi )calcd for c
41h59
n3o6([m h]
)m/e 690.4，found 690.4.
[0879]
第二步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0880]
将(4-((8-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.24mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰水浴，滴加1ml三氟乙酸，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干，得到固体产品130mg。取65mg溶解于5ml dmso中，加入5滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(48mg，0.16mmol)，90℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮23mg，收率：25％，lc/ms(esi )calcd for c
49h59
n5o8([m h]
)m/e 845.4，found 845.4.
[0881]
第三步：合成5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0882]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(23mg，0.027mmol)溶解于4ml丙酮，加入2ml 2n hcl水溶液，室温反应1.5小时，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮10mg，收率：45％，lc/ms(esi )calcd for c
47h55
n5o8([m h]
)m/e 818.4，found 818.4，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.0hz,1h),8.00(s,1h),7.74(d,j＝4.8hz,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),7.17(d,j＝8.6hz,2h),7.14
–
7.09(m,2h),6.99(s,1h),6.86(d,j＝8.5hz,2h),6.82
–
6.74(m,3h),5.25(s,2h),4.92(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),3.45(dt,j＝13.3,6.2hz,4h),3.25(t,j＝6.5hz,2h),2.80(s,5h),2.13(d,j＝5.9hz,2h),2.01(d,j＝4.6hz,2h),1.74(dd,j＝13.7,6.4hz,6h),1.63(s,6h),1.46
–
1.41(m,2h),1.26(s,6h).
[0883]
实施例137:5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-n-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
[0884]
[0885]
第一步：合成(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0886]
将双酚a(17.1g，75mmol)溶解于100ml dmf中，搅拌下加入无水碳酸铯(24.4g，75mmol)，将n-boc-3-氨基丙基溴(11.9g，50mmol)溶解于30ml dmf中，滴加到反应体系中，滴加完毕，60℃反应5小时，冷却至室温，加入150ml乙酸乙酯，120ml水，搅拌，萃取，水层再用100ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯12.2g，收率：63％，lc/ms(esi )calcd for c
23h31
no4([m h]
)m/e 386.2，found 386.2。
[0887]
第二步：合成5-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-羧酸乙酯
[0888]
将(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1930mg，5.0mmol)溶于15ml dmf中，加入无水碳酸钾(1.38g，10mmol)，加入5-(氯甲基)-1,2,4-恶二唑-3-羧酸乙酯(953mg，5.0mmol)，搅拌下室温反应过夜，加入35ml乙酸乙酯，30ml水，萃取，有机层用25ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化，得到产品5-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-羧酸乙酯1.55g，收率：57％，lc/ms(esi )calcd for c
29h37
n3o7([m h]
)m/e 540.2，found 540.2。
[0889]
第三步：合成(3-(4-(2-(4-((3-(甲基氨甲酰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0890]
将5-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-羧酸乙酯(225mg，0.42mmol)溶于2ml甲醇中，加入1ml 7mmol/l甲胺醇溶液，100℃封管反应3小时，冷却至室温，薄层色谱层析分离纯化，得到(3-(4-(2-(4-((3-(甲基氨甲酰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯120mg，收率：54％，lc/ms(esi )calcd for c
28h36
n4o6([m h]
)m/e 525.3，found 525.3。
[0891]
第四步：合成5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-n-甲基-1,2,4-恶二唑-3-甲酰胺
[0892]
将(3-(4-(2-(4-((3-(甲基氨甲酰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰水浴，滴加1ml三氟乙酸，保温反应1小时，用饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1的混合溶液萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml二甲基亚砜中，加入5滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.25mmol)，95℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-n-甲基-1,2,4-恶二唑-3-甲酰胺29mg，收率：18％，lc/ms(esi )calcd for c
36h36
n6o8([m h]
)m/e 681.3，found681.3；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.13(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.20
–
7.10(m,4h),7.06(s,1h),6.98(d,j＝2.1hz,1h),6.90
–
6.85(m,2h),6.84
–
6.79(m,2h),6.75(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.31(s,2h),5.01(s,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.47(t,j＝6.5hz,2h),3.04(d,j＝5.1hz,3h),2.93
–
2.68(m,4h),2.15
–
2.11(m,2h),1.64(s,6h).
[0893]
实施例138:5-((4-(2-(4-((8-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丁氧基)辛氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
[0894][0895]
用类似于实施例137的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
44h52
n6o9([m h]
)m/e 809.4，found 809.4；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.07(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.17(d,j＝8.5hz,2h),7.11(d,j＝8.6hz,2h),6.99(d,j＝4.9hz,1h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),6.81
–
6.71(m,3h),5.96(s,1h),5.33(s,2h),4.96
–
4.90(m,1h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),3.45(dt,j＝13.1,6.1hz,4h),3.30
–
3.22(m,2h),2.94
–
2.68(m,4h),1.78
–
1.71(m,6h),1.63(s,6h),1.59(d,j＝7.9hz,2h),1.46
–
1.41(m,2h),1.26(t,j＝4.7hz,6h).
[0896]
实施例139:5-((3-(4-(2-(4-((3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0897][0898]
用类似于实施例137的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h38
n6o8([m h]
)m/e 706.3，found 706.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.14(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.19
–
7.10(m,4h),6.98(d,j＝2.2hz,1h),6.91
–
6.85(m,2h),6.84
–
6.78(m,2h),6.74(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.32(s,2h),5.02
–
4.89(m,2h),4.60
–
4.53(m,2h),4.29
–
4.23(m,2h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.46(q,j＝7.2,5.9hz,2h),2.93
–
2.69(m,3h),2.46
–
2.35(m,2h),2.18
–
2.07(m,3h),1.63(s,6h).
[0899]
实施例140:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((3-(吡咯烷-1-羰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0900][0901]
用类似于实施例137的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h40
n6o8([m h]
)m/e 721.3，found 721.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.14(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.19
–
7.10(m,4h),6.98(d,j＝2.2hz,1h),6.92
–
6.87(m,2h),6.84
–
6.79(m,2h),6.74(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.33(s,2h),4.97
–
4.89(m,1h),4.41(s,1h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.77(t,j＝6.5hz,2h),3.69(t,j＝6.6hz,2h),3.51
–
3.42(m,2h),2.93
–
2.69(m,3h),2.17
–
2.08(m,3h),1.98(dtd,j＝9.6,7.0,5.2hz,4h),1.64(s,6h).
[0902]
实施例141:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(4-((3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0903][0904]
用类似于实施例137的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h43
n7o8([m h]
)m/e 750.3，found 750.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.53(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.15(dd,j＝8.8,6.9hz,4h),6.98(d,j＝2.2hz,1h),6.92
–
6.85(m,2h),6.82(d,j＝8.6hz,2h),6.74(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.33(s,2h),4.99(s,1h),4.92(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.88(s,2h),3.72(s,2h),3.46(q,j＝6.3hz,2h),2.91
–
2.72(m,3h),2.54(s,3h),2.39(s,3h),2.12(dt,j＝10.1,4.8hz,4h),1.64(s,6h).
[0905]
实施例142:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((3-(吗啉-4-羰基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0906][0907]
用类似于实施例137的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h40
n6o9([m h]
)m/e 737.3，found737.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.13(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.20
–
7.10(m,4h),6.98(d,j＝2.1hz,1h),6.92
–
6.86(m,2h),6.84
–
6.79(m,2h),6.75(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),5.33(s,2h),4.97
–
4.88(m,1h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.86
–
3.76(m,4h),3.74
–
3.65(m,4h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),2.92
–
2.70(m,4h),2.17
–
2.07(m,2h),1.64(s,6h).
[0908]
实施例143:5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
[0909][0910]
用类似于实施例137的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
35h36
n6o8([m h]
)m/e 666.2，found 666.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.10(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.15(dd,j＝8.7,6.6hz,4h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),6.92
–
6.85(m,3h),6.82(d,j＝8.8hz,2h),6.76
–
6.72(m,1h),5.33(s,2h),4.93(dd,j＝11.9,5.2hz,1h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.47(t,j＝6.5hz,2h),2.93
–
2.73(m,4h),2.14(d,j＝7.4hz,2h),1.29
–
1.23(m,6h).
[0911]
实施例144:5-((r)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0912][0913]
第一步：合成(r)-2-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0914]
将boc-d-脯氨醇(1.05g，5.0mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，加入三乙胺(1.01g，10.0mmol)，冰水浴，加入甲基磺酰氯(684mg，6.0mmol)，升温至室温，室温反应过夜，饱和氯化铵水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干，得到产品(r)-2-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1.22g。
[0915]
第二步：合成(r)-2-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0916]
将双酚a(514mg，2.25mmol)溶解于6ml dmf中，加入无水碳酸铯(975mg，3.0mmol)，加入(r)-2-((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(420mg，1.5mmol)，60℃反应5小时，冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品(r)-2-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯200mg，收率:33％，lc/ms(esi )calcd for c
25h33
no4([m h]
)m/e 412.2，found 412.2.
[0917]
第三步：合成(r)-2-((4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
[0918]
将(r)-2-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(112mg，0.27mmol)溶于5ml dmf中，加入无水碳酸铯(176mg，0.54mmol)，加入(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯(70mg，0.27mmol)，60℃反应4小时，冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品(r)-2-((4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯110mg，收率：71％，lc/ms(esi )calcd for c
34h43
n3o5([m h]
)m/e 574.3，found 574.3.
[0919]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((r)-2-((4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0920]
将(r)-2-((4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.19mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰水浴，滴加1ml三氟乙酸，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml dmso中，加入5滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.25mmol)，90℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((r)-2-((4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡咯
烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮50mg，收率：36％，lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n5o7([m h]
)m/e 730.3，found 730.3.
[0921]
第五步：合成5-((r)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0922]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((r)-2-((4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.069mmol)溶解于4ml丙酮，加入2ml 2n hcl水溶液，室温反应1.5小时，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品5-((r)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮20mg，收率：42％，lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/e 702.8，found 702.8；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.91(d,j＝5.1hz,1h),8.08(d,j＝14.0hz,1h),7.73(dd,j＝5.1,1.1hz,1h),7.66(d,j＝8.5hz,1h),7.20
–
7.06(m,5h),6.89
–
6.80(m,3h),6.79
–
6.73(m,2h),5.24(s,2h),4.94(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.29(s,1h),4.01(dd,j＝9.2,3.8hz,1h),3.84(t,j＝8.4hz,1h),3.59(t,j＝8.6hz,1h),3.34(q,j＝8.6,6.6hz,1h),2.93
–
2.83(m,1h),2.80(s,3h),2.79
–
2.59(m,2h),2.28
–
2.08(m,5h),1.63(s,6h).
[0923]
实施例145:5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0924][0925]
用类似于实施例144的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/e 702.8，found 702.8.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝4.9hz,1h),8.01(d,j＝14.6hz,1h),7.73(s,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.20
–
7.03(m,5h),6.84(t,j＝9.9hz,3h),6.77(d,j＝8.5hz,2h),5.24(s,2h),4.94(dd,j＝12.3,5.2hz,1h),4.29(s,1h),4.01(dd,j＝9.3,3.6hz,1h),3.84(t,j＝8.4hz,1h),3.59(s,1h),3.34(s,1h),2.93
–
2.69(m,6h),2.27
–
2.09(m,5h),1.63(s,6h).
[0926]
实施例146:5-((1r，4r)-4-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环己基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0927][0928]
用类似于实施例144的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n5o7([m h]
)m/e 730.3，found 730.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(s,1h),7.97(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),7.16(dd,j＝15.3,8.6hz,4h),6.96(s,1h),6.87(d,j＝8.5hz,2h),6.80(d,j＝8.7hz,2h),6.73(d,j＝8.3hz,1h),5.35(t,j＝4.9hz,2h),5.25(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.5hz,1h),4.31(t,j＝6.7hz,1h),3.78(d,j＝
6.1hz,2h),3.39(s,1h),2.81(s,4h),2.27
–
2.15(m,3h),2.01(d,j＝6.5hz,4h),1.42(d,j＝6.6hz,1h),1.26(s,6h),0.87(d,j＝7.0hz,2h).
[0929]
实施例147:5-((4-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0930][0931]
第一步：合成4-(2-(4-((2-(2-氧基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯酚
[0932]
将4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(1.76g，5.0mmol)溶解于13ml dmso中，加入diea(1.95g，15mmol)，加入2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷半草酸盐(865mg，3.0mmol)，90℃反应过夜，冷却至室温，加入30ml乙酸乙酯，25ml水，搅拌，萃取，水层再用25ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，加入10ml乙酸乙酯打浆30分钟，过滤，滤饼干燥得到产品4-(2-(4-((2-(2-氧基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯酚1.7g，收率：81％，lc/ms(esi )calcd for c
25h27
n3o3([m h]
)m/e 418.2，found 418.2.
[0933]
第二步：4-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0934]
将4-(2-(4-((2-(2-氧基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯酚(100mg，0.23mmol)溶解于5ml dmf中，加入无水碳酸铯(325mg，1.0mmol)，加入1-n-boc-4-溴哌啶(132mg，0.5mmol)，80℃反应过夜。冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品4-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯50mg，收率：35％，lc/ms(esi )calcd for c
35h44
n4o5([m h]
)m/e 601.3，found 601.3.
[0935]
第三步：5-((4-(4-(2-(4-((2-(2-(2-氧基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0936]
将4-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.083mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1ml三氟乙酸，保温1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml乙腈中，加入3滴n,n-二异丙基乙胺，5-(溴甲基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.09mmol)，40℃反应过夜，冷
却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品5-((4-(4-(2-(4-((2-(2-(2-氧基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0937]
12mg，收率：18％。lc/ms(esi )calcd for c
44h46
n6o7([m h]
)m/e 771.3，found 771.3；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.1hz,1h),8.22(s,1h),7.93(s,1h),7.88(d,j＝4.6hz,1h),7.17
–
7.06(m,4h),6.86
–
6.74(m,5h),4.99(dd,j＝12.3,5.2hz,1h),4.94(s,2h),4.86(s,4h),4.41(s,1h),4.29(s,4h),3.84(s,1h),2.97
–
2.68(m,5h),2.54(s,1h),2.17(dt,j＝10.6,6.6hz,2h),1.94(s,3h),1.62(s,6h),1.26(s,2h).
[0938]
实施例148:5-((3-(4-(2-(4-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)氮杂丁-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0939][0940]
用类似于实施例147的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/e 743.3，found 743.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.0hz,1h),8.27(s,1h),7.88(s,3h),7.12(dd,j＝8.8,2.1hz,4h),6.86
–
6.78(m,3h),6.68
–
6.61(m,2h),4.98(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.94(s,2h),4.89(d,j＝6.3hz,1h),4.86(s,4h),4.29(s,4h),4.11(s,1h),4.04(s,2h),3.40(s,2h),2.96
–
2.69(m,4h),2.19
–
2.11(m,1h),1.61(s,6h).
[0941]
实施例149:5-((r)-1-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0942][0943]
第一步：合成(r)-(1-(4-(2-(4-((2-(2-(2-氧基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[0944]
将4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(140mg，0.34mmol)溶解于5ml dmf中，加入碳酸铯(330mg，1.02mmol)，(r)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁基甲基磺酸酯(191mg，0.68mmol)，100℃反应过夜，冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品(r)-(1-(4-(2-(4-((2-(2-(2-氧基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯150mg，收率：73％，lc/ms
基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0954][0955]
用类似于实施例149的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
44h46
n6o7([m h]
)m/e 771.3，found 771.3.
[0956]
实施例153:5-(((1s，4s)-4-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0957][0958]
用类似于实施例149的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
44h46
n6o7([m h]
)m/e 771.3，found 771.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31(d,j＝5.0hz,1h),8.08(s,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.18
–
7.09(m,4h),6.97(d,j＝2.2hz,1h),6.86
–
6.77(m,5h),6.74(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.94(s,2h),4.94
–
4.89(m,1h),4.86(s,4h),4.51(d,j＝11.9hz,2h),4.30(s,4h),3.50(s,1h),2.93
–
2.68(m,3h),2.16
–
2.06(m,2h),2.01(d,j＝5.5hz,1h),1.89(s,2h),1.72(d,j＝9.8hz,4h),1.26(s,6h).
[0959]
实施例154:5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0960][0961]
用类似于实施例149的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n7o6([m h]
)m/e 728.3，found728.3；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.1hz,1h),8.13(s,1h),7.65(d,j＝8.2hz,1h),7.17
–
7.07(m,4h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.86
–
6.79(m,3h),6.75(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),6.46
–
6.38(m,2h),5.02(d,j＝6.5hz,1h),4.94(s,2h),4.92(d,j＝5.4hz,1h),4.86(s,4h),4.45(q,j＝5.7hz,1h),4.31(s,6h),3.68(dd,j＝7.6,4.6hz,2h),2.92
–
2.69(m,3h),2.15
–
2.08(m,1h),1.62(s,6h).
[0962]
实施例155:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0963][0964]
第一步：合成6-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷
[0965]
将2,4-二氯嘧啶(1.19g，8.0mmol)溶解于20ml,加入2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷半草酸盐(577mg，2.0mmol)，加入n，n-二异丙基乙胺(1.03g，8.0mmol)，室温反应3小时，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到6-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷490mg，收率：58％，lc/ms(esi )calcd for c9h
10
cln3o([m h]
)m/e 212.0，found 212.0.
[0966]
第二步：合成((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0967]
将((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.23mmol)溶解于5ml dmf中，加入无水碳酸钾(64mg，0.46mmol)，6-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(72mg，0.34mmol)，100℃反应过夜，冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯75mg，收率：57％，lc/ms(esi )calcd for c
33h40
n4o5([m h]
)m/e 573.3，found 573.3.
[0968]
第三步：合成5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0969]
将((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.13mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1.5ml三氟乙酸，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml dmso中，加入5滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(45mg，0.16mmol)，93℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮10mg，收率：16％，lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n6o7([m h]
)m/e 729.3，found 729.3；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.12(s,1h),7.98(d,j＝5.8hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.24
–
7.20(m,2h),7.18
–
7.14(m,2h),7.07
–
7.04(m,2h),6.92(d,j＝2.2hz,1h),6.74
–
6.70(m,3h),5.92(d,j＝5.9hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.85(s,4h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),4.26
(s,4h),3.77(t,j＝8.3hz,1h),3.17
–
3.08(m,2h),2.95
–
2.68(m,4h),2.17
–
2.04(m,3h),1.66(d,j＝2.8hz,6h).
[0970]
实施例156:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0971][0972]
用类似于实施例155的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n6o7([m h]
)m/e 729.3，found 729.3.
[0973]
实施例157:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(4-((5-氟-4-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0974][0975]
用类似于实施例155的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h39
fn6o7([m h]
)m/e 747.3，found 747.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.06(s,1h),7.76(d,j＝3.6hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.24
–
7.19(m,2h),7.19
–
7.13(m,2h),7.06
–
7.01(m,2h),6.92(d,j＝2.2hz,1h),6.72(dd,j＝9.0,2.5hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.85(s,4h),4.77(s,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),4.43(s,4h),3.77(s,1h),3.18
–
3.07(m,2h),2.93
–
2.66(m,3h),2.16
–
2.03(m,3h),1.66(s,6h).
[0976]
实施例158:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0977][0978]
用类似于实施例155的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h39
fn6o7([m h]
)m/e 747.3，found 747.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.12
–
8.04(m,2h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.24(s,2h),7.18
–
7.11(m,2h),7.08(t,j＝6.5hz,2h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.77
–
6.69(m,3h),4.93(dd,j＝12.0,5.3hz,1h),4.79(s,4h),4.54(q,j＝7.0hz,1h),4.12(s,4h),3.79(d,j＝9.4hz,2h),3.19
–
3.08(m,2h),2.93
–
2.71(m,3h),2.11(dd,j＝10.4,4.7hz,3h),1.69(s,6h).
[0979]
实施例159:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0980][0981]
用类似于实施例155的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n6o7([m h]
)m/e729.3，found 729.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.07(s,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.46(d,j＝2.1hz,2h),7.25
–
7.20(m,2h),7.17
–
7.12(m,2h),7.05
–
6.99(m,2h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.76
–
6.70(m,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.84(s,4h),4.77(d,j＝6.0hz,1h),4.53(t,j＝6.8hz,1h),4.19(s,4h),3.78(d,j＝6.8hz,1h),3.18
–
3.09(m,2h),2.93
–
2.70(m,3h),2.16
–
2.04(m,3h),1.67(s,6h).
[0982]
实施例160:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0983][0984]
用类似于实施例155的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n7o7([m h]
)m/e 730.3，found 730.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.35(s,1h),8.07(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.26
–
7.23(m,2h),7.18
–
7.13(m,2h),7.07
–
7.02(m,2h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.73
–
6.67(m,3h),4.96
–
4.90(m,1h),4.89
–
4.86(m,1h),4.85(d,j＝2.5hz,5h),4.33(d,j＝21.5hz,4h),4.22(d,j＝6.9hz,1h),2.92
–
2.74(m,3h),2.70(dd,j＝13.2,5.9hz,2h),2.40(dt,j＝13.6,6.3hz,2h),2.16
–
2.08(m,1h),1.67(s,6h).
[0985]
实施例161:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0986][0987]
第一步：合成2-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-4-羧酸甲酯
[0988]
将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)溶解于5ml dmf，加入无水碳酸钾(138mg，1.0mmol)，搅拌下加入2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(86mg，0.5mmol)，室温反应过夜，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品2-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-4-羧酸甲酯190mg，收率：71％，lc/ms(esi )calcd for c
30h35
n3o6([m h]
)m/e 534.2，found 534.2.
[0989]
第二步：合成((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0990]
将2-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-4-羧酸甲酯(190mg，0.35mmol)溶于5ml无水四氢呋喃，氩气保护，冰水浴冷却，滴加0.6ml 3nmemgbr溶液，滴加完毕，保温1.5小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入15ml二氯甲烷，10ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml二氯甲烷反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯60mg，收率：32％，lc/ms(esi )calcd for c
31h39
n3o5([m h]
)m/e 534.2，found 534.2.
[0991]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0992]
将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1.5ml三氟乙酸，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml dmso中，加入5滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(45mg，0.16mmol)，93℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮12mg，收率：16％，lc/ms(esi )calcd for c
39h39
n5o7([m h]
)m/e 690.2，found 690.2；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.51(d,j＝5.1hz,1h),8.06(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.28(d,j＝2.2hz,1h),7.25(d,j＝3.1hz,1h),7.17(d,j＝8.8hz,2h),7.14
–
7.06(m,3h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.71(dd,j＝9.5,2.4hz,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.88(d,j＝11.1hz,1h),4.27
–
4.19(m,1h),2.94
–
2.65(m,6h),2.41(dt,j＝12.9,6.1hz,2h),2.15
–
2.08(m,1h),1.68(s,6h),1.53(s,6h).
[0993]
实施例162：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0994][0995]
用类似于实施例161的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h39
n5o7([m h]
)m/e 690.2，found 690.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.42(s,1h),8.24(s,1h),8.04(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.27(s,1h),7.25(d,j＝3.1hz,1h),7.18
–
7.11(m,2h),7.07
–
7.02(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.75
–
6.68(m,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.90
–
4.83(m,1h),4.77(s,1h),4.23(d,j＝4.6hz,1h),2.94
–
2.74(m,
3h),2.74
–
2.66(m,2h),2.41(dt,j＝12.9,6.0hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.68(s,6h),1.54(s,6h).
[0996]
实施例163:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(2-(4-((1h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[0997][0998]
第一步：合成((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-溴吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[0999]
将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)溶解于5ml dmf，加入无水碳酸铯(325mg，1.0mmol)，搅拌下加入4-氟-2-溴吡啶(106mg，0.6mmol)，80℃反应4小时，冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-溴吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯240mg，收率：87％，lc/ms(esi )calcd for c
29h33
brn2o4([m h]
)m/e 553.1，found 553.1。
[1000]
第二步：合成((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基氨基甲酸叔丁酯、((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
[1001][1002]
将pd2(dba)3(19mg，0.02mmol)、配体(26mg，0.055mmol)加入单口圆底烧瓶，加入1ml甲苯，氩气保护，120℃搅拌3分钟制成预催化剂，冷却至室温。将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-溴吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.22mmol)溶解于3ml甲苯，加入无水磷酸钾，加入2h三氮唑，氩气保护，加入预催化剂，氩气保护下120℃反应过夜，冷却至室温，加入15ml乙酸乙酯，12ml水，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基氨基甲酸叔丁酯65mg，((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基氨基甲酸
叔丁酯45mg，综合收率：90％，lc/ms(esi )calcd for c
31h35
n5o4([m h]
)m/e 542.2，found 542.2.
[1003]
第三步：合成5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1004][1005]
将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.083mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1.5ml三氟乙酸，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml dmso中，加入5滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.11mmol)，93℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮20mg，收率：17％，lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o6([m h]
)m/e 698.2，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.58(s,1h),8.34(d,j＝5.7hz,1h),8.04(s,1h),7.81(s,1h),7.69(d,j＝2.3hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.30(d,j＝8.6hz,2h),7.17(d,j＝8.5hz,2h),7.06
–
7.00(m,2h),6.93(dd,j＝5.8,2.3hz,1h),6.91(s,1h),6.73(t,j＝8.1hz,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.88(s,1h),4.24(s,1h),2.94
–
2.66(m,5h),2.42(s,2h),2.17
–
2.08(m,1h),1.70(s,6h).
[1006]
实施例164:5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1007][1008]
将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.12mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1.5ml三氟乙酸，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml dmso中，加入5滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，0.14mmol)，93℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮20mg,收率：24％，lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o6([m h]
)m/e 698.2，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.43(d,j＝5.7hz,1h),8.06(s,1h),7.88(d,j＝1.3hz,2h),7.66
–
7.59(m,2h),7.30(d,j＝8.2hz,2h),7.17(d,j＝8.5hz,2h),7.04(d,j＝8.3hz,2h),6.90(d,j＝1.8hz,1h),6.88
–
6.83(m,1h),6.77
–
6.67(m,3h),4.95
–
4.91(m,1h),4.88(s,1h),4.25(s,1h),2.94
–
2.65(m,5h),2.48
–
2.36(m,2h),2.12(dd,j＝14.2,6.7hz,1h),1.70(s,6h).
基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯235mg，收率：54％，lc/ms(esi )calcd for c
31h35
n5o5([m h]
)m/e 558.2，found 558.2.
[1018]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1019]
将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.42mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1.5ml三氟乙酸，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml dmso中，加入8滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(152mg，0.55mmol)，93℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮60mg，收率：20％，lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/e 714.2，found 714.2；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.69(d,j＝4.8hz,1h),8.01(s,1h),7.74(d,j＝4.7hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.16(dd,j＝16.4,8.4hz,4h),6.90(s,1h),6.71(d,j＝8.2hz,3h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.87(s,1h),4.24(s,1h),2.93
–
2.72(m,5h),2.72(s,3h),2.41(d,j＝10.1hz,2h),2.16
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h).
[1020]
实施例167:2-(2,6-二氧吡啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(2-((4-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1021][1022]
用类似于实施例166的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h35
n6o7([m h]
)m/e 713.2，found 713.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.62(d,j＝5.2hz,1h),8.14(s,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.29(d,j＝8.5hz,2h),7.17(d,j＝8.4hz,2h),7.01(d,j＝8.4hz,2h),6.95(d,j＝4.9hz,1h),6.88(d,j＝2.0hz,1h),6.71(dd,j＝11.6,7.5hz,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.88(s,1h),4.22(d,j＝4.9hz,1h),2.95
–
2.69(m,5h),2.68(s,3h),2.41(dt,j＝12.8,6.0hz,2h),2.17
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h).
[1023]
实施例168:5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1024][1025]
用类似于实施例164的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o6([m h]
)m/e 698.2，found 698.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31(d,j＝5.6hz,1h),7.99(s,1h),7.89(s,2h),7.78
–
7.72(m,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.59(d,j
＝1.7hz,1h),7.29(s,1h),7.18(d,j＝8.7hz,2h),7.08(d,j＝8.5hz,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.71(dd,j＝8.6,2.0hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.87(s,1h),4.23(d,j＝4.8hz,1h),2.93
–
2.78(m,2h),2.78
–
2.65(m,3h),2.41(dt,j＝12.9,6.2hz,2h),2.15
–
2.09(m,1h),1.69(s,6h).
[1026]
实施例169:5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1027][1028]
用类似于实施例163的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o6([m h]
)m/e 698.2，found 698.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.34(d,j＝5.2hz,1h),8.09(s,1h),8.01(s,1h),7.89(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.44(d,j＝5.1hz,1h),7.34(s,1h),7.28(d,j＝8.6hz,2h),7.18(d,j＝8.7hz,2h),7.08(d,j＝8.4hz,2h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.88(s,1h),4.23(d,j＝5.2hz,1h),2.94
–
2.74(m,3h),2.74
–
2.66(m,2h),2.41(dt,j＝12.6,6.1hz,2h),2.16
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h).
[1029]
实施例170:5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[1030][1031]
用类似于实施例164的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6([m h]
)m/e 699.2，found 699.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.62(d,j＝5.4hz,1h),8.06(s,1h),7.97(s,2h),7.74(d,j＝5.5hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.31
–
7.27(m,2h),7.21
–
7.11(m,4h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.75
–
6.68(m,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.87(d,j＝5.1hz,1h),4.27
–
4.19(m,1h),2.93
–
2.67(m,5h),2.41(dt,j＝12.8,6.0hz,2h),2.16
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h).
[1032]
实施例171:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1033][1034]
第一步：合成2-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-4-羧酸
[1035]
将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.75mmol)溶解于5ml dmf，加入无水碳酸铯(500mg，1.5mmol)，搅拌下加入2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(130mg，0.75mmol)，85℃反应过夜，冷却至室温，柠檬酸水溶液调节ph至5.0，加入15ml乙酸乙酯，搅拌，萃取，水层再用10ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机层，分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到产品2-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-4-羧酸350mg，收率：90％。
[1036]
第二步：合成((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[1037]
将2-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-4-羧酸(350mg，0.61mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)，冰水浴下，加入hobt(119mg，0.88mmol)，搅拌5分钟，加入乙酰肼(65mg，0.88mmol)，edci(210mg，1.1mmol)，室温反应过夜，水洗，无水硫酸镁干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品。溶解于10ml二氯甲烷中，加入三乙胺(122mg，1.22mmol)，加入对甲苯磺酰氯(139mg，0.73mmol)，室温反应过夜，水洗，薄层色谱层析分离纯化，得到产品((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯200mg，收率：59％，lc/ms(esi )calcd for c
31h35
n5o5([m h]
)m/e 558.2，found 558.2.
[1038]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1039]
将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1.5ml三氟乙酸，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml dmso中，加入10滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(111mg，0.40mmol)，93℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮50mg，收率：19％，lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/e714.2，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.71(d,j＝5.0hz,1h),8.21(s,1h),7.87(d,j＝5.0hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.22
–
7.16(m,2h),7.16
–
7.10(m,2h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.77
–
6.66(m,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.87(dt,j＝6.8,2.9hz,1h),4.23(d,j＝9.4hz,1h),2.93
–
2.69(m,5h),2.68(s,3h),2.41(dt,j＝12.6,6.2hz,2h),2.16
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h).
[1040]
实施例172:2-(2,6-二氧吡啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1041]
[1042]
用类似于实施例171的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7([m h]
)m/e 713.2，found 713.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.60(s,1h),8.05(s,1h),7.76(s,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),7.17(d,j＝8.4hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,3h),6.90(s,1h),6.73(t,j＝7.9hz,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.89(s,1h),4.24(s,1h),2.94
–
2.68(m,6h),2.66(s,3h),2.42(s,2h),2.12(dd,j＝13.8,6.6hz,1h).
[1043]
实施例173:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1044][1045]
用类似于实施例171的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/e 714.2，found 714.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.69(d,j＝4.9hz,1h),8.08(s,1h),7.74(d,j＝5.0hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.31
–
7.27(m,2h),7.21
–
7.10(m,4h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.78
–
6.69(m,3h),5.30(s,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.52(p,j＝6.9hz,1h),3.78(p,j＝7.6hz,1h),3.19
–
3.08(m,2h),2.94
–
2.73(m,3h),2.72(s,3h),2.17
–
2.04(m,3h),1.68(s,6h).
[1046]
实施例174:2-(2,6-二氧吡啶-3-基)-5-(((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1047][1048]
用类似于实施例171的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7([m h]
)m/e 713.2，found 713.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.61(d,j＝5.6hz,1h),8.16(s,1h),7.67(d,j＝2.5hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.28(d,j＝8.8hz,2h),7.20
–
7.13(m,2h),7.03
–
6.98(m,2h),6.94(dd,j＝5.7,2.5hz,1h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.78
–
6.74(m,2h),6.72(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.80(s,1h),4.53(p,j＝6.8hz,1h),3.82
–
3.72(m,1h),3.18
–
3.08(m,2h),2.91
–
2.72(m,3h),2.68(s,3h),2.12(ddt,j＝9.1,6.7,3.2hz,3h),1.69(s,6h).
[1049]
实施例175:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1050][1051]
第一步：合成((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[1052]
将((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.59mmol)溶解于5ml无水甲醇中，冰水浴，加入硼氢化钠(45mg，1.2mmol)，保温反应20min，加入25ml乙酸乙酯，加入20ml水，搅拌，萃取，水相再用20ml乙酸乙酯反萃取一次，合并有机层，用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯220mg，收率：68％，lc/ms(esi )calcd for c
32h41
n3o5([m h]
)m/e 548.3，found 548.3.
[1053]
第二步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1054]
将((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.40mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1.5ml三氟乙酸，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干。溶解于5ml dmso中，加入15滴n,n-二异丙基乙胺，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(170mg，0.6mmol)，94℃反应过夜，冷却，二氯甲烷/水萃取，干燥，浓干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮120mg，收率：42％，lc/ms(esi )calcd for c
40h41
n5o7([m h]
)m/e 704.3，found 704.3；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.12(s,1h),7.62(dd,j＝8.3,4.1hz,2h),7.26
–
7.17(m,3h),7.13
–
7.04(m,4h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.74
–
6.65(m,3h),5.14(d,j＝6.7hz,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.86(s,1h),4.20(d,j＝12.6hz,1h),2.93
–
2.74(m,3h),2.73
–
2.67(m,2h),2.41(dd,j＝12.8,6.5hz,2h),2.08(q,j＝7.4hz,6h),1.57(d,j＝6.4hz,3h),0.64(t,j＝7.2hz,6h).
[1055]
实施例176:5-(((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1056][1057]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(55mg，0.078mmol)溶解于5ml无水二氯甲烷，加入戴斯马丁试剂(40mg，0.094mmol)，室温搅拌过夜，过滤，滤液减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品5-(((1r，3r)-3-(4-(3-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮38mg，收率：69％，lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/e 702.3，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15(d,j＝9.1hz,1h),8.12(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.26
–
7.22(m,3h),7.16
–
7.07(m,4h),6.90(d,j＝1.9hz,1h),6.71(td,j＝5.7,2.9hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.88(d,j＝4.2hz,1h),4.29
–
4.20(m,1h),2.93
–
2.82(m,2h),2.81(s,3h),2.76(d,j＝5.3hz,1h),2.74
–
2.67(m,2h),2.41(dt,j＝12.8,6.3hz,2h),2.09(q,j＝7.5hz,6h),0.65(t,j＝7.2hz,6h).
[1058]
实施例177:5-(((1r，3r)-3-(4-(1-(4-((5-乙酰吡嗪-2-基)氧基)苯基)环戊基)
苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1059][1060]
用类似于实施例175的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n5o7([m h]
)m/e 700.3，found 700.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.78(d,j＝1.3hz,1h),8.36(d,j＝1.4hz,1h),8.11(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.36
–
7.29(m,2h),7.23
–
7.16(m,2h),7.08
–
7.01(m,2h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.70(dd,j＝8.6,2.3hz,3h),4.96
–
4.91(m,1h),4.87
–
4.84(m,1h),4.27
–
4.18(m,1h),2.93
–
2.74(m,3h),2.74
–
2.71(m,1h),2.69(d,j＝4.3hz,1h),2.67(s,3h),2.43
–
2.35(m,2h),2.27(t,j＝10.0hz,4h),2.16
–
2.08(m,1h),1.74
–
1.70(m,4h).
[1061]
实施例178:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r，3r)-3-(4-(1-(4-((5-(1-羟乙基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1062][1063]
用类似于实施例176的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/e 702.3，found 702.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.29(s,1h),8.13(d,j＝19.4hz,2h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.33
–
7.27(m,2h),7.19(d,j＝8.7hz,2h),7.06
–
6.98(m,2h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.69(dd,j＝7.4,4.7hz,3h),4.94(dq,j＝11.3,5.8,5.2hz,2h),4.85(s,1h),4.22(s,1h),2.93
–
2.78(m,2h),2.76(d,j＝4.9hz,1h),2.70(dd,j＝11.1,4.5hz,2h),2.38(dd,j＝13.3,6.3hz,2h),2.28(d,j＝5.8hz,4h),2.15
–
2.09(m,1h),1.72(s,4h),1.54(d,j＝6.4hz,3h).
[1064]
实施例179:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-1,6-二氮螺环[3.3]庚烷-6-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1065][1066]
用类似于实施例149的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n8o6([m h]
)m/e 725.3，found 725.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.59(s,2h),8.09(s,1h),7.69(d,j＝8.2hz,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.14
–
7.05(m,2h),7.02
–
6.95(m,2h),6.84(d,j＝2.1hz,1h),6.59(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),6.54
–
6.46(m,2h),4.95(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.70(d,j＝9.4hz,2h),4.08(d,j＝9.4hz,2h),3.80(t,j＝6.8hz,2h),2.96
–
2.74(m,3h),2.72(s,3h),2.61(t,j＝6.8hz,2h),2.17
–
2.10(m,1h),1.66(s,6h).
[1067]
实施例180:5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n，n-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
[1068][1069]
第一步：叔丁基(3-(4-(2-(4-((3-(二甲基氨甲酰)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[1070]
在100ml茄型瓶中，5-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-羧酸乙酯(200mg，)0.37mmol)溶于30ml无水甲醇中，加入三乙胺(4.0eq.,0.4ml,1.50mmol),二甲胺盐酸盐(2.0eq.,62mg，0.74mmol)，70℃下回流，搅拌过夜。直接减压旋干，柱层析分离，得到化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((3-(二甲基氨甲酰)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(180mg，0.33mmol，90％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h38
n4o6([m h]
)m/e 539.28，found 539.30。
[1071]
第二步：合成5-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n，n-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
[1072]
在50ml茄型瓶中，叔丁基(3-(4-(2-(4-((3-(二甲基氨甲酰)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(180mg，0.33mmol)，溶于10ml dcm中，冰水浴下加入2mltfa，搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物5-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n，n-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(180mg，0.36mmol，100％)。lc/ms(esi )calcd for c
24h30
n4o4([m h]
)m/e 439.23，found 439.20。
[1073]
第三步：合成5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n，n-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
[1074]
在50ml茄型瓶中，5-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n，n-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(100mg，0.23mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.15ml,0..92mmol),加入2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-5-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,130mg，0.46mmol)，氩气置换3次，95℃下反应4h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标化合物5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n，n-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(50mg，0.072mmol，31％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.20(t,j＝5.4hz,1h),7.12(dd,j＝14.6,8.8hz,4h),6.96(dd,j＝10.0,5.4hz,3h),6.86(dd,j＝9.9,5.4hz,3h),5.54(s,2h),5.03(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.01(d,j＝7.2hz,2h),3.02(s,3h),2.97(s,3h),2.86(td,j＝13.8,7.0hz,1h),2.68
–
2.49(m,4h),2.06
–
1.91(m,3h),1.58(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h38
n6o8([m h]
)m/e 694.28，found 694.20
[1075]
实施例181:5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n，n-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
[1076][1077]
在50ml茄型瓶中，5-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n，n-二甲基-1,2,4-恶二唑-3-甲酰胺(80mg，0.18mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.12ml,0.72mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,100mg，0.36mmol)，氩气置换3次，95℃下反应2h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标化合物5-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n，n-二甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(70mg，0.10mmol，56％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(s,1h),7.45(dt,j＝12.0,6.0hz,1h),7.20
–
7.05(m,5h),6.98
–
6.78(m,5h),5.32(s,2h),4.92(dd,j＝11.8,5.3hz,1h),4.07(t,j＝5.6hz,2h),3.50(s,2h),3.15(d,j＝2.0hz,6h),2.92
–
2.65(m,4h),2.22
–
2.06(m,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h38
n6o8([m h]
)m/e 694.28，found 694.20
[1078]
实施例182:4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-甲酰胺
[1079][1080]
第一步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[1081]
在50ml茄型瓶中，(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基磺酸盐(500mg,1.94mmol)溶于20ml无水dmf中，加入叔丁基(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(1.0eq.,750mg，1.94mmol)，溶解后加入碳酸铯(2.0eq.,1.26g，3.88mmol)室温下搅拌2h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(550mg，1.01mmol，52％)。lc/ms(esi )calcd for c
32h41
n3o5([m-55])m/e 492.30，found 492.20。
[1082]
第二步：合成4-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-羧酸乙酯
[1083]
在50ml茄型瓶中，叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(550mg，1.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水
(5/1)中，加入高碘酸钠(2.0eq.,440mg，2.02mmol)，小心加入二水合锇酸钾(0.1eq.,10mg，0.01mmol)，室温下搅拌2天。取20ml饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物4-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-羧酸乙酯(220mg，0.40mmol，40％)。lc/ms(esi )calcd for c
31h39
n3o6([m-55])m/e 494.28，found 494.20。
[1084]
第三、四步：合成4-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-甲酰胺
[1085]
在50ml封管中，4-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.18mmol)加入氨/甲醇溶液(7.0m,10ml)，封管中加热至95℃反应2h。直接减压干燥后，柱层析分离得到化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-氨甲酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯粗产品。将该粗产品溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物4-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-甲酰胺(47mg，0.11mmol，两步62％)。lc/ms(esi )calcd for c
24h28
n4o3([m h]
)m/e 421.22，found 421.20。
[1086]
第五步：合成4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-甲酰胺
[1087]
在50ml茄型瓶中，4-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-甲酰胺(47mg，0.11mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.07ml,0.44mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,61mg，0.22mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到黄色固体目标化合物4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-甲酰胺(10mg，0.015mmol，14％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(d,j＝5.1hz,1h),8.19(s,1h),7.84(s,1h),7.70(d,j＝5.0hz,1h),7.20(s,1h),7.12(dd,j＝12.2,8.9hz,4h),7.05
–
6.90(m,3h),6.84(d,j＝8.8hz,2h),5.24(s,2h),5.03(d,j＝7.7hz,1h),4.03(d,j＝6.3hz,1h),2.86(d,j＝19.7hz,3h),2.70(d,j＝22.8hz,3h),2.00(d,j＝7.4hz,6h),1.58(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h36
n6o7([m h]
)m/e 677.26，found 677.10
[1088]
实施例183:4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n-甲基嘧啶-2-甲酰胺。
[1089][1090]
用类似于实施例182的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),7.95(s,1h),7.56(d,j＝8.3hz,1h),7.22(s,1h),7.11(dd,j＝8.7,5.6hz,5h),6.90(dt,j＝17.3,14.2hz,7h),5.13(s,2h),5.05
–
4.98(m,1h),4.36(s,2h),4.03(t,j＝6.0hz,3h),3.17(s,1h),2.54(s,3h),2.04
–
1.91(m,4h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h36
n6o7([m h]
)m/e 677.26，found 677.10。
[1091]
实施例184:甲基4-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯
[1092][1093]
用类似于实施例182的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.99(d,j＝5.1hz,1h),7.79(d,j＝5.1hz,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.21(s,1h),7.12(dd,j＝11.4,8.8hz,4h),7.02
–
6.92(m,3h),6.85(t,j＝8.0hz,3h),5.26(s,2h),5.03(dd,j＝12.9,5.2hz,1h),4.03(t,j＝6.4hz,2h),3.92(s,3h),2.86(d,j＝17.9hz,1h),1.99(t,j＝6.4hz,4h),1.58(s,6h),1.23(s,3h).lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o8([m h]
)m/e 692.26，found 692.20
[1094]
实施例185:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((4-(羟甲基)噁唑-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1095][1096]
第一步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((4-(羟甲基)恶唑-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[1097]
在50ml茄型瓶中，2-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)恶唑-4-羧酸乙酯(200mg，0.37mmol)，溶于10ml无水甲醇中，冰水浴下加入硼氢化钠(2.0eq.,30mg，0.74mmol)，升至室温反应过夜。取20ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((4-(羟甲基)恶唑-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(170mg，0.34mmol，93％)。lc/ms(esi )calcd for c
28h36
n2o6([m h]
)m/e 497.26，found 497.20。
[1098]
第二、三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((4-(羟甲基)噁唑-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1099]
在50ml茄型瓶中，叔丁基(3-(4-(2-(4-((4-(羟甲基)恶唑-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(170mg，0.34mmol)溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，得到化合物(2-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)恶唑-4-基)甲醇粗产品。将(2-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)恶唑-4-基)甲醇粗产品(按0.34mmol计算)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.22ml,1.36mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,190mg，0.68mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((4-(羟甲基)噁唑-2-基)甲氧基)苯基)丙
烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(10mg，0.015mmol，5％)。lc/ms(esi )calcd for c
36h36
n4o8([m h]
)m/e 623.25，found 623.20。
[1100]
实施例186:4-((4-(2-(4-((1r，3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n-甲基嘧啶-2-甲酰胺
[1101][1102]
用类似于实施例182的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(d,j＝5.1hz,1h),8.86(s,1h),7.69(ddd,j＝19.1,5.9,3.3hz,2h),7.57(dd,j＝17.8,7.4hz,2h),7.22(s,1h),7.13(dd,j＝16.4,8.8hz,4h),6.96(dd,j＝16.2,8.8hz,2h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),5.25(s,2h),4.86(m,1h),4.20(dd,j＝24.4,17.8hz,1h),4.16
–
4.07(m,1h),3.45(t,j＝9.2hz,2h),2.82(d,j＝4.8hz,4h),1.99(s,2h),1.70
–
1.61(m,2h),1.57(d,j＝9.2hz,6h),1.37(dd,j＝16.5,9.0hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
39h38
n6o7([m h]
)m/e 703.28，found 703.20.
[1103]
实施例187:4-((4-(2-(4-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n-甲基嘧啶-2-甲酰胺
[1104][1105]
用类似于实施例182的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(d,j＝5.1hz,1h),8.84(s,1h),7.52(ddd,j＝19.1,5.9,3.3hz,2h),7.57(dd,j＝17.8,7.4hz,2h),7.23(s,1h),7.13(dd,j＝16.4,8.8hz,4h),6.96(dd,j＝16.2,8.8hz,2h),6.69(d,j＝8.7hz,1h),5.31(s,2h),4.86(m,1h),4.22(dd,j＝24.4,17.8hz,1h),4.13
–
4.05(m,1h),3.48(t,j＝9.2hz,2h),2.82(d,j＝4.8hz,4h),2.03(s,2h),1.70
–
1.61(m,2h),1.57(d,j＝9.2hz,6h),1.35(dd,j＝16.5,9.0hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
39h38
n6o7([m h]
)m/e 703.28，found703.20
[1106]
实施例188:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚啉-1,3-二酮
[1107][1108]
第一步：合成2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-羧酸叔丁酯
[1109]
在50ml茄型瓶中，2-氯-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-羧酸叔丁酯(1.00g，3.72mmol)溶于10ml无水甲醇中，加入甲醇钠(2.0eq.,420mg，7.43mmol)，70℃下回流反应1
天。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-羧酸叔丁酯(850mg，3.2mmol，86％)。lc/ms(esi )calcd for c
13h19
n3o3([m h]
)m/e 266.14，found 266.10。
[1110]
第二步：合成2-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶
[1111]
在50ml茄型瓶中，2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-羧酸叔丁酯(850mg，3.2mmol)10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物2-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶(700mg，4.20mmol，100％)。lc/ms(esi )calcd for c8h
11
n3o([m h]
)m/e 166.09，found 166.10。
[1112]
第三步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-(2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1113]
在50ml茄型瓶中，2-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶(1.2eq.,800mg，0.45mmol)与4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基三氟甲烷磺酸盐(200mg，0.38mmol)置于封管中，加入无水thf(10ml)，加入磷酸钾(2.0eq.,160mg，0.76mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.10eq.,35mg,0.038mmol),xphos(0.2eq.,38mg,0.076mmol),80℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-(2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg，0.18mmol，48％)。lc/ms(esi )calcd for c
32h40
n4o4([m h]
)m/e 545.30，found 545.20。
[1114]
第四、五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚啉-1,3-二酮
[1115]
在50ml茄型瓶中，叔丁基(3-(4-(2-(4-(2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg，0.18mmol)10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物3-(4-(2-(2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺。将该化合物(按0.18mmol算)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.12ml,0.72mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,100mg，0.36mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(2-甲氧基-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚啉-1,3-二酮(30mg,0.042mmol，两步24％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.42(s,1h),7.56(dd,j＝22.2,6.8hz,2h),7.09(dd,j＝12.9,8.8hz,4h),6.97
–
6.88(m,2h),6.87
–
6.68(m,4h),5.04(dd,j＝12.9,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.26(s,2h),4.16(d,j＝18.6hz,1h),3.86(d,j＝18.9hz,3h),3.51(t,j＝5.7hz,2h),2.86(d,j＝11.1hz,1h),2.82(d,j＝5.5hz,2h),2.56(d,j＝24.9hz,3h),2.45(s,2h),1.99(s,2h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h40
n6o6([m h]
)m/e 701.30，found 701.10
[1116]
实施例189:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-5,
8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1117][1118]
用类似于实施例188的方法制备得到。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝5.6hz,2h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),7.14(d,j＝8.1hz,4h),6.89(d,j＝7.9hz,3h),6.69(t,j＝8.1hz,4h),4.93(dd,j＝12.2,5.4hz,1h),4.85(s,4h),4.79(s,1h),4.29(s,3h),4.23(s,2h),3.50(d,j＝5.7hz,2h),2.89(d,j＝16.8hz,1h),2.81
–
2.75(m,3h),2.72(d,j＝4.0hz,3h),2.40(d,j＝6.2hz,2h),2.17
–
2.07(m,1h),2.05(s,1h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h45
n7o6([m h]
)m/e 768.34，found 768.20
[1119]
实施例190:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1120][1121]
用类似于实施例188的方法制备得到。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝5.6hz,2h),7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.12(d,j＝8.1hz,4h),6.90(d,j＝7.9hz,3h),6.88(t,j＝8.1hz,4h),4.90(dd,j＝12.2,5.4hz,1h),4.83(s,4h),4.79(s,1h),4.29(s,3h),4.23(s,2h),3.51(d,j＝5.7hz,2h),2.89(d,j＝16.8hz,1h),2.81
–
2.75(m,3h),2.71(d,j＝4.0hz,3h),2.40(d,j＝6.2hz,2h),2.15
–
2.05(m,1h),2.02(s,1h),1.53(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h45
n7o6([m h]
)m/e 768.34，found 768.20
[1122]
实施例191:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1123][1124]
用类似于实施例188的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
44h48
n8o5([m h]
)m/e 769.37，found 769.20。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.19(s,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.41(t,j＝22.4hz,1h),7.08(dd,j＝15.5,8.8hz,4h),6.91(d,j＝8.8hz,3h),6.79(dd,j＝25.8,8.7hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.55
–
4.45(m,1h),4.13(s,2h),3.82
–
3.73(m,1h),3.71
–
3.63(m,4h),3.47(t,j＝5.7hz,2h),3.04(s,2h),2.86(dd,j＝21.9,9.9hz,1h),2.70(t,j＝5.8hz,2h),2.62
–
2.54(m,1h),2.38
–
2.26(m,4h),2.16(d,j＝27.0hz,3h),2.05
–
1.90(m,4h),1.56(s,6h).
[1125]
实施例192:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6h)-苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1126]
[1127]
用类似于实施例188的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.19(s,1h),7.57(dd,j＝15.8,6.7hz,2h),7.08(dd,j＝17.1,8.7hz,4h),6.97
–
6.64(m,6h),5.03(dd,j＝13.0,5.4hz,1h),4.86(s,1h),4.13(s,2h),3.68(s,4h),3.47(d,j＝3.4hz,2h),3.04(s,2h)，2.70(s,2h),2.57(d,j＝16.2hz,1h),2.33(s,5h),2.20(s,3h),2.00(d,j＝7.1hz,2h),1.75(s,3h),1.56(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h48
n8o5([m h]
)m/e 769.37，found 769.20
[1128]
实施例193:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-oxa-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1129][1130]
第一步：合成叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1131]
叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(500mg，1.26mmol)，2-氯-5-(氯甲基)嘧啶(1.1eq.,230mg，1.38mmol)溶于20ml无水dmf中，室温下加入碳酸钾(2.0eq.,350mg，2.52mmol)，搅拌3h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(200mg，0.38mmol，30％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
cln3o4([m h]
)m/e 524.22，found 524.20。
[1132]
第二步：合成叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1133]
叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg，0.19mmol)，溶于20ml无水dmso中，加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(0.55eq.,300mg，0.11mmol)，dipea(4.0eq.,0.15ml，0.76mmol)，90℃下加热2h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(56mg，0.096mmol，50％)。lc/ms(esi )calcd for c
34h42
n4o5([m h]
)m/e 587.32，found 587.20。
[1134]
第三步：合成(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[1135]
叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(56mg，0.096mmol)溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(30mg，0.061mmol，64％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
n4o3([m h]
)m/e 487.26，found 487.20。
[1136]
第四步：合成5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-oxa-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1137]
(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(30mg，0.061mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.04ml,0.24mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2eq.,34mg，0.12mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到黄色固体目标化合物,5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-oxa-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(20mg,0.026mmol,44％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(s,2h),8.13(d,j＝23.8hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.12(dd,j＝16.6,9.1hz,4h),6.91(d,j＝2.0hz,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),6.74
–
6.59(m,3h),4.98
–
4.86(m,1h),4.86(s,4h),4.83(s,2h),4.74(d,j＝6.2hz,1h),4.51(p,j＝6.6hz,1h),4.31(s,4h),3.19
–
3.05(m,2h),2.96
–
2.69(m,2h),2.62(s,3h),2.11(dd,j＝16.2,6.2hz,2h),1.63(s,6h).
[1138]
lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/e 743.31，found 743.20
[1139]
实施例194:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5h)-基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1140][1141]
用类似于实施例188的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(s,1h),8.06(s,1h),7.59(t,j＝23.5hz,1h),7.15(dd,j＝10.3,8.8hz,4h),6.97
–
6.61(m,6h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.86(s,4h),4.74(d,j＝6.3hz,1h),4.57(s,3h),4.55
–
4.49(m,1h),4.22(s,2h),3.85
–
3.71(m,1h),3.50(t,j＝5.7hz,2h),3.19
–
3.02(m,4h),2.95
–
2.66(m,3h),2.19
–
2.04(m,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h45
n7o6([m h]
)m/e 768.34，found 768.20
[1142]
实施例195:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-6(5h)-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧
哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1143][1144]
用类似于实施例188的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.20(s,1h),7.56(dd,j＝23.9,6.8hz,2h),7.08(dd,j＝17.2,8.8hz,4h),6.95
–
6.63(m,6h),5.03(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.85(s,1h),4.70(s,4h),4.19(s,2h),4.14(s,5h),3.52(t,j＝5.9hz,2h),3.30(s,1h),2.94
–
2.79(m,1h),2.75(t,j＝5.9hz,2h),2.43(d,j＝5.0hz,4h),1.99(s,2h),1.56(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h45
n7o6([m h]
)m/e 768.34，found 768.20
[1145]
实施例196:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1146][1147]
用类似于实施例79的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝5.3hz,1h),8.03(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.13(t,j＝8.8hz,4h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.89(s,1h),6.82(d,j＝8.8hz,2h),6.75
–
6.66(m,3h),4.99(s,2h),4.93(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.72(s,1h),4.58(t,j＝7.5hz,2h),4.55
–
4.42(m,4h),3.83
–
3.73(m,1h),3.19
–
3.06(m,2h),2.93(t,j＝7.6hz,2h),2.89
–
2.67(m,3h),2.10(ddd,j＝17.4,11.6,6.2hz,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/e 743.31，found 743.20
[1148]
实施例197:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1149][1150]
第一、二步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺
[1151]
4-氯-2-甲基嘧啶(50mg，0.39mmol)，叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(1.0eq.,156mg，0.39mmol)溶于10ml无水dmf中，加入碳酸铯(2.0eq.,250mg，0.78mmol)，90℃下搅拌2h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯粗产品。将该化合物(按0.39mmol算)溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压
旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(100mg，0.26mmol，两步66％)。lc/ms(esi )calcd for c
24h27
n3o2([m h]
)m/e 390.21，found 390.20。
[1152]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1153]
(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(100mg，0.26mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.17ml,1.04mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,140mg，0.52mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到黄色固体化合物,2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.047mmol，18％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝5.5hz,1h),8.07(s,1h),7.60(t,j＝24.8hz,1h),7.28(d,j＝5.6hz,2h),7.17(d,j＝8.8hz,2h),7.03(t,j＝11.3hz,2h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.77
–
6.65(m,3h),6.60(d,j＝5.2hz,1h),4.99
–
4.82(m,2h),4.76(s,1h),4.23(s,1h),2.97
–
2.67(m,5h),2.65(s,3h),2.50
–
2.32(m,2h),2.16
–
2.06(m,1h),1.69(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h35
n5o6([m h]
)m/e 646.26，found 646.20
[1154]
实施例198:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(2-甲基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1155][1156]
用类似于实施例197的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(d,j＝5.2hz,1h),8.15(s,1h),7.59(t,j＝21.7hz,1h),7.28(d,j＝4.1hz,2h),7.16(d,j＝8.7hz,2h),7.04(d,j＝8.6hz,2h),6.92(d,j＝1.9hz,1h),6.78
–
6.61(m,3h),6.58(d,j＝5.1hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.77(d,j＝6.0hz,1h),4.52(p,j＝6.7hz,1h),3.78(dd,j＝14.2,6.9hz,1h),3.24
–
2.97(m,2h),2.95
–
2.67(m,3h),2.63(s,3h),2.19
–
2.06(m,3h),1.68(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h35
n5o6([m h]
)m/e 646.26，found 646.20
[1157]
实施例199:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1158][1159]
第一步：合成(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲基甲磺酸甲酯
[1160]
2-氯-5-氟嘧啶(0.50ml，5.45mmol)，溶于20ml无水甲醇中，加入tfa(2.0eq.,0.82ml，10.90mmol)，bpo(2.0eq.,2.64g，10.90mmol)65℃下回流过夜。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇(366mg，2.25mmol，41％)。lc/ms(esi )calcd for c5h4clfn2o([m h]
)m/e 163.00，found 162.99。
[1161]
第二步：合成叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1162]
(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇(366mg，2.25mmol)溶于20ml无水dcm中，加入三乙胺(2.5eq.,0.78ml，5.63mmol)冰水浴下加入mscl(2.0eq.,0.50ml,4.50mmol),升至室温下搅拌3h。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲基甲磺酸甲酯(480mg，2.00mmol，89％)。lc/ms(esi )calcd for c6h6clfn2o3s([m h]
)m/e 240.98，found 240.99。
[1163]
第三步：合成叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1164]
(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲基甲磺酸甲酯(160mg，0.66mmol)，叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(1.0eq.,0.27g，0.67mmol)溶于20ml无水dmf中，加入碳酸钾(2.0eq.,180mg，1.34mmol)室温下搅拌过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(112mg，0.21mmol，31％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h33
clfn3o4([m h]
)m/e 542.21，found 542.10。
[1165]
第四、五步：合成(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[1166]
叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(112mg，0.21mmol)溶于20ml无水dmso中，加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(0.55eq.,300mg，0.11mmol)，dipea(4.0eq.,0.15ml，0.84mmol)，90
℃下加热2h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯。将该化合物(按0.21mmol算)溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(32mg，0.063mmol，两步30％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h33
fn4o3([m h]
)m/e 505.25，found 505.10。
[1167]
第六步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1168]
(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(32mg，0.063mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.05ml,0.25mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,35mg，0.13mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标化合物,2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(20mg，0.026mmol，41％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝1.8hz,1h),8.07(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.13(t,j＝8.7hz,4h),6.89(d,j＝8.7hz,3h),6.70(dd,j＝11.8,5.5hz,3h),5.04(d,j＝1.4hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.84(s,5h),4.24(s,4h),2.95
–
2.63(m,5h),2.44
–
2.31(m,3h),2.11(d,j＝11.2hz,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
fn6o7([m h]
)m/e 761.30，found 761.10
[1169]
实施例200:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1170][1171]
用类似于实施例199的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝1.8hz,1h),8.07(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.13(t,j＝8.7hz,4h),6.89(d,j＝8.7hz,3h),6.70(dd,j＝11.8,5.5hz,3h),5.04(d,j＝1.4hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.84(s,5h),4.24(s,4h),2.95
–
2.63(m,5h),2.44
–
2.31(m,3h),2.11(d,j＝11.2hz,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
fn6o7([m h]
)m/e 761.30，found 761.10
[1172]
实施例201:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-氯-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1173][1174]
用类似于实施例199的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),8.01(s,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.13(d,j＝8.6hz,4h),6.97
–
6.82(m,3h),6.71(d,j＝8.5hz,3h),5.06(s,2h),4.93(d,j＝7.0hz,2h),4.84(d,j＝11.1hz,5h),4.25(s,4h),3.13(s,2h),2.94
–
2.69(m,5h),2.07(d,j＝21.0hz,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
cln6o7([m h]
)m/e 777.27，found 777.10
[1175]
实施例202:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氯-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1176][1177]
用类似于实施例199的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),8.01(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.13(t,j＝6.9hz,4h),6.87(d,j＝8.5hz,3h),6.69(d,j＝7.5hz,3h),5.07(d,j＝3.1hz,2h),4.98
–
4.90(m,1h),4.83(s,5h),4.25(s,4h),2.96
–
2.66(m,5h),2.42(s,3h),2.13(s,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
cln6o7([m h]
)m/e 777.27，found 777.10
[1178]
实施例203:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1179][1180]
用类似于实施例199的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(s,2h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.13(d,j＝8.6hz,4h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),6.77
–
6.65(m,3h),4.98(s,2h),4.93(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.84(s,4h),4.76(d,j＝5.9hz,1h),4.50(dd,j＝13.5,6.7hz,1h),4.28(s,4h),3.78(d,j＝7.0hz,1h),3.36
–
2.98(m,2h),2.97
–
2.66(m,3h),2.20(s,3h),2.11(dt,j＝16.8,9.1hz,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7([m h]
)m/e 757.33，found 757.20
[1181]
实施例204:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1182][1183]
用类似于实施例199的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝3.1hz,2h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.13(dd,j＝8.8,6.5hz,4h),6.87(dd,j＝12.7,5.4hz,3h),6.70(dd,j＝10.3,5.5hz,3h),5.00(s,2h),4.93(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.85(d,j＝6.6hz,6h),4.32(s,4h),4.22(s,1h),2.97
–
2.64(m,5h),2.49
–
2.34(m,2h),2.21(s,
3h),2.16
–
2.07(m,1h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7([m h]
)m/e 757.33，found 757.20
[1184]
实施例205:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1185][1186]
第一步：叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1187]
2-溴-5-碘吡啶(100mg，0.35mmol)，叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(1.0eq.,140mg，0.35mmol)溶于20ml无水dmso中，加入碘化亚铜(0.30eq.,20mg,0.10mmol),2-吡啶甲酸(0.3eq.,13mg，0.10mmol)，磷酸钾(2.0eq.,150mg，0.71mmol)氩气置换三次后，95℃下搅拌反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(110mg，0.19mmol，54％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h33
brn2o4([m h]
)m/e 553.16，555.16，found 553.10,555.10。
[1188]
第二步：叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1189]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(110mg，0.19mmol)溶于10ml1,4-二氧六环中，加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(2.0eq.,800g,0.38mmol),加入pd(oac)2(0.1eq.,5mg,0.02mmol),s-phos(0.1eq，10mg，0.02mmol)，氢氧化锂水溶液(2.0m，0.10ml)，氩气置换三次后，100℃下反应5h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(53mg，0.095mmol，50％)。lc/ms(esi )calcd for c
33h38
n4o4([m h]
)m/e 555.29，found 555.10。
[1190]
第三步：(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[1191]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(53mg，0.095mmol)溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2ml tfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，
抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(29mg，0.064mmol，67％)。lc/ms(esi )calcd for c
28h30
n4o2([m h]
)m/e 455.24，found 455.20。
[1192]
第四步：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1193]
化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(29mg，0.064mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4eq.,0.05ml,0.25mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2eq.,35mg，0.13mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到黄色固体化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(10mg，0.014mmol，22％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝2.5hz,1h),8.22(s,1h),7.90(s,2h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.43(d,j＝8.6hz,1h),7.37
–
7.30(m,1h),7.21(d,j＝8.7hz,2h),7.14(d,j＝8.7hz,2h),6.91(dd,j＝14.1,5.2hz,3h),6.71(d,j＝8.6hz,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.84(d,j＝26.5hz,2h),4.23(s,1h),3.96(s,3h),2.95
–
2.65(m,5h),2.49
–
2.34(m,2h),2.19
–
2.06(m,1h),1.66(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h38
n6o6([m h]
)m/e 711.29，found 711.20
[1194]
实施例206:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1195][1196]
第一、二步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺和(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[1197]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(240mg，0.43mmol)溶于无水甲苯(20ml)中，加入磷酸钾(2.0eq.,180mg，0.86mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.10eq.,39mg,0.043mmol)，配体2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(857356-94-6，0.2eq.,42mg，0.086mmol)，2h-三唑(2.0eq.,60mg，0.86mmol)，100℃下回流过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，加入溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(69mg，
0.16mmol，36％)，(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(97mg，0.22mmol，51％)。lc/ms(esi )calcd for c
26h27
n5o2([m h]
)m/e 442.22，found 442.10。保留时间不一致。
[1198]
第三步：合成5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1199]
(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(69mg，0.16mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.11ml,0.64mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,88mg，0.32mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到黄色固体目标化合物,5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(20mg，0.029mmol，18％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),8.11
–
7.91(m,2h),7.88(s,2h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.57
–
7.40(m,1h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.01
–
6.86(m,3h),6.72(d,j＝8.8hz,3h),5.04
–
4.89(m,1h),4.88(s,1h),4.24(t,j＝4.9hz,1h),2.96
–
2.62(m,5h),2.50
–
2.35(m,2h),2.20
–
2.08(m,2h),1.67(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o6([m h]
)m/e 698.26，found 698.10
[1200]
实施例207:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1201][1202]
(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(97mg，0.22mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.15ml,0.88mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,130mg，0.44mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到黄色固体目标化合物，5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.043mmol，20％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(d,j＝1.1hz,1h),8.24(d,j＝2.6hz,1h),8.15(d,j＝8.9hz,1h),8.06(s,1h),7.83(d,j＝1.1hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.50(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.27(d,j＝0.9hz,1h),7.25(d,j＝2.1hz,1h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.02
–
6.93(m,2h),6.89(d,j＝1.8hz,1h),6.79
–
6.58(m,3h),4.93(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.87(s,1h),4.24(s,1h),2.98
–
2.63(m,5h),2.41(dt,j＝13.4,6.5hz,2h),2.17
–
2.08(m,2h),1.68(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o6([m h]
)m/e 698.26，found 698.10
[1203]
实施例208:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1204][1205]
用类似于实施例206的方法制备得到。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.53(d,j＝2.3hz,1h),8.16(d,j＝2.7hz,1h),7.97(d,j＝9.1hz,2h),7.75(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.54
–
7.45(m,1h),7.23(d,j＝8.8hz,2h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),6.92(dd,j＝13.2,5.4hz,3h),6.72(d,j＝8.8hz,3h),6.48(s,1h),5.05
–
4.80(m,2h),4.24(s,1h),2.97
–
2.64(m,5h),2.40(dd,j＝12.1,6.7hz,2h),2.19
–
2.06(m,2h),1.67(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o6([m h]
)m/e 697.27，found 697.20
[1206]
实施例209:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1207][1208]
第一步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1209]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg,mmol)，5-溴-2-氰基嘧啶(1.2eq.,55mg，0.30mmol)溶于20ml无水dmso中，加入碘化亚铜(0.30eq.,20mg,0.075mmol),2-吡啶甲酸(0.3eq.,10mg，0.075mmol)，磷酸钾(2.0eq.,10mg，0.5mmol)氩气置换三次后，100℃下搅拌，反应2h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(133mg，0.27mmol，100％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h32
n4o4([m h]
)m/e 501.24，found501.20。
[1210]
第二步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(
[1211]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(133mg，0.27mmol)溶于10ml无水乙醇中，加入羟胺水溶液(2.0eq.,50％，0.03ml，0.54mmol)，80℃下搅拌1h。直接减压旋干，ea萃取3*20ml，硫酸钠干燥，抽滤，旋干。得到粗产品后，加入10ml吡啶，冰水浴下小心滴加乙酰氯(2.0eq.,0.04ml，0.54mmol)，100℃下反应过夜。取0.05m稀盐酸100ml反向淬灭反应。ea萃取4*30ml，硫酸钠干燥，减压干燥后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(97mg，0.17mmol)。lc/ms(esi )calcd for c
31h35
n5o5([m h]
)m/e 558.26，found 558.20。
[1212]
第三步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[1213]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(97mg，0.17mmol)溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(100mg，0.21mmol，两步80％)。lc/ms(esi )calcd for c
26h27
n5o3([m h]
)m/e 458.21，found 458.10。
[1214]
第四步：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1215]
(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(100mg，0.21mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.10ml,0.60mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,85mg，0.30mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.07mmol，33％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,2h),7.98(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.30(d,j＝8.8hz,2h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),7.01(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,3h),5.02
–
4.79(m,2h),4.24(s,1h),2.95
–
2.65(m,9h),2.42(dt,j＝13.3,6.6hz,2h),2.19
–
2.07(m,1h),1.69(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h30
n6o7([m h]
)m/e 713.26，found 713.10
[1216]
实施例210:2-(2,6-二氧吡啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)烯丙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1217][1218]
用类似于实施例209的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,2h),7.96(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.24(s,1h),7.07(dd,j＝18.0,8.6hz,4h),6.90(s,1h),6.74(dd,j＝17.8,8.5hz,3h),6.27(ddd,j＝17.0,10.1,7.1hz,1h),5.38
–
5.20(m,1h),5.00(d,j＝17.1hz,1h),4.96
–
4.83(m,2h),4.72(d,j＝6.6hz,1h),4.25(s,1h),2.96
–
2.65(m,9h),2.42(s,2h),2.12(d,j＝5.0hz,1h).lc/ms(esi )calcd for c
39h33
n7o7([m h]
)m/e 712.24，found 712.10
[1219]
实施例211:2-(2,6-二氧吡啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1220][1221]
用类似于实施例209的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(s,
1h),7.97(s,1h),7.66
–
7.61(m,2h),7.34
–
7.28(m,2h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.00(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.72(d,j＝8.8hz,3h),4.99
–
4.81(m,2h),4.25(s,1h),2.89(d,j＝18.2hz,1h),2.84
–
2.79(m,1h),2.78
–
2.67(m,7h),2.47
–
2.36(m,2h),2.18
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h35
f3n6o7([m h]
)m/e 781.25，found 781.10
[1222]
实施例212:2-(2,6-二氧吡啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)环丙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1223][1224]
用类似于实施例209的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h33
n7o7([m h]
)m/e 712.24，found 712.10.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(s,2h),8.03(s,1h),7.60(t,j＝23.7hz,1h),7.26(d,j＝7.9hz,2h),7.18(d,j＝8.6hz,2h),7.00(d,j＝8.6hz,2h),6.89(d,j＝1.8hz,1h),6.72(dd,j＝13.5,5.3hz,3h),5.01
–
4.81(m,2h),4.29
–
4.15(m,1h),2.95
–
2.65(m,9h),2.42(dt,j＝12.7,6.3hz,2h),2.18
–
2.07(m,1h),1.28(t,j＝7.9hz,4h).lc/ms(esi )calcd for c
39h33
n7o7([m h]
)m/e 712.24，found 712.10
[1225]
实施例213:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1226][1227]
用类似于实施例209的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.90(d,j＝2.0hz,1h),8.33(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.99(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.28(d,j＝6.8hz,2h),7.17(d,j＝8.8hz,2h),7.07(d,j＝8.7hz,2h),6.98(d,j＝8.6hz,1h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),6.79
–
6.67(m,3h),4.93(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.52(dd,j＝13.6,6.8hz,1h),3.85
–
3.72(m,1h),3.21
–
3.06(m,2h),2.97
–
2.68(m,3h),2.66(s,3h),2.11(dd,j＝16.5,10.2hz,4h),1.68(s,6h).
[1228]
lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7([m h]
)m/e 713.26，found 713.10
[1229]
实施例214:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1230]
第一、二步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)
吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[1231]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg，0.18mmol)溶于20ml无水1,4-二氧六环中，加入醋酸钯(0.20eq.,10mg，0.036mmol)，binap(0.20eq，0.020g，0.036mmol)，碳酸铯(2.0eq.,120mg,0.36mmol)，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(1.0eq.,51mg，0.18mmol)，95℃下搅拌过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯粗产品。将该粗产品溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(28mg，0.059mmol，两步33％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h33
n3o3([m h]
)m/e 472.25，found 472.20。
[1232]
第三步：合成5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1233]
(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(28mg，0.059mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.05ml,0.0.30mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,33mg，0.12mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标化合物，5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(15mg，0.021mmol，35％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),7.95(d,j＝2.6hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.25
–
7.21(m,1h),7.12(dd,j＝8.6,5.2hz,4h),6.88(d,j＝1.7hz,1h),6.79(d,j＝8.7hz,2h),6.68(d,j＝8.7hz,3h),6.30(d,j＝8.9hz,1h),4.93(dd,j＝12.3,5.2hz,1h),4.85(s,6h),4.28
–
4.04(m,5h),2.97
–
2.62(m,5h),2.47
–
2.30(m,2h),2.15
–
2.05(m,1h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
n5o7([m h]
)m/e 728.30，found 728.20
[1234]
实施例215:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((3-氨基-1,2,4-三嗪-6-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1235][1236]
第一、二步：合成6-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-1,2,4-三嗪-3-胺
((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)烟酸(220mg，0.42mmol，53％)。lc/ms(esi )calcd for c
30h34
n2o6([m-h]
—
)m/e 517.24found 517.20。
[1244]
第二步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-乙酰肼-1-羰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1245]
6-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)烟酸(220mg，0.42mmol)溶于20ml无水dcm中，加入乙酰肼(2.0eq.,65mg,0.84mmol)，dipea(2.0eq.,0.14ml，0.84mmol)，hobt(2.0eq.,110mg，0.84mmol)，edci(2.0eq.,160m，0.84mmol)，室温下搅拌3h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-乙酰肼-1-羰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(140mg，0.24mmol，57％)。lc/ms(esi )calcd for c
32h38
n4o6([m h]
)m/e 575.28found 575.20。
[1246]
第三步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1247]
((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-乙酰肼-1-羰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(140mg，0.24mmol)溶于20ml无水dcm中，加入三乙胺(2.0eq.,0.065ml，0.48mmol)，tscl(2.0eq.,91mg，0.48mmol)，室温下搅拌过夜。取50ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(130mg，0.23mmol，97％)。lc/ms(esi )calcd for c
32h36
n4o5([m h]
)m/e 557.27found 557.20。
[1248]
第四步：合成1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[1249]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(130mg，0.23mmol)溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(97mg，0.21mmol，90％)。lc/ms(esi )calcd for c
27h28
n4o3([m h]
)m/e 457.22found 457.20。
[1250]
第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1251]
(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(97mg，90％，0.21mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.05ml,0.30mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,33mg，0.12mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)
氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(39mg，0.054mmol，26％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.81(s,1h),8.32(d,j＝8.5hz,1h),8.00(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.0hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),6.90(s,1h),6.72(d,j＝8.6hz,3h),4.93(dd,j＝12.3,5.2hz,2h),4.24(s,1h),2.98
–
2.66(m,6h),2.63(s,3h),2.43(s,2h),2.16
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7([m h]
)m/e 713.26found 713.20
[1252]
实施例217:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1253][1254]
第一步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1255]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(230mg，0.58mmol)溶于20ml无水dmf中，加入3,5-二氯哒嗪(2.0eq.,170mg，1.16mmol)，加入碳酸铯(2.0eq.,380mg，1.16mmol)，室温下搅拌2h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(290mg，0.56mmol，98％)。lc/ms(esi )calcd for c
28h32
cln3o4([m h]
)m/e 510.21found 510.10。
[1256]
第二步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1257]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(290mg，0.56mmol)无水甲苯(20ml)中，加入磷酸钾(2.0eq.,240mg，1.12mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.10eq.,53mg,0.058mmol)，配体2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(857356-94-6，0.2eq.,0.054g，0.11mmol)，2h-三唑(2.0eq.,77mg，1.12mmol)，100℃下回流过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，加入溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(56mg，0.10mmol，18％)。lc/ms(esi )calcd for c
30h34
n6o4([m h]
)m/e 543.26found 543.10。
[1258]
第三步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[1259]
叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-4-基)氧基)苯
基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(56mg，0.10mmol)溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(45mg，0.10mmol，100％)。lc/ms(esi )calcd for c
25h26
n6o2([m h]
)m/e 443.21found 443.10。
[1260]
第四步：合成5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1261]
(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(45mg，0.10mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.07ml,0.40mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,110mg，0.40mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到黄色固体目标化合物,5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(21mg，0.03mmol，30％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.78(d,j＝2.0hz,1h),8.00(d,j＝5.2hz,2h),7.92(s,1h),7.85(d,j＝2.0hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.33
–
7.27(m,2h),7.21
–
7.15(m,2h),7.15
–
7.10(m,2h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.80
–
6.52(m,3h),5.02
–
4.80(m,2h),4.35
–
4.18(m,1h),2.99
–
2.63(m,5h),2.50
–
2.33(m,2h),2.17
–
2.12(m,2h),1.69(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6([m h]
)m/e 699.26found 699.20
[1262]
实施例218:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1263][1264]
用类似于实施例216的方法制备得到。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.50(s,1h),8.00(s,1h),7.68(d,j＝1.4hz,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.29(d,j＝8.7hz,2h),7.15(dd,j＝20.4,8.7hz,4h),6.90(s,1h),6.72(d,j＝8.7hz,3h),5.02
–
4.80(m,2h),4.24(s,1h),2.97
–
2.78(m,2h),2.74(dd,j＝17.5,4.6hz,4h),2.70(s,3h),2.48
–
2.34(m,2h),2.17
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/e714.26 found 714.10
[1265]
实施例219:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1266][1267]
第一步：合成(z/e)-n'-(1-(4-(苄氧基)苯基)亚乙基)-4-甲苯磺酰肼
[1268]
4-苯甲氧基苯乙酮(1.5g，6.63mmol)溶于30ml无水甲醇中，加入对甲苯磺酰肼(1.0eq.,1.20g，6.63mmol)，60℃下搅拌5h。冷却后直接减压干燥，柱层析分离，得到化合物(z/e)-n'-(1-(4-(苄氧基)苯基)亚乙基)-4-甲苯磺酰肼(1.30g,3.30mmol,50％)。lc/ms(esi )calcd for c
22h22
n2o3s([m h]
)m/e395.14 found 395.10。
[1269]
第二步：合成叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1270]
(z/e)-n'-(1-(4-(苄氧基)苯基)亚乙基)-4-甲苯磺酰肼(1.30g,3.30mmol)，叔丁基((1r，3r)-3-((6-溴吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(1.0eq.,1.13g，3.30mmol)溶于30ml无水1,4-二氧六环，加入二(乙腈)二氯化钯(0.1eq.,83mg，0.33mmol)，dppf(0.10eq.,190mg，0.33mmol)，叔丁醇锂(2.0eq.,53mg，6.60mmol)，100℃下搅拌过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(1.21g，2.54mmol，77％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h32
n2o4([m h]
)m/e473.24 found 473.10。
[1271]
第三步：合成叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-羟基苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1272]
叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙烯基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(1.21g，2.54mmol)溶于20ml无水甲醇中，加入pb/c(500mg)，氢气置换三次后，氢气气氛下反应2h。硅藻土抽滤，减压干燥，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-羟基苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(874mg，2.27mmol，89％)。lc/ms(esi )calcd for c
22h28
n2o4([m h]
)m/e 385.20found 385.10。
[1273]
第四步：合成叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1274]
叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-羟基苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(874mg，2.27mmol)溶于20ml无水dmso中，加入5-溴-2-氰基嘧啶(2.0eq.,830mg，4.54mmol)，加入碘化亚铜(0.30eq.,130mg,0.68mmol),2-吡啶甲酸(0.3eq.,830mg，0.68mmol)，磷酸钾(2.0eq.,960mg，4.54mmol)氩气置换三次后，100℃下搅拌，反应2h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)
乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(670mg，1.38mmol，60％)。lc/ms(esi )calcd for c
27h29
n5o4([m h]
)m/e 488.22found 488.10。
[1275]
第五、六、七步：合成1-(5-(4-(1-(5-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)吡啶-2-基)乙基)苯氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇
[1276]
叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(520mg，1.06mmol)溶于20ml无水thf中，冰水浴下缓慢加入甲基溴化镁(4.0eq.,3.0m，1.5ml)，升至室温搅拌2h。取50ml稀盐酸(0.05m)反向淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯粗产品。将该粗产品溶于20ml无水甲醇中，冰水浴下缓慢加入硼氢化钠(2.0eq.,78mg，2.12mmol)反应30min后，取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，减压干燥后，加入10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物1-(5-(4-(1-(5-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)吡啶-2-基)乙基)苯氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇(300mg，0.74mmol，三步70％)。lc/ms(esi )calcd for c
23h26
n4o3([m h]
)m/e 407.20found 407.10。
[1277]
第八步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1278]
1-(5-(4-(1-(5-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)吡啶-2-基)乙基)苯氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇(300mg，0.74mmol)溶于30ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.49ml,2.96mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,410mg，1.48mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标化合物，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.23mmol，收率31％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(s,2h),8.30(s,1h),8.19(s,1h),7.59(t,j＝20.7hz,1h),7.34(d,j＝8.6hz,2h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),6.99(d,j＝8.6hz,2h),6.88(d,j＝1.8hz,1h),6.71(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),5.03(s,1h),5.00
–
4.87(m,3h),4.41(d,j＝6.9hz,1h),4.24(s,1h),2.94
–
2.66(m,6h),2.53
–
2.37(m,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.72(d,j＝7.2hz,3h),1.56(d,j＝6.6hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
36h34
n6o7([m h]
)m/e 663.25found 663.10。
[1279]
实施例220：合成5-((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1280][1281]
2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.15mmol)溶于20ml无水dcm中，冰水浴下加入dmp(3.0eq.,130mg，0.30mmol)，升至室温搅拌过夜。取50ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，
薄层色谱分离，得到目标化合物，5-((1r，3r)-3-((6-(1-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.045mmol，收率30％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,2h),8.20(s,1h),8.13(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.39(d,j＝8.6hz,2h),7.17(s,2h),7.05(d,j＝8.6hz,2h),6.88(d,j＝1.9hz,1h),6.71(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.94(dd,j＝12.0,5.2hz,3h),4.42(d,j＝6.7hz,1h),4.25(s,1h),2.97
–
2.67(m,8h),2.54
–
2.39(m,2h),2.11(dd,j＝24.2,14.1hz,1h),1.73(d,j＝7.2hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
36h32
n6o7([m h]
)m/e 661.23found 661.10。
[1282]
实施例221:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1283][1284]
第一步：合成6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-醇
[1285]
5-羟基-2-吡啶甲酸甲酯(1.00g，6.53mmol)溶于30ml无水thf中，冰水浴下缓慢滴加甲基溴化镁(3.0eq.,3.0m，6.5ml)升至室温搅拌3h，取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-醇(720mg，4.7mmol，72％)。
[1286]
第二步：合成6-(2-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-醇
[1287]
化合物6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-醇(360mg，2.40mmol)溶于10ml无水dce中，加入苯甲醚(5.0eq.,1.27g，12.0mmol)，冰水浴下小心加入tfoh(5.0eq.,1.0ml，12.0mmol)，升至室温搅拌过夜。取50ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到化合物6-(2-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-醇(300mg，1.23mmol，51％)。lc/ms(esi )calcd for c
15h17
no2([m h]
)m/e 244.13found 244.10。
[1288]
第三、四步：合成4-(2-(5-((1s，3s)-3-氨基环丁氧基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)苯酚
[1289]
6-(2-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-醇(300mg，1.23mmol)，加入顺式-3-boc氨基环丁醇(1.2eq.,280mg，1.50mmol)，溶于20ml无水甲苯中，加入三苯基膦(2.0eq.,
640mg，2.46mmol)，冰水浴下滴加diad(2.0eq.,0.45ml，2.46mmol)，氩气置换三次后于100℃下反应过夜。直接旋干，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1s，3s)-3-((6-(2-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯。将该化合物溶于20ml无水dcm中，冰水浴下滴加三溴化硼(3.0eq.,0.35ml，3.69mmol)，升至室温搅拌过夜。取50ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物4-(2-(5-((1s，3s)-3-氨基环丁氧基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)苯酚(250mg，0.84mmol，两步68％)。lc/ms(esi )calcd for c
18h22
n2o2([m h]
)m/e 299.17found 299.10。
[1290]
第五步：合成叔丁基((1s，3s)-3-((6-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1291]
4-(2-(5-((1s，3s)-3-氨基环丁氧基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)苯酚(250mg，0.84mmol)溶于20ml无水dcm中，加入三乙胺(3.0eq.,0.35ml，2.52mmol)，冰水浴下加入(boc)2o，室温下搅拌3h。取50ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物叔丁基((1s，3s)-3-((6-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(330mg，0.83mmol，98％)。lc/ms(esi )calcd for c
23h30
n2o4([m h]
)m/e 399.22found 399.10。
[1292]
第六步：合成叔丁基((1s，3s)-3-((6-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1293]
叔丁基((1s，3s)-3-((6-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(330mg，0.83mmol)溶于20ml无水dmso中，加入5-溴-2-氰基嘧啶(2.0eq.,310mg，1.66mmol)，加入碘化亚铜(0.30eq.,47mg,0.25mmol),2-吡啶甲酸(0.3eq.,31mg，0.25mmol)，磷酸钾(2.0eq.,350mg，1.66mmol)氩气置换三次后，100℃下搅拌，反应1h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物叔丁基((1s，3s)-3-((6-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(360mg，0.72mmol，86％)。lc/ms(esi )calcd for c
28h31
n5o4([m h]
)m/e 502.24found 502.10。
[1294]
第七步：合成叔丁基((1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1295]
叔丁基((1s，3s)-3-((6-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg，0.20mmol)溶于10ml无水乙醇中，加入羟胺水溶液(2.0eq.,50％，0.03ml，0.40mmol)，80℃下搅拌1h。直接减压旋干，ea萃取3*20ml，硫酸钠干燥，抽滤，旋干。得到粗产品后，加入10ml吡啶，冰水浴下小心滴加乙酰氯(2.0eq.,0.03ml，0.40mmol)，100℃下反应过夜。取0.05m稀盐酸100ml反向淬灭反应。ea萃取4*30ml，硫酸钠干燥，减压干燥后，柱层析分离，得到化合物叔丁基((1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(790mg，0.14mmol，71％)。lc/ms(esi )calcd for c
30h34
n6o5([m h]
)m/e 559.26，found 559.20。
[1296]
第八步：合成(1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁胺
[1297]
叔丁基((1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(79mg，0.14mmol)溶于10ml无水dcm中，冰水浴下加入2mltfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，dcm萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁胺(71mg，0.15mmol，100％)。lc/ms(esi )calcd for c
25h26
n6o3([m h]
)m/e 459.21，found 459.10。
[1298]
第九步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1299]
(1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁胺(71mg，0.15mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.10ml,0.60mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,85mg，0.30mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标化合物，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(27mg，0.038mmol，25％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,2h),8.16(d,j＝2.3hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.35
–
7.27(m,2h),7.11
–
6.98(m,4h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.72(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.99
–
4.86(m,2h),4.78(d,j＝4.9hz,1h),4.28(dt,j＝12.7,6.5hz,1h),2.95
–
2.65(m,8h),2.44(dt,j＝13.4,6.6hz,2h),2.13(ddd,j＝10.2,8.6,6.2hz,1h),1.77
–
1.69(m,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o7([m h]
)m/e 715.26，found 715.20。
[1300]
实施例222:5-((1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1301][1302]
用类似于实施例219的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,2h),8.17(d,j＝2.4hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.35
–
7.28(m,2h),7.12
–
6.97(m,4h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.72(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.92(dt,j＝6.5,4.6hz,2h),4.75(d,j＝4.9hz,1h),4.27(d,j＝4.4hz,1h),2.93
–
2.68(m,8h),2.51
–
2.35(m,2h),2.19
–
2.08(m,1h),1.75(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h34
n6o7([m h]
)m/e 675.25，found 675.20
[1303]
实施例223:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-((6-(2-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1304][1305]
用类似于实施例220的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(s,2h),8.16(d,j＝2.8hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.32
–
7.17(m,2h),7.12
–
6.85(m,4h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.72(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.99
–
4.86(m,3h),4.77(d,j＝5.0hz,
1h),4.27(dt,j＝12.8,6.4hz,1h),2.96
–
2.67(m,5h),2.50
–
2.35(m,2h),2.13(ddd,j＝10.1,8.7,6.4hz,1h),1.73(s,6h),1.56(d,j＝6.6hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
37h36
n6o7([m h]
)m/e 677.26，found 676.20。
[1306]
实施例224：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-(4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1307][1308]
用类似于实施例137的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
36h37
n4o6s
([m h]
)m/z:653.2；found 653.2。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.19
–
7.11(m,4h),7.09(d,j＝7.1hz,1h),6.92(d,j＝8.6hz,1h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),6.86
–
6.78(m,2h),6.46(s,1h),5.15(s,2h),4.91(dd,j＝12.0,5.3hz,1h),4.07(t,j＝5.6hz,2h),3.51(d,j＝6.6hz,2h),2.89(d,j＝17.4hz,1h),2.77(d,j＝6.1hz,5h),2.15
–
2.10(m,2h),2.03(dd,j＝9.8,5.1hz,1h),1.63(s,6h).
[1309]
实施例225：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1310][1311]
用类似于实施例137的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
36h37
n4o6s
([m h]
)m/z:653.2；found 653.2.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.22(s,1h),7.15(dd,j＝8.4,5.5hz,4h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),6.89(d,j＝8.3hz,2h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),6.75(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),5.19(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.09(t,j＝5.4hz,2h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),2.84(d,j＝20.6hz,6h),2.13(d,j＝5.6hz,3h),1.64(s,6h).
[1312]
实施例226：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-((8-(4-(2-(2-(噁唑-2-基氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1313][1314]
用类似于实施例28的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
48h56
n7o
8
([m1/2 h]
)m/z:429.7；found 429.8。
[1315]
实施例227：n-(4-((4-(2-(4-((8-(2-(4-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)辛基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)丙烯酰胺
[1316]
[1317]
用类似于实施例26的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
50h60
n7o
8
([m1/2 h]
)m/z:443.7；found 443.9
[1318]
实施例228：5-((3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1319][1320]
第一步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[1321]
在25ml的茄瓶中，化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(200mg,0.4mmol)，1h-1,2,3-三唑(53.0mg,0.8mmol)，碳酸铯(254mg,0.8mmol)加入到4ml dmso。加热到85℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，制备大板纯化。得到化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(85mg,0.15mmol),收率40％；化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(45mg,0.08mmol),收率21％。
[1322]
第二步：合成3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-胺
[1323]
在25ml的茄瓶中，化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(85.0mg,0.15mmol)加入到3ml ch2cl2/cf3cooh＝2:1。0℃，搅拌1h。加入二氯甲烷、用nahco3调节ph至8-9，萃取，有机层用食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干。得到粗品3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-胺(69mg,0.15mmol)。收率：99.0％。
[1324]
第三步：合成5-((3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
[1325]
在25ml的茄瓶中，化合物-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-胺(69mg,0.15mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(64mg,0.23mmol)，diea(51mg,0.3mmol)加入到3ml dmso。加热到95℃搅拌过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，制备硅胶板纯化。得到黄色固体5-((3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(20mg,0.03mmol)，收率18％。lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n8o
6
([m h]
)m/z:701.3；found 701.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(d,j＝4.9hz,1h),8.64(s,1h),8.09(s,1h),7.87(s,
1h),7.68(d,j＝4.8hz,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.17(t,j＝9.1hz,4h),6.98(s,1h),6.89(d,j＝8.4hz,2h),6.82(d,j＝8.4hz,2h),6.74(d,j＝8.1hz,1h),5.28(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.46(t,j＝6.5hz,2h),2.94
–
2.66(m,3h),2.13(dq,j＝9.8,5.2,3.6hz,3h),1.65(s,6h).
[1326]
实施例229：5-((3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1327][1328]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n8o
6
([m h]
)m/z:701.3；found 701.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,3h),7.69(s,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.17(dd,j＝8.8,6.9hz,4h),6.98(d,j＝2.0hz,1h),6.89(d,j＝8.7hz,2h),6.82(d,j＝8.7hz,2h),6.75(d,j＝7.7hz,1h),5.30(s,2h),4.96
–
4.91(m,1h),4.10(t,j＝5.5hz,2h),3.47(t,j＝6.3hz,2h),2.91
–
2.73(m,3h),2.15
–
2.10(m,2h),2.02(s,1h),1.65(s,6h).
[1329]
实施例230：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1330][1331]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n8o
6
([m h]
)m/z:713.3；found 713.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(s,1h),8.65(s,1h),7.98(s,1h),7.87(s,1h),7.68(d,j＝4.6hz,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.19(d,j＝8.6hz,2h),7.13(d,j＝8.6hz,2h),6.94
–
6.84(m,3h),6.71(dd,j＝13.7,8.7hz,3h),5.28(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.87(s,1h),4.24(s,1h),2.94
–
2.76(m,3h),2.72(d,j＝6.0hz,2h),2.41(d,j＝9.5hz,2h),2.12(d,j＝7.5hz,1h),1.64(s,6h).
[1332]
实施例231：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1333][1334]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n8o
6
([m h]
)m/z:713.3；found 713.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.89(d,j＝4.7hz,1h),8.05(s,1h),8.01(s,2h),7.67(d,j＝4.7hz,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),7.22
–
7.15(m,2h),7.15
–
7.08(m,2h),6.94
–
6.83(m,3h),6.69(d,j＝8.5hz,3h),5.31(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.23(s,1h),3.00
–
2.75(m,3h),2.72(s,2h),2.40(s,2h),2.12(q,j＝6.7,5.1hz,1h),1.64(s,6h).
[1335]
实施例232：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1336][1337]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
43h48
n7o
6
([m h]
)m/z:758.4；found 758.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26(d,j＝5.0hz,1h),7.56(dt,j＝17.7,9.0hz,1h),7.17(s,1h),7.11(dt,j＝8.3,3.7hz,4h),6.87(dd,j＝8.6,4.4hz,2h),6.73(q,j＝3.7hz,2h),6.64
–
6.59(m,1h),6.50
–
6.37(m,1h),4.91(s,2h),4.84(d,j＝7.6hz,1h),4.27
–
4.19(m,1h),4.13(s,1h),3.71(s,1h),2.88(dq,j＝16.6,10.0,8.2hz,4h),2.43(d,j＝6.4hz,2h),2.36(d,j＝6.0hz,2h),2.29(s,2h),2.25(s,3h),2.14(d,j＝7.7hz,1h),1.84(d,j＝7.8hz,2h),1.76(d,j＝3.5hz,2h),1.57(s,6h).
[1338]
实施例233：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(s)-3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1339][1340]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h43
n6o
7
([m h]
)m/z:731.3；found 731.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34
–
8.25(m,2h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.13(dd,j＝8.8,3.3hz,4h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.87
–
6.81(m,2h),6.76(d,j＝5.2hz,1h),6.74
–
6.65(m,3h),4.96(s,2h),4.93(s,1h),4.85(s,1h),4.65
–
4.59(m,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.77(dt,j＝9.7,3.6hz,2h),3.11(ddt,j＝9.5,6.9,4.4hz,2h),2.93
–
2.72(m,3h),2.62(s,4h),2.12
–
2.07(m,3h),1.63(s,6h).
[1341]
实施例234：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1342][1343]
第一步：合成叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1344]
在50ml的茄瓶中，化合物1-甲基哌啶-4-醇(263mg,2.2mmol)加入到10ml dmf，加入钠氢(69mg,1.7mmol),0℃，搅拌10min,加入叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg,0.6mmol)。室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机层用食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱色谱法纯化。得到白色固体叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(90mg,0.15mmol)，收率：26％。
[1345]
第二步：合成(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[1346]
在25ml的茄瓶中，化合物叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)
氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(90mg,0.15mmol)加入到3ml ch2cl2/cf3cooh＝2:1。0℃，搅拌1h。加入二氯甲烷、用nahco3调节ph至8-9，萃取，有机层用食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干。得到粗品(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(74mg,0.15mmol)，收率：99％。
[1347]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1348]
在25ml的茄瓶中，化合物(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(74mg,0.15mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(61.0mg,0.23mmol)，dipea(51mg,0.3mmol)加入到3ml dmso。加热到95℃搅拌过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，制备硅胶板纯化。得到黄色固体2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(33mg,0.04mmol)，收率29％。lc/ms(esi )calcd for c
43h46
n6o
7
([m h]
)m/z:759.3；found 759.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(d,j＝5.0hz,1h),7.56(dd,j＝19.0,8.0hz,1h),7.30(dd,j＝37.0,7.4hz,1h),7.20
–
7.00(m,6h),6.90(d,j＝7.7hz,2h),6.78
–
6.72(m,2h),5.08(s,3h),4.95(s,1h),4.48(dt,j＝15.9,6.9hz,1h),3.80
–
3.76(m,1h),3.14
–
2.80(m,5h),2.66(d,j＝7.6hz,2h),2.27(d,j＝8.1hz,4h),2.22(s,3h),2.14(d,j＝7.5hz,1h),1.94(t,j＝17.4hz,4h),1.57(s,6h).
[1349]
实施例235：苄基4-((4-((2-(4-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸盐
[1350][1351]
用类似于实施例234的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
50h50
n6o
9
([m h]
)m/z:879.4；found 879.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(d,j＝5.0hz,1h),8.22(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.37(d,j＝4.3hz,5h),7.19
–
7.09(m,5h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.87
–
6.81(m,2h),6.75
–
6.65(m,3h),5.23(tt,j＝7.3,3.6hz,1h),5.15(s,2h),5.05(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.50(p,j＝6.9hz,1h),3.87
–
3.83(m,2h),3.76(q,j＝7.5hz,1h),3.44(ddd,j＝12.9,7.9,3.9hz,2h),3.13(dt,j＝13.5,3.9hz,4h),2.81(ddt,j＝27.8,17.0,14.1hz,3h),2.18
–
1.97(m,6h),1.63(s,6h).
[1352]
实施例236：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1353][1354]
在25ml的茄瓶中，化合物苄基4-((4-((2-(4-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧
基)哌啶-1-羧酸盐(22mg,23umol)溶于1ml thf和1ml甲醇，加入pd/c(5mg),氢气球置换3次。室温搅拌2h。垫硅藻土抽滤，滤液旋干，制备硅胶板纯化。得到黄色固体2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(4-((2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(10mg,12umol)，收率48％。
[1355]
lc/ms(esi )calcd for c
42h45
n6o
7
([m h]
)m/z:745.3；found 745.3
[1356]
实施例237：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1357][1358]
用类似于实施例234的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h41
n6o
7
([m h]
)m/z:717.3；found 717.3。
[1359]
实施例238：5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-((s)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1360][1361]
用类似于实施例234的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
43h48
n7o
6
([m h]
)m/z:758.4；found 758.4.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(d,j＝5.0hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.16
–
7.08(m,4h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.87
–
6.80(m,2h),6.75
–
6.65(m,4h),5.01
–
4.88(m,3h),4.77(d,j＝6.2hz,1h),4.51(p,j＝6.8hz,1h),3.95(dd,j＝10.8,7.1hz,1h),3.80(ddd,j＝22.0,13.4,8.6hz,2h),3.50(td,j＝10.7,6.9hz,1h),3.42
–
3.33(m,1h),3.12(ddt,j＝13.6,10.0,5.0hz,2h),3.02
–
2.69(m,4h),2.37(s,6h),2.25(dd,j＝12.1,6.3hz,1h),2.12
–
2.02(m,3h),1.63(s,6h).
[1362]
实施例239：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(4-((2-((1-(4-羟基丁基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1363][1364]
用类似于实施例236的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
46h54
n7o
7
([m h]
)m/z:816.4；found 816.3.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.25(d,j＝5.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.52(d,j＝5.4hz,1h),7.17
–
7.02(m,5h),6.92
–
6.83(m,3h),6.79(d,j＝8.3hz,1h),6.76
–
6.68(m,2h),6.60(d,j＝5.0hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.91(s,2h),4.85(dd,j＝8.7,3.8hz,1h),4.18
–
4.06(m,1h),3.67(s,1h),3.42
–
3.36(m,2h),2.98
–
2.75(m,3h),2.64
–
2.51(m,4h),2.47
–
2.33(m,3h),2.25(d,j＝6.8hz,2h),2.04
–
1.88(m,3h),1.80(d,j＝12.4hz,2h),1.57(s,6h),1.51
–
1.35(m,6h).
[1365]
实施例240：5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1366][1367]
用类似于实施例214的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h42
n6o
7
([m h]
)m/z:729.3；found 729.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,2h),7.67
–
7.60(m,1h),7.30(s,1h),7.13(dd,j＝8.4,5.7hz,2h),7.01(d,j＝8.3hz,2h),6.94
–
6.86(m,1h),6.73(q,j＝6.6,4.8hz,3h),6.25(s,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.81(s,4h),4.22(s,4h),3.79(s,1h),3.14(s,1h),2.80(ddd,j＝39.5,30.4,15.0hz,4h),2.42(s,1h),2.13(d,j＝12.7hz,2h),1.69(s,6h).
[1368]
实施例241：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1369]
用类似于实施例234的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
43h48
n7o
7
([m h]
)m/z:774.4；found 774.4。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(d,j＝4.9hz,1h),7.60
–
7.47(m,1h),7.10(t,j＝8.6hz,4h),6.88(d,j＝8.7hz,3h),6.76(d,j＝8.2hz,2h),6.69
–
6.58(m,2h),5.03(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.95(s,2h),4.53
–
4.45(m,1h),3.70(t,j＝5.0hz,4h),3.53(s,2h),3.04(s,4h),2.84(q,j＝7.2hz,5h),2.44(d,j＝5.9hz,4h),2.01(s,1h),1.57(s,6h).
[1370]
实施例242：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(2-(r-吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1371][1372]
用类似于实施例234的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h43
n6o
7
([m h]
)m/z:731.3；found 731.3
[1373]
实施例243：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1374][1375]
用类似于实施例234的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h45
n6o
7
([m h]
)m/z:745.3；found 745.3
[1376]
实施例244：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1377][1378]
用类似于实施例214的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n6o
7
([m h]
)m/z:729.3；found 729.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(s,1h),8.12(d,j＝5.9hz,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.28(s,2h),7.16
–
7.10(m,2h),7.02(d,j＝8.3hz,2h),6.88(d,j＝2.1hz,1h),6.71(dd,j＝8.1,5.3hz,3h),6.09(d,j＝5.6hz,1h),4.99(d,j＝4.9hz,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.83(s,4h),4.31(s,4h),4.21(d,j＝4.3hz,1h),2.94
–
2.73(m,3h),2.73
–
2.67(m,2h),2.46
–
2.36(m,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.69(s,6h).
[1379]
实施例245：n-(4-((4-(2-(4-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氰胺
[1380][1381]
用类似于实施例214的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h35
n7o
6
([m h]
)m/z:686.3；found 686.2.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(d,j＝4.9hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.4hz,1h),7.10(dd,j＝8.6,4.8hz,4h),6.90(s,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),6.82(d,j＝8.6hz,1h),6.76(d,j＝8.5hz,2h),6.42(d,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.81(s,2h),4.49(p,j＝7.1hz,1h),3.03(td,j＝12.4,6.1hz,4h),2.89
–
2.77(m,3h),1.97(s,1h),1.57(s,6h).
[1382]
实施例246：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1383][1384]
用类似于实施例107的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h36
n5o
7
([m h]
)m/z:674.3；found 674.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),7.65(s,1h),7.31(s,3h),7.13(d,j＝20.7hz,4h),6.94(s,2h),6.72(s,2h),4.92(s,2h),4.25(s,1h),2.94
–
2.77(m,3h),2.73(s,2h),2.64(s,3h),2.44(s,2h),2.13(s,1h),1.69(s,6h).
[1385]
实施例247：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1386][1387]
用类似于实施例214的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
41h40
fn6o
7
([m h]
)m/z:747.3；found 747.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝3.0hz,1h),8.02(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.28(s,2h),7.17
–
7.04(m,4h),6.88(d,j＝2.1hz,1h),6.70(dd,j＝8.3,5.6hz,3h),4.96
–
4.91(m,1h),4.88(s,1h),4.81(s,4h),4.20(s,1h),4.10(s,4h),
2.85(dd,j＝30.5,16.4hz,3h),2.74
–
2.69(m,2h),2.47
–
2.38(m,2h),2.15
–
2.10(m,1h),1.70(s,6h).
[1388]
实施例248：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1389][1390]
用类似于实施例214的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n6o
7
([m h]
)m/z:729.3；found 729.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(s,3h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.17(d,j＝8.7hz,2h),7.11(d,j＝8.7hz,2h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.85
–
6.79(m,2h),6.70(dd,j＝8.6,2.4hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(s,5h),4.38(s,4h),4.22(d,j＝4.6hz,1h),2.88(dd,j＝16.3,3.6hz,1h),2.84
–
2.74(m,2h),2.70(dd,j＝11.7,6.0hz,2h),2.40(dt,j＝13.1,6.6hz,2h),2.15
–
2.09(m,1h),1.64(s,6h).
[1391]
实施例249：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(2-(1-(氮杂环丁烯-1-基)乙基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1392][1393]
在25ml的茄瓶中，化合物5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(25.0mg,0.04mmol)，环丁胺(7.0mg,0.1mmol),加入到2ml二氯甲烷，加入催化量的醋酸。室温搅拌过夜，旋干，制备硅胶板纯化。得到黄色固体5-((1r，3r)-3-(4-(2-(2-(1-(氮杂环丁烯-1-基)乙基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(16mg，24mol)。收率65％。lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n6o
7
([m h]
)m/z:729.3；found 729.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(d,j＝5.1hz,1h),8.10(s,1h),7.63(dd,j＝8.3,2.6hz,1h),7.54(d,j＝5.1hz,1h),7.16(d,j＝8.7hz,2h),7.13
–
7.10(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),6.73(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),6.69(d,j＝8.7hz,2h),5.22
–
5.12(m,2h),5.01(s,1h),4.95
–
4.91(m,1h),4.86(d,j＝6.9hz,1h),4.33(s,1h),4.21(d,j＝6.3hz,2h),4.00(t,j＝7.1hz,2h),2.92
–
2.77(m,3h),2.76
–
2.59(m,5h),2.47
–
2.32(m,4h),2.14
–
2.10(m,1h),1.63(s,6h).
[1394]
实施例250：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1395][1396]
第一步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氨甲酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1397]
在25ml的茄瓶中，化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(400mg,0.77mmol)，碳酸钾(214mg,1.54mmol)加入到4ml dmso，0℃，加入0.5ml h2o2。室温搅拌0.5h,析出白色固体。固体抽滤，用清水洗涤，滤饼干燥。得到叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氨甲酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(410mg,0.76mmol)，收率：99％。
[1398]
第二步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1399]
在25ml的茄瓶中，化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氨甲酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(200mg,0.37mmol)加入到4ml甲苯，加热回流3h。甲苯真空旋干，得到粗品。粗品加入到4ml二氧六环和1ml醋酸中，再加入羟胺溶液(37mg,50％aq.，0.56mmol),加热到90℃,搅拌3h。冷却，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机层用食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析色谱法纯化。得到叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(130mg,0.22mmol)，收率：60％。
[1400]
第三步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[1401]
在25ml的茄瓶中，化合物叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(130mg,0.22mmol)加入到3ml ch2cl2/cf3cooh＝2:1。0℃，搅拌1h。加入二氯甲烷、用nahco3调节ph至8-9，萃取，有机层用食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干。得到(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(90mg,0.19mmol)，收率：84％。
[1402]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[1403]
在25ml的茄瓶中，化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(90.0mg,0.19mmol)，2-(2,
6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(79.0mg,0.28mmol)，diea(61.0mg,0.38mmol)加入到4ml dmso中。加热到95℃搅拌过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，制备硅胶板纯化。得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(45mg,0.06mmol)，收率32％。lc/ms(esi )calcd for c
40h38
n7o
7
([m h]
)m/z:728.3；found 728.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(d,j＝5.1hz,1h),8.03(s,1h),7.80(d,j＝5.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.23
–
7.15(m,2h),7.13(d,j＝8.5hz,2h),6.94
–
6.84(m,3h),6.71(dd,j＝11.9,8.2hz,3h),5.30(s,2h),4.93(dd,j＝11.9,5.1hz,1h),4.87(s,1h),4.23(s,1h),2.96
–
2.75(m,3h),2.72(s,2h),2.57(s,3h),2.41(s,2h),2.16
–
2.10(m,1h),1.64(s,6h).
[1404]
实施例251：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1405][1406]
用类似于实施例250的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h38
n7o
7
([m h]
)m/z:728.3；found 729.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(s,1h),8.00(s,1h),7.80(d,j＝4.8hz,1h),7.63(d,j＝7.9hz,1h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),6.92(s,1h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),6.72(d,j＝8.2hz,3h),5.30(s,2h),4.93(dd,j＝11.9,5.2hz,1h),4.52(s,1h),3.78(s,1h),3.13(s,2h),2.94
–
2.73(m,3h),2.11(s,3h),1.64(s,6h).
[1407]
实施例252：5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1408][1409]
用类似于实施例250的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n7o
7
([m h]
)m/z:714.3；found 714.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),8.85(s,1h),8.01(s,1h),7.80(d,j＝4.8hz,1h),7.62(d,j＝7.9hz,1h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),6.93(s,1h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),6.72(d,j＝8.2hz,3h),5.29(s,2h),4.93(dd,j＝11.9,5.2hz,1h),4.52(s,1h),3.78(s,1h),3.13(s,2h),2.94
–
2.72(m,3h),2.57(s,3h),2.10(s,3h),1.63(s,6h).
[1410]
实施例253：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1411][1412]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h39
n6o
6
([m h]
)m/z:711.3；found 711.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,1h),8.08(s,
1h),7.91(d,j＝7.7hz,1h),7.85(d,j＝7.5hz,1h),7.76(s,1h),7.63(d,j＝7.9hz,1h),7.42(d,j＝7.2hz,1h),7.14(t,j＝9.0hz,4h),6.90(d,j＝8.7hz,3h),6.73(s,1h),6.69(d,j＝8.2hz,2h),6.48(s,1h),5.18(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.1hz,1h),4.86(s,1h),4.22(s,1h),3.04
–
2.76(m,3h),2.74
–
2.66(m,2h),2.42(d,j＝10.4hz,2h),2.18
–
2.07(m,1h),1.64(s,6h).
[1413]
实施例254：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1414][1415]
用类似于实施例250的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n7o
7
([m h]
)m/z:714.3；found 714.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,2h),8.07(s,1h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),7.14(d,j＝8.3hz,2h),7.03(d,j＝8.3hz,2h),6.95(s,1h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),6.72(d,j＝8.4hz,2h),4.98
–
4.82(m,2h),4.24(s,1h),2.96
–
2.76(m,3h),2.73(d,j＝4.7hz,2h),2.54(s,3h),2.45(s,2h),2.13(s,1h),1.69(s,6h).
[1416]
实施例255：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1417][1418]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n7o
6
([m h]
)m/z:698.3；found 698.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29
–
8.25(m,1h),8.23(s,1h),7.90
–
7.85(m,2h),7.76(d,j＝1.2hz,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.31
–
7.27(m,2h),7.19
–
7.14(m,2h),7.10
–
7.05(m,2h),6.87(dd,j＝5.1,3.4hz,2h),6.77
–
6.66(m,3h),4.99
–
4.90(m,1h),4.87(dt,j＝6.8,2.8hz,1h),4.21(td,j＝7.6,7.1,3.8hz,1h),2.94
–
2.74(m,3h),2.71(dq,j＝8.3,3.8hz,2h),2.41(dt,j＝13.1,6.3hz,2h),2.15
–
2.08(m,1h),1.70(s,6h).
[1419]
实施例256：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1420][1421]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n7o
6
([m h]
)m/z:698.3；found 698.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),7.87(s,2h),7.82(t,j＝7.9hz,1h),7.75(d,j＝7.8hz,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.25(s,2h),7.19
–
7.14(m,2h),7.14
–
7.08(m,2h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.80
–
6.73(m,2h),6.71(d,j＝8.7hz,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.90
–
4.83(m,1h),4.28
–
4.20(m,1h),2.95
–
2.75(m,3h),2.74
–
2.68(m,2h),2.43(dt,j＝12.9,6.4hz,2h),2.15
–
2.10(m,1h),1.68(s,6h).
[1422]
实施例257：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,
4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1423][1424]
用类似于实施例216的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o
7
([m h]
)m/z:713.3；found 713.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.35(d,j＝4.9hz,1h),8.09(s,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.58(d,j＝4.7hz,1h),7.49(s,1h),7.28(s,2h),7.18(d,j＝8.4hz,2h),7.06(d,j＝8.2hz,2h),6.89(d,j＝1.9hz,1h),6.71(dd,j＝8.2,4.3hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.87(s,1h),4.23(s,1h),2.97
–
2.74(m,3h),2.71(dq,j＝7.2,4.0,3.6hz,2h),2.66(s,3h),2.41(d,j＝11.1hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.68(s,6h).
[1425]
实施例258：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-氟-[1,3'-二氮杂丁烷]-1'-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1426][1427]
用类似于实施例214的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h43
fn7o
6
([m h]
)m/z:760.3；found 760.3.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.23
–
7.16(m,2h),7.13(d,j＝8.3hz,2h),7.02(t,j＝8.5hz,3h),6.89(d,j＝2.2hz,1h),6.70(t,j＝8.4hz,4h),5.33
–
5.11(m,1h),4.96
–
4.87(m,2h),4.28
–
4.17(m,1h),4.12(d,j＝7.9hz,2h),3.94(dd,j＝8.0,4.4hz,2h),3.85
–
3.68(m,3h),3.38(d,j＝24.2hz,2h),2.83(ddd,j＝26.6,18.4,14.9hz,3h),2.70(d,j＝12.5hz,2h),2.40(d,j＝12.9hz,2h),2.11(d,j＝10.4hz,1h),1.64(s,6h).
[1428]
实施例259：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(1-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)烯丙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1429][1430]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h34
fn7o
6
([m h]
)m/z:712.3；found 712.2.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.99(s,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.23(s,2h),7.17(d,j＝8.4hz,2h),7.11(d,j＝8.2hz,2h),6.91(s,1h),6.81
–
6.64(m,3h),6.27(ddd,j＝17.2,10.1,7.1hz,1h),5.24(d,j＝10.0hz,1h),5.01(d,j＝17.1hz,1h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.88(s,1h),4.71(d,j＝7.2hz,1h),4.24(s,1h),2.94
–
2.76(m,3h),2.71(s,5h),2.42(s,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.26(s,6h).
[1431]
实施例260:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((1s,4s)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]
庚-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[1432][1433]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n7o6(m h
)m/z,741.3；found 741.3。
[1434]
实施例261：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(环丁基(羟基)甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1435][1436]
用类似于实施例219的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h42
n5o
7
([m h]
)m/z:716.3；found 716.1.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.57(s,2h),7.98(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.32(d,j＝8.7hz,2h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.03(d,j＝8.7hz,2h),6.93(d,j＝2.1hz,1h),6.75-6.78(m,3h),4.93(m,1h),4.81(m,1h),4.37(s,1h),4.27(s,1h),3.78(s,1h),2.95
–
2.66(m,5h),2.36-2.45(m,4h),2.10(s,4h),1.92(s,2h),1.69(s,6h)
[1437]
实施例262：5-((1r，3r)-3-(4-(2-(2-(环丁羰基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1438][1439]
用类似于实施例220的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n5o
7
([m h]
)m/z:714.3；found 714.0。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.57(s,2h),7.98(s,1h),7.67(s,1h),7.32(m,2h),7.15(m,2h),6.99-7.04(m,3h),6.83(m,1h),6.83-6.79(m,2h),4.93(s,2h),4.37(s,1h),4.27(s,1h),2.95
–
2.66(m,5h),2.36(d,j＝47.6hz,4h),2.10(s,4h),1.92(s,2h),1.69(s,6h)
[1440]
实施例263:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1441][1442]
用类似于实施例220的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n7o
7
([m h]
)m/z:714.3；found 714.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.61(s,2h),8.11(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.32(d,j＝8.7hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.03(d,j＝8.7hz,2h),6.93(d,j＝2.1hz,1h),6.74(dd,j＝8.9,7.0hz,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.53(t,j＝6.8hz,1h),3.85
–
3.73(m,1h),3.14(ddt,j＝13.6,9.9,5.0hz,2h),2.93
–
2.72(m,3h),2.54(s,3h),2.16
–
2.07(m,3h),1.69(s,6h).
[1443]
实施例264:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1444][1445]
用类似于实施例197的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h34
f3n5o6([m h]
)m/z:700.2；found 700.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.52(s,2h),8.01(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.31(d,j＝8.8hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.00(d,j＝8.7hz,2h),6.92(s,1h),6.76
–
6.70(m,3h),4.94(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.88(s,1h),4.29
–
4.19(m,1h),2.96
–
2.78(m,3h),2.74
–
2.69(m,2h),2.43(dt,j＝12.9,6.1hz,2h),2.13(dd,j＝7.7,5.2hz,1h),1.68(s,6h).
[1446]
实施例265:5-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-甲酰胺
[1447][1448]
用类似于实施例197的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h35
n6o
7
([m h]
)m/z:675.2；found 675.2.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.64(s,2h),8.12(s,1h),7.76(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.54(d,j＝5.4hz,1h),7.29(d,j＝8.8hz,2h),7.13(t,j＝8.8hz,4h),6.86(s,1h),6.78(dd,j＝13.1,8.9hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.86(q,j＝5.8hz,1h),4.14(d,j＝6.5hz,1h),2.93
–
2.81(m,1h),2.55(d,j＝4.5hz,4h),2.44(d,j＝6.3hz,2h),2.04
–
1.94(m,1h),1.63(s,6h).
[1449]
实施例266:5-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯
[1450][1451]
用类似于实施例197的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o
8
([m h]
)m/z:690.2；found 690.2.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),8.49(s,2h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.6hz,1h),7.25(d,j＝8.4hz,2h),7.11(d,j＝8.1hz,4h),6.86(s,1h),6.77(t,j＝10.5hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.91
–
4.81(m,1h),4.12(s,1h),3.92(s,3h),3.01
–
2.79(m,3h),2.58(m,2h),2.44
–
2.38(m,2h),2.01
–
1.93(m,1h),1.61(s,6h).
[1452]
实施例267:5-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸
[1453][1454]
通过水解5-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯的方法制备得到。lc/
ms(esi )calcd for c
37h35
n5o
8
([m h]
)m/z:676.2；found 676.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.48(s,2h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.55(d,j＝5.7hz,1h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.12(d,j＝8.1hz,4h),6.86(s,1h),6.77(t,j＝10.5hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.91
–
4.81(m,1h),4.12(s,1h),3.00
–
2.79(m,3h),2.56(d,j＝18.4hz,2h),2.46
–
2.37(m,2h),2.04
–
1.95(m,1h),1.61(s,6h).
[1455]
实施例268：5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1456][1457]
第一步：合成叔丁基(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-二氧异喹啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烯-3-基)氨基甲酸酯
[1458]
在25ml圆底烧瓶中将2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.36mmol)溶于dmso 4ml，在氮气保护下加入叔丁基(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯盐酸盐(161mg，0.72mmol)，dipea(233mg，1.8mmol)。升温至90℃反应4h。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯10ml萃取三次。合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(162mg，80％收率)。lc/ms(esi )calcd for c41h46n5o6([m h]
)m/z,704.3，found 704.3。
[1459]
第二步：合成叔丁基(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烯-3-基)氨基甲酸酯
[1460]
将(1,3-二氧异吲哚啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烯-3-基)氨基甲酸酯(162mg，0.23mmol)，溶于4ml无水乙醇。加入水合肼1ml，回流反应1小时。反应旋干加入水和dcm萃取2次。合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(130mg，99％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
33h43
n5o4([m h]
)m/z,574.3；found 574.3。
[1461]
第三步：合成叔丁基(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯
[1462]
将叔丁基(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烯-3-基)氨基甲酸酯(160mg,0.28mmol)溶于3ml dmso，加入diea(108mg，0.84mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(93mg，0.33mmol)。升温至90℃反应过夜，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相。合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶
色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为黄色固体(80mg，35％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
46h51
n7o8([m h]
)m/z,830.3；found 830.3。
[1463]
第四步：合成5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1464]
将中间体叔丁基(1-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯(80mg，0.96mmol)溶于3ml dcm，0℃加入3ml tfa，搅拌反应2h，监测反应完毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至7左右，dcm萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(60mg，85％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.13(dd,j＝8.8,3.7hz,4h),6.92(d,j＝2.2hz,1h),6.87
–
6.80(m,3h),6.72(dd,j＝8.5,2.3hz,3h),4.98
–
4.88(m,3h),4.56
–
4.46(m,1h),4.03(q,j＝9.2hz,4h),3.75(dd,j＝16.2,8.6hz,1h),3.16
–
3.04(m,2h),2.92
–
2.71(m,3h),2.12(d,j＝13.1hz,3h),1.63(s,6h),1.58(s,3h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h43
n7o6([m h]
)m/z,730.3；found 730.3。
[1465]
实施例269：2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-甲基氧烷-3-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1466]
第一步：合成2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-甲基氧烷-3-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1467]
将2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.36mmol)溶于4ml dmso，加入叔丁基(3-甲基氧烷-3-基)甲酰胺(109mg，0.58mmol)，dipea(148mg,1.14mmol)。升温至90℃反应过夜。将体系加入水中，乙酸乙酯萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(70mg，31％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
37h38
n4o5([m h]
)m/z,619.3；found 619.3。
[1468]
第二步：合成4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n-((3-甲基氧烷-3-基)甲基)嘧啶-2-胺
[1469]
将中间体2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-甲基氧烷-3-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.11mmol)溶于3ml dcm，0℃加入3ml tfa，搅拌反应2h，监测反应完毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至7左右，dcm萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(55mg，100％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
29h36
n4o3([m h]
)m/z,489.3；found 489.3。
[1470]
第三步：合成2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-甲基氧烷-3-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1471]
将4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-n-((3-甲基氧烷-3-基)甲基)嘧啶-2-胺(60mg，0.12mmol)溶于3ml dmso，加入diea(48mg，0.37mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(41mg，0.15mmol)。升温至90℃反应过夜，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为黄色固体(16mg，18％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.27(d,j＝5.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.51
–
7.42(m,2h),7.17
–
7.06(m,4h),6.93
–
6.85(m,3h),6.82(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.79
–
6.72(m,2h),6.64(d,j＝5.1hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.92(s,2h),4.49(q,j＝7.0hz,1h),4.44(d,j＝5.8hz,2h),4.17(d,j＝5.7hz,2h),3.77(q,j＝7.4hz,1h),3.50(d,j＝6.2hz,2h),3.10
–
3.00(m,2h),2.87(ddd,j＝17.2,14.1,5.4hz,1h),2.56(dd,j＝20.1,6.5hz,1h),2.02
–
1.89(m,3h),1.57(s,6h),1.23(s,4h).lc/ms(esi )calcd for c
42h44
n6o7([m h]
)m/z,745.3；found 745.3。
[1472]
实施例270：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1473][1474]
第一步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1475]
将叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg，0.19mmol)溶于4ml 1,4-二氧六环，加入1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(48mg，0.23mmol)，s-phos(8mg，19μmol)，醋酸钯(2mg，9μmol)，lioh(18mg，0.73mmol)用0.4ml纯水溶解加入，氮气保护。升温至80℃反应过夜。将体系加入水中，乙酸乙酯萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(95mg，85％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
33h39
n5o4([m h]
)m/z,570.3；found 570.3。
[1476]
第二步：合成(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[1477]
将中间体2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((3-甲基氧烷-3-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(95mg，30.16mmol)溶于3ml dcm，0℃加入1ml tfa，搅拌反应2h，监测反应完毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至7左右，dcm萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到
目标产物为白色固体(78mg，100％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
28h31
n5o2([m h]
)m/z,470.3；found 470.3。
[1478]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1479]
将(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(78mg，30.16mmol)溶于3ml dmso，加入diea(66mg，0.51mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(57mg，0.20mmol)。升温至90℃反应过夜，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为黄色固体(43mg，35％收率)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.67(d,j＝5.2hz,1h),8.39(s,1h),8.24(s,1h),8.13(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.40(d,j＝5.1hz,1h),7.20
–
7.10(m,4h),6.95
–
6.83(m,3h),6.76
–
6.67(m,3h),5.16(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.74(s,1h),4.51(p,j＝6.8hz,1h),3.99(s,3h),3.79(q,j＝7.6hz,1h),3.20
–
3.04(m,2h),2.93
–
2.69(m,3h),2.11(q,j＝10.7,9.3hz,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h39
n7o6([m h]
)m/z,726.3；found 726.3。
[1480]
实施例271：5-((1r,3r)-3-(4-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2-氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1481][1482]
用类似于实施例270的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.74(d,j＝5.1hz,1h),7.96(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.36(d,j＝5.1hz,1h),7.20
–
7.09(m,4h),6.92
–
6.84(m,3h),6.70(t,j＝9.4hz,3h),5.14(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.24(s,1h),2.95
–
2.79(m,3h),2.77(s,3h),2.71(dd,j＝10.2,3.7hz,3h),2.59(s,3h),2.40(dt,j＝12.7,6.2hz,3h),2.22(t,j＝7.6hz,1h),2.12(dd,j＝11.7,6.4hz,1h),2.01(d,j＝5.9hz,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o6([m h]
)m/z,741.3；found 741.3。
[1483]
实施例272：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1484][1485]
用类似于实施例270的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),9.27(d,j＝0.8hz,1h),8.86(d,j＝5.2hz,1h),8.64(d,j＝0.8hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.50(d,j＝5.2hz,1h),7.45(d,j＝6.5hz,1h),7.18
–
7.06(m,4h),7.01
–
6.92(m,2h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.82(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.80
–
6.73(m,2h),5.23(s,2h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.48(p,j＝6.8hz,1h),3.77(q,j＝7.4hz,1h),3.10
–
3.00(m,2h),2.86(d,j＝11.8hz,1h),2.62
–
2.51(m,2h),1.96(dq,j＝18.6,8.6,7.7hz,3h),1.58(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o6s([m h]
)m/z,730.3；found 730.3。
[1486]
实施例273：5-((1s,3s)-3-(4-(2-(1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙
烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1487][1488]
用类似于实施例270的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.71(s,1h),8.45(s,2h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.44(s,1h),7.15(dd,j＝14.3,8.3hz,4h),6.96
–
6.84(m,3h),6.72(d,j＝8.1hz,3h),5.17(s,2h),4.92(dd,j＝11.9,5.3hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.82
–
3.71(m,1h),3.41(d,j＝2.1hz,1h),3.11(s,2h),2.92
–
2.70(m,3h),2.10(s,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n7o6([m h]
)m/z,712.3；found 712.3。
[1489]
实施例274：5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1h-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1490][1491]
用类似于实施例270的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.73(d,j＝5.0hz,1h),8.62(d,j＝2.7hz,1h),7.99(s,1h),7.88
–
7.82(m,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.48(d,j＝5.0hz,1h),7.12(d,j＝2.0hz,4h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.91
–
6.83(m,2h),6.77
–
6.65(m,3h),6.52(s,1h),5.23(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.51(p,j＝6.9hz,1h),3.86
–
3.71(m,1h),3.24
–
3.05(m,1h),2.94
–
2.69(m,3h),2.17
–
2.03(m,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n7o6([m h]
)m/z,712.3；found 712.3。
[1492]
实施例275：5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1493][1494]
用类似于实施例269的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.28(d,j＝5.1hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.18
–
7.10(m,4h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.86
–
6.80(m,3h),6.70(dd,j＝8.6,2.3hz,3h),4.95(s,2h),4.94
–
4.90(m,1h),4.86(td,j＝7.0,3.5hz,1h),4.20(ddd,j＝10.0,7.8,4.8hz,1h),4.05(d,j＝9.1hz,2h),3.99(d,j＝9.1hz,2h),2.90
–
2.74(m,5h),2.45
–
2.37(m,2h),2.11(ddd,j＝9.6,4.9,2.4hz,1h),1.63(s,6h),1.56(s,3h).lc/ms(esi )calcd for c
41h43
n7o6([m h]
)m/z,730.3；found 730.3。
[1495]
实施例276：5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1506]
将(1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(120mg,0.26mmol)溶于3ml dmso，加入diea(105mg，0.79mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(87mg，0.31mmol)。升温至90℃反应过夜，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到5-((1s,3s)-3-(4-(2-(2-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮为黄色固体(2mg，1％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z,714.3；found 714.3。
[1507]
实施例277：4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-碳腈
[1508][1509]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.85(d,j＝5.2hz,1h),8.01(s,1h),7.80(d,j＝5.2hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.22
–
7.15(m,2h),7.14
–
7.08(m,2h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.88
–
6.82(m,2h),6.72(dd,j＝8.7,2.5hz,3h),5.18(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.71(s,1h),4.50(q,j＝6.9hz,1h),3.83
–
3.73(m,1h),3.18
–
3.08(m,2h),2.97
–
2.66(m,3h),2.16
–
2.04(m,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n6o6([m h]
)m/z,671.3；found 671.3。
[1510]
实施例278：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1511][1512]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.95(d,j＝5.1hz,1h),7.99(s,1h),7.73(d,j＝5.0hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.15(dd,j＝16.0,8.8hz,4h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),6.72(d,j＝8.8hz,3h),5.31
–
5.28(m,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.70(s,1h),4.52(q,j＝6.8hz,1h),3.78(t,j＝7.5hz,1h),3.18
–
3.09(m,2h),2.94
–
2.76(m,3h),2.75(s,3h),2.16
–
2.04(m,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n7o7([m h]
)m/z,728.3；found 728.3。
[1513]
实施例279：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1514][1515]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)
δ8.95(d,j＝5.1hz,1h),8.00(s,1h),7.73(d,j＝4.8hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.22
–
7.10(m,4h),6.88(dd,j＝9.5,2.7hz,3h),6.70(dd,j＝7.2,4.9hz,3h),5.30(d,j＝2.0hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.76(s,1h),4.23(s,1h),2.92
–
2.80(m,2h),2.75(s,6h),2.46
–
2.34(m,2h),2.13(dd,j＝8.3,5.8hz,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n7o7([m h]
)m/z,728.3；found 728.3。
[1516]
实施例280：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-氟-6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1517][1518]
第一步：合成4-(1-溴乙基)-6-氯-5-氟嘧啶
[1519]
将4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(1.00g,2.52mmol)溶于10ml dcm，nbs(423mg，2.77mmol)和aibn(1.29g，7.55mmol)依次加入，室温反应过夜。将体系加入水中，dcm萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(1.16g，90％收率)。lc/ms(esi )calcd for c6h5brclfn2([m h]
)m/z,238.9；found 238.9。
[1520]
第二步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1521]
将4-(1-溴乙基)-6-氯-5-氟嘧啶(330g,1.38mmol)溶于6ml dmf，叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(504mg，1.27mmol)和碳酸钾(381mg，2.76mmol)依次加入，室温反应过夜。将体系加入水中，乙酸乙酯萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(616mg，81％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
30h35
clfn3o4([m h]
)m/z,556.2；found 556.2。
[1522]
第三步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-氟-6-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1523]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(200mg,0.36mmol)溶于3ml dmso，加入diea(140mg，1.08mmol)，搅拌均匀后加入2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷草酸盐(104mg，0.36mmol)。升温至90℃反应过夜，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(107mg，48％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
35h43
fn4o5([m h]
)m/z,619.3；found 619.3。
[1524]
第四步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-氟-6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[1525]
将中间体叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-氟-6-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(105mg，0.17mmol)溶于3ml dcm，0℃加入1ml tfa，搅拌反应2h，监测反应完毕。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至7左右，dcm萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为白色固体(88mg，100％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
30h35
fn4o3([m h]
)m/z,519.3；found 519.3。第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-氟-6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1526]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(1-(5-氟-6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(90mg,0.19mmol)溶于3ml dmso，加入diea(74mg，0.57mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(63mg，0.23mmol)。升温至90℃反应过夜，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，合并有机相用无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶色谱柱进行进一步纯化得到目标产物为黄色固体(45mg，32％收率)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.37(s,1h),8.10(d,j＝13.8hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.09(t,j＝9.0hz,4h),6.89(s,1h),6.82(d,j＝8.0hz,2h),6.71(d,j＝8.4hz,1h),6.67(d,j＝8.2hz,2h),5.51(s,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.86(s,5h),4.48(s,4h),4.23(s,1h),2.93
–
2.78(m,2h),2.78
–
2.65(m,3h),2.40(d,j＝10.0hz,2h),2.17
–
2.09(m,1h),1.68(s,3h),1.60(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h43
fn6o7([m h]
)m/z,775.3；found 775.3。
[1527]
实施例281：5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1528][1529]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.98(d,j＝5.1hz,1h),8.95(s,1h),7.99(s,1h),7.76(d,j＝5.1hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.22
–
7.12(m,2h),7.12(s,2h),6.92
–
6.83(m,3h),6.74
–
6.66(m,3h),5.33
–
5.27(m,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.74(s,1h),4.24(d,j＝5.0hz,1h),2.94
–
2.78(m,2h),2.79
–
2.66(m,3h),2.40(dt,j＝12.9,6.2hz,2h),2.17
–
2.08(m,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z,714.3；found 714.3。
[1530]
实施例282：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1531][1532]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.14
–
8.08(m,2h),7.94(t,j＝7.9hz,1h),7.80(d,j＝7.9hz,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),
7.15(dd,j＝11.8,8.3hz,4h),6.89(d,j＝8.3hz,3h),6.69(d,j＝8.3hz,3h),5.32(s,2h),4.97
–
4.91(m,1h),4.86(s,1h),4.22(s,1h),2.85(dd,j＝30.4,15.1hz,3h),2.72(s,3h),2.53(s,3h),2.40(s,2h),2.16
–
2.08(m,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h38
n6o7([m h]
)m/z,727.3；found 727.3。
[1533]
实施例283：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1534][1535]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.09
–
8.01(m,2h),7.88(t,j＝7.8hz,1h),7.71(d,j＝7.8hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.14(t,j＝8.3hz,4h),6.94
–
6.86(m,3h),6.70(td,j＝6.3,5.8,2.8hz,3h),5.32(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.79(s,1h),4.23(s,1h),2.93
–
2.75(m,3h),2.71(s,5h),2.40(dt,j＝12.9,6.1hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.63(d,j＝4.2hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h38
n6o7([m h]
)m/z,728.3；found 728.3。
[1536]
实施例284：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1537][1538]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.11(dd,j＝8.9,3.3hz,1h),8.01(s,1h),7.90(s,2h),7.70
–
7.61(m,2h),7.18
–
7.10(m,4h),6.96
–
6.89(m,3h),6.70(td,j＝7.5,6.6,2.1hz,3h),5.28(d,j＝1.9hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.76(d,j＝4.9hz,1h),4.23(d,j＝6.3hz,1h),2.94
–
2.79(m,2h),2.79
–
2.66(m,3h),2.40(dt,j＝13.0,6.1hz,2h),2.15
–
2.09(m,1h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
fn7o6([m h]
)m/z,730.3；found 730.3。
[1539]
实施例285：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1540][1541]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.48(d,j＝1.0hz,1h),8.22(dd,j＝8.9,3.3hz,1h),8.04(s,1h),7.82(d,j＝1.2hz,1h),7.72
–
7.60(m,2h),7.20
–
7.14(m,2h),7.14
–
7.08(m,2h),6.96
–
6.88(m,3h),6.69(dd,j＝13.4,8.7hz,3h),5.25(d,j＝2.0hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.85(m,2h),4.23(s,1h),2.93
–
2.79(m,2h),2.77
–
2.66(m,3h),2.45
–
2.36(m,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.64
(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
fn7o6([m h]
)m/z,730.3；found 730.3。
[1542]
实施例286：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1543][1544]
类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.38(s,1h),7.99(s,1h),7.89(s,1h),7.76(t,j＝9.1hz,1h),7.68(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.15(dd,j＝15.8,8.5hz,4h),6.88(d,j＝8.8hz,3h),6.70(t,j＝8.9hz,3h),5.20(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.24(s,1h),2.94
–
2.79(m,2h),2.74(d,j＝21.5hz,3h),2.40(d,j＝11.3hz,2h),2.12(dd,j＝12.9,6.3hz,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
fn7o6([m h]
)m/z,730.3；found 730.3。
[1545]
实施例287：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1546][1547]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.04(s,1h),7.99(s,2h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.19
–
7.10(m,4h),6.91
–
6.85(m,3h),6.69(dq,j＝7.4,3.3,2.7hz,3h),5.25(d,j＝1.3hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.1hz,1h),4.86(d,j＝4.1hz,1h),4.22(q,j＝7.3,6.1hz,1h),2.93
–
2.79(m,2h),2.78
–
2.67(m,3h),2.40(dt,j＝13.0,6.2hz,2h),2.13(ddd,j＝10.3,5.0,2.7hz,1h),2.04
–
1.98(m,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
fn7o6([m h]
)m/z,730.3；found 730.3。
[1548]
实施例288：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1549][1550]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.78
–
8.68(m,1h),8.06(s,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.35
–
7.28(m,2h),7.21
–
7.09(m,4h),6.90(s,1h),6.85(d,j＝5.5hz,1h),6.77
–
6.67(m,3h),4.97
–
4.84(m,2h),4.24(s,1h),2.95
–
2.78(m,2h),2.70(s,6h),2.41(t,j＝8.5hz,2h),2.16
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z,714.3；found 714.3。
[1551]
实施例289：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1552]
[1553]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.73(d,j＝5.7hz,1h),8.06(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.37
–
7.30(m,2h),7.21
–
7.15(m,2h),7.12(d,j＝8.7hz,2h),6.93
–
6.85(m,2h),6.78
–
6.68(m,3h),4.98
–
4.84(m,2h),4.24(s,1h),2.89(d,j＝17.0hz,1h),2.84
–
2.69(m,3h),2.66(s,3h),2.47
–
2.37(m,2h),2.16
–
2.09(m,1h),2.06
–
1.97(m,1h),1.70(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z,714.3；found 714.3。
[1554]
实施例290：2-(2,6-二氧吡啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-5-基)氧基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1555][1556]
用类似于实施例118的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.46(s,2h),8.12(d,j＝4.0hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.25(d,j＝4.5hz,2h),7.17
–
7.11(m,2h),6.98
–
6.92(m,2h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.71(dd,j＝8.8,2.5hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.89(dd,j＝7.0,4.1hz,1h),4.68(d,j＝3.9hz,1h),4.29
–
4.19(m,1h),2.93
–
2.79(m,2h),2.77
–
2.67(m,3h),2.41(dt,j＝13.0,6.3hz,2h),2.25(ddd,j＝9.7,6.8,3.3hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.67(s,6h),1.06(d,j＝6.9hz,3h),0.76(d,j＝6.8hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
40h41
n5o7([m h]
)m/z,704.3；found 704.3。
[1557]
实施例291：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-异丁基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1558][1559]
用类似于实施例119的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(s,2h),8.05(s,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),7.14(d,j＝8.2hz,2h),7.01(d,j＝8.1hz,2h),6.89(d,j＝1.9hz,1h),6.72(dd,j＝9.1,5.0hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.88(s,1h),4.24(s,1h),3.96(p,j＝6.8hz,1h),2.93
–
2.78(m,2h),2.78
–
2.68(m,3h),2.47
–
2.34(m,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.68(s,6h),1.24(d,j＝6.9hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z,702.3；found 702.3。
[1560]
实施例292：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1561][1562]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.85(d,j＝5.8hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.5hz,1h),7.36
–
7.27(m,2h),7.24
–
7.13(m,5h),6.90(s,1h),6.86
–
6.77(m,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.55
–
4.46(m,1h),3.79(q,j＝7.4hz,1h),3.06(s,2h),2.66(s,3h),2.51(d,j＝1.9hz,4h),1.98(q,j＝10.5,8.5hz,3h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z,714.3；found 714.3。
[1563]
实施例293：2-(2,6-二氧吡啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1564][1565]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.73(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.52(d,j＝5.4hz,1h),7.41
–
7.35(m,2h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),7.17
–
7.10(m,2h),6.86(s,1h),6.79(d,j＝8.1hz,1h),6.77
–
6.71(m,2h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.90
–
4.81(m,1h),4.13(s,1h),2.93
–
2.81(m,1h),2.69(s,3h),2.59(s,1h),2.54(d,j＝9.0hz,3h),2.43(q,j＝5.8hz,2h),2.26(s,4h),2.04
–
1.95(m,1h),1.62(s,4h).lc/ms(esi )calcd for c
41h37
n7o7([m h]
)m/z,740.3；found 740.3。
[1566]
实施例294：5-((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((5-乙酰吡嗪-2-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1567][1568]
用类似于实施例119的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.70(d,j＝1.3hz,1h),8.60(d,j＝1.3hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.25
–
7.19(m,2h),7.19
–
7.13(m,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),6.89
–
6.73(m,4h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.92
–
4.82(m,1h),4.14(d,j＝8.3hz,1h),2.95
–
2.81(m,1h),2.60(s,3h),2.58
–
2.52(m,4h),2.47
–
2.38(m,2h),2.07(q,j＝7.1hz,4h),2.00(d,j＝7.3hz,1h),1.23(d,j＝3.6hz,1h),0.58(t,j＝7.2hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z,702.3；found 702.3。
[1569]
实施例295：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((5-(1-羟乙基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1570][1571]
用类似于实施例118的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.39(d,j＝1.3hz,1h),8.25(d,j＝1.4hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.46(d,j＝6.4hz,1h),7.21
–
7.15(m,2h),7.12
–
7.03(m,4h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.81(td,j＝8.7,1.9hz,3h),5.49(d,j＝4.7hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.84
–
4.75(m,1h),4.50(p,j＝7.1hz,1h),3.78(q,j＝7.4hz,1h),3.06(s,2h),2.93
–
2.81(m,1h),2.63
–
2.52(m,1h),2.06(q,j＝7.4hz,4h),1.98(d,j＝6.9hz,4h),1.39(d,j＝6.5hz,3h),0.57(t,j＝7.2hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h41
n5o7([m h]
)m/z,704.3；found 704.3。
[1572]
实施例296：5-((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((5-乙酰吡嗪-2-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1573][1574]
用类似于实施例119的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.70(d,j＝1.3hz,1h),8.60(d,j＝1.3hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.4hz,1h),7.25
–
7.18(m,2h),7.18
–
7.12(m,4h),7.09(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.81(t,j＝9.1hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.50(p,j＝7.1hz,1h),3.78(q,j＝7.4hz,1h),3.06(d,j＝7.0hz,1h),2.94
–
2.81(m,1h),2.60(s,3h),2.54(d,j＝9.5hz,1h),2.07(q,j＝7.2hz,4h),1.98(dd,j＝15.8,8.1hz,4h),0.57(t,j＝7.2hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z,702.3；found 702.3。
[1575]
实施例297：5-((1r,3r)-3-(4-(2-(2-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1576][1577]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.77(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),7.20
–
7.11(m,2h),6.85(s,1h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),6.74(d,j＝8.7hz,2h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.84(q,j＝5.8hz,1h),4.13(s,1h),2.93
–
2.81(m,1h),2.57(d,j＝16.6hz,3h),2.46(m,5h),2.26(s,4h),2.09
–
1.92(m,1h),1.62(s,4h),1.23(s,1h).lc/ms(esi )calcd for c
41h37
n7o7([m h]
)m/z,740.3；found 740.3。
[1578]
实施例298:5-(3-((8-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1579][1580]
用类似于实施例136的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),9.01(d,j＝5.1hz,1h),8.01(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),7.86(dd,j＝7.4,2.3hz,1h),7.76(dd,j＝5.6,3.7hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.15
–
7.05(m,4h),6.97
–
6.92(m,2h),6.77(d,j＝2.1hz,1h),6.62(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),5.26(s,2h),5.17(dd,j＝12.9,5.3hz,2h),5.05(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.07(t,j＝8.3hz,2h),3.89(t,j＝6.4hz,2h),3.74(dd,j＝8.4,5.3hz,2h),3.56(d,j＝6.4hz,2h),3.42(d,j＝6.5hz,2h),2.98(d,j＝6.8hz,1h),2.91
–
2.83(m,2h),2.67(s,3h),2.63
–
2.56(m,2h),2.07(ddd,j＝12.8,5.6,3.3hz,2h),2.02
–
1.94(m,1h),1.65(q,j＝7.2hz,2h),1.56(d,j＝6.6hz,6h),1.49(s,2h),1.35(dd,j＝9.9,5.5hz,2h),1.23(s,1h)。lc/ms(esi )calcd for c
47h53
n5o8([m h]
)m/z 815.97；found 816.2。
[1581]
实施例299:5-(4-(2-((8-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1582][1583]
用类似于实施例136的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),9.01(d,j＝5.1hz,1h),7.76(d,j＝5.1hz,1h),7.66(d,j＝8.5hz,1h),7.33(d,j＝2.3hz,1h),7.24(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.16
–
7.10(m,2h),7.10
–
7.03(m,2h),6.98
–
6.91(m,2h),6.84
–
6.74(m,2h),5.26(s,2h),5.07(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),3.89(t,j＝6.4hz,2h),3.50(t,j＝5.7hz,2h),3.41(d,j＝10.3hz,4h),3.38(s,2h),3.16(d,j＝4.7hz,1h),2.94
–
2.81(m,1h),2.67(s,3h),2.63
–
2.52(m,6h),2.04
–
1.96(m,1h),1.66(q,j＝6.9hz,2h),1.56(s,6h),1.48(t,j＝6.6hz,2h),1.42
–
1.35(m,2h),1.26(d,j＝24.1hz,7h)。lc/ms(esi )calcd for c
49h58
n6o8([m h]
)m/z 859.04；found 859.3。
[1584]
实施例300:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(2-((8-(4-(2-(1-羟乙基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1585][1586]
将化合物5-(4-(2-((8-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,0.12mmol)加入到6ml的乙醇中，冰浴下，再加入硼氢化钠(18mg,0.48mmol)，冰浴下搅拌2小时，加入乙酸乙酯萃取三次，加入无水硫酸钠干燥，旋干，得化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(2-((8-(4-(2-(1-羟乙基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(26mg,0.03mmol)，收率：25％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),8.80(d,j＝5.1hz,1h),7.66(d,j＝8.5hz,1h),7.45(d,j＝5.1hz,1h),7.33(d,j＝2.2hz,1h),7.24(d,j＝8.8hz,1h),7.10(ddd,j＝18.1,8.8,3.5hz,4h),6.96
–
6.89(m,2h),6.79(dd,j＝8.9,2.9hz,2h),5.26(d,j＝5.3hz,1h),5.16(s,2h),5.07(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.81
–
4.74(m,1h),3.89(t,j＝6.4hz,2h),3.50(t,j＝5.6hz,2h),3.41(dd,j＝20.5,10.1hz,5h),2.56(q,j＝10.1,6.5hz,5h),2.33(s,1h),1.99(q,j＝7.0hz,3h),1.67(t,j＝7.1hz,2h),1.62(s,1h),1.57(d,j＝3.1hz,6h),1.52
–
1.44(m,3h),1.41(d,j＝6.6hz,3h),1.38(d,j＝3.3hz,3h),1.23(s,4h)。lc/ms(esi )calcd for c
49h60
n4o8([m h]
)m/z 861.05；found 861.3。
[1587]
实施例301:4-(3-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1588][1589]
用类似于实施例136的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.06(d,j＝6.8hz,1h),7.74(d,j＝5.1hz,1h),7.47(dd,j＝8.6,6.9hz,1h),7.22(d,j＝6.9hz,1h),7.14(ddd,j＝9.8,7.1,5.0hz,4h),6.96(d,j＝8.7hz,1h),6.89
–
6.83(m,2h),6.83
–
6.77(m,2h),5.25(s,2h),4.95(dd,j＝11.8,5.3hz,1h),3.97(dd,
j＝6.9,2.4hz,2h),3.83
–
3.75(m,1h),3.76
–
3.67(m,2h),3.60(t,j＝8.6hz,1h),2.94
–
2.82(m,2h),2.81(s,3h),2.80
–
2.69(m,2h),2.31
–
2.17(m,1h),2.13(dd,j＝8.8,6.2hz,1h),1.95(dd,j＝12.6,7.6hz,1h),1.64(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z 701.78；found 702.3。
[1590]
实施例302:5-(3-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1591][1592]
用类似于实施例136的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),9.02(d,j＝5.1hz,1h),7.77(d,j＝5.1hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.16
–
7.08(m,4h),6.98
–
6.90(m,3h),6.85(t,j＝8.7hz,3h),5.26(s,2h),5.05(dd,j＝12.9,5.5hz,1h),4.06
–
3.91(m,3h),3.63(t,j＝9.0hz,1h),3.55(s,1h),3.46(d,j＝8.4hz,1h),2.94
–
2.77(m,3h),2.67(s,3h),2.21(d,j＝6.4hz,1h),2.04
–
1.89(m,3h),1.58(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z 701.78；found 702.3。
[1593]
实施例303:4-(3-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1594][1595]
用类似于实施例136的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.09(d,j＝8.7hz,1h),7.74(d,j＝4.9hz,1h),7.56(d,j＝8.3hz,1h),7.37(d,j＝7.3hz,1h),7.14(dd,j＝17.0,8.4hz,5h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),6.79(d,j＝8.6hz,2h),5.25(s,2h),4.96(d,j＝11.5hz,1h),3.89(t,j＝8.7hz,2h),3.81(d,j＝12.1hz,1h),3.68(s,2h),2.87(s,2h),2.80(s,3h),2.72(s,2h),2.34(s,1h),2.12(s,1h),1.64
–
1.63(m,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n5o7([m h]
)m/z 715.81；found 716.3。
[1596]
实施例304:5-(3-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1597]
第一步：合成4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚
[1598]
将双酚a(1.88g，8.2mmol)和(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基磺酸盐(1.42g，5.5mmol)溶于25ml dmf中，加入k2co3(1.51g，10.9mmol)，室温下反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(1.17g，收率：55％)。lc/ms(esi )calcd for c
24h26
n2o3([m h]
)m/z 390.48；found 391.3。
[1599]
第二步：合成4-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
[1600]
将4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(1.17g，3.0mmol)和3-((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.97g，3.3mmol)溶于20ml dmf中，加入cs2co3(2.93g，9.0mmol)，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物4-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.32g，收率：75％)。lc/ms(esi )calcd for c
35h45
n3o5([m h]
)m/z 587.76；found 588.3。
[1601]
第三步：合成2-(1-乙氧基乙烯基)-4-(4-(2-(4-(哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)甲基)嘧啶
[1602]
将4-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.51mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物2-(1-乙氧基乙烯基)-4-(4-(2-(4-(哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)甲基)嘧啶(221mg，收率：89％)。
[1603]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮
[1604]
将2-(1-乙氧基乙烯基)-4-(4-(2-(4-(哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)甲基)嘧啶(221mg，0.45mmol)溶解于5ml dmso中，依次加入dipea(173mg，1.35mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.54mmol)，n2气保护下，加热至
90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮(56mg，收率：17％)。lc/ms(esi )calcd for c
43h45
n5o7([m h]
)m/z 743.33；found 744.3。
[1605]
第五步：合成5-(3-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1606]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮(56mg，0.075mmol)溶解于3ml丙酮，加入2ml conc.hcl溶液，室温反应3小时，tlc监测反应完全后，加入10ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化，得到产品5-(3-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(23mg，收率：43％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),9.02(d,j＝5.1hz,1h),7.77(d,j＝5.1hz,1h),7.64(d,j＝3.3hz,1h),7.13
–
7.09(m,4h),6.94(dd,j＝14.3,8.8hz,3h),6.85(q,j＝3.3hz,3h),5.27(s,2h),4.98(d,j＝8.5hz,1h),4.36(t,j＝5.0hz,1h),4.11(q,j＝5.3hz,1h),3.48
–
3.40(m,2h),3.16(d,j＝5.2hz,1h),2.88(d,j＝5.4hz,2h),2.67(s,3h),1.84(d,j＝21.8hz,4h),1.72(s,4h),1.58(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n5o7([m h]
)m/z 715.81；found 716.3。
[1607]
实施例305:5-(7-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1608][1609]
用类似于实施例304的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.06(s,1h),7.74(d,j＝5.1hz,1h),7.66(d,j＝8.2hz,1h),7.17(d,j＝8.8hz,4h),6.95
–
6.84(m,3h),6.80(d,j＝2.1hz,1h),6.57
–
6.51(m,1h),5.25(s,2h),4.94(dd,j＝12.2,5.2hz,2h),3.81(s,4h),3.19(s,4h),2.94
–
2.82(m,2h),2.75(d,j＝17.4hz,3h),2.12(d,j＝6.7hz,2h),2.03(s,3h),1.64(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o6([m h]
)m/z 726.83；found 727.3。
[1610]
实施例306:5-((r)-1-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-4-氯丁烷-2-基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1611][1612]
用类似于实施例136的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.23
–
8.08(m,1h),7.73(d,j＝5.1hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.22
–
7.00(m,5h),6.86(dd,j＝8.8,2.8hz,2h),6.83
–
6.71(m,2h),5.25(s,2h),4.94(td,j＝
11.8,11.0,4.9hz,1h),4.78(d,j＝9.6hz,1h),4.15
–
3.95(m,3h),3.78
–
3.61(m,2h),2.89(d,j＝18.2hz,1h),2.80(s,3h),2.78
–
2.71(m,1h),2.24(h,j＝7.0,6.5hz,2h),2.18
–
2.08(m,1h),1.65(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h38
cln5o7([m h]
)m/z 724.21；found 724.3。
[1613]
实施例307:5-((r)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1614][1615]
用类似于实施例304的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝5.2hz,1h),8.05(d,j＝21.6hz,1h),7.75
–
7.71(m,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.19
–
7.11(m,5h),6.85(dd,j＝8.9,2.7hz,4h),6.78(d,j＝8.2hz,1h),5.25(s,2h),4.96
–
4.91(m,1h),4.64(s,1h),4.25
–
4.20(m,2h),4.20
–
4.14(m,1h),3.87(q,j＝8.0hz,1h),2.87(s,1h),2.80(s,3h),2.74(d,j＝15.6hz,2h),2.60(s,1h),2.39(s,1h),2.17
–
2.09(m,1h),1.63(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n5o7([m h]
)m/z 687.75；found 688.3。
[1616]
实施例308:5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1617][1618]
用类似于实施例304的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝5.0hz,1h),8.13(d,j＝20.6hz,1h),7.73(dd,j＝5.1,1.8hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.15(dq,j＝9.2,3.7,3.2hz,5h),6.88
–
6.82(m,4h),6.78(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),5.28
–
5.22(m,2h),4.97
–
4.89(m,1h),4.63(dq,j＝8.9,5.6hz,1h),4.22(dd,j＝5.0,2.2hz,2h),4.16(td,j＝8.5,5.0hz,1h),3.87(q,j＝7.8hz,1h),2.93
–
2.85(m,1h),2.80(s,3h),2.79
–
2.70(m,2h),2.66
–
2.53(m,1h),2.38(ddt,j＝11.6,8.9,6.5hz,1h),2.12(ddd,j＝10.5,4.8,2.5hz,1h),1.63(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n5o7([m h]
)m/z 687.75；found 688.3。
[1619]
实施例309:5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1620][1621]
第一步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯基)丙-2-yn-1-基)氨基甲酸酯
[1622]
将4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯基三氟甲烷磺酸盐(500mg,1.39mmol)，丙基氨基甲酸叔丁酯(431mg,2.78mmol)，四(三苯基膦)钯98mg,0.14mmol)，碘化亚铜(27mg,
氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(48mg，0.07mmol)，收率：25％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(dd,j＝5.3,2.6hz,1h),8.20(s,1h),8.14
–
8.10(m,1h),7.68(d,j＝8.3hz,1h),7.31
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.07(m,5h),6.92
–
6.85(m,2h),6.83
–
6.78(m,2h),4.97(s,2h),4.94(dd,j＝12.3,5.4hz,1h),4.86(s,3h),4.85(s,1h),4.41(s,4h),4.37
–
4.34(m,1h),4.25(s,2h),2.94
–
2.67(m,4h),2.14(dd,j＝7.8,5.2hz,1h),1.62(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h38
n6o6([m h]
)m/z 710.79；found 711.3。
[1631]
实施例310:5-(3-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1632][1633]
第一步：合成6-(4-((4-(2-(4-(丙-2-炔-1-丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷
[1634]
将4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(50mg，0.12mmol)和3-溴丙炔(28mg，0.24mmol)溶于10ml dmf中，加入cs2co3(156mg，0.48mmol)，加热至70℃反应过夜。冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物6-(4-((4-(2-(4-(丙-2-炔-1-丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(21mg,0.05mmol)，收率：38％。lc/ms(esi )calcd for c
28h29
n3o3([m h]
)m/z 455.56；found 456.2。
[1635]
第二步：合成5-(3-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1636]
将6-(4-((4-(2-(4-(丙-2-炔-1-丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(21mg,0.05mmol)，5-溴-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(20mg,0.06mmol)，四(三苯基膦)钯(7mg,0.01mmol)，碘化亚铜(3mg,0.01mmol)和1ml三乙胺依次加入4ml dmf中，加热至80℃反应过夜。冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物5-(3-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4mg,0.006mmol)，收率：11％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝5.1hz,1h),8.25(s,1h),7.89(s,1h),7.86
–
7.76(m,2h),7.21
–
7.11(m,4h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),6.87
–
6.81(m,3h),4.94(s,2h),4.92(s,1h),4.86(s,4h),4.30(s,4h),2.97
–
2.88(m,2h),2.87
–
2.73(m,2h),2.10(s,2h),1.65(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h37
n5o7([m h]
)m/z 711.78；found 712.2。
[1637]
实施例311:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1638][1639]
第一步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1640]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(2.02g，5.07mmol)和和5-溴-2-氯嘧啶(1.08g，5.58mmol)溶于20ml dmf中，加入k2co3(2.1g，15.2mmol)，室温搅拌过夜。乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(501mg,0.90mmol)，收率：18％。lc/ms(esi )calcd for c
28h32
brn3o5([m h]
)m/z 554.49；found 498.0。
[1641]
第二步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1642]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(501mg,0.90mmol)，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(261mg,0.90mmol)，醋酸钯(25mg,0.10mmol)，binap(113mg,0.18mmol)和碳酸铯(890mg,2.73mmol)依次加入20ml 1,4-二氧六环中，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(210mg,0.37mmol)，收率：41％。lc/ms(esi )calcd for c
33h40
n4o5([m h]
)m/z 572.71；found 517.2。
[1643]
第三步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[1644]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(210mg,0.37mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(70mg,0.15mmol)，收率：40％。
[1645]
第四步：合成5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1646]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(-((5-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(70mg,0.15mmol)溶于6ml dmso中，依次加入dipea(60mg，0.47mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(45mg，0.16mmol)，
n2气保护下，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(18mg，0.02mmol)，收率：16％。1h nmr(400mhz,cdcl3))δ8.11(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.20
–
7.13(m,4h),7.06
–
7.01(m,3h),6.92(d,j＝2.2hz,1h),6.76
–
6.67(m,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.85(s,4h),4.52(t,j＝6.8hz,1h),4.26(s,4h),3.77(q,j＝7.6hz,1h),3.17
–
3.10(m,2h),2.94
–
2.70(m,3h),2.10(m,3h),1.64(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n6o7([m h]
)m/z 728.81；found 729.3。
[1647]
实施例312:5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂丁-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1648][1649]
用类似于实施例311的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),8.19(d,j＝49.4hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.13(dd,j＝9.0,2.8hz,5h),6.93(s,1h),6.88
–
6.70(m,5h),5.00(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.86(s,4h),4.64(s,1h),4.49(s,4h),4.22(d,j＝6.4hz,2h),4.18(d,j＝7.9hz,1h),3.87(q,j＝8.0hz,1h),2.93
–
2.71(m,3h),2.39(s,1h),2.16
–
2.09(m,1h),1.63(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/z 742.83；found 743.3。
[1650]
实施例313:5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1651][1652]
用类似于实施例311的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),8.25(s,1h),7.66(d,j＝8.2hz,1h),7.12(d,j＝8.4hz,4h),7.07(d,j＝9.0hz,1h),6.93(s,1h),6.81(s,3h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),4.99(s,2h),4.92(s,1h),4.87(s,3h),4.48(s,4h),4.30(s,1h),4.00(s,1h),3.85(s,1h),3.58(d,j＝8.2hz,1h),3.34(s,1h),2.82(d,j＝40.5hz,3h),2.25
–
2.14(m,5h),1.62(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7([m h]
)m/z 756.86；found 757.3。
[1653]
实施例314:5-((r)-2-((4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1654][1655]
用类似于实施例311的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(s,
1h),8.17(d,j＝42.5hz,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.17
–
7.10(m,4h),7.09(s,1h),6.92(s,1h),6.82(d,j＝7.7hz,3h),6.76(d,j＝8.5hz,2h),4.99(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.1hz,1h),4.87(s,4h),4.48(s,4h),4.29(s,1h),4.01(d,j＝9.5hz,1h),3.85(s,1h),3.59(s,1h),3.34(s,1h),2.82(dt,j＝44.9,16.0hz,3h),2.25
–
2.11(m,5h),1.62(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7([m h]
)m/z 756.86；found 757.3。
[1656]
实施例315:5-((1r,2s)-2-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环戊基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1657][1658]
用类似于实施例311的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7([m h]
)m/z 756.86；found 757.3。
[1659]
实施例316:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-碘嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1660][1661]
用类似于实施例311的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.02(s,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.29(d,j＝8.7hz,2h),7.17(d,j＝8.7hz,2h),7.12(d,j＝8.8hz,1h),7.08
–
7.05(m,2h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.84(d,j＝8.9hz,1h),6.75
–
6.72(m,2h),4.57
–
4.47(m,1h),3.17
–
3.09(m,2h),2.93
–
2.72(m,3h),2.12(dq,j＝8.5,4.6,3.7hz,3h),2.00(t,j＝6.2hz,2h),1.68(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
36h32
in5o6([m h]
)m/z 757.59；found 758.1。
[1662]
实施例317:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1663][1664]
用类似于实施例311的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.82(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.23(d,j＝8.7hz,2h),7.16(d,j＝8.7hz,2h),7.07
–
7.01(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.71(dd,j＝8.5,6.3hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.87(s,1h),4.85(s,4h),4.24(s,1h),4.06(s,4h),2.89(d,j＝16.8hz,1h),2.85
–
2.79(m,1h),2.79
–
2.64(m,3h),2.41(dd,j＝13.0,6.4hz,2h),2.19
–
2.07(m,1h),1.66(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n6o7([m h]
)m/z 728.81；found 729.3。
[1665]
实施例318:5-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯乙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1666]
合成路线：
[1667][1668]
第一步：合成叔丁基(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯乙基)氨基甲酸酯
[1669]
将4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基三氟甲基磺酸盐(150mg,0.27mmol)，叔丁基钾n-[2-(三氟化硼)乙基]氨基甲酸盐(117mg,0.41mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.03mmol)和碳酸铯(270mg,0.82mmol)依次加入5ml甲苯和水(4/1)的混合溶液中，氮气保护下，加热至80℃反应过夜。冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯乙基)氨基甲酸酯(119mg,0.22mmol)，收率：81％。lc/ms(esi )calcd for c
32h40
n4o4([m h]
)m/z 544.70；found 545.3。
[1670]
第二步：合成5-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯乙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1671]
将叔丁基(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯乙基)氨基甲酸酯(119mg,0.22mmol)溶于6ml dmso中，依次加入dipea(86mg，0.67mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(65mg，0.22mmol)，n2气保护下，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物5-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯乙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(28mg，0.04mmol)，收率：18％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(s,1h),8.06(s,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.17(t,j＝10.0hz,4h),7.10(d,j＝7.8hz,2h),6.96(s,1h),6.88(s,1h),6.84(d,j＝8.1hz,2h),6.73(d,j＝8.2hz,1h),4.98(s,2h),4.93(dd,j＝11.8,5.2hz,1h),4.87(s,4h),4.40(s,4h),3.50(t,j＝6.7hz,2h),2.96
–
2.70(m,5h),2.13(s,1h),1.65(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
40h40
n6o6([m h]
)m/z 700.8；found 701.3。
[1672]
实施例319:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1673][1674]
第一步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1675]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
(437mg，1.10mmol)和2,6-二溴-3-氟吡啶(280mg，1.10mmol)溶于10ml dmso中，依次加入碘化亚铜(19mg，0.1mmol)和n,n,n',n'-四甲基乙二胺(12mg，0.1mmol)，n2保护，加热至110℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(353mg,0.62mmol)，收率：56％。lc/ms(esi )calcd for c
29h32
brfn2o4([m h]
)m/z 571.49；found 471.1。
[1676]
第二步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1677]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg,0.52mmol)，2h-1,2,3-三唑(44mg，0.63mmol)和k3po4(223mg，1.05mmol)溶于10ml甲苯于单口瓶a中，氮气保护室温下搅拌。另取一单口瓶b将pd2(dba)3(48mg，0.05mmol)和l1(63mg，0.13mmol)溶于10ml甲苯中，氮气保护下，加热至120℃搅拌3分钟。将b转移至a中，氮气保护下，加热至120℃搅拌过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(116mg,0.21mmol)，收率：40％。lc/ms(esi )calcd for c
31h34
fn5o4([m h]
)m/z 559.64；found 504.1。
[1678]
第三步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺
[1679]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(116mg,0.21mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(94mg,0.20mmol)，收率：97％。
[1680]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1681]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(94mg,0.20mmol)溶于10ml dmso中，依次加入dipea(88mg，0.69mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(69mg，0.25mmol)，n2气保护下，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(27mg，0.04mmol)，收率：19％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),7.91(dd,j＝8.3,4.4hz,2h),7.82(s,1h),7.75(dd,j＝8.5,2.7hz,1h),7.69
–
7.62(m,1h),7.57(dd,j＝7.0,2.3hz,2h),7.44(td,j＝8.5,2.3hz,2h),7.24(s,1h),7.20(s,1h),7.19
–
7.14(m,2h),6.90(d,j＝1.6hz,1h),6.70(d,j＝
8.4hz,2h),4.87(s,1h),4.23(s,1h),2.98
–
2.89(m,2h),2.84(dd,j＝12.6,3.9hz,2h),2.77
–
2.71(m,2h),2.46
–
2.36(m,1h),2.22
–
2.13(m,2h),1.67(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h34
fn7o6([m h]
)m/z 715.74；found 716.3。
[1682]
实施例320:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1683][1684]
第一步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1685]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg,0.52mmol)，2h-1,2,3-三唑(44mg，0.63mmol)和k3po4(223mg，1.05mmol)溶于10ml甲苯于单口瓶a中，氮气保护室温下搅拌。另取一单口瓶b将pd2(dba)3(48mg，0.05mmol)和l1(63mg，0.13mmol)溶于10ml甲苯中，氮气保护下，加热至120℃搅拌3分钟。将b转移至a中，氮气保护下，加热至120℃搅拌过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(147mg,0.26mmol)，收率：51％。lc/ms(esi )calcd for c
31h34
fn5o4([m h]
)m/z 559.64；found 504.1。
[1686]
第二步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺
[1687]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(147mg,0.26mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(109mg,0.24mmol)，收率：92％。
[1688]
第三步：合成目标化合物
[1689]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(109mg,0.24mmol)溶于10ml dmso中，依次加入dipea(108mg，0.84mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(86mg，0.31mmol)，n2气保护下，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((3-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(36mg，0.05mmol)，收率：21％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝9.9hz,2h),7.91(dd,j＝8.2,4.4hz,1h),7.85(d,j＝
2.5hz,1h),7.72(d,j＝5.6hz,1h),7.67
–
7.62(m,1h),7.57(dd,j＝6.9,2.2hz,1h),7.44(td,j＝8.5,2.3hz,1h),7.29(d,j＝8.7hz,1h),7.16(d,j＝8.5hz,2h),7.11(d,j＝8.6hz,2h),6.90(s,1h),6.72(d,j＝8.4hz,2h),4.98(dd,j＝12.3,5.4hz,1h),4.88(s,1h),4.25(s,1h),2.97
–
2.85(m,2h),2.84
–
2.79(m,1h),2.74(d,j＝11.7hz,3h),2.41(s,1h),2.21
–
2.13(m,1h),1.70(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h34
fn7o6([m h]
)m/z 715.74；found 716.2。
[1690]
实施例321:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1691][1692]
用类似于实施例320的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.24(s,2h),7.98(s,1h),7.87(s,2h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.33
–
7.28(m,2h),7.21
–
7.16(m,2h),7.16
–
7.11(m,2h),6.90(d,j＝2.2hz,1h),6.74
–
6.71(m,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.90
–
4.82(m,1h),4.24(t,j＝6.3hz,1h),2.94
–
2.86(m,1h),2.82(dd,j＝12.6,3.9hz,1h),2.73(ddd,j＝17.4,7.9,4.1hz,3h),2.41(dt,j＝13.0,6.2hz,2h),2.13(dd,j＝8.0,5.3hz,1h),1.70(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6([m h]
)m/z 698.74；found 699.3。
[1693]
实施例322:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚啉-1,3-二酮
[1694][1695]
第一步：合成4-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)苯甲酸
[1696]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(720mg，1.81mmol)和4-氟苯甲酸甲酯(308mg，2.0mmol)溶于15ml dmf中，加入cs2co3(1.78g，5.43mmol)，加热至80℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，用稀盐酸(2m)调制中性，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物4-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)苯甲酸(600mg,1.16mmol)，收率：64％。lc/ms(esi )calcd for c
31h35
no6([m h]
)m/z 517.62；found 518.6。
[1697]
第二步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2-乙酰肼-1-羰基)苯氧基)苯基)
丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1698]
将4-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)苯甲酸(600mg,1.16mmol)溶于10ml dcm中，加入二异丙基乙胺(372mg，2.88mmol)和hatu(655mg，1.73mmol)室温下搅拌30分钟。加入乙酰肼(172mg，2.30mmol)室温下继续搅拌4小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2-乙酰肼-1-羰基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(626mg,1.09mmol)，收率：94％。lc/ms(esi )calcd for c
33h39
n3o6([m h]
)m/z 573.69；found 474.2。
[1699]
第三步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1700]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2-乙酰肼-1-羰基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(626mg,1.09mmol)和三乙胺(165mg，1.63mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(252mg，1.32mmol)，室温搅拌过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(206mg,0.37mmol)，收率：34％。lc/ms(esi )calcd for c
33h37
n3o5([m h]
)m/z 555.68；found 500.2。
[1701]
第四步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[1702]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(206mg,0.37mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(110mg,0.24mmol)，收率：65％。
[1703]
第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚啉-1,3-二酮
[1704]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(110mg,0.24mmol)溶于10ml dmso中，依次加入dipea(92mg，0.72mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(73mg，0.26mmol)，n2气保护下，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚啉-1,3-二酮(72mg，0.1mmol)，收率：42％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.97(d,j＝7.7hz,2h),7.88(d,j＝8.3hz,1h),7.64(d,j＝7.3hz,1h),7.23(s,2h),7.16(d,j＝7.4hz,2h),7.06(s,2h),6.97(d,j＝8.2hz,2h),6.72(d,j＝7.8hz,3h),4.91(s,2h),4.25(s,1h),2.93
–
2.71(m,6h),2.61(s,3h),2.43(s,1h),2.16
–
2.08(m,1h),1.68(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h37
n5o7([m h]
)m/z 711.78；found 712.3。
[1705]
实施例323:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,3,
4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1706][1707]
用类似于实施例322的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h),8.17(d,j＝8.7hz,1h),8.03(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.37(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),7.29(d,j＝2.2hz,1h),7.15(d,j＝8.6hz,2h),7.02
–
6.96(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.77
–
6.67(m,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.88(s,1h),4.24(s,1h),2.89(d,j＝16.7hz,1h),2.85
–
2.79(m,1h),2.74(dd,j＝20.5,8.2hz,3h),2.65(s,3h),2.47
–
2.37(m,2h),2.13(dd,j＝8.5,5.9hz,1h),1.68(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7([m h]
)m/z 712.76；found 713.3。
[1708]
实施例324:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1709][1710]
用类似于实施例320的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝9.3hz,1h),7.99(s,1h),7.95(s,2h),7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.35(d,j＝9.3hz,1h),7.29(s,1h),7.15(t,j＝8.7hz,4h),6.91(s,1h),6.72(d,j＝8.2hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.88(s,1h),4.24(s,1h),2.89(d,j＝17.0hz,1h),2.85
–
2.78(m,1h),2.74(d,j＝17.8hz,3h),2.42(s,2h),2.17
–
2.10(m,1h),1.68(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6([m h]
)m/z 698.74；found 699.2。
[1711]
实施例325:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1712][1713]
用类似于实施例319的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(d,j＝1.2hz,1h),8.45(d,j＝9.4hz,1h),7.99(s,1h),7.87(d,j＝1.2hz,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.44(d,j＝9.4hz,1h),7.33
–
7.28(m,2h),7.20
–
7.11(m,4h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.73
–
6.70(m,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.88(t,j＝6.8hz,1h),4.25(q,j＝6.6,5.6hz,1h),2.89(d,j＝19.8hz,1h),2.86
–
2.79(m,1h),2.78
–
2.69(m,3h),2.41(dt,j＝12.8,6.2hz,2h),2.13(dd,j＝8.0,5.4hz,1h),1.69(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6([m h]
)m/z 698.74；found 699.3。
[1714]
实施例326:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂丁-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1715][1716]
第一步：合成(s)-2-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯
[1717]
将双酚a(914mg，4.0mmol)和(s)-2-((甲磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(709mg，2.7mmol)溶于15ml dmf中，加入cs2co3(1.74g，5.3mmol)，加热至60℃反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物(s)-2-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(600mg,1.51mmol)，收率：38％。lc/ms(esi )calcd for c
24h31
no3([m h]
)m/z 397.52；found 342.1。
[1718]
第二步：合成(s)-2-((4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
[1719]
将(s)-2-((4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯(600mg,1.51mmol)，5-溴嘧啶-2-碳腈(417mg，3.26mmol)溶于15ml dmso中，然后依次加入k3po4(641mg，3.02mmol)，2-吡啶甲酸(56mg，0.45mmol)和cui(87mg，0.45mmol)。氮气保护下，加热至100℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物(s)-2-((4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(263mg,0.53mmol)，收率：35％。lc/ms(esi )calcd for c
29h32
n4o4([m h]
)m/z 500.60；found 401.1。
[1720]
第三步：合成(s,e)-2-((4-(2-(4-((2-(n'-羟基氨基甲酰)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
[1721]
将(s)-2-((4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(263mg,0.53mmol)溶于10ml乙醇中，然后加入50％的羟胺水溶液(70mg，1.05mmol)，加热至85℃反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，制得化合物(s,e)-2-((4-(2-(4-((2-(n'-羟基氨基甲酰)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(246mg,0.46mmol)，收率：87％。lc/ms(esi )calcd for c
29h35
n5o5([m h]
)m/z 533.63；found 534.2。
[1722]
第四步：合成叔丁基(s)-2-((4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸酯
[1723]
将(s,e)-2-((4-(2-(4-((2-(n'-羟基氨基甲酰)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(246mg,0.46mmol)溶于5ml吡啶中，冰浴下加入乙酰氯(144mg，1.84mmol)，然后加热至120℃回流过夜。冷却至室温，减压浓缩除去吡啶，用nahco3溶液调碱，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基(s)-2-((4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸酯(91mg,
0.16mmol)，收率：35％。lc/ms(esi )calcd for c
31h35
n5o5([m h]
)m/z 557.65；found 458.1。
[1724]
第五步：合成(s)-3-(5-(4-(2-(4-(氮杂环丁烯-2-基甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
[1725]
将叔丁基(s)-2-((4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸酯(91mg,0.16mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物(s)-3-(5-(4-(2-(4-(氮杂环丁烯-2-基甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-恶二唑(68mg,0.15mmol)，收率：94％。
[1726]
第六步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂丁-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1727]
将(s)-3-(5-(4-(2-(4-(氮杂环丁烯-2-基甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(68mg,0.15mmol)溶于10ml dmso中，依次加入dipea(75mg，0.59mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.22mmol)，n2气保护下，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂丁-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(36mg，0.05mmol)，收率：33％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,2h),8.08(d,j＝18.0hz,1h),7.65(d,j＝8.3hz,1h),7.29(s,1h),7.16(d,j＝8.3hz,3h),7.00(d,j＝8.5hz,2h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),6.78(d,j＝8.7hz,1h),4.93(dd,j＝12.0,5.3hz,1h),4.65(s,1h),4.24(dd,j＝4.9,2.8hz,2h),4.18(dd,j＝13.0,4.7hz,1h),3.88(q,j＝8.0hz,1h),2.93
–
2.76(m,2h),2.72(s,3h),2.60(d,j＝7.3hz,1h),2.45
–
2.35(m,1h),2.17
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z 713.75；found 714.1。
[1728]
实施例327:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1729][1730]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.18(s,1h),7.97(s,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.30(d,j＝8.6hz,1h),7.18(d,j＝8.6hz,1h),7.16
–
7.07(m,3h),6.90(s,1h),6.76
–
6.66(m,4h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.87(s,1h),4.24(s,1h),2.90(d,j＝16.7hz,1h),2.85
–
2.79(m,1h),2.78
–
2.69(m,3h),2.68(s,3h),2.40(d,j＝12.4hz,2h),2.16
–
2.11(m,1h),1.69(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z 713.75；found 714.3。
[1731]
实施例328:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,
2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1732][1733]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝8.5hz,1h),7.98(s,1h),7.76(s,1h),7.64(s,1h),7.15(s,4h),6.90(s,1h),6.72(d,j＝7.8hz,3h),4.91(s,3h),4.26(s,1h),2.89(d,j＝16.7hz,2h),2.78(d,j＝14.6hz,3h),2.72(s,3h),2.45(s,2h),2.13(s,1h),1.68(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z 713.75；found 714.3。
[1734]
实施例329:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1735][1736]
用类似于实施例320的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.24(s,1h),8.01(s,1h),7.87(s,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.29(d,j＝8.6hz,3h),7.21
–
7.16(m,2h),7.16
–
7.10(m,3h),6.92(d,j＝6.8hz,1h),6.74(t,j＝7.2hz,4h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.60
–
4.47(m,1h),3.79(s,1h),3.14(s,2h),2.91
–
2.72(m,4h),2.11(s,2h),1.69(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6([m h]
)m/z 698.74；found 699.3。
[1737]
实施例330:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1738][1739]
用类似于实施例322的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝9.2hz,1h),8.01(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.30(dd,j＝8.9,3.4hz,3h),7.15(dd,j＝13.7,8.7hz,4h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,3h),4.98
–
4.84(m,2h),4.24(s,1h),2.89(d,j＝17.0hz,1h),2.85
–
2.70(m,4h),2.67(s,3h),2.46
–
2.37(m,2h),2.13(dd,j＝8.0,5.3hz,1h),1.69(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z 713.75；found 714.3。
[1740]
实施例331:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1741][1742]
第一步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-氨甲酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙
烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1743]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(618mg，1.23mmol)和碳酸钾(340mg，2.46mmol)溶于6ml dmso中，冰浴下滴加30％的h2o2(0.6ml，4.92mmol)，加完后自然回温搅拌反应1小时。乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-氨甲酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(550mg,1.06mmol)，收率：86％。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
n4o5([m h]
)m/z 518.61；found 419.2。
[1744]
第二步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((二甲氨基)亚乙基)氨甲酰)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1745]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-氨甲酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(550mg,1.06mmol)溶于10ml甲苯中，加入dmac-dma(425mg，3.18mmol)，加热至110℃反应2小时。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((二甲氨基)亚乙基)氨甲酰)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(600mg,1.05mmol)，收率：99％。
[1746]
第三步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1747]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((二甲氨基)亚乙基)氨甲酰)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(600mg,1.05mmol)溶于4ml 1,4-二氧六环和冰乙酸的混合溶液中(3/1)，加入50％的羟胺水溶液(105mg，1.58mmol)，加热至90℃反应4小时。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(215mg,0.39mmol)，收率：37％。lc/ms(esi )calcd for c
31h35
n5o5([m h]
)m/z 557.65；found 458.2。
[1748]
第四步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[1749]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(215mg,0.39mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-甲基-1,2,4-恶二唑-5-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(175mg,0.24mmol)，收率：98％。lc/ms(esi )calcd for c
26h27
n5o3([m h]
)m/z 457.53；found 458.2。
[1750]
第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1751]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)氧基)苯
基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(175mg,0.24mmol)溶于6ml dmso中，依次加入dipea(121mg，0.94mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(97mg，0.35mmol)，n2气保护下，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(115mg，0.16mmol)，收率：67％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝9.2hz,1h),8.05(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.31(dd,j＝8.9,6.1hz,2h),7.18
–
7.11(m,4h),6.90(d,j＝2.2hz,1h),6.75
–
6.69(m,3h),4.97
–
4.83(m,2h),4.79(s,1h),4.24(s,1h),2.95
–
2.79(m,2h),2.78
–
2.68(m,3h),2.53(s,3h),2.41(dt,j＝12.7,6.3hz,2h),2.17
–
2.08(m,1h),1.69(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z 713.75；found 714.2。
[1752]
实施例332:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚啉-1,3-二酮
[1753][1754]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),8.03(s,1h),8.02
–
7.97(m,2h),7.90(dd,j＝8.3,4.4hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.57(dd,j＝6.9,2.3hz,1h),7.44(td,j＝8.5,2.3hz,1h),7.23(d,j＝8.6hz,1h),7.16(d,j＝8.6hz,1h),7.06(d,j＝8.7hz,1h),6.96(d,j＝8.6hz,1h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.74
–
6.69(m,2h),4.96(ddd,j＝20.9,12.3,5.3hz,2h),4.24(s,1h),2.96
–
2.86(m,2h),2.84
–
2.71(m,4h),2.65(s,3h),2.41(dt,j＝12.7,6.1hz,1h),2.19
–
2.14(m,1h),1.67(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h37
n5o7([m h]
)m/z 711.78；found 712.2。
[1755]
实施例333:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(哒嗪-3-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚啉-1,3-二酮
[1756][1757]
用类似于实施例331的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.06(s,1h),8.01(s,1h),7.76(s,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),7.44(s,1h),7.29(s,2h),7.16(d,j＝8.2hz,2h),7.08(d,j＝7.7hz,2h),6.91(s,1h),6.72(d,j＝8.3hz,3h),4.97
–
4.86(m,2h),4.23(s,1h),2.93
–
2.68(m,6h),2.46
–
2.40(m,2h),2.12(d,j＝9.4hz,1h),1.68(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
36h33
n5o6([m h]
)m/z 631.69；found 632.3。
[1758]
实施例334:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1759][1760]
第一步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1761]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(333mg，0.84mmol)和1,4-二溴苯(175mg，1.0mmol)溶于10ml dmf中，加入cs2co3(822mg，2.52mmol)，加热至80℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(212mg,0.38mmol)，收率：46％。lc/ms(esi )calcd for c
30h34
brno4([m h]
)m/z 551.51；found 552.2。
[1762]
第二步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1763]
将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(4-溴苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(212mg,0.38mmol)，2h-1,2,3-三唑(33mg，0.47mmol)和k3po4(166mg，0.78mmol)溶于6ml甲苯于单口瓶a中，氮气保护室温下搅拌。另取一单口瓶b将pd2(dba)3(36mg，0.04mmol)和l1(48mg，0.1mmol)溶于6ml甲苯中，氮气保护下，加热至120℃搅拌3分钟。将b转移至a中，氮气保护下，加热至120℃搅拌过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(161mg,0.30mmol)，收率：79％。lc/ms(esi )calcd for c
32h36
n4o4([m h]
)m/z 540.66；found 485.3。
[1764]
第三步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺
[1765]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(161mg,0.30mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(121mg,0.28mmol)，收率：94％。
[1766]
第四步：合成5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1767]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(121mg,0.28mmol)溶于10ml dmso中，依次加入dipea(106mg，0.83mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(83mg，0.30mmol)，n2气保护下，加热至
90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.1mmol)，收率：36％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06
–
7.98(m,3h),7.80(s,2h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.23
–
7.19(m,2h),7.18
–
7.14(m,2h),7.12
–
7.08(m,2h),6.96
–
6.92(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.71(dd,j＝8.8,2.3hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(q,j＝6.6,5.4hz,1h),4.24(dd,j＝9.0,4.4hz,1h),2.95
–
2.86(m,1h),2.82(dd,j＝12.6,3.9hz,1h),2.78
–
2.69(m,3h),2.41(dt,j＝13.0,6.3hz,2h),2.17
–
2.08(m,1h),1.67(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o6([m h]
)m/z 696.76；found 697.0。
[1768]
实施例335:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(1-甲基-2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1769][1770]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(71mg,0.10mmol)溶于5ml dmf中，依次加入碳酸钾(42mg，0.30mmol)和碘甲烷(20mg，0.20mmol)，室温反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(1-甲基-2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(32mg，0.04mmol)，收率：44％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝9.2hz,1h),7.60(dd,j＝8.8,6.0hz,2h),7.55(d,j＝5.5hz,1h),7.31(d,j＝8.7hz,2h),7.22
–
7.15(m,4h),6.86(s,1h),6.79(t,j＝8.8hz,3h),5.10(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.88(s,1h),4.15(s,1h),3.17(d,j＝5.3hz,1h),3.00(s,3h),2.76(d,j＝4.1hz,1h),2.71(s,3h),2.54(s,3h),2.44(d,j＝7.1hz,2h),2.01(d,j＝13.6hz,1h),1.65(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n7o7([m h]
)m/z 727.8；found 728.2。
[1771]
实施例336:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-((5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1772][1773]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.17(s,2h),8.03(s,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.33
–
7.28(m,2h),7.21
–
7.15(m,2h),7.16
–
7.09(m,2h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.77
–
6.73(m,2h),6.71(d,j＝2.1hz,1h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.52(p,j＝6.8hz,1h),3.78(p,j＝7.5hz,1h),3.19
–
3.08(m,2h),2.89(d,j＝17.0hz,1h),2.85
–
2.71(m,2h),2.68(s,3h),2.16
–
2.06(m,3h),1.69(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z 713.8；found 714.2。
[1774]
实施例337:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1775][1776]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝9.1hz,1h),8.01(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.30
–
7.28(m,1h),7.24(s,1h),7.14(dd,j＝12.9,8.6hz,4h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),6.76
–
6.72(m,3h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.54(q,j＝6.9hz,1h),3.79(t,j＝7.5hz,1h),3.13(d,j＝6.0hz,2h),2.94
–
2.74(m,3h),2.71(s,3h),2.09(s,3h),1.68(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z 713.8；found 714.2。
[1777]
实施例338:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1778][1779]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(d,j＝8.9hz,1h),8.01(s,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝8.2hz,2h),7.23(d,j＝9.0hz,1h),7.19(d,j＝8.2hz,2h),7.11(d,j＝8.2hz,2h),6.90(s,1h),6.70(t,j＝9.6hz,3h),5.30(s,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.1hz,1h),4.85(s,1h),4.22(s,1h),2.94
–
2.74(m,3h),2.71(s,3h),2.41(s,2h),2.28(s,4h),2.15
–
2.09(m,1h),1.73(m,6h)。
[1780]
lc/ms(esi )calcd for c
41h37
n7o7([m h]
)m/z 739.8；found 740.2。
[1781]
实施例339:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)环己基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1782][1783]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(s,2h),8.05(s,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),7.17(d,j＝8.3hz,2h),7.01(d,j＝8.5hz,2h),6.95
–
6.84(m,1h),6.72(d,j＝8.1hz,3h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.23(s,1h),2.93
–
2.73(m,3h),2.73
–
2.71(m,3h),2.41(d,j＝9.3hz,2h),2.25(s,4h),2.16
–
2.09(m,1h),1.54(d,j＝14.9hz,8h)。lc/ms(esi )calcd for c
42h39
n7o7([m h]
)m/z 753.82；found 754.3。
[1784]
实施例340:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((2s)-2-((4-(2-(2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂丁-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1785][1786]
第一步：合成叔丁基(s)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
[1787]
将(s)-2-((4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(500mg,1.0mmol)溶于10ml干燥的四氢呋喃中，氮气保护下，冰水浴降温至0℃左右，一次性加入甲基溴化镁(1n)溶液(4ml，4mmol)，0℃下反应1小时。tlc监测反应，原料消失后，加入稀盐酸(0.5n)溶液20ml，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，prep-tlc分离纯化制得化合物叔丁基(s)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(498mg,0.96mmol)，收率：96％。lc/ms(esi )calcd for c
30h35
n3o5([m h]
)m/z 517.63；found 518.2。
[1788]
第二步：合成叔丁基(2s)-2-((4-(2-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
[1789]
将叔丁基(s)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(498mg,0.96mmol)溶于20ml甲醇中，冰水浴降温至0℃左右，加入硼氢化钠(152mg，3.84mmol)，0℃下继续反应1小时。加入冰水，乙酸乙酯萃取，水层反萃一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基(2s)-2-((4-(2-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(121mg,0.23mmol)，收率：24％。lc/ms(esi )calcd for c
30h37
n3o5([m h]
)m/z 519.64；found 520.2。
[1790]
第三步：合成1-(5-(4-(2-(4-((s)-氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇
[1791]
将叔丁基(2s)-2-((4-(2-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(121mg,0.23mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物1-(5-(4-(2-(4-((s)-氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇(81mg,0.19mmol)，收率：84％。
[1792]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((2s)-2-((4-(2-(2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂丁-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1793]
将(1-(5-(4-(2-(4-((s)-氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)乙烷-1-醇(81mg,0.19mmol)溶于10ml dmso中，依次加入dipea(75mg，0.58mmol)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.22mmol)，n2气保护下，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((2s)-2-((4-(2-(2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂丁-1-基)异
吲哚-1,3-二酮(26mg，0.04mmol)，收率：20％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝2.5hz,2h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.22(t,j＝10.1hz,3h),7.15(dd,j＝8.9,2.4hz,2h),6.94(d,j＝8.7hz,2h),6.90
–
6.84(m,2h),6.79
–
6.71(m,1h),5.03
–
4.89(m,2h),4.65(s,1h),4.29
–
4.19(m,2h),3.88(q,j＝7.9hz,1h),2.94
–
2.71(m,3h),2.67
–
2.55(m,1h),2.44
–
2.33(m,1h),2.18
–
2.07(m,2h),1.66(s,6h),1.58(d,j＝6.5hz,3h)。lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o7([m h]
)m/z 675.74；found 676.2。
[1794]
实施例341:5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1795][1796]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((2s)-2-((4-(2-(2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂丁-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(93mg,0.14mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(117mg，0.28mmol)，室温下反应1小时。硅藻土过滤，二氯甲烷淋洗，合并有机相并浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(32mg,0.05mmol)，收率：36％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,2h),8.12(d,j＝30.7hz,1h),7.65(d,j＝8.3hz,1h),7.31
–
7.27(m,2h),7.19
–
7.12(m,3h),7.02
–
6.96(m,2h),6.91
–
6.85(m,2h),6.78(d,j＝8.3hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.65(t,j＝6.5hz,1h),4.24(d,j＝6.0hz,2h),4.17(td,j＝8.4,4.8hz,1h),3.88(q,j＝7.8hz,1h),2.93
–
2.77(m,2h),2.75(s,3h),2.74
–
2.69(m,1h),2.66
–
2.53(m,1h),2.47
–
2.33(m,1h),2.14(d,j＝5.4hz,1h),1.68(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
38h35
n5o7([m h]
)m/z 673.73；found 674.2。
[1797]
实施例342:5-((5-(4-(2-(4-((2-乙酰基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1798]
第一步：合成2-(5-(4-(2-(4-羟基苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1799]
称取双酚a(600mg,2.63mmol)置于单颈圆底烧瓶中，并加入dmf(20ml)，室温搅拌溶解澄清。随后向其中加入碳酸铯(857mg,2.63mmol)，搅拌15min后加入5-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯基甲磺酸酯(545mg,1.75mmol)。完毕，加热至60℃搅拌反应。4h后，tlc监测反应完毕，停止加热，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用0.01n hcl洗涤，再依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(425mg,55％)。lc/ms(esi
)calcd for c
28h29
no4([m-h]-)m/z,443.2；
found,442.2.
[1800]
第二步：合成2-(5-(4-(2-(4-((3-(1-乙氧基乙烯基)苯基)氧)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1801]
将2-(5-(4-(2-(4-羟基苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(144mg,0.32mmol)，(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯(90mg,0.35mmol)和碳酸铯(114mg,0.35mmol)加入到8ml dmf中，加热至25℃搅拌反应。2h后，tlc监测发现原料消耗完毕，停止加热，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，prep-tlc分离纯化得到目标产物为白色固体(150mg,76％)。lc/ms(esi
)calcd for c
37h39
n3o5([m h]
)m/z,605.3；found,606.3.
[1802]
第三步：合成5-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基-1-胺
[1803]
将化合物2-(5-(4-(2-(4-((3-(1-乙氧基乙烯基)苯基)氧)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg,0.25mmol)溶于5ml乙醇中，并加入水合肼(135mg,2.50mmol)，完毕，将体系移置于85℃的油浴中回流反应。1h后，tlc监测发现反应结束。停止加热，旋除溶剂以及过量的水合肼，并反复加入二氯甲烷，旋带除去残留的乙醇，后加入二氯甲烷(15ml)，室温搅拌，体系呈现白色浑浊状。30min后，对其进行抽滤操作，滤饼用二氯甲烷少量多次淋洗，收集滤液，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到目标产物为类白色固体(84mg)，不经进一步纯化，直接用于下步反应中。lc/ms(esi
)calcd for c
29h37
n3o3([m h]
)m/z,475.3；found,476.3.
[1804]
第四步：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1805]
将5-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基-1-胺(84mg,0.18mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(75mg,0.27mmol)和碳酸氢钠(38mg,0.45mmol)加入到4ml干燥二甲基亚砜中。尔后对体系进行抽真空，通氩气操作，反复三次。完毕，将体系移置于100℃的油浴中,搅拌反应。5h后，tlc显示原料已基本消耗完毕。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层依次用饱和氯化铵，水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，prep-tlc分离纯化得到目标产物为浅黄色固体(39mg,30％)。lc/ms(esi
)calcd for c
42h45
n5o7([m h]
)m/z,731.3；found,732.8.
[1806]
第五步：合成5-((5-(4-(2-(4-((2-乙酰基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1807]
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((5-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)戊基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(39mg,0.05mmol)溶于3ml丙酮中，随后加入hcl(100μl,2.0m)，室温搅拌反应。1h后，tlc监测发现原料消耗完毕。低温旋除溶剂，加入二氯甲烷和水，用饱和碳酸氢钠溶液调节体系的ph值约8左右，完成萃取操作。有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，后经prep-tlc分离纯化得到目标产物为浅黄色固体(24mg,64％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.03(s,1h),7.74(d,j＝4.8hz,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.15(dd,j＝15.7,8.6hz,4h),6.97(s,1h),6.83(dd,j＝27.3,8.6hz,4h),6.74
(d,j＝8.0hz,1h),5.25(s,2h),4.93(dd,j＝11.8,4.9hz,1h),3.96(t,j＝5.9hz,2h),3.26(t,j＝6.8hz,2h),2.94
–
2.63(m,7h),2.26
–
2.20(m,1h),2.16
–
2.09(m,1h),2.04
–
1.97(m,1h),1.82(dd,j＝13.3,6.6hz,2h),1.79
–
1.68(m,2h),1.64(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
40h41
n5o7([m h]
)m/z,703.3；found,704.2.
[1808]
实施例343:5-((3-(4-(2-(4-((2-乙酰基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚林-1,3-二酮
[1809][1810]
用类似于实施例342的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.0hz,1h),8.11(s,1h),7.74(d,j＝5.0hz,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.21
–
7.12(m,4h),6.98(d,j＝1.8hz,1h),6.87(d,j＝8.9hz,2h),6.82(d,j＝8.8hz,2h),6.75(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),5.25(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.09(t,j＝5.4hz,2h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),2.93
–
2.63(m,7h),2.17
–
2.09(m,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
38h37
n5o7([m h]
)m/z,675.3；found,676.2.
[1811]
实施例344:4-((3-(4-(2-(4-((2-乙酰基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1812][1813]
用类似于实施例342的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝4.9hz,1h),8.01(s,1h),7.74(d,j＝4.8hz,1h),7.47(dd,j＝8.5,7.2hz,1h),7.15(dd,j＝11.9,8.8hz,4h),7.09(d,j＝7.0hz,1h),6.92(d,j＝8.6hz,1h),6.85(t,j＝9.1hz,4h),5.25(s,2h),4.92(dd,j＝12.0,5.4hz,1h),4.07(t,j＝5.6hz,2h),3.51(t,j＝6.6hz,2h),2.94
–
2.67(m,7h),2.13(p,j＝5.2,4.6hz,3h),1.64(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
38h37
n5o7([m h]
)m/z,675.3；found,676.3.
[1814]
实施例345：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(1-羟基乙基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1815][1816]
用类似于实施例342的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.78(s,1h),8.26
–
8.11(m,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.55(s,1h),7.15(d,j＝7.7hz,4h),6.98(s,1h),6.84(dd,j＝17.8,7.9hz,4h),6.75(d,j＝7.9hz,1h),5.17(s,2h),5.01(s,1h),4.93(dd,j＝11.1,4.2hz,1h),4.09(s,2h),3.47(t,j＝5.4hz,2h),2.94
–
2.65(m,4h),2.19
–
2.06(m,4h),1.65(s,6h),1.62(s,3h).lc/ms(esi
)calcd for c
38h39
n5o7([m h]
)m/z,677.3；found,678.2.
[1817]
实施例346:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-(4-((2-(1-羟基乙基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
((8-(4-(2-(4-羟基苯基)异丙基-2-基)苯氧基)辛基)氧)叔丁基)氨基甲酸酯(248mg,0.47mmol)和碳酸铯(169mg,0.52mmol)加入到10ml dmf中，后将体系移置于25℃的油浴中搅拌反应过夜。翌日，tlc监测反应结束。冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，prep-tlc分离纯化得到目标产物为类白色固体(293mg,90％)。lc/ms(esi
)calcd for c
42h60
n2o6([m h]
)m/z,688.4；found,689.5.余下步骤用类似于实施例342的方法制备得到目标化合物。
[1828]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.69(d,j＝4.4hz,1h),8.08(s,2h),7.59(d,j＝8.8hz,2h),7.13(dd,j＝13.4,8.5hz,4h),6.94(s,1h),6.81(dd,j＝23.2,8.3hz,4h),6.71(d,j＝7.8hz,1h),5.11(s,2h),4.92(dd,j＝11.3,5.0hz,1h),4.89
–
4.77(m,1h),3.91(t,j＝6.0hz,2h),3.44(dt,j＝12.9,5.8hz,4h),3.31
–
3.15(m,2h),2.96
–
2.59(m,6h),2.16
–
2.07(m,1h),2.06
–
1.95(m,1h),1.80
–
1.65(m,7h),1.63(s,6h),1.50
–
1.40(m,4h),1.11
–
1.00(m,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
48h56
n4o8([m h]
)m/z,816.4；found,817.3.
[1829]
实施例348:4-((4-((8-(4-(2-(4-((2-乙酰基吡啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)辛基)氧)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1830][1831]
用类似于实施例342的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.69(d,j＝4.9hz,1h),8.10(d,j＝3.5hz,2h),7.58(d,j＝4.0hz,1h),7.53
–
7.44(m,1h),7.13(dd,j＝14.4,8.7hz,4h),7.08(d,j＝7.1hz,1h),6.89(d,j＝8.6hz,1h),6.81(dd,j＝23.2,8.7hz,4h),5.11(s,2h),4.91(dd,j＝12.0,5.1hz,1h),3.91(t,j＝6.5hz,2h),3.43(dt,j＝19.7,6.3hz,4h),3.36
–
3.21(m,2h),2.96
–
2.62(m,7h),2.16
–
2.09(m,1h),1.94
–
1.66(m,9h),1.63(s,6h),1.60
–
1.53(m,3h),1.49
–
1.39(m,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
48h56
n4o8([m h]
)m/z,816.4；found,817.3.
[1832]
实施例349:5-((4-((8-(4-(2-(4-((6-乙酰基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)辛基)氧)叔丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1833][1834]
用类似于实施例342的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.11(s,1h),7.96(d,j＝7.6hz,1h),7.85(t,j＝7.7hz,1h),7.71(d,j＝7.6hz,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.14(dd,j＝13.1,8.8hz,4h),6.97(s,1h),6.90(d,j＝8.7hz,2h),6.79(d,j＝8.7hz,2h),6.74(d,j＝8.7hz,1h),5.23(s,2h),4.92(dd,j＝12.1,4.8hz,1h),3.91(t,j＝6.4hz,2h),3.45(dt,j＝13.4,6.3hz,4h),3.25(t,j＝6.4hz,2h),2.92
–
2.62(m,7h),2.15
–
2.08(m,1h),2.03
–
1.98(m,1h),1.81
–
1.67(m,8h),1.63(s,6h),1.61
–
1.53(m,3h),1.48
–
1.38(m,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
48h56
n4o8([m h]
)m/z,816.4；found,817.2.
[1835]
实施例350:5-((3-(4-(3-(4-((2-乙酰基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1836][1837]
第一步：合成4,4'-(戊基-3,3-二基)双酚
[1838]
称取3-戊酮(3.50ml)，苯酚(9.98g,106mmol)加入到25ml单颈圆底烧瓶中，室温搅拌溶解澄清，随后滴加甲磺酸(2.60ml)。完毕，将体系移置于25℃的油浴中继续搅拌反应。7天后，lcms监测反应。停止加热，待体系冷却至室温，加入乙酸乙酯剧烈搅拌，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，经二氯甲烷/正己烷(1:5)打浆纯化得到目标产物为白色固体(3.12g,37％)。lc/ms(esi
)calcd for c
17h20
o2([m-h]-)m/z,256.1；found,255.2.
[1839]
第二步：合成(3-(4-(3-(4-羟基苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[1840]
将4,4'-(戊基-3,3-二基)双酚(850mg,3.32mmol)，叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯(712mg,2.99mmol)，碳酸钾(1.38g,9.96mmol)和碘化钾(496mg,2.99mmol)加入到15ml dmf中，加热至60℃搅拌反应。6h后，tlc监测反应完毕，停止加热，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用0.01n hcl洗涤，再依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，prep-tlc分离纯化得到目标产物为类白色固体(400mg,29％)。lc/ms(esi
)calcd for c
25h35
no4([m-h]-)m/z,413.3；found,412.2.
[1841]
第三步：合成叔丁基(3-(4-(3-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[1842]
将叔丁基(3-(4-(3-(4-羟基苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(400mg,0.97mmol)，(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯(276mg,1.07mmol)和碳酸铯(349mg,1.07mmol)加入到10ml dmf中，加热至25℃搅拌反应。3h后，tlc监测发现原料消耗完毕，停止加热，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，prep-tlc分离纯化得到目标产物为类白色固体(230mg,41％)。lc/ms(esi
)calcd for c
34h45
n3o5([m h]
)m/z,575.3；found,576.3.
[1843]
第四步：合成3-(4-(3-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基-1-胺
[1844]
将化合物叔丁基(3-(4-(3-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(230mg,0.40mmol)溶于3ml二氯甲烷中，后移置于冰水浴中降温冷却搅拌。15min后加入三氟乙酸(0.75ml)，完毕，体系在冰水浴中保温搅拌反
应。1h后，tlc监测发现反应结束。在冰水浴中缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节体系的ph约8.0左右，后加入二氯甲烷与甲醇(10:1)的混合溶剂完成萃取操作，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到目标产物为类色固体(30mg)，不经进一步纯化，直接用于下步反应中。
[1845]
第五步：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(3-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1846]
将3-(4-(3-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基-1-胺(30mg,0.06mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉1,3-二酮(19mg,0.07mmol)和二异丙基乙胺(23mg,0.18mmol)加入到3ml二甲基亚砜中。后将体系移置于90℃的油浴中,搅拌反应过夜。翌日，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层依次用饱和氯化铵，水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，prep-tlc分离纯化得到目标产物为浅黄色固体(11mg,24％)。lc/ms(esi
)calcd for c
42h45
n5o7([m h]
)m/z,731.3；found,732.3.
[1847]
第六步：合成5-((3-(4-(3-(4-((2-乙酰基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1848]
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(3-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)戊基-3-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(11mg,0.02mmol)溶于3ml丙酮中，随后加入hcl(50μl,2.0m)，室温搅拌反应。30min后，tlc监测发现原料消耗完毕。低温旋除溶剂，加入二氯甲烷和水，用饱和碳酸氢钠溶液调节体系的ph值约8左右，完成萃取操作。有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，后经prep-tlc分离纯化得到目标产物为浅黄色固体(5mg,47％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.02(s,1h),7.75(d,j＝5.0hz,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.10(t,j＝8.3hz,4h),6.99(d,j＝2.0hz,1h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),6.80(d,j＝8.8hz,2h),6.78
–
6.74(m,1h),5.25(s,2h),4.93(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.47(t,j＝6.6hz,2h),2.93
–
2.82(m,2h),2.80(s,3h),2.78
–
2.74(m,1h),2.16
–
2.12(m,2h),2.04(ddd,j＝15.5,7.6,4.9hz,6h),0.61(t,j＝7.3hz,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
40h41
n5o7([m h]
)m/z,703.3；found,704.3.
[1849]
实施例351:5-((3-(4-(1-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)环丁基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1850][1851]
用类似于实施例350的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.90(d,j＝4.8hz,1h),8.10(s,1h),7.71(d,j＝4.6hz,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.22(dd,j＝7.9,5.2hz,4h),7.01(s,1h),6.85(dd,j＝18.7,8.5hz,4h),6.78(d,j＝7.8hz,1h),5.23(s,2h),4.92(dd,j＝11.6,4.9hz,1h),4.07(t,j＝5.0hz,2h),3.45(t,j＝6.1hz,2h),2.99
–
2.81(m,3h),2.79(s,3h),2.78
–
2.59(m,6h),2.15
–
2.09(m,2h),1.95(p,j＝7.4hz,2h).lc/ms(esi
)calcd for c
39h37
n5o7([m h]
)m/z,687.3；found,688.3.
[1852]
实施例352:5-((4-(1-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)环丁基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
[1853][1854]
用类似于实施例331的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.22(t,j＝8.9hz,4h),6.97(d,j＝2.0hz,1h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),6.84(d,j＝8.7hz,2h),6.74(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),5.32(s,2h),4.96
–
4.87(m,1h),4.07(t,j＝5.6hz,2h),3.43(t,j＝6.5hz,2h),3.39(dt,j＝3.2,1.6hz,1h),2.80(dddd,j＝29.3,14.2,7.3,3.3hz,3h),2.68(t,j＝7.3hz,4h),2.11(p,j＝6.1hz,3h),1.95(p,j＝7.5hz,2h).lc/ms(esi
)calcd for c
36h34
n6o8([m h]
)m/z,678.2；found,679.3.
[1855]
实施例353:5-(((1r,4r)-4-(4-(2-(4-((2-乙酰基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)环己基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1856][1857]
用类似于实施例350的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.0hz,1h),8.09(s,1h),7.74(d,j＝4.8hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.15(dd,j＝20.5,8.7hz,4h),7.01(s,1h),6.87(d,j＝8.8hz,2h),6.80(d,j＝8.7hz,3h),5.25(s,2h),4.94(dd,j＝12.1,5.1hz,1h),4.22(t,j＝9.8hz,1h),3.48(t,j＝9.7hz,1h),2.94
–
2.68(m,7h),2.30
–
2.08(m,6h),1.64(s,9h).lc/ms(esi
)calcd for c
41h41
n5o7([m h]
)m/z,715.3；found,716.2.
[1858]
实施例354:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,4r)-4-(4-(2-(4-((2-(1-羟基乙基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)环己基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1859][1860]
用类似于实施例342的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.76(br,1h),8.23(s,1h),7.61(d,j＝7.4hz,1h),7.51(s,1h),7.15(dd,j＝18.5,7.9hz,4h),6.97(s,1h),6.86(d,j＝7.6hz,2h),6.81(d,j＝8.2hz,2h),6.74(d,j＝7.2hz,1h),5.16(s,2h),4.95(td,j＝12.5,11.5,3.8hz,2h),4.22(br,1h),3.49(br,1h),2.82(dt,j＝44.1,16.4hz,4h),2.17(dd,j＝26.2,5.9hz,6h),1.62(d,j＝14.7hz,13h).lc/ms(esi
)calcd for c
41h43
n5o7([m h]
)m/z,717.3；found,718.2.
[1861]
实施例355:5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁基-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
羟基环丁基)氨基甲酸酯(178mg,0.95mmol)和三苯基膦(325mg,1.24mmol)加入到三颈圆底烧瓶中，并向其中加入干燥thf(10ml)，室温搅拌溶解澄清。将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，15min后向体系中滴加5ml溶有diad(250mg,1.24mmol)的thf溶液，滴毕，加热至65℃搅拌反应。6h后，tlc监测反应结束，停止加热，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(100mg,26％)。lc/ms(esi
)calcd for c
24h29
no5([m-100]
)m/z,411.2；found,311.1.
[1871]
第五步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁基-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[1872]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(3-(4-羟基苯基)氧杂环丁基-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg,0.24mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)加入到5ml dmf中，室温搅拌，5min后加入(2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸酯(83mg,0.29mmol)，加热至25℃搅拌反应。1.5h后，tlc监测反应结束，停止加热，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，prep-tlc分离纯化得到目标产物为类白色固体(100mg,68％)。lc/ms(esi
)calcd for c
40h41
n5o7([m h]
)m/z,600.3；found,601.3.
[1873]
第六步：合成(1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁基-3-基)苯氧基)环丁基-1-胺
[1874]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁基-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg,0.17mmol)溶于2ml二氯甲烷中，后移置于冰水浴中降温冷却搅拌。15min后加入三氟乙酸(0.5ml)，完毕，体系在冰水浴中保温搅拌反应。1h后，tlc监测反应结束。在冰水浴中缓慢滴加饱和碳酸钠溶液调节体系的ph约8.0左右，后加入二氯甲烷与甲醇(10:1)的混合溶剂完成萃取操作，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到目标产物为类白色固体(80mg)。不经进一步纯化，直接用于下步反应中。
[1875]
第七步：合成5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁基-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1876]
将(1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)氧杂环丁基-3-基)苯氧基)环丁基-1-胺(80mg,0.16mmol)，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉1,3-二酮(66mg,0.24mmol)和二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)加入到5ml二甲基亚砜中。后将体系移置于90℃的油浴中,搅拌反应过夜。翌日，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层依次用饱和氯化铵，水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，prep-tlc分离纯化得到目标产物为浅黄色固体(28mg,22％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31(d,j＝5.0hz,1h),8.18(s,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.12(t,j＝9.1hz,4h),6.95
–
6.87(m,3h),6.85
–
6.80(m,1h),6.77(d,j＝8.7hz,2h),6.71(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),5.18(d,j＝5.8hz,4h),4.99(s,2h),4.96
–
4.88(m,2h),4.87(s,4h),4.82(s,1h),4.34(s,4h),4.24(br,1h),2.94
–
2.65(m,5h),2.42(dt,j＝12.7,5.7hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h).lc/ms(esi
)calcd for c
42h40
n6o8([m h]
)m/z,756.3；found,757.3.
[1877]
实施例356:5-((3-(4-(1-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)环丁基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1878][1879]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.29(d,j＝5.2hz,1h),8.11(d,j＝13.1hz,1h),7.62(dd,j＝8.3,2.8hz,1h),7.18(ddd,j＝9.1,5.6,2.7hz,4h),6.89(dd,j＝9.5,2.0hz,1h),6.87
–
6.77(m,3h),6.71(ddt,j＝8.1,5.8,3.5hz,3h),4.94(s,2h),4.86(s,4h),4.49(p,j＝6.9hz,1h),4.34(s,4h),3.76(dq,j＝13.0,7.1,6.5hz,1h),3.11(dtd,j＝9.6,6.8,2.9hz,2h),2.93
–
2.70(m,3h),2.66(t,j＝7.5hz,4h),2.44
–
2.32(m,1h),2.19
–
1.98(m,4h),1.94(p,j＝7.7hz,2h).lc/ms(esi
)calcd for c
43h42
n6o7([m h]
)m/z,754.3；found,755.3.
[1880]
实施例357:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)环丁基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1881][1882]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.53(s,1h),8.04(s,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.24
–
7.14(m,5h),6.93
–
6.81(m,3h),6.70(d,j＝8.3hz,3h),5.06(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.84(br,1h),4.21(br,1h),4.05(s,3h),2.93
–
2.71(m,4h),2.67(t,j＝7.5hz,6h),2.39(dt,j＝12.2,6.2hz,2h),1.95(dt,j＝15.0,7.7hz,3h).lc/ms(esi
)calcd for c
39h37
n5o7([m h]
)m/z,687.3；found,688.2.
[1883]
实施例358:5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)环丁基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1884][1885]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.29(d,j＝4.8hz,1h),8.15(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.19(t,j＝8.0hz,4h),6.88(d,j＝1.9hz,1h),6.84(d,j＝8.5hz,3h),6.74
–
6.66(m,3h),5.00
–
4.89(m,3h),4.86(s,4h),4.84
–
4.76(m,1h),4.37(s,4h),4.21(br,1h),2.93
–
2.70(m,4h),2.67(t,j＝7.5hz,6h),2.38(dt,j＝13.9,6.4hz,2h),2.16
–
2.08(m,1h),1.95(p,j＝7.6hz,2h).lc/ms(esi
)calcd for c
43h42
n6o7([m h]
)m/z,754.3；found,755.3.
[1886]
实施例359:5-(((1s,3s)-3-(4-(1-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)环丁基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1887]
[1888]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝4.2hz,1h),8.14(s,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.19(dd,j＝6.9,4.0hz,4h),6.90(s,1h),6.84(d,j＝8.2hz,2h),6.81
–
6.77(m,1h),6.71(dd,j＝9.1,4.4hz,3h),5.00
–
4.89(m,2h),4.86(s,4h),4.74(d,j＝5.2hz,1h),4.53
–
4.43(m,1h),4.31(s,4h),3.84
–
3.68(m,1h),3.11(br,2h),2.94
–
2.70(m,3h),2.66(t,j＝7.2hz,4h),2.18
–
1.99(m,4h),1.99
–
1.86(m,2h).lc/ms(esi
)calcd for c
43h42
n6o7([m h]
)m/z,754.3；found,755.3.
[1889]
实施例360:5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1890][1891]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.32(s,1h),8.18(s,1h),7.62(d,j＝7.3hz,1h),7.23
–
7.07(m,4h),6.95
–
6.75(m,4h),6.68(t,j＝9.5hz,3h),5.09
–
4.65(m,9h),4.52
–
4.27(m,3h),4.27
–
4.13(m,1h),2.94
–
2.61(m,5h),2.47
–
2.31(m,2h),2.22(br,4h),2.16
–
2.08(m,1h),2.04
–
1.98(m,1h),1.69(br,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
44h44
n6o7([m h]
)m/z,768.3；found,769.3.
[1892]
实施例361:5-(((1s,3s)-3-(4-(1-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
[1893][1894]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.29(d,j＝4.8hz,1h),8.09(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.21
–
7.11(m,4h),6.91(d,j＝1.8hz,1h),6.83(d,j＝4.7hz,1h),6.80(d,j＝8.7hz,2h),6.70(t,j＝8.6hz,3h),4.94(s,2h),4.90(dd,j＝8.1,5.3hz,1h),4.86(s,4h),4.73(d,j＝5.1hz,1h),4.49(p,j＝7.0hz,1h),4.36(s,4h),3.82
–
3.70(m,1h),3.11(dtd,j＝9.7,6.9,2.7hz,2h),2.93
–
2.67(m,3h),2.22(br,4h),2.16
–
1.97(m,3h),1.68(br,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
44h44
n6o7([m h]
)m/z,768.3；found,769.3.
[1895]
实施例362:5-(((1r,3r)-3-(4-((4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)砜基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1896][1897]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.3hz,1h),8.15(s,1h),7.85(dd,j＝8.8,6.8hz,4h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.00(dd,j＝7.8,3.8hz,2h),6.89
–
6.82(m,3h),6.76(d,j＝5.6hz,1h),6.71(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),5.03(s,2h),4.97
–
4.88(m,2h),4.86(s,4h),4.79(s,1h),4.38(s,4h),4.28
–
4.20(m,1h),2.93
–
2.75(m,3h),2.75
–
2.66(m,2h),2.49
–
2.38(m,2h),2.16
–
2.09(m,1h)
.lc/ms(esi
)calcd for c
39h36
n6o9s([m h]
)m/z,764.2；found,765.2.
[1898]
实施例363:5-(((1s,3s)-3-(4-((4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)砜基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1899][1900]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.35(s,1h),8.30(d,j＝5.1hz,1h),7.91
–
7.79(m,4h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.07
–
6.95(m,2h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.88
–
6.81(m,2h),6.74
–
6.67(m,2h),4.99(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,2h),4.86(s,4h),4.57(p,j＝6.8hz,1h),4.29(s,4h),3.79(h,j＝7.8hz,1h),3.15(dtd,j＝9.8,6.8,3.0hz,2h),2.94
–
2.66(m,3h),2.10(dddq,j＝16.8,10.0,6.7,2.9hz,3h).lc/ms(esi
)calcd for c
39h36
n6o9s([m h]
)m/z,764.2；found,765.2.
[1901]
实施例364:5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)-2-氟苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[1902]
第一步：合成2-氟-4-(2-(4-羟基苯基)异丙基-2-基)苯酚
[1903]
称取双酚a(500mg,2.19mmol)置于单颈圆底烧瓶中，并加入干燥乙腈(12ml)，室温搅拌溶解澄清。尔后加入selectfluor(737mg,2.08mmol)，对体系进行抽真空通氩气操作，反复三次。体系在室温反应过夜。翌日，送检lcms。加入乙酸乙酯和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，后经prep-tlc分离纯化得到目标产物为类白色固体(200mg,37％)。lc/ms(esi
)calcd for c
16h16
o3([m-h]-)m/z,246.1；found,245.1.
[1904]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31(d,j＝4.9hz,1h),8.20(s,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.13(d,j＝8.7hz,2h),6.95(dd,j＝13.2,2.1hz,1h),6.91
–
6.78(m,7h),6.70(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),6.65(t,j＝8.6hz,1h),4.96(s,2h),4.95
–
4.80(m,6h),4.33(s,4h),2.94
–
2.67(m,4h),2.45
–
2.34(m,2h),2.16
–
2.09(m,1h),2.04
–
1.97(m,1h),1.62(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
42h41
fn6o7([m h]
)m/z,760.3；found,761.3.
[1905]
实施例365:5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)异丙基-2-基)-2-氟苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1906][1907]
用类似于实施例364的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.33(d,j＝5.0hz,1h),8.25(s,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),6.94(ddd,j＝13.0,7.9,1.9hz,2h),6.85(dd,j＝15.6,7.1hz,5h),6.74
–
6.61(m,2h),5.02(s,2h),4.98
–
4.78(m,7h),4.32(s,4h),2.79(dddd,j＝33.8,24.1,18.1,9.6hz,5h),2.48
–
2.35(m,2h),2.12(dq,j＝9.6,3.3,2.8hz,1h),2.04
–
1.97(m,1h),1.60(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
42h40
f2n6o7([m h]
)m/z,778.3；found,779.3.
[1908]
实施例366:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)异丙基-2-基)-2-氟苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1909][1910]
用类似于实施例364的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.33(d,j＝4.4hz,1h),8.22(s,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),6.99
–
6.78(m,7h),6.73(t,j＝8.6hz,2h),5.01(s,2h),4.98
–
4.78(m,6h),4.61
–
4.48(m,1h),4.32(s,4h),3.84
–
3.68(m,1h),3.20
–
3.03(m,2h),2.95
–
2.67(m,3h),2.25
–
2.08(m,2h),2.01(dd,j＝10.9,5.6hz,1h),1.60(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
42h40
f2n6o7([m h]
)m/z,778.3；found,779.3.
[1911]
实施例367:5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)烯丙基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[1912][1913]
第一步：合成4,4'-(环丙基-1,1-二基)双(甲氧基苯)
[1914]
向三颈圆底烧瓶中加入二氯甲烷(6ml)，对体系进行抽真空通氩气操作，反复三次。加入二乙基锌(6ml,6.00mmol,1.0m)溶液，将体系移置于干冰乙醇浴中降温冷却搅拌。待内温降至约-40℃时，向体系中滴加入6ml溶有二碘甲烷(967ml,12.00mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，体系在-40℃保温反应1h。向体系中滴加入6ml溶有三氯乙酸(980mg,6.00mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，任体系自然升温至-15℃，并在该温度下保温反应1h。向体系中滴加入6ml溶有4,4'-(乙烯基-1,1-二基)双(甲氧基苯)(721mg,3.00mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，体系恢复至室温搅拌反应过夜。翌日，tlc监测反应结束，冰水浴中向体系加入饱和氯化
铵溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，后经柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(527mg,71％)。lc/ms(esi
)calcd for c
17h18
o2([m h]
)m/z,254.3；found,255.1.
[1915]
第二步：合成4,4'-(丙基-2-烯-1,1-二基)联苯酚
[1916]
称取4,4'-(环丙基-1,1-二基)双(甲氧基苯)(520mg,2.04mmol)加入到三颈圆底烧瓶中，并向其中加入二氯甲烷(15ml)，室温搅拌溶解澄清。将体系移置于干冰乙醇浴中降温冷却搅拌。待内温降至约-70℃时，向体系中滴加入5ml溶有三溴化硼(4098mg,16.36mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，体系在-70℃保温反应30min，后移置于室温搅拌反应。3h后，tlc监测发现原料消耗完毕，停止反应。冰浴冷却下，将反应液缓慢地滴加入装有饱和碳酸氢钠的圆底烧瓶中淬灭反应，滴毕，加入二氯甲烷和水萃取，有机相依次用水以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗品，柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(315mg,68％)。lc/ms(esi
)calcd for c
15h14
o2([m-h]-)m/z,226.1；found,225.1.
[1917]
后面步骤用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.1hz,1h),8.24(d,j＝8.5hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.08(dd,j＝8.4,5.5hz,4h),6.86(d,j＝8.8hz,3h),6.80(d,j＝5.0hz,1h),6.71(dd,j＝10.2,7.6hz,3h),6.23(ddd,j＝17.1,10.1,7.2hz,1h),5.19(d,j＝10.1hz,1h),4.95(q,j＝5.2,3.5hz,4h),4.86(s,6h),4.63(d,j＝7.0hz,1h),4.31(s,4h),4.26
–
4.17(m,1h),2.94
–
2.60(m,5h),2.40(dt,j＝13.6,6.5hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h).lc/ms(esi
)calcd for c
42h40
n6o7([m h]
)m/z,740.3；found,741.3.
[1918]
实施例368:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚林-1,3-二酮
[1919][1920]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.49(d,j＝5.0hz,1h),8.10(s,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.21
–
7.11(m,5h),6.89(d,j＝1.7hz,1h),6.84(d,j＝8.7hz,2h),6.74
–
6.63(m,3h),5.23(tt,j＝8.2,3.8hz,1h),5.05(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.86(tt,j＝6.9,4.0hz,1h),4.82
–
4.73(m,1h),4.23(br,1h),4.03(dt,j＝10.0,4.5hz,2h),3.62(ddd,j＝11.8,8.8,3.1hz,2h),2.94
–
2.75(m,3h),2.71(ddt,j＝11.3,7.0,4.3hz,2h),2.40(dt,j＝13.1,6.0hz,2h),2.13
–
2.07(m,2h),1.89(ddt,j＝17.1,8.5,3.9hz,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
42h43
n5o8([m h]
)m/z,745.3；found,746.3.
[1921]
实施例369:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(氧杂环丁基-3-基氧)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1922][1923]
用类似于实施例355的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)
δ8.49(d,j＝5.1hz,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.34(d,j＝5.0hz,1h),7.26(d,j＝5.0hz,1h),7.14(dd,j＝13.9,8.7hz,4h),6.97
–
6.88(m,1h),6.84(d,j＝8.6hz,2h),6.70(d,j＝8.7hz,3h),5.64(p,j＝5.6hz,1h),5.05(s,2h),5.00(t,j＝6.8hz,2h),4.93(dd,j＝11.7,5.2hz,1h),4.90
–
4.84(m,1h),4.81(q,j＝7.5,6.2hz,2h),4.26
–
4.13(m,1h),2.91
–
2.72(m,3h),2.68(dq,j＝12.0,4.0hz,2h),2.43(dt,j＝11.9,6.0hz,2h),2.16
–
2.08(m,1h),2.01(q,j＝5.8hz,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
40h39
n5o8([m h]
)m/z,717.3；found,718.3.
[1924]
实施例370:5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((5-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)嘧啶-2-基)氧)苯基)烯丙基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1925][1926]
用类似于实施例367的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.23(s,2h),8.03(s,1h),7.87(s,2h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.26(d,j＝8.5hz,2h),7.16(d,j＝8.5hz,2h),7.13(d,j＝8.5hz,2h),6.92
–
6.88(m,1h),6.76(d,j＝8.6hz,2h),6.73
–
6.68(m,1h),6.29(ddd,j＝17.2,10.1,7.3hz,1h),5.23(d,j＝10.1hz,1h),5.02(d,j＝17.0hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.90
–
4.83(m,1h),4.72(d,j＝7.1hz,1h),4.24(ddd,j＝12.1,7.5,4.9hz,1h),2.94
–
2.65(m,5h),2.41(dt,j＝12.3,6.2hz,2h),2.12(dt,j＝10.3,5.0hz,1h),2.01(q,j＝6.3,5.8hz,1h).lc/ms(esi
)calcd for c
38h32
n8o6([m h]
)m/z,696.2；found,697.2.
[1927]
实施例371:5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)哒嗪-3-基)氧)苯基)烯丙基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1928][1929]
用类似于实施例367的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.26(d,j＝9.3hz,1h),7.95(s,2h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.35(d,j＝9.5hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),7.18(d,j＝8.6hz,2h),7.11(d,j＝8.5hz,2h),6.94
–
6.89(m,1h),6.78
–
6.70(m,3h),6.27(ddd,j＝17.1,10.3,7.3hz,1h),5.35(t,j＝4.5hz,1h),5.24(d,j＝10.2hz,1h),5.01(d,j＝17.1hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.90
–
4.84(m,1h),4.71(d,j＝7.0hz,1h),4.24(ddd,j＝12.4,7.6,4.9hz,1h),4.04(dd,j＝8.0,3.6hz,1h),2.94
–
2.66(m,5h),2.26
–
2.20(m,1h),2.05
–
1.97(m,2h).lc/ms(esi
)calcd for c
38h32
n8o6([m h]
)m/z,696.2；found,697.2.
[1930]
实施例372:5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)烯丙基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1931][1932]
用类似于实施例367的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.57(s,2h),7.97(s,3h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.24(d,j＝8.5hz,2h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),7.03(d,j＝8.5hz,2h),6.94
–
6.89(m,1h),6.76(d,j＝8.6hz,2h),6.73(d,j＝
8.5hz,1h),6.27(ddd,j＝17.1,10.1,7.2hz,1h),5.35(t,j＝4.7hz,1h),5.25(d,j＝10.2hz,1h),4.99(d,j＝17.1hz,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.88(br,1h),4.71(d,j＝7.0hz,1h),4.29
–
4.20(m,1h),2.95
–
2.65(m,5h),2.28
–
2.20(m,1h),2.04
–
1.98(m,2h).lc/ms(esi
)calcd for c
38h32
n8o6([m h]
)m/z,696.2；found,697.2.
[1933]
实施例373:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)烯丙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1934][1935]
用类似于实施例367的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.59(s,2h),8.02(s,1h),7.64(d,j＝7.9hz,1h),7.08(dd,j＝14.5,8.0hz,4h),6.91(s,1h),6.74(dd,j＝15.3,7.9hz,3h),6.27(ddd,j＝17.5,10.3,7.5hz,1h),5.26(d,j＝9.7hz,1h),5.00(d,j＝17.0hz,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.89(br,1h),4.73(d,j＝6.6hz,1h),4.25(br,1h),2.97
–
2.63(m,8h),2.50
–
2.36(m,2h),2.17
–
2.08(m,1h),1.64(d,j＝7.0hz,2h).lc/ms(esi
)calcd for c
39h33
n7o7([m h]
)m/z,711.2；found,712.3.
[1936]
实施例374:5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)哒嗪-3-基)氧)苯基)环丙基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1937][1938]
第一步：合成化合物4,4'-(环丙基-1,1-二基)联苯酚
[1939]
称取4,4'-(环丙基-1,1-二基)双((苄氧基)苯)(1400mg,3.44mmol)加入到三颈圆底烧瓶中，并向其中加入thf(42ml)，室温搅拌溶解澄清。随后向体系中加入钯碳(420mg)，对体系进行抽真空通氢气操作，反复数次，确保体系中的氢气氛围，完毕，体系在室温搅拌反应。6h后，lcms监测原料消失，停止反应。对体系进行抽滤操作，滤饼用thf少量多次淋洗，合并滤液，旋蒸除去溶剂得粗品，柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(500mg,64％)。lc/ms(esi
)calcd for c
15h14
o2([m-h]-)m/z,226.1；found,225.1.
[1940]
余下步骤用类似于实施例320的方法制备得到目标化合物。
[1941]
lc/ms(esi
)calcd for c
38h32
n8o6([m h]
)m/z,696.2；found,697.3.
[1942]
实施例375:5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(1h-1,2,3-三氮唑-1-基)哒嗪-3-基)氧)苯基)环丙基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1943][1944]
用类似于实施例320的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.71
–
8.64(m,1h),8.44(d,j＝9.4hz,1h),8.03
–
7.96(m,1h),7.90
–
7.84(m,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.43(d,j＝9.4hz,1h),7.28(d,j＝8.7hz,2h),7.20(d,j＝8.7hz,2h),7.12(d,j＝8.7hz,2h),6.94
–
6.89(m,1h),6.72(d,j＝8.7hz,3h),4.93(dd,j＝12.3,5.2hz,1h),4.90
–
4.82(m,1h),4.29
–
4.20(m,1h),2.93
–
2.66(m,6h),2.47
–
2.37(m,1h),2.04
–
1.97(m,1h),1.64(dt,j＝13.2,6.6hz,1h),0.88(t,j＝6.8hz,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
38h32
n8o6([m h]
)m/z,696.2；found,697.3.
[1945]
实施例376:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧)苯基)环丙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[1946][1947]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.17(d,j＝8.8hz,1h),8.00(s,1h),7.64(d,j＝7.6hz,1h),7.24(d,j＝7.6hz,1h),7.15(dd,j＝23.4,8.0hz,4h),6.91(s,1h),6.72(d,j＝7.9hz,3h),4.93(dd,j＝12.0,5.4hz,1h),4.88(br,1h),4.24(br,1h),2.94
–
2.65(m,8h),2.43(s,2h),2.17
–
2.09(m,1h),2.01(h,j＝5.1hz,2h),0.88(t,j＝6.8hz,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
39h33
n7o7([m h]
)m/z,711.2；found,712.2.
[1948]
实施例377:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基)氧)苯基)环丙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1949][1950]
用类似于实施例342的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.46(s,2h),8.11(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.23(d,j＝8.6hz,2h),7.20
–
7.15(m,2h),6.94(d,j＝8.7hz,2h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.76
–
6.68(m,3h),4.99(q,j＝6.7hz,1h),4.93(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.90
–
4.82(m,1h),4.23(ddd,j＝12.8,7.6,5.1hz,1h),3.49(s,1h),2.94
–
2.75(m,3h),2.70(dq,j＝11.8,4.1hz,3h),2.47
–
2.35(m,2h),2.13(ddd,j＝10.1,4.2,2.4hz,1h),1.58(d,j＝6.6hz,3h),1.27(q,j＝8.7hz,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
38h35
n5o7([m h]
)m/z,673.3；found,674.2.
[1951]
实施例378:5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-乙酰基嘧啶-5-基)氧)苯基)环丙基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1952][1953]
用类似于实施例350的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)
δ8.53(s,2h),8.04(s,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),7.26(d,j＝8.3hz,2h),7.18(d,j＝8.3hz,2h),6.99(d,j＝8.3hz,2h),6.90(s,1h),6.72(t,j＝8.2hz,3h),4.93(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),4.88(s,1h),4.24(s,1h),3.00
–
2.61(m,9h),2.48
–
2.36(m,2h),2.17
–
2.09(m,1h),0.99
–
0.58(m,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
38h33
n5o7([m h]
)m/z,671.2；found,672.2.
[1954]
实施例379:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)环丙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1955][1956]
用类似于实施例322的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.58(s,2h),8.04(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.27(d,j＝8.5hz,2h),7.18(d,j＝8.6hz,2h),7.04
–
6.96(m,2h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.76
–
6.68(m,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.90
–
4.84(m,1h),4.23(ddd,j＝12.8,7.6,5.4hz,1h),2.94
–
2.63(m,9h),2.41(dt,j＝12.9,6.5hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.01
–
0.63(m,4h).lc/ms(esi
)calcd for c
39h33
n7o7([m h]
)m/z,711.2；found,712.2.
[1957]
实施例380:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)戊基-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1958][1959]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.57(s,2h),8.01(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.25(d,j＝8.8hz,2h),7.07(d,j＝8.8hz,2h),7.03
–
6.97(m,2h),6.91(d,j＝1.8hz,1h),6.75
–
6.67(m,3h),4.93(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.87(dq,j＝7.2,4.4,3.6hz,1h),4.24(ddd,j＝12.6,7.6,5.2hz,1h),2.94
–
2.79(m,2h),2.79
–
2.66(m,6h),2.42(dt,j＝12.2,6.3hz,2h),2.16
–
2.04(m,6h),0.64(t,j＝7.3hz,6h).lc/ms(esi
)calcd for c
41h39
n7o7([m h]
)m/z,741.3；found,742.2.
[1960]
实施例381:乙基5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁基氧)苯基)异丙基-2-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸酯
[1961][1962]
用类似实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.55(s,2h),8.01(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.30(dt,j＝9.5,2.9hz,2h),7.12(d,j＝8.8hz,2h),7.03
–
6.96(m,2h),6.90(d,j＝1.9hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,3h),4.93(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.90
–
4.83(m,1h),4.53(q,j＝7.1hz,2h),4.24(ddd,j＝12.3,7.5,4.7hz,1h),2.85(ddd,j＝27.4,15.1,3.1hz,2h),2.73(dtd,j＝12.3,7.4,6.4,2.9hz,3h),
2.42(dt,j＝12.7,6.4hz,2h),2.16
–
2.08(m,1h),2.05
–
1.98(m,1h),1.68(s,6h),1.46(t,j＝7.1hz,3h).lc/ms(esi
)calcd for c
39h37
n8o8([m h]
)m/z,703.3；found,704.2.
[1963]
实施例382:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)四氢-2h-吡喃-4-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1964][1965]
用类似于实施例326的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.58(s,2h),8.19(s,1h),7.62(d,j＝7.8hz,1h),7.30(d,j＝8.2hz,2h),7.16(d,j＝7.8hz,2h),7.03(d,j＝8.2hz,2h),6.88(s,1h),6.75(d,j＝8.0hz,2h),6.70(d,j＝7.5hz,1h),4.94(dd,j＝11.6,4.9hz,1h),4.87(s,1h),4.23(s,1h),3.77(s,4h),2.86(dd,j＝29.1,14.5hz,2h),2.72(s,6h),2.49
–
2.30(m,6h),2.18
–
2.07(m,1h).lc/ms(esi
)calcd for c
41h37
n7o8([m h]
)m/z,755.3；found,756.2.
[1966]
实施例383:5-((3-(4-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[1967][1968]
第一步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[1969]
在25ml锥形瓶中将4,4'-(丙烷-2,2-二酰基)二苯酚(1.000g，4.380mmol)溶于dmf 10ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯(1.560g，6.570mmol)，k2co3(1.210g,8.760mmol)，碘化钾(218mg,1.210mmol)。在25℃下搅拌12h,加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(500mg,59.2％收率)。
[1970]
第二步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[1971]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(500mg,1.300mmol)溶于dmf 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入加入2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(254mg，1.580mml)，k2co3(359mg,2.590mmol)。在25℃下搅拌12h,加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体
(500mg,75.3％收率)。
[1972]
第三步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(氮杂环丁烯-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[1973]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(500mg,0.977mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入环丁胺(84mg,1.460mmol)、n，n-二异丙基乙胺(379mg,2.930mmol),在80℃下搅拌2h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(400mg,76.9％收率)。
[1974]
第四步：合成3-(4-(2-(2-(氮杂环丁烯-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-胺
[1975]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(氮杂环丁烯-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(400mg,0.751mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(250mg,77.0％收率)。
[1976]
第五步：合成5-((3-(4-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[1977]
在25ml锥形瓶中将3-(4-(2-(2-(氮杂环丁烯-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-胺(250mg，0.578mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(224mg,0.809mmol),n，n-二异丙基乙胺(299mg,2.310mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(100mg,25.1％收率)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.28(d,j＝5.5hz,1h),8.06(s,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.15(dd,j＝8.9,2.1hz,4h),6.98(d,j＝2.1hz,1h),6.82(dd,j＝8.8,5.4hz,5h),6.75(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.98(s,2h),4.96
–
4.91(m,1h),4.36
–
4.25(m,4h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.50
–
3.41(m,2h),2.93
–
2.69(m,3h),2.43(q,j＝7.6hz,2h),2.14(dt,j＝12.2,6.5hz,3h),1.64(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h40
n6o6([m h]
)m/z 689.3,found 689.3
[1978]
实施例384:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-((8-(4-(2-(4-((2-(7-甲基-2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[1979][1980]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36
–
8.28(m,1h),7.66(s,1h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),7.14
–
7.03(m,4h),6.88(d,j＝8.7hz,2h),6.79(d,j＝8.5hz,2h),6.65(d,j＝4.3hz,1h),6.44(d,j＝8.9hz,1h),4.93(s,2h),4.25
–
4.17(m,1h),3.89(t,j＝6.3hz,2h),2.86(dd,j＝14.2,7.0hz,2h),2.50(s,20h),
2.25(d,j＝9.3hz,3h),1.97(dt,j＝11.8,7.0hz,4h),1.82
–
1.73(m,2h),1.69
–
1.62(m,2h),1.56(s,8h).lc/ms(esi )calcd for c
53h67
n7o7([m h]
)m/z:914.5,found 914.5
[1981]
实施例385:5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[1982][1983]
第一步：合成叔丁基(4-((8-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基氨基甲酸酯
[1984]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(4-((8-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基甲酸酯(500mg,0.947mmol)溶于dmf 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入5-(氯甲基)嘧啶(185mg,1.140mmol)，k2co3(393mg,2.840mmol)，在25℃下搅拌12h。加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(600mg,96.8％收率)。
[1985]
第二步：合成叔丁基(4-((8-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基氨基甲酸酯
[1986]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(4-((8-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基氨基甲酸酯(600mg,0.917mmol)溶于dmf 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入pd(pph3)2cl2(32mg,0.046mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(348mg,0.963mmol),在90℃下搅拌12h，加入饱和氟化钾水溶液淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(400mg,63.2％收率)。
[1987]
第三步：合成4-((8-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁胺
[1988]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(4-((8-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基氨基甲酸酯(400mg,0.580mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸，在0℃下搅拌2h。
加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(600mg,87.7％收率)。
[1989]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((4-((8-(4-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基异吲哚-1,3-二酮
[1990]
在25ml锥形瓶中将4-((8-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁胺(300mg，0.509mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(196mg,0.712mmol)，n，n-二异丙基乙胺(263mg,2.030mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(200mg,47.2％收率)。
[1991]
第五步：合成5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[1992]
在25ml锥形瓶中将5-((3-(4-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(100mg，0.118mmol)溶于丙酮4ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2mol/l的盐酸水溶液4ml，在25℃下搅拌1h。加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(50mg,51.7％收率)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.97(s,2h),8.00(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.17(d,j＝8.8hz,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),6.86(d,j＝8.8hz,2h),6.78(d,j＝8.8hz,2h),6.70(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.13(s,2h),4.91(dd,j＝12.3,5.2hz,1h),3.90(t,j＝6.5hz,2h),3.43(dt,j＝13.2,6.3hz,4h),3.23(q,j＝6.5hz,2h),2.91
–
2.81(m,2h),2.79(s,3h),2.77
–
2.67(m,2h),1.63(s,8h),1.45(dd,j＝15.1,7.5hz,10h),1.34(s,8h)。lc/ms(esi )calcd for c
47h55
n5o8([m h]
)m/z 817.4,found 817.4。
[1993]
实施例386:4-((9-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)壬基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[1994][1995]
用类似于实施例385的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.05(s,1h),7.74(d,j＝5.0hz,1h),7.49(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.21
–
7.05(m,5h),6.87(dd,j＝9.2,7.6hz,3h),6.81
–
6.77(m,2h),6.23(t,j＝5.5hz,1h),5.25(d,j＝0.9hz,2h),4.91(dd,j＝12.1,5.4hz,1h),3.92(t,j＝6.5hz,2h),3.26(q,j＝6.9hz,2h),2.81(s,3h),2.77
–
2.70(m,1h),2.12(ddd,j＝9.9,5.1,2.2hz,1h),1.76(p,j＝6.6hz,2h),1.67(d,j＝7.0hz,2h),1.64(s,6h),1.60(s,5h),1.30(d,j＝35.5hz,14h).lc/ms(esi )calcd for c
44h49
n5o7([m h]
)m/z 760.4,found 760.4
[1996]
实施例387:5-((3-(4-(2-(4-((2-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[1997][1998]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.73(d,j＝5.1hz,1h),8.62(d,j＝2.7hz,1h),8.03(s,1h),7.87
–
7.81(m,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.48(d,j＝5.1hz,1h),7.20
–
7.13(m,4h),6.98(d,j＝2.1hz,1h),6.91
–
6.85(m,2h),6.84
–
6.79(m,2h),6.74(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),6.52(dd,j＝2.7,1.6hz,1h),5.23(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,2h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.46(t,j＝5.8hz,2h),2.93
–
2.66(m,3h),2.16
–
2.10(m,2h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n7o6([m h]
)m/z 700.3,found 700.3
[1999]
实施例388:2-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)噁唑-4-甲酰胺
[2000][2001]
第一步：合成甲基2-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)噁唑-4-羧酸酯
[2002]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(300mg,0.778mmol)溶于dmf 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(氯甲基)噁唑-4-羧酸甲酯(205mg,1.170mmol),无水k2co3(323mg,2.330mmol),在80℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(300mg,73.5％收率)。
[2003]
第二步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((4-氨甲酰噁唑-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
[2004]
在25ml锥形瓶中将甲基2-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)噁唑-4-羧酸酯(300mg，0.572mmol)溶于氨甲醇溶液5ml中。在95℃氮气保护下封管搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(200mg,68.6％收率)。
[2005]
第三步：合成2-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)噁唑-4-甲酰胺
[2006]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(3-(4-(2-(4-((4-氨甲酰噁唑-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯(200mg，0.393mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水
溶液淬灭反应，用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(130mg,80.9％收率)。
[2007]
第四步：合成2-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)噁唑-4-甲酰胺
[2008]
在25ml锥形瓶中将2-((4-(2-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)噁唑-4-甲酰胺(130mg，0.318mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(123mg,0.445mmol),n，n-二异丙基乙胺(164mg,1.270mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(100mg,47.3％收率)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.41(s,1h),8.26(s,1h),8.09(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.15(d,j＝8.8hz,5h),6.98(s,1h),6.89(d,j＝8.9hz,3h),6.74(d,j＝8.3hz,1h),5.74(s,1h),5.12(s,2h),4.09(t,j＝5.4hz,2h),3.47(d,j＝5.0hz,2h),2.92
–
2.71(m,3h),2.17
–
2.08(m,3h),1.25(s,6h)。lc/ms(esi )calcd for c
36h35
n5o8([m h]
)m/z 666.3,found 666.3
[2009]
实施例389:5-((3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2010][2011]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.27(s,1h),8.80(d,j＝5.0hz,1h),8.19(s,1h),8.12(d,j＝10.8hz,1h),7.63(d,j＝5.0hz,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.20
–
7.11(m,4h),6.98(d,j＝2.1hz,1h),6.91
–
6.85(m,2h),6.85
–
6.80(m,2h),6.74(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),5.25(d,j＝0.9hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,2h),4.09(t,j＝5.5hz,2h),3.46(q,j＝6.1hz,2h),2.93
–
2.65(m,3h),2.14(dt,j＝12.1,6.5hz,3h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h36
n8o6([m h]
)m/z:701.3；,found 701.3
[2012]
实施例390:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2013][2014]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.25(s,1h),7.56(d,j＝8.3hz,1h),7.20
–
7.06(m,5h),6.97(d,j＝2.2hz,1h),6.86
–
6.80(m,5h),6.74(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),4.98(d,j＝5.1hz,2h),4.92(dt,j＝10.0,5.0hz,2h),4.12
–
4.05(m,2h),3.47(h,j＝6.4hz,2h),3.04(d,j＝4.9hz,3h),2.90
–
2.72(m,3h),2.22(t,j＝7.6hz,2h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
37h38
n6o6([m h]
)m/z 663.3,found 663.3
[2015]
实施例391:5-((3-(4-(2-(4-((2-(1h-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2016][2017]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.87(d,j＝5.1hz,1h),8.58(s,1h),7.94(s,1h),7.59
–
7.50(m,2h),7.21(t,j＝5.4hz,1h),7.19
–
7.07(m,5h),6.96(d,j＝8.8hz,3h),6.85(t,j＝7.7hz,3h),5.25(s,2h),5.03(dd,j＝13.0,5.5hz,1h),4.03(t,j＝6.1hz,2h),2.97
–
2.76(m,2h),2.57(d,j＝20.3hz,2h),2.33(s,1h),2.05
–
1.92(m,4h),1.58(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n7o6([m h]
)m/z 700.3,found 700.3
[2018]
实施例392:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2019][2020]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.34(d,j＝5.4hz,1h),8.01(dd,j＝8.2,4.5hz,1h),7.85(d,j＝7.3hz,1h),7.72(t,j＝9.4hz,1h),7.58(d,j＝8.2hz,1h),7.11(dt,j＝10.8,5.3hz,6h),6.89(d,j＝8.4hz,4h),5.05(d,j＝5.3hz,1h),5.01(s,2h),4.92
–
4.79(m,1h),4.54
–
4.42(m,1h),2.56(d,j＝20.1hz,2h),2.45(d,j＝13.0hz,2h),2.12
–
1.77(m,4h),1.57(s,9h).lc/ms(esi )calcd for c
38h36
n6o6([m h]
)m/z 675.3,found 675.3
[2021]
实施例393:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2022][2023]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.35(d,j＝4.9hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.11(t,j＝7.9hz,4h),6.91
–
6.84(m,3h),6.83
–
6.70(m,3h),6.68(d,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.86(dt,j＝11.5,5.7hz,1h),4.54
–
4.39(m,1h),4.14(d,j＝4.8hz,1h),3.73
–
3.65(m,4h),2.62
–
2.52(m,2h),2.43(dd,j＝11.8,6.7hz,2h),2.37
–
2.29(m,4h),2.20(s,3h),2.00(d,j＝10.6hz,2h),1.57(s,6h),1.23(s,2h).lc/ms(esi )calcd for c
42h45
n7o6([m h]
)m/z 744.3,found 744.3
[2024]
实施例394:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(3-(4-(2-(4-((2-吗啉联吡啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2025][2026]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.32(d,j＝5.2hz,1h),8.07(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.15
–
7.10(m,4h),6.93(d,j＝2.1hz,1h),6.85
–
6.80(m,3h),6.73(dq,j＝8.4,1.9hz,3h),4.96(d,j＝3.0hz,2h),4.95
–
4.90(m,1h),4.51(p,j＝6.8hz,1h),3.85(d,j＝5.0hz,4h),3.78(dd,j＝5.6,3.7hz,5h),3.16
–
3.08(m,2h),2.91
–
2.71(m,3h),2.13(td,j＝10.6,9.3,6.4hz,3h),1.63(s,6h)
.lc/ms(esi )calcd for c
41h42
n6o7([m h]
)m/z 731.3,found:731.3
[2027]
实施例395:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(甲氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2028][2029]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),8.26(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.11(dd,j＝8.8,6.5hz,5h),6.93
–
6.83(m,3h),6.79(d,j＝9.5hz,1h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),6.62(d,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.92(s,2h),4.85(q,j＝7.9,6.4hz,1h),4.19
–
4.07(m,1h),2.87(s,1h),2.79(d,j＝4.8hz,3h),2.42(dt,j＝12.4,6.6hz,2h),2.00(d,j＝7.8hz,2h),1.57(s,6h),1.23(s,3h).lc/ms(esi )calcd for c
38h36
n6o6([m h]
)m/z 675.3，found 675.3
[2030]
实施例396:2-(2,6-二氧吡啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(2-吗啉并嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2031][2032]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.33(d,j＝5.2hz,1h),8.06(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.16
–
7.11(m,4h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.86
–
6.80(m,3h),6.72(dq,j＝8.4,1.9hz,3h),4.96(d,j＝3.0hz,2h),4.95
–
4.90(m,1h),4.51(p,j＝6.8hz,1h),3.87(d,j＝5.0hz,4h),3.79(dd,j＝5.6,3.7hz,5h),3.16
–
3.08(m,2h),2.91
–
2.71(m,3h),2.11(td,j＝10.6,9.3,6.4hz,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h42
n6o7([m h]
)m/z 731.3，found 731.3
[2033]
实施例397:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-((r)-3-羟基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2034][2035]
用类似于404的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.27(d,j＝5.3hz,1h),8.07(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.17
–
7.10(m,4h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.86
–
6.80(m,2h),6.78(d,j＝5.3hz,1h),6.71(dq,j＝7.5,3.3,2.7hz,3h),4.96(s,2h),4.95
–
4.88(m,1h),4.74(d,j＝6.2hz,1h),4.51(p,j＝6.8hz,1h),3.94(d,j＝27.1hz,4h),3.77(d,j＝6.8hz,2h),3.17
–
3.08(m,2h),2.92
–
2.71(m,3h),2.11(td,j＝12.2,10.0,7.3hz,3h),1.91(d,j＝9.3hz,2h),1.81
–
1.70(m,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h44
n6o7([m h]
)m/z 745.3,found 745.3
[2036]
实施例398:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(2-(r)-3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2037][2038]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.37(s,1h),8.30(d,j＝5.1hz,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.12(dq,j＝8.1,3.3hz,4h),
6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.87
–
6.81(m,2h),6.74(d,j＝5.1hz,1h),6.70(dd,j＝8.6,2.2hz,3h),4.96(s,2h),4.91(dd,j＝12.3,6.8hz,2h),4.61(d,j＝4.5hz,1h),4.50(p,j＝6.9hz,1h),3.80
–
3.69(m,5h),3.15
–
3.07(m,2h),2.90
–
2.71(m,3h),2.13
–
2.06(m,5h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h42
n6o7([m h]
)m/z 731.3,found 731.3
[2039]
实施例399:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-((s)-3-羟基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2040][2041]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.27(d,j＝5.3hz,1h),8.10(s,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.16
–
7.10(m,4h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.86
–
6.80(m,2h),6.78(d,j＝5.3hz,1h),6.74
–
6.67(m,3h),4.96(s,2h),4.94
–
4.87(m,1h),4.76(d,j＝6.2hz,1h),4.51(p,j＝6.8hz,1h),3.94(d,j＝29.5hz,4h),3.82
–
3.72(m,2h),3.17
–
3.07(m,2h),2.92
–
2.71(m,3h),2.16
–
2.01(m,4h),1.91(d,j＝9.4hz,3h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h44
n6o7([m h]
)m/z 745.3,found 745.3
[2042]
实施例400:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2043][2044]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.23(dd,j＝5.0,1.3hz,1h),8.20(s,1h),7.55(d,j＝8.1hz,1h),7.10
–
7.00(m,4h),6.85(d,j＝2.3hz,1h),6.79
–
6.70(m,3h),6.64(d,j＝8.3hz,3h),4.87(d,j＝3.7hz,2h),4.84(d,j＝5.6hz,1h),4.74(d,j＝6.2hz,1h),4.50
–
4.39(m,1h),4.14(t,j＝8.1hz,2h),4.02(t,j＝7.2hz,2h),3.69(q,j＝7.4hz,1h),3.28(s,1h),3.10
–
2.98(m,2h),2.84
–
2.64(m,3h),2.26(s,6h),2.02(s,2h),1.56(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h45
n7o6([m h]
)m/z 744.3,found 744.3
[2045]
实施例401:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-((r)-3-(甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2046][2047]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.16
–
7.10(m,4h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.86
–
6.80(m,2h),6.74
–
6.68(m,4h),4.96
–
4.90(m,3h),4.83(d,j＝6.2hz,1h),4.71(d,j＝13.3hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),4.36(d,j＝13.3hz,1h),3.76(q,j＝7.2hz,1h),3.39
–
3.32(m,1h),3.23(t,j＝11.0hz,1h),3.15
–
3.08(m,2h),2.92
–
2.86(m,2h),2.84
–
2.71(m,3h),2.66(s,3h),2.23(s,1h),2.10(t,j＝5.1hz,2h),1.86(d,j＝10.2hz,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h47
n7o6([m h]
)m/z 758.4,found 758.4
[2048]
实施例402:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(二甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2049][2050]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.13(d,j＝8.8hz,4h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),6.77
–
6.61(m,4h),4.93(d,j＝4.4hz,4h),4.79(d,j＝6.3hz,1h),4.62(d,j＝13.7hz,1h),4.52(p,j＝6.9hz,1h),3.78(q,j＝7.0hz,1h),3.19
–
3.07(m,2h),3.04
–
2.68(m,6h),2.53(s,6h),2.17
–
2.05(m,4h),1.86(d,j＝13.4hz,2h),1.63(s,7h),1.59
–
1.45(m,2h),1.25(s,3h).lc/ms(esi )calcd for c
44h49
n7o6([m h]
)m/z 772.4,found 772.4
[2051]
实施例403:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-((s)-3-(甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2052][2053]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.12(d,j＝8.8hz,4h),6.91(d,j＝2.0hz,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),6.71(dq,j＝7.6,3.1,2.7hz,5h),4.92(s,2h),4.79(d,j＝6.2hz,1h),4.65(d,j＝12.6hz,1h),4.51(p,j＝6.8,6.4hz,1h),4.34(d,j＝13.6hz,1h),3.81
–
3.73(m,1h),3.32
–
3.20(m,2h),3.15
–
3.07(m,2h),2.92
–
2.76(m,4h),2.61(s,3h),2.15
–
2.06(m,4h),1.63(s,6h),1.55(d,j＝14.0hz,2h),0.87(d,j＝11.4hz,2h).lc/ms(esi )calcd for c
43h47
n7o6([m h]
)m/z:758.4；found 758.4
[2054]
实施例404:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(二甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2055][2056]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.32(d,j＝4.9hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.44(d,j＝6.4hz,1h),7.16
–
7.05(m,4h),6.88(d,j＝8.9hz,3h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),6.63(d,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.94(s,2h),4.58(d,j＝9.8hz,1h),4.49(p,j＝7.1hz,1h),4.39(d,j＝13.0hz,1h),3.10
–
3.00(m,2h),3.00
–
2.78(m,4h),2.63
–
2.51(m,2h),2.22(s,6h),2.02
–
1.85(m,4h),1.57(s,6h),1.49
–
1.32(m,2h),1.23(s,2h).lc/ms(esi )calcd for c
44h49
n7o6([m h]
)m/z 772.4,found 772.4
[2057]
实施例405:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(1h-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2058]
[2059]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.87(d,j＝5.1hz,1h),8.57(s,1h),7.93(s,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.54(d,j＝5.1hz,1h),7.44(d,j＝6.4hz,1h),7.19
–
7.06(m,6h),6.96(d,j＝8.9hz,2h),6.90(s,1h),6.82(d,j＝6.6hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),5.25(s,2h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.48(p,j＝7.0hz,1h),3.77(h,j＝6.9,6.0hz,1h),3.05(d,j＝9.3hz,2h),2.58(d,j＝16.5hz,2h),1.96(dt,j＝19.1,8.2hz,4h),1.58(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n7o6([m h]
)m/z 712.3,found 712.3
[2060]
实施例406:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)嘧啶-4-基甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2061][2062]
第一步：合成叔丁基3-((4-((4-(2-(4-((1s，3s)-3-(1,3-二氧异喹啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸酯
[2063]
在25ml锥形瓶中将2-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚-1,3-二酮(200mg,0.361mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(135mg,0.722mmol),n，n-二异丙基乙胺(140mg,1.080mmol),在80℃下搅拌2h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(190mg,74.8％收率)。
[2064]
第二步：合成叔丁基3-((4-((4-(2-(4-((1s，3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁烯-1-羧酸酯
[2065]
在25ml锥形瓶中将叔丁基3-((4-((4-(2-(4-((1s，3s)-3-(1,3-二氧异喹啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁-1-羧酸酯(190mg，0.270mmol)溶于etoh 10ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入85％水合肼(159mg，2.700mmol),在85℃下回流搅拌1h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物巍白色固体(130mg,83.9％收率)。
[2066]
第三步：合成叔丁基3-((4-((4-(2-(4-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
[2067]
在25ml锥形瓶中将叔丁基3-((4-((4-(2-(4-((1s，3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁烯-1-羧酸酯(130mg，0.227mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(88mg,0.317mmol),n，n-二异丙基乙胺(117mg,0.906mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(100mg,53.2％收率)。
[2068]
第四步：合成5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)嘧啶-4-基甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2069]
在25ml锥形瓶中将叔丁基3-((4-((4-(2-(4-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(50mg,0.061mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(30mg,68.2％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.33(d,j＝5.1hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.10(t,j＝8.3hz,5h),6.89(d,j＝8.7hz,3h),6.85
–
6.64(m,5h),5.03(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.97(s,2h),4.90
–
4.80(m,1h),4.53
–
4.42(m,1h),4.13(s,1h),3.83
–
3.71(m,1h),2.94
–
2.81(m,2h),2.61
–
2.53(m,2h),1.95(d,j＝21.7hz,7h),1.57(s,6h),1.23(s,2h),1.17(t,j＝7.3hz,1h)。lc/ms(esi )calcd for c
41h43
n7o6([m h]
)m/z 730.3,found 730.3
[2070]
实施例407:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2071][2072]
用类似于实施例383的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
41h42
n6o7([m h]
)m/z 731.3,found 731.3
[2073]
实施例408:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-((2r，5r)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2074][2075]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.34(d,j＝4.9hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.44(d,j＝6.6hz,1h),7.10(t,j＝8.4hz,4h),6.89(d,j＝8.8hz,3h),6.82(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),6.66(d,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.75
–
4.66(m,1h),
4.53
–
4.44(m,1h),4.36(dd,j＝12.6,2.5hz,1h),3.77(q,j＝7.3hz,1h),3.05(d,j＝11.3hz,2h),2.83(s,4h),2.74
–
2.52(m,4h),1.57(s,6h),1.23(s,2h),1.14(d,j＝6.7hz,3h),1.05(d,j＝6.1hz,3h),0.90
–
0.78(m,1h).lc/ms(esi )calcd for c
43h47
n7o6([m h]
)m/z 758.4,found 758.4
[2076]
实施例409:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(4-((2-((2r，5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2077]
第一步：合成2-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚-1,3-二酮
[2078]
在25ml锥形瓶中将4,4'-(丙烷-2,2-二酰基)二苯酚(2.000g,8.760mmol)溶于thf 10ml中,用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入2-((1r，3r)-3-羟基环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.280g,10.510mmol)、三苯基膦(3.450g,13.140mmol),偶氮二甲酸二异丙酯(2.660g,13.140mmol)在65℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(1.200g,32.0％收率)。
[2079]
第二步：合成2-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚-1,3-二酮
[2080]
在25ml锥形瓶中将2-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚-1,3-二酮(1.200g,2.810mmol)溶于dmf 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(549mg，3.370mml)，k2co3(776mg,5.610mmol),在25℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(1.200g,77.2％收率)。
[2081]
第三步:合成叔丁基(2s，5r)-4-(4-(4-(2-(4-((1s，3s)-3-(1,3-二氧异喹啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸盐
[2082]
在25ml锥形瓶中加入2-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚-1,3-二酮(200mg，0.361mmol)、(2s，5s)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(116mg，0.542mmol)。在120℃氮气保护下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产
品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(190mg,72.0％收率)。
[2083]
第四步：合成叔丁基(2r，5r)-4-(4-(4-(2-(4-((1s，3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸盐
[2084]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(2s，5r)-4-(4-(4-(2-(4-((1s，3s)-3-(1,3-二氧异喹啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸盐(190mg,0.260mmol)溶于etoh 10ml中。在氮气保护下,向上述溶液中加入85％水合肼(153mg，2.600mmol),在85℃下回流搅拌1h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(130mg,83.1％收率)。
[2085]
第五步：合成叔丁基(2r，5r)-4-(4-(4-(2-(4-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸盐
[2086]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(2r，5r)-4-(4-(4-(2-(4-((1s，3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸盐(130mg，0.216mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(84mg,0.302mmol),n，n-二异丙基乙胺(112mg,0.864mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(100mg,54.0％收率)。
[2087]
第六步：合成5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2r，5r)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2088]
在25ml锥形瓶中将叔丁基(2r，5r)-4-(4-(4-(2-(4-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸盐(100mg,0.117mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(75mg,84.6％收率)。
[2089]
第七步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(4-((2-((2r，5r)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2090]
在25ml锥形瓶中将5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2r，5r)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，0.053mmol)溶于meoh 2ml中,用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入dcm 0.4ml,多聚甲醛(16mg,0.530mmol),醋酸(4mg,0.064mmol),0℃下搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(15mg,0.069mmol),在25℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(25mg,
60.4％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.34(d,j＝4.9hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.4hz,1h),7.10(t,j＝8.2hz,4h),6.89(d,j＝8.9hz,3h),6.82(d,j＝10.3hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),6.67(d,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.79
–
4.69(m,1h),4.53
–
4.43(m,1h),4.31(dd,j＝13.2,3.0hz,1h),3.77(q,j＝7.2hz,1h),3.04(d,j＝4.3hz,2h),2.94
–
2.79(m,1h),2.72
–
2.63(m,2h),2.57(d,j＝16.4hz,2h),2.19(dd,j＝11.5,4.0hz,1h),2.16(s,3h),2.02
–
1.94(m,2h),1.57(s,6h),1.16(d,j＝6.7hz,3h),1.05(d,j＝6.1hz,3h)。lc/ms(esi )calcd for c
44h49
n7o6([m h]
)m/z 772.4,found 772.4
[2091]
实施例410:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(2-([1,3'-二氮杂丁烷]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2092][2093]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.32(d,j＝5.0hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.5hz,1h),7.10(t,j＝8.5hz,4h),6.89(d,j＝8.9hz,3h),6.82(d,j＝10.2hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),6.72(d,j＝5.0hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.49(p,j＝7.1hz,1h),4.04
–
3.95(m,2h),3.76(dd,j＝9.2,4.4hz,3h),3.18(t,j＝6.9hz,4h),2.94
–
2.80(m,1h),2.09
–
1.84(m,6h),1.57(s,6h),1.25(d,j＝14.3hz,4h).lc/ms(esi )calcd for c
43h45
n7o6([m h]
)m/z 756.3,found 756.3
[2094]
实施例411:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-((2r，5s)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2095][2096]
用类似于实施例409的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.34(d,j＝4.9hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.4hz,1h),7.10(t,j＝8.1hz,5h),6.89(d,j＝8.8hz,3h),6.82(d,j＝10.3hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),6.67(d,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.77
–
4.68(m,1h),4.48(p,j＝7.2,6.5hz,2h),4.22(d,j＝12.5hz,1h),3.82
–
3.71(m,2h),2.96
–
2.79(m,2h),2.69
–
2.51(m,4h),2.05
–
1.80(m,4h),1.57(s,6h),1.23(s,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h),1.08(d,j＝6.6hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
43h47
n7o6([m h]
)m/z 758.4,found 758.4
[2097]
实施例412:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(4-((2-((2r，5s)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2098][2099]
用类似于实施例409的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07
(s,1h),8.33(d,j＝4.9hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.5hz,1h),7.10(dd,j＝8.8,6.7hz,4h),6.89(d,j＝8.8hz,3h),6.82(d,j＝8.3hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),6.64(d,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.75(dt,j＝9.9,5.1hz,1h),4.49(p,j＝7.0hz,1h),4.30(d,j＝13.2hz,1h),3.77(q,j＝7.3hz,1h),3.04(d,j＝6.8hz,2h),2.96
–
2.83(m,2h),2.66(dd,j＝11.7,4.5hz,1h),2.63
–
2.52(m,2h),2.29(d,j＝12.1hz,1h),2.22(s,3h),2.04
–
1.88(m,4h),1.57(s,6h),1.16(d,j＝6.7hz,3h),0.82(d,j＝6.5hz,3h).
[2100]
lc/ms(esi )calcd for c
44h49
n7o6([m h]
)m/z 772.4,found 772.4
[2101]
实施例413:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2102][2103]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.56
–
7.48(m,2h),7.10(d,j＝8.2hz,4h),6.94
–
6.84(m,3h),6.79(d,j＝9.2hz,1h),6.73(dd,j＝8.0,2.9hz,3h),6.31(d,j＝8.2hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.93(s,2h),4.86(p,j＝6.6hz,1h),4.71(s,4h),4.17
–
4.12(m,1h),4.09(s,4h),2.55(d,j＝5.8hz,2h),2.43(dd,j＝11.1,6.3hz,2h),2.00(d,j＝7.8hz,2h),1.57(s,6h),1.23(s,2h).lc/ms(esi )calcd for c
43h43
n5o6([m h]
)m/z 742.3,found 742.3
[2104]
实施例414:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-([1,3'-二氮杂丁烷]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2105][2106]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.32(d,j＝5.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.11(dd,j＝8.6,6.6hz,4h),6.93
–
6.83(m,3h),6.79(d,j＝8.1hz,1h),6.75
–
6.66(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.89
–
4.81(m,1h),4.14(d,j＝5.0hz,1h),4.03
–
3.94(m,2h),3.75(dd,j＝9.2,4.3hz,2h),3.44(s,1h),3.15(t,j＝7.0hz,4h),2.94
–
2.80(m,1h),2.60
–
2.52(m,3h),2.43(dd,j＝12.2,5.5hz,3h),1.97(p,j＝7.1hz,3h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h45
n7o6([m h]
)m/z 756.3,found 756.3
[2107]
实施例415:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2108][2109]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),8.81(d,j＝1.0hz,1h),8.16(t,j＝7.8hz,1h),8.07(d,j＝8.0hz,1h),8.00(s,
1h),7.65(d,j＝7.5hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.54(d,j＝5.4hz,1h),7.18
–
7.06(m,4h),6.96(d,j＝8.8hz,2h),6.86(s,1h),6.79(d,j＝9.1hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,2h),5.23(s,2h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.90
–
4.78(m,1h),4.14(d,j＝4.5hz,1h),3.30(s,1h),2.99
–
2.71(m,1h),2.62
–
2.51(m,2h),2.43(dd,j＝11.1,6.3hz,2h),2.07
–
1.88(m,1h),1.58(s,6h),1.23(s,1h).
[2110]
lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n7o6([m h]
)m/z 712.3,found 712.3
[2111]
实施例416:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2112][2113]
第一步：合成6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
[2114]
在25ml锥形瓶中将6-溴吡啶甲酸甲酯(1.000g,4.629mmol)溶于1,4-dioxane10 ml中。在氮气保护下,向上述溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1h-吡唑(1.156g,5.555mmol)、醋酸钯(52mg,0.231mmol)、s-phos(190mg,0.462mmol)、2mol/l氢氧化锂(2ml)，在85℃下搅拌12h，反应液过滤，滤液加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(500mg,49.7％收率)。
[2115]
第二步：合成(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲醇
[2116]
在25ml锥形瓶中将6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶甲酸甲酯(0.500g，2.300mmol)溶于etoh 5ml中,用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入硼氢化钠(435mg,11.51mmol),在25℃下搅拌2h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(300mg,68.9％收率)。
[2117]
第三步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2118]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(200mg,0.503mmol)溶于thf 10ml中,用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲醇(114mg,10.604mmol)、三苯基膦(198mg,0.755mmol),偶氮二甲酸二异丙酯(153g,0.755mmol)在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压
旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(200mg,69.9％收率)。
[2119]
第四步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[2120]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(200mg,0.352mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(130mg,78.9％收率)。
[2121]
第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2122]
在25ml锥形瓶中将(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(130mg,0.277mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(107mg,0.388mmol),n，n-二异丙基乙胺(143mg,1.110mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(100mg,49.7％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.28(s,1h),7.99(s,1h),7.78(t,j＝7.8hz,1h),7.58(dd,j＝7.8,5.3hz,2h),7.53(d,j＝5.5hz,1h),7.27(d,j＝7.4hz,1h),7.12(t,j＝8.6hz,4h),6.93(d,j＝8.9hz,2h),6.86(s,1h),6.79(d,j＝9.6hz,1h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),5.12(s,2h),5.03(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.90
–
4.81(m,1h),4.14(d,j＝5.1hz,1h),3.88(s,3h),2.62
–
2.53(m,2h),2.00(d,j＝7.8hz,2h),1.58(s,6h),1.23(s,4h)。lc/ms(esi )calcd for c
42h40
n6o6([m h]
)m/z 725.3,found 725.3
[2123]
实施例417:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2124][2125]
用类似于实施例416的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.91(d,j＝5.1hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.53(d,j＝1.9hz,1h),7.50(d,j＝5.1hz,1h),7.44(d,j＝6.6hz,1h),7.12(dd,j＝16.7,8.8hz,4h),6.99(d,j＝1.9hz,1h),6.95(d,j＝8.9hz,2h),6.90(s,1h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),5.26(s,2h),5.03(dd,j＝13.0,5.4hz,1h),4.53
–
4.44(m,1h),4.21(s,3h),3.82
–
3.74(m,1h),3.11
–
3.00(m,2h),1.58(s,6h),1.30
–
1.13(m,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h39
n7o6([m h]
)m/z 726.30,found 726.3
[2126]
实施例418:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2127][2128]
用类似于实施例416的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.27(s,1h),7.98(s,1h),7.78(t,j＝7.8hz,1h),7.58(dd,j＝7.9,4.4hz,2h),7.44(d,j＝6.4hz,1h),7.27(d,j＝7.4hz,1h),7.11(t,j＝9.4hz,4h),6.96
–
6.87(m,3h),6.82(d,j＝10.3hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),5.12(s,2h),5.03(dd,j＝13.0,5.4hz,1h),4.52
–
4.44(m,1h),3.88(s,3h),3.82
–
3.73(m,1h),1.58(s,6h),1.25(d,j＝13.9hz,8h).lc/ms(esi )calcd for c
42h40
n6o6([m h]
)m/z 725.3,found 725.3
[2129]
实施例419:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2130][2131]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.19(s,2h),8.10(t,j＝7.9hz,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.63
–
7.56(m,2h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.12(dd,j＝13.0,8.8hz,4h),6.96(d,j＝8.9hz,2h),6.86(s,1h),6.79(d,j＝8.7hz,1h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),5.22(s,2h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.86(p,j＝5.9,5.1hz,1h),4.19
–
4.08(m,1h),2.43(dd,j＝11.1,6.3hz,2h),1.99(d,j＝10.1hz,2h),1.58(s,6h),1.23(s,2h).lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n7o6([m h]
)m/z 712.3,found 712.3
[2132]
实施例420:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-氟-[1,3'-二氮杂丁烷]-1'-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2133][2134]
用类似于实施例383的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.52(d,j＝5.5hz,1h),7.11(dd,j＝8.7,6.8hz,4h),6.91
–
6.84(m,3h),6.79(d,j＝9.7hz,1h),6.73(dd,j＝6.9,1.6hz,3h),5.31
–
5.22(m,1h),5.18
–
5.08(m,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.90
–
4.81(m,1h),4.14(d,j＝4.5hz,1h),4.04(dd,j＝9.0,7.1hz,2h),3.76(dd,j＝9.3,4.3hz,2h),3.65
–
3.51(m,3h),3.24(dd,j＝9.5,4.4hz,1h),3.18(dd,j＝9.4,4.3hz,1h),2.94
–
2.79(m,1h),2.57(d,j＝15.9hz,1h),2.43(d,j＝7.0hz,3h),2.05
–
1.93(m,1h),1.57(s,6h),1.23(s,1h).lc/ms(esi )calcd for c
43h44
fn7o6([m h]
)m/z 774.3,found 774.3
[2135]
实施例421:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2136][2137]
第一步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(n-羟基氨基甲酰)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2138]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-氰基吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(250mg,0.500mmol)溶于etoh 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入羟胺50％水溶液(99mg,1.500mmol),在85℃下回流搅拌2h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(230mg,86.3％收率)。
[2139]
第二步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2140]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(n-羟基氨基甲酰)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(230mg，0.432mmol)溶于吡啶5ml中。用冰水浴冷却至0℃，在氮气保护下向上述溶液中加入乙酰氯(230mg,1.300mmol),在100℃下回流搅拌12h，冰水浴降温至0℃，加入0.5mol/l hcl淬灭反应。用dcm 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(200mg,83.2％收率)。
[2141]
第三步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[2142]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(200mg，0.359mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用dcm10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(130mg,79.3％收率)。
[2143]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2144]
在25ml锥形瓶中将(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(130mg，0.285mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(110mg,0.399mmol),n，n-二异丙基乙胺(147g,1.140mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食
盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(100mg,49.3％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.07
–
8.00(m,1h),7.81(d,j＝7.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.54(d,j＝5.4hz,1h),7.26(d,j＝8.8hz,2h),7.15(t,j＝8.0hz,3h),7.10(d,j＝8.7hz,2h),6.86(s,1h),6.82
–
6.73(m,3h),5.04(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.87(p,j＝6.4hz,1h),4.14(d,j＝4.9hz,1h),2.65(s,3h),2.44(dd,j＝12.2,5.4hz,2h),1.99(d,j＝8.9hz,2h),1.64(s,6h),1.23(s,4h)。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7([m h]
)m/z 713.3,found 713.3
[2145]
实施例422:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2146][2147]
用类似于实施例421的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.07
–
8.01(m,1h),7.81(d,j＝7.9hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.4hz,1h),7.26(d,j＝8.8hz,3h),7.15(dd,j＝8.3,5.1hz,4h),7.10(d,j＝8.8hz,3h),6.90(s,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.55
–
4.45(m,1h),3.78(d,j＝7.1hz,1h),2.65(s,4h),1.64(s,9h),1.23(s,4h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7([m h]
)m/z 713.3,found 713.3
[2148]
实施例423:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2149][2150]
第一步：合成甲基6-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)吡啶甲酸酯
[2151]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg,0.755mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入6-溴吡啶甲酸甲酯(212mg，0.981mmol)、k3po4(320mg，1.510mmol)、cui(43mg，0.226mmol)、2-吡啶甲酸(28mg,0.226mmol),在100℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(300mg,69.3％收率)。
[2152]
第二步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2153]
在25ml锥形瓶中将6-(4-(2-(4-((1s，3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)吡啶甲酸(210mg,0.405mmol)溶于dmso 5ml中。用冰水浴冷却至0℃,在氮气保护下向上述溶液中加入加入hobt(82mg，0.607mmol)、edci(116mg,0.607mmol)、乙酰肼(33mg,0.445mmol)、dipea(115m g,0.891mmol),在25℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(180mg,83.5％收率)。
[2154]
第三步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2155]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(肼羰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(180mg，0.338mmol)溶于dcm 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入对甲苯磺酰氯(77mg,0.406mmol)、三乙胺(171mg,1.691mmol),在25℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用dcm 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(150mg,79.7％收率)。
[2156]
第四步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[2157]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(150mg，0.270mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用dcm10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(90mg,73.2％收率)。
[2158]
第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2159]
在25ml锥形瓶中将(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(90mg，0.197mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(76mg,0.276mmol),n，n-二异丙基乙胺(102mg,0.789mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(90mg,64.1％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.09
–
8.03(m,1h),7.88(d,j＝7.4hz,1h),7.59(d,j＝8.2hz,1h),7.53(d,j＝5.3hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,2h),7.16(dd,j＝8.5,4.0hz,3h),7.10(d,j＝8.7hz,2h),6.86(s,1h),6.80(d,j＝8.9hz,1h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),5.33(d,j＝4.8hz,1h),5.03(dd,j＝12.8,5.3hz,1h),4.87(s,1h),2.56(s,3h),1.64(s,6h),1.23(s,8h)。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7([m h]
)m/z 713.3,
二溴嘧啶(359mg，1.510mml)，k2co3(348mg,2.520mmol),在25℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(500mg,71.7％收率)。
[2170]
第二步：合成4-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸甲酯
[2171]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-溴嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(0.500g,0.902mmol)溶于dmso:meoh(1:1)5ml中。向上述溶液中加入pd(dppf)cl2(0.066g，0.090mmol)，co置换三次，在70℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(300mg,62.4％收率)。
[2172]
第四步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[2173]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(180mg,0.323mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用dcm10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(130mg,90.8％收率)。
[2174]
第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2175]
在25ml锥形瓶中将(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(130mg，0.293mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(110mg,0.398mmol),n，n-二异丙基乙胺(147mg,1.140mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(100mg,49.3％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.91(d,j＝5.8hz,1h),7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.54(d,j＝5.6hz,1h),7.36
–
7.28(m,2h),7.19(dd,j＝16.0,8.8hz,4h),6.86(s,1h),6.81(s,1h),6.77(d,j＝8.7hz,2h),5.35
–
5.29(m,1h),5.04(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.88(d,j＝11.9hz,1h),4.18
–
4.10(m,1h),2.43(s,4h),1.66(s,4h),1.23(s,9h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7([m h]
)m/z 714.3,found 714.3.
[2176]
实施例427:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-丙酰吡啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2177]
第一步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2178]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(500mg,1.260mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入5-溴-2-氰基嘧啶(301mg，1.640mmol)、k3po4(534mg，2.520mmol)、cui(72mg，0.377mmol)、2-吡啶甲酸(47mg,0.377mmol),在100℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(400mg,63.5％收率)。
[2179]
第二步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-丙酰吡啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2180]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(400mg，0.799mmol)溶于thf 5ml中,用冰水浴冷却至0℃.在氮气保护下向上述溶液中加入乙基溴化镁(533mg,4.000mmol),在25℃下搅拌12h，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。用etoac10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(250mg,58.9％收率)。
[2181]
第三步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1-羟丙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2182]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-丙酰吡啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(250mg,0.470mmol)溶于meoh 5ml中,用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入硼氢化钠(53mg,1.410mmol),在25℃下搅拌2h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(180mg,71.7％收率)。
[2183]
第四步：合成1-(5-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)丙烷-1-醇
[2184]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-(2-(1-羟丙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(180mg,0.337mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用dcm 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤
后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(130mg,88.9％收率)。
[2185]
第五步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1-羟丙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2186]
在25ml锥形瓶中将1-(5-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)丙烷-1-醇(130mg，0.300mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(116mg,0.420mmol),n，n-二异丙基乙胺(155mg,1.200mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(130mg,62.9％收率)。
[2187]
第六步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-丙酰吡啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2188]
在25ml锥形瓶中将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1-羟丙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(50mg，0.073mmol)溶于dcm 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入二氧化锰(32mg,0.362mmol),在25℃下搅拌2h，反应液过滤，滤液减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(30mg,60.2％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.58(s,2h),7.59(d,j＝8.5hz,1h),7.54(d,j＝5.3hz,1h),7.25(d,j＝8.8hz,2h),7.13(d,j＝8.7hz,2h),7.01(d,j＝8.8hz,2h),6.85(s,1h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),6.75(d,j＝8.8hz,2h),5.17(d,j＝5.9hz,1h),5.04(dd,j＝12.7,5.1hz,1h),4.90
–
4.82(m,1h),4.57
–
4.49(m,1h),2.57(d,j＝17.3hz,2h),2.04
–
1.93(m,2h),1.77(ddd,j＝28.9,14.2,6.7hz,2h),1.61(s,4h),1.23(s,6h),0.83(t,j＝7.5hz,3h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n5o7([m h]
)m/z 688.3,found 688.3
[2189]
实施例428:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1-羟丙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2190][2191]
用类似于实施例427的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.58(s,2h),7.59(d,j＝8.5hz,1h),7.54(d,j＝5.3hz,1h),7.25(d,j＝8.8hz,2h),7.13(d,j＝8.7hz,2h),7.01(d,j＝8.8hz,2h),6.85(s,1h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),6.75(d,j＝8.8hz,2h),5.32(t,j＝4.2hz,1h),5.17(d,j＝5.9hz,1h),5.04(dd,j＝12.7,5.1hz,1h),4.90
–
4.82(m,1h),4.57
–
4.49(m,1h),2.57(d,j＝17.3hz,2h),2.04
–
1.93(m,2h),1.77(ddd,j＝28.9,14.2,6.7hz,2h),1.61(s,4h),1.23(s,6h),0.83(t,j＝7.5hz,3h)。lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n5o7([m h]
)m/z 688.3,found 688.3
[2192]
实施例429:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚-1,3-二酮
[2193][2194]
第一步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2195]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(500mg,1.260mmol)溶于dmf 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(246mg，1.510mml)，k2co3(348mg,2.520mmol),在25℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(500mg,82.9％收率)。
[2196]
第二步：合成(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[2197]
在25ml锥形瓶中将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氧基)苯基)丙基-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(500mg,1.040mmol)溶于dcm 2ml中。用冰水浴冷却至0℃。在氮气保护下向上述溶液中加入0.5ml三氟醋酸,在0℃下搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用dcm 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(300mg,75.8％收率)。
[2198]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚-1,3-二酮
[2199]
在25ml锥形瓶中将(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(150mg，0.395mmol)溶于dmso 5ml中。在氮气保护下向上述溶液中加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(153mg,0.553mmol),n，n-二异丙基乙胺(204mg,1.580mmol),在95℃下搅拌12h，加入饱和食盐水淬灭反应。用etoac 10ml萃取三次。合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为浅黄色固体(100mg,39.8％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.54(d,j＝5.4hz,1h),7.36
–
7.26(m,3h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),6.85(s,1h),6.78(dd,j＝12.7,8.8hz,3h),5.35
–
5.29(m,1h),5.04(dd,j＝13.2,5.2hz,1h),4.91
–
4.82(m,1h),4.14(dd,j＝8.6,3.3hz,1h),2.42(s,4h),1.62(s,4h),1.23(s,9h)。lc/ms(esi )calcd for c
35h33
n5o7([m h]
)m/z 636.2,found 636.2
[2200]
实施例430:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(3-(4-(6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2201][2202]
用类似于实施例427的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),7.81(d,j＝9.1hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝6.4hz,1h),7.41(d,j＝9.1hz,1h),7.19(d,j＝8.8hz,2h),7.08(d,j＝7.7hz,4h),6.90(s,1h),6.81(t,j＝9.0hz,3h),5.38
–
5.27(m,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.2hz,1h),4.90(q,j＝7.3hz,1h),4.50(dt,j＝14.9,7.8hz,1h),3.82
–
3.72(m,1h),2.54(s,4h),2.06(d,j＝7.1hz,4h),2.01
–
1.90(m,4h),1.39(d,j＝6.5hz,3h),0.58(t,j＝7.1hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h41
n5o7([m h]
)m/z 704.3,found 704.3
[2203]
实施例431:5-((1s，3s)-3-(4-(3-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2204][2205]
用类似于实施例427的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.16(d,j＝9.2hz,1h),7.57(dd,j＝12.4,8.8hz,2h),7.46(d,j＝6.4hz,1h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),7.17(d,j＝8.8hz,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),6.90(s,1h),6.85
–
6.76(m,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.57
–
4.45(m,1h),3.85
–
3.70(m,1h),3.07(s,2h),2.69(s,3h),2.63
–
2.52(m,2h),2.08(d,j＝7.3hz,4h),2.02
–
1.89(m,4h),0.59(t,j＝7.2hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h39
n5o7([m h]
)m/z 702.3,found 702.3
[2206]
实施例432:5-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-n-甲基嘧啶-2-甲酰胺
[2207][2208]
用类似于实施例429的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.78(d,j＝3.3hz,1h),8.65(s,2h),7.59(d,j＝8.2hz,1h),7.54(d,j＝5.4hz,1h),7.29(d,j＝8.7hz,2h),7.13(t,j＝9.5hz,4h),6.85(s,1h),6.78(dd,j＝13.1,8.7hz,3h),5.35
–
5.30(m,1h),5.04(dd,j＝13.0,5.5hz,1h),4.89
–
4.83(m,1h),2.80(d,j＝4.8hz,3h),2.57(d,j＝17.2hz,2h),2.43(s,2h),2.05
–
1.95(m,4h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h36
n6o7([m h]
)m/z 689.3,found 689.3
[2209]
实施例433:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2210][2211]
第一步：化合物叔丁基(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸盐的合成
[2212]
将2-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)异吲哚-1,3-二酮(200mg,0.36mmol)溶于5ml dmso中，加入(2r,6s)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(154mg,0.72mmol)和diea(248mg,1.8mmol)，升温至90℃反应过夜。次日将体系加入水中，ea萃取，饱和食盐水洗有机相，干燥浓缩通过纯化得到(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸盐185mg。收率：68％。lc/ms(esi )calcd for c
43h49
n5o6(m h
)m/z,731.4；found 731.8。
[2213]
第二步：化合物叔丁基(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-yl)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸盐的合成
[2214]
将(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环丁氧基)基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸盐(180mg,0.24mmol)溶于8ml乙醇，加入水合肼2ml，回流1h。将体系置于冰浴下搅拌1h，析出大量白色絮状固体，过滤，浓缩滤液，再加入5ml二氯甲烷，有少许白色固体不溶，再次过滤，浓缩。得到叔丁基(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-yl)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸盐104mg。
[2215]
第三步：化合物叔丁基(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-)1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸盐的合成
[2216]
将叔丁基(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-yl)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸盐(100mg,0.18mmol)溶于6ml dmso，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(200.0mg,0.7mmol)，然后再滴入0.1ml diea，95℃反应过夜。冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，干燥浓缩，柱层析得到叔丁基(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-)1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸盐38mg。收率：32％。lc/ms(esi )calcd for c
48h55
n7o8(m h
)m/z,857.4；found 857.4。
[2217]
第四步：化合物5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2218]
将叔丁基(2r,6s)-4-(4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-)1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,
6-二甲基哌嗪-1-羧酸盐(30mg,0.04mmol)溶于10ml dcm中，冰浴下滴入三氟乙酸2ml，然后撤去冰浴恢复至室温反应2h。用饱和碳酸钠调ph至中性，分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。通过薄层色谱纯化得到5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮15mg。收率：57％。lc/ms(esi )calcd for c
43h47
n7o6(m h
)m/z,757.4；found 757.4。
[2219]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.0hz,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.20
–
7.09(m,4h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.84(d,j＝8.6hz,2h),6.74(d,j＝5.0hz,1h),6.70(td,j＝6.5,3.3hz,3h),5.30(s,2h),4.94(s,2h),4.86(d,j＝5.3hz,2h),4.76(d,j＝13.2hz,2h),4.22(d,j＝5.3hz,1h),3.05(s,2h),2.89(d,j＝17.5hz,1h),2.71(dd,j＝9.3,4.4hz,2h),2.45
–
2.36(m,2h),2.11(d,j＝6.5hz,2h),1.63(s,6h),1.36(d,j＝6.2hz,6h).
[2220]
实施例434：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-吗啉噻唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2221][2222]
用类似于实施例433的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h41
n5o7s
([m h]
)m/z:723.3；found 723.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.18(s,1h),7.41(t,j＝7.8hz,2h),7.13
–
7.09(m,4h),7.01(d,j＝2.4hz,1h),6.90(d,j＝2.5hz,2h),6.85
–
6.82(m,2h),6.73
–
6.66(m,2h),4.91(dd,j＝12.0,5.2hz,2h),4.07(t,j＝5.6hz,3h),3.92(s,2h),3.78(d,j＝4.8hz,4h),3.50(d,j＝6.3hz,3h),3.38(t,j＝4.9hz,4h),2.12(d,j＝6.2hz,4h),1.65(d,j＝2.0hz,6h).
[2223]
实施例435：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-(4-((2-吗啉噻唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2224][2225]
用类似于实施例433的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h41
n5o7s
([m h]
)m/z:723.3；found 723.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.40(s,1h),7.46(t,j＝7.8hz,2h),7.13
–
7.09(m,4h),7.01(d,j＝2.4hz,1h),6.90(d,j＝2.5hz,2h),6.85
–
6.82(m,2h),6.73
–
6.66(m,2h),4.91(dd,j＝12.0,5.2hz,2h),4.07(t,j＝5.6hz,3h),3.92(s,2h),3.78(d,j＝4.8hz,4h),3.50(d,j＝6.3hz,3h),3.38(t,j＝4.9hz,4h),2.12(d,j＝6.2hz,4h),1.61(d,j＝2.0hz,6h).
[2226]
实施例436：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2227][2228]
第一步：((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
[2229]
将2-氯-5-氟嘧啶(1.0g,7.6mmol)溶于50ml dmf，加入((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.1g,11.4mmol)，cs2co3(2.4g,17.4mmol)。升温至80℃反应2h。将体系加入水中，乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥后柱层析得到((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯0.6g。收率：43％。lc/ms(esi )calcd for c
28h32
cln3o4(m h
)m/z,509.2；found 509.2。
[2230]
第二步：叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的制备
[2231]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,1.2mmol)，溶于24ml乙腈。加入磷酸钾(0.5g,2.4mmol)，然后加入2h-1,2,3-三氮唑(0.1g,1.4mmol)。加热至80℃反应过夜。加水淬灭，用ea萃取。通过柱纯化得到叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯0.2g。lc/ms(esi )calcd for c
30h34
n6o4(m h
)m/z,542.3；found 542.5。
[2232]
第三步：(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺的制备
[2233]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(140.0mg,0.2mmol)溶于8ml二氯甲烷，冰浴下加入2ml三氟乙酸，反应30min。冰浴下用饱和碳酸钠溶液调ph到中性。
[2234]
二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺110.3mg。
[2235]
lc/ms(esi )calcd for c
25h26
n6o2(m h
)m/z,442.2；found 442.2。
[2236]
第四步：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
[2237]
将中间体(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(110.0mg，0.2mmol)溶于5ml dmso，加入diea(97.3mg，
0.8mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(49.9mg，0.2mmol)。升温至120℃反应2h，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析得到5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮21.2mg。收率：23％。lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6(m h
)m/z,698.3；found 698.8.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),7.87(s,2h),7.82(t,j＝7.9hz,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.25(s,2h),7.19
–
7.14(m,2h),7.14
–
7.08(m,2h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.80
–
6.73(m,2h),6.71(d,j＝8.7hz,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.90
–
4.83(m,1h),4.28
–
4.20(m,1h),2.95
–
2.75(m,3h),2.74
–
2.68(m,2h),2.43(dt,j＝12.9,6.4hz,2h),2.15
–
2.10(m,1h),1.68(s,6h).
[2238]
实施例437：5-((4-((8-(4-(2-(4-((2-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2239][2240]
用类似于436的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
48h55
n7o7([m h]
)m/z:841.4；found 841.4 1
h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(d,j＝4.8hz,1h),8.08(s,1h),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.15(dd,j＝10.6,6.7hz,3h),7.07(d,j＝8.1hz,2h),6.99(s,1h),6.83(d,j＝8.3hz,2h),6.73(d,j＝8.4hz,3h),5.04(s,2h),4.98
–
4.88(m,1h),4.09
–
4.01(m,2h),3.45(dt,j＝13.0,6.2hz,4h),3.24(s,2h),2.94
–
2.74(m,3h),2.11(d,j＝8.8hz,1h),1.72(d,j＝24.2hz,6h),1.62(s,6h),1.57(s,2h),1.34(d,j＝7.3hz,11h)
[2241]
实施例438：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((8-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)辛基)氧基)丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2242][2243]
用类似于实施例31的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h49
n3o7(m h
)m/z,683.4；found,683.4。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.66(d,j＝7.5hz,1h),7.81(d,j＝7.5hz,1h),7.62(d,j＝7.3hz,1h),7.20(d,j＝1.5hz,1h),7.16
–
7.10(m,4h),7.06(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.92
–
6.86(m,4h),6.36(t,j＝5.7hz,1h),5.43(t,j＝7.1hz,1h),5.32
–
5.12(m,2h),4.09
–
3.81(m,2h),3.38(ddtd,j＝40.1,12.7,7.1,5.7hz,2h),2.72(s,3h),2.66
–
2.56(m,2h),2.24
–
2.02(m,4h),2.00
–
1.82(m,4h),0.85(t,j＝8.0hz,6h).
[2244]
实施例439：5-((3-(4-(3-(4-((2-乙酰基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)戊-3-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2245]
[2246]
用类似于实施例350的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h41
n5o7(m h
)m/z,703.3；found,703.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.66(d,j＝7.5hz,1h),7.81(d,j＝7.5hz,1h),7.62(d,j＝7.3hz,1h),7.20(d,j＝1.5hz,1h),7.16
–
7.10(m,4h),7.06(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.92
–
6.86(m,4h),6.36(t,j＝5.7hz,1h),5.43(t,j＝7.1hz,1h),5.32
–
5.12(m,2h),4.09
–
3.81(m,2h),3.38(ddtd,j＝40.1,12.7,7.1,5.7hz,2h),2.72(s,3h),2.66
–
2.56(m,2h),2.24
–
2.02(m,4h),2.00
–
1.82(m,4h),0.85(t,j＝8.0hz,6h).
[2247]
实施例440：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2248]
用类似于实施例59的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
40h42
n6o6(m h
)m/z,702.3；found,702.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.15(d,j＝7.5hz,1h),7.81(d,j＝7.5hz,1h),7.20(d,j＝1.5hz,1h),7.20
–
7.13(m,4h),7.13
–
7.03(m,2h),6.95
–
6.78(m,4h),6.36(t,j＝5.7hz,1h),5.44(d,j＝7.0hz,1h),5.22
–
5.03(m,2h),4.15
–
3.95(m,2h),3.92
–
3.76(m,4h),3.38(ddtd,j＝40.1,12.7,7.1,5.7hz,2h),2.69
–
2.55(m,2h),2.27
–
2.00(m,4h),2.00
–
1.90(m,4h),1.62(s,6h).
[2249]
实施例441：2-((4-(2-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-甲酰胺的合成
[2250]
第一步：2-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成
[2251]
将(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.27mmol)溶于10ml dmf，加入碳酸钾(75mg,0.54mmol),然后降温至0℃，加入2-(氯甲基)噻唑-4-羧酸甲酯(62mg,0.32mmol)，撤去冰浴，室温反应2h。加水淬灭，ea萃取，干燥浓缩后通过薄层色谱纯化得到2-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸甲酯220mg。
[2252]
第二步：(3-(4-(2-(4-((4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成；
[2253]
将2-((4-(2-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸甲酯(200mg,0.37mmol)，与5ml胺甲醇溶液混合升温至95℃反应过夜。直接浓缩得到(3-(4-(2-(4-((4-氨基甲酰基噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯粗品220mg。
[2254]
剩余步骤参考实施例59。lc/ms(esi )calcd for c
36h35
n5o7s(m h
)m/z,681.2；found,681.2.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),7.81(d,j＝7.5hz,1h),7.43
(s,1h),7.29(d,j＝12.3hz,1h),7.26
–
7.16(m,4h),7.07(dd,j＝7.4,1.5hz,1h),6.88(ddt,j＝6.2,5.0,1.5hz,4h),6.36(t,j＝5.7hz,1h),5.61
–
5.39(m,3h),4.10
–
3.94(m,2h),3.39(ddtd,j＝43.6,12.7,7.1,5.7hz,2h),2.69
–
2.52(m,2h),2.37
–
1.93(m,4h),1.61(s,6h).
[2255]
实施例442：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2256][2257]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h35
n5o7(m h
)m/z,673.3；found,673.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.27(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),8.05(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),7.82(s,1h),7.40(t,j＝7.5hz,1h),7.25
–
7.12(m,5h),7.07(d,j＝1.5hz,1h),6.97
–
6.82(m,4h),6.36(t,j＝5.7hz,1h),5.43(t,j＝7.1hz,1h),5.35
–
5.23(m,2h),4.09
–
3.89(m,2h),3.39(ddtd,j＝43.6,12.7,7.1,5.7hz,2h),2.76
–
2.55(m,2h),2.29
–
1.99(m,4h),1.61(s,6h).
[2258]
实施例443：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-(4-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2259][2260]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h35
n5o7(m h
)m/z,673.3；found,673.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.99(s,1h),8.21(d,j＝7.5hz,1h),7.90(dd,j＝7.4,1.5hz,1h),7.51(t,j＝7.5hz,1h),7.22(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),7.16(ddd,j＝7.7,6.3,1.4hz,5h),6.93
–
6.81(m,4h),6.36(t,j＝5.7hz,1h),5.43(t,j＝7.1hz,1h),5.35
–
5.23(m,2h),4.09
–
3.89(m,2h),3.39(ddtd,j＝43.6,12.7,7.1,5.7hz,2h),2.77
–
2.56(m,2h),2.29
–
1.99(m,4h),1.65(s,6h).
[2261]
实施例444：5-((3-(4-(2-(4-((2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2262][2263]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h40
n6o6(m h
)m/z,688.3；found,688.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.19(d,j＝7.5hz,1h),7.81(d,j＝7.5hz,1h),7.20(d,j＝1.5hz,1h),7.19
–
7.12(m,4h),7.11
–
7.01(m,2h),6.95
–
6.78(m,4h),6.36(t,j＝5.7hz,1h),5.22
–
5.03(m,2h),4.15
–
3.95(m,2h),3.92
–
3.76(m,4h),3.38(ddtd,j＝40.1,12.7,7.1,5.7hz,2h),2.69
–
2.55(m,2h),
2.27
–
2.00(m,4h),2.00
–
1.90(m,4h),1.62(s,6h),1.57
–
1.51(m,2h),1.48
–
1.36(m,2h).
[2264]
实施例445：5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2265][2266]
用类似于实施例436的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n8o6(m h
)m/z,712.8；found,712.8。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.29
–
8.25(m,1h),8.23(s,1h),7.90
–
7.85(m,2h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.31
–
7.27(m,2h),7.19
–
7.14(m,2h),7.10
–
7.05(m,2h),6.87(dd,j＝5.1,3.4hz,2h),6.77
–
6.66(m,3h),5.30(d,j＝2.7hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.78(t,j＝7.6hz,1h),3.17
–
3.08(m,2h),2.96
–
2.67(m,4h),2.10(dd,j＝10.6,7.5hz,2h),1.64(s,7h).
[2267]
实施例446：5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2268][2269]
用类似于实施例436的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n8o6(m h
)m/z,712.8；found,712.8。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.89(d,j＝5.1hz,1h),8.02(d,j＝6.4hz,2h),7.65(dd,j＝18.6,6.7hz,2h),7.19
–
7.11(m,4h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.91
–
6.86(m,2h),6.72(dd,j＝8.8,2.6hz,3h),5.30(d,j＝2.7hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.78(t,j＝7.6hz,1h),3.17
–
3.08(m,2h),2.96
–
2.67(m,4h),2.10(dd,j＝10.6,7.5hz,2h),1.64(s,7h).
[2270]
实施例447：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2271][2272]
用类似于实施例66的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o7(m h
)m/z,675.3；found 675.3。
[2273]
实施例448：5-3-(4-(2-(4-((2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2274][2275]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
43h47
n7o6(m h
)m/z,757.4；found,757.4。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31(dd,j＝5.0,1.7hz,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.15
–
7.10(m,4h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.85
–
6.81(m,2h),6.70(ddd,j＝8.9,5.9,2.4hz,4h),4.93(s,3h),4.91
–
4.84(m,2h),4.55(dd,j＝26.0,13.3hz,3h),4.22(d,j＝6.4hz,1h),3.24(d,j＝13.7hz,1h),2.99
–
2.83(m,4h),2.81
–
2.75(m,1h),2.70(ddd,j＝13.2,7.5,3.9hz,3h),2.40(s,3h),2.26(s,2h),2.16
–
2.08(m,2h),1.94(s,2h),1.65(s,6h).
[2276]
实施例449：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-甲氧基嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2277][2278]
用类似于实施例66的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o7(m h
)m/z,675.3；found 675.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(s,1h),8.09(s,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.23(s,1h),7.17
–
7.08(m,4h),6.90(d,j＝3.7hz,1h),6.85(d,j＝8.1hz,2h),6.69(d,j＝8.7hz,3h),6.36(s,2h),5.08(s,2h),4.99
–
4.94(m,2h),4.23(s,1h),4.05(s,3h),3.00
–
2.67(m,5h),2.47
–
2.35(m,2h),2.15
–
2.09(m,1h),1.63(s,6h).
[2279]
实施例450：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2280][2281]
用类似于实施例59的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
43h47
n7o6(m h
)m/z,757.4；found,757.4。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.29(dd,j＝5.0,1.7hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.15
–
7.10(m,4h),6.88(d,j＝2.0hz,1h),6.85
–
6.81(m,2h),6.70(ddd,j＝8.9,5.9,2.4hz,4h),4.93(s,3h),4.91
–
4.84(m,2h),4.55(dd,j＝26.0,13.3hz,3h),4.22(d,j＝6.4hz,1h),3.24(d,j＝13.7hz,1h),2.99
–
2.83(m,4h),2.81
–
2.75(m,1h),2.70(ddd,j＝13.2,7.5,3.9hz,3h),2.40(s,3h),2.26(s,2h),2.16
–
2.08(m,2h),1.94(s,2h),1.63(s,6h).
[2282]
实施例451：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4-(2-(4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2283][2284]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h43
n7o6(m h
)m/z,729.3；found,729.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.11(d,j＝5.0hz,1h),7.34(dd,j＝8.3,3.3hz,1h),7.11(ddd,j＝8.3,5.1,2.8hz,4h),6.91(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.86
–
6.78(m,3h),6.70(dd,j＝8.7,6.3hz,3h),4.95(d,j＝3.8hz,2h),4.87(s,1h),4.51(t,j＝6.7hz,1h),4.22(s,1h),3.77(s,1h),3.25(s,2h),3.16(t,j＝12.4hz,3h),3.08
–
3.01(m,1h),2.80(ddd,j＝34.3,27.9,13.8hz,5h),2.52(s,1h),2.17
–
2.04(m,2h),1.62(s,6h).
[2285]
实施例452：5-((3-(4-(2-(4-((2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2286][2287]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h47
n7o6(m h
)m/z,757.4；found,757.4。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.32(d,j＝5.0hz,1h),7.62(dd,j＝8.3,3.3hz,1h),7.13(ddd,j＝8.3,5.1,2.8hz,4h),6.91(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.86
–
6.78(m,3h),6.70(dd,j＝8.7,6.3hz,3h),4.95(d,j＝3.8hz,2h),4.87(s,1h),4.51(t,j＝6.7hz,1h),4.22(s,1h),3.77(s,1h),3.25(s,2h),3.16(t,j＝12.4hz,3h),3.08
–
3.01(m,1h),2.80(ddd,j＝34.3,27.9,13.8hz,5h),2.42(s,1h),2.17
–
2.04(m,2h),1.63(s,12h).
[2288]
实施例453：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(3-羟基氮杂环丁烷)-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2289][2290]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h42n6 o7(m h
)m/z,716.3；found,716.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.44(d,j＝6.5hz,1h),7.11(t,j＝8.5hz,4h),6.94
–
6.86(m,3h),6.82(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.79
–
6.70(m,3h),5.61(s,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.49(t,j＝6.9hz,1h),3.88(d,j＝2.4hz,4h),3.77(q,j＝7.4hz,1h),3.05(dq,j＝11.3,6.4hz,2h),2.93
–
2.82(m,1h),2.57(dd,j＝19.8,6.2hz,2h),2.03
–
1.90(m,3h),1.53(s,6h).
[2291]
实施例454：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((s)-3-甲基哌嗪-1-))基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2292][2293]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h45
n7o6(m h )m/z,743.3；found,743.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.75(d,j＝5.0hz,1h),7.53(dd,j＝8.3,3.3hz,1h),7.11(ddd,j＝8.3,5.1,2.8hz,4h),6.91(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.83
–
6.75(m,3h),6.51(dd,j＝8.7,6.3hz,3h),4.95(d,j＝3.8hz,2h),4.87(s,1h),4.51(t,j＝6.7hz,1h),4.22(s,1h),3.77(s,1h),3.25(s,2h),3.16(t,j＝12.4hz,3h),3.08
–
3.01(m,1h),2.80(ddd,j＝34.3,27.9,13.8hz,5h),2.41(s,1h),2.17
–
2.04(m,2h),1.63(s,6h),1.57(s,3h).
[2294]
实施例455：化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷)-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成。
[2295][2296]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h42
n6o7(m h
)m/z,730.3；found,730.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.44(d,j＝6.5hz,1h),7.11(t,j＝8.5hz,4h),6.94
–
6.86(m,3h),6.82(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),6.79
–
6.70(m,3h),5.61(s,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.49(t,j＝6.9hz,1h),3.88(d,j＝2.4hz,4h),3.77(q,j＝7.4hz,1h),3.05(dq,j＝11.3,6.4hz,2h),2.93
–
2.82(m,1h),2.57(dd,j＝19.8,6.2hz,2h),2.03
–
1.90(m,3h),1.57(s,6h),1.42(s,3h).
[2297]
实施例456:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((r)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基))丙-2)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2298][2299]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
43h47
n7o6(m h
)m/z,757.4；found 757.4。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(d,j＝5.0hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.16
–
7.08(m,4h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.87
–
6.80(m,2h),6.75
–
6.65(m,4h),5.01
–
4.88(m,3h),4.77(d,j＝6.2hz,1h),4.51(p,j＝6.8hz,1h),3.95(dd,j＝10.8,7.1hz,1h),3.80(ddd,j＝22.0,13.4,8.6hz,2h),3.50(td,j＝10.7,6.9hz,1h),3.42
–
3.33(m,1h),3.12(ddt,j＝13.6,10.0,5.0hz,2h),3.02
–
2.69(m,4h),2.37(s,6h),2.25(dd,j＝12.1,6.3hz,1h),2.12
–
2.02(m,3h),1.65(s,6h).
[2300]
实施例457:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(((3-甲基)-3-基)甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2301][2302]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h45
n7o6(m h
)m/z,743.3；found 743.3。
[2303]
实施例458:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2304][2305]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
43h47
n7o6(m h
)m/z,757.4；found 757.4。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.32(d,j＝5.0hz,1h),7.62(dd,j＝8.3,3.3hz,1h),7.13(ddd,j＝8.3,5.1,2.8hz,4h),6.91(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.86
–
6.78(m,3h),6.70(dd,j＝8.7,6.3hz,3h),4.95(d,j＝3.8hz,2h),4.87(s,1h),4.51(t,j＝6.7hz,1h),4.22(s,1h),3.77(s,1h),3.25(s,2h),3.16(t,j＝12.4hz,3h),3.08
–
3.01(m,1h),2.80(ddd,j＝34.3,27.9,13.8hz,5h),2.63
–
2.55(m,3h),2.42(s,1h),2.17
–
2.04(m,2h),1.63(s,6h).
[2306]
实施例459:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2307][2308]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n6o7(m h
)m/z,728.3；found 728.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.11(d,j＝6.0hz,1h),8.07(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.24(s,1h),7.14(d,j＝8.7hz,2h),7.01(d,j＝8.7hz,2h),6.92(d,j＝2.2hz,1h),6.73(td,j＝8.0,7.2,2.1hz,3h),6.08(d,j＝5.7hz,1h),5.30(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.3hz,1h),4.77(d,j＝6.5hz,1h),4.53(t,j＝6.8hz,1h),4.32(s,3h),3.78(q,j＝7.3hz,1h),3.18
–
3.10(m,2h),2.95
–
2.65(m,4h),2.11(d,j＝9.3hz,3h),1.68(s,6h).
[2309]
实施例460:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(4-氟-1h-吡唑)-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2310]
用类似于实施例59的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
fn7o6(m h
)m/z,729.3；found 729.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(d,j＝5.1hz,1h),8.01(s,1h),7.75(d,j＝5.1hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.20
–
7.10(m,4h),6.94
–
6.85(m,4h),6.75
–
6.69(m,3h),5.29(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.78(t,j＝7.6hz,1h),3.17
–
3.08(m,2h),2.94
–
2.82(m,2h),2.78(d,j＝11.3hz,1h),2.72(s,3h),1.63(s,6h).
[2311]
实施例461:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(4h-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2312]
[2313]
用类似于实施例436的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n8o6(m h
)m/z,712.3；found 712.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),8.00(d,j＝9.5hz,1h),7.86(d,j＝8.2hz,1h),7.56(d,j＝8.7hz,1h),7.45(d,j＝11.8hz,1h),7.17(d,j＝6.7hz,1h),7.00(dd,j＝5.9,3.6hz,2h),6.85(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),4.92(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.49(s,2h),4.32(t,j＝10.1hz,2h),4.05(d,j＝8.2hz,2h),3.53(s,4h),3.14(s,4h),2.91
–
2.66(m,6h),2.20
–
2.10(m,7h),1.54
–
1.38(m,4h).
[2314]
实施例462:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-甲基-3-(三氟甲基)))1h-吡唑-5-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2315][2316]
第一步：化合物叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)嘧啶-4-基))甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的合成
[2317]
将((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.37mmol)，(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)硼酸(110mg,0.56mmol)，溶于二氧六环与水(10:1)混合体系中。加入0.05％的pd(dppf)cl2，和碳酸钾(103mg,0.74mmol)。氮气保护下升温至80℃反应2h。待体系冷却至室温，垫硅藻土过滤，浓缩滤液，通过薄层色谱纯化得到叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)嘧啶-4-基))甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯193mg。收率：62％。lc/ms(esi )calcd for c
34h38
f3n5o4(m h
)m/z,637.3；found 637.3。
[2318]
剩余两步用类似于实施例446的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
43h45
cln8o6(m h
)m/z,805.3；found 805.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(d,j＝5.1hz,1h),8.01(s,1h),7.75(d,j＝5.1hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.20
–
7.10(m,4h),6.94
–
6.85(m,4h),6.75
–
6.69(m,3h),5.29(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.78(t,j＝7.6hz,1h),3.17
–
3.08(m,2h),2.94
–
2.82(m,2h),2.78(d,j＝11.3hz,1h),2.72(s,3h),2.11(d,j＝10.3hz,3h),1.63(s,6h).
[2319]
实施例463：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)-2-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2320][2321]
第一步：6-((4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯的合成
[2322]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.26mmol)和6-(羟甲基)吡啶甲酸甲酯(0.2g,1.26mmol)溶于20ml甲苯，加入三苯基膦(0.4g,1.51mmol)。然后冰浴下滴加diad(0.2g,1.51mmol)，撤去冰浴移至油浴锅95℃反应过夜。浓缩至干，加入ea和水，分液。有机相用饱和食盐水洗，干燥后通过柱层析得到6-((4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯0.5g。收率：78％。lc/ms(esi )calcd for c
32h38
n2o6(m h
)m/z,546.3；found 546.3。
[2323]
第二步：((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(肼羰基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[2324]
将中间体6-((4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯(500mg,0.95mmol)溶于10ml与2ml水合肼中，升温回流1h。通过柱层析得到((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(肼羰基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯350mg。
[2325]
第三步：叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的合成
[2326]
将中间体((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(肼羰基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,0.64mmol)溶于6ml原乙酸三乙酯，加入催化量的tosoh，升温至135℃反应过夜。待冷却至室温，加入ea和水分液。有机相用饱和食盐水洗，干燥浓缩，通过柱层析得到叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯120mg。lc/ms(esi )calcd for c
33h38
n4o5(m h
)m/z,570.3；found 570.3。剩余两步用类似于实施例446的方法制备得到。lc/ms(esi )calcd for c
41h38
n6o7(m h
)m/z,726.3；found 726.3 1
h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.12(d,j＝7.7hz,1h),8.09(s,1h),7.96(t,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝7.9hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.14(dd,j＝10.5,8.0hz,4h),6.94
–
6.85(m,3h),6.72(dd,j＝8.6,2.3hz,3h),5.32(s,2h),5.30(s,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.82
–
3.72(m,1h),3.17
–
3.06(m,2h),2.97
–
2.65(m,4h),2.53(s,3h),2.13
–
2.07(m,2h),1.63(s,6h).
[2327]
实施例464：5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2328][2329]
用类似于实施例463的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,713.3；found 713.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.97(d,j＝5.1hz,1h),8.64(s,1h),8.00(s,1h),7.79(d,j＝5.2hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.18(d,j＝8.8hz,2h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),6.88(d,j＝8.6hz,3h),6.75
–
6.66(m,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.25(d,j＝12.7hz,1h),2.94
–
2.76(m,3h),2.71(dd,j＝11.5,6.2hz,2h),2.40(dt,j＝13.0,6.6hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.64(s,6h).
[2330]
实施例465：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,3,4噁二唑)-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2331][2332]
用类似于实施例463的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h37
n7o7(m h
)m/z,727.3；found 727.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.94(d,j＝5.1hz,1h),8.01(s,1h),7.75(d,j＝5.1hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.20
–
7.10(m,4h),6.94
–
6.85(m,3h),6.75
–
6.69(m,3h),5.29(s,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.78(t,j＝7.6hz,1h),3.17
–
3.08(m,2h),2.94
–
2.82(m,2h),2.78(d,j＝11.3hz,1h),2.72(s,3h),2.11(d,j＝10.3hz,3h),1.64(s,6h).
[2333]
实施例466:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2334][2335]
用类似于实施例66的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h44
n6o7(m h
)m/z,744.3；found 744.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.47(d,j＝7.5hz,1h),7.78(d,j＝5.1hz,1h),7.29(d,j＝8.3hz,1h),7.20
–
7.10(m,5h),7.07(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.91
–
6.84(m,4h),5.45(t,j＝7.0hz,1h),5.35(m,1h),5.26
–
5.10(m,2h),4.79(p,j＝7.0hz,1h),4.71(p,j＝7.0hz,1h),3.74(t,j＝6.8hz,1h),3.46(t,j＝7.6hz,1h),3.44
–
3.32(m,3h),2.69
–
2.58(m,2h),2.48
–
2.23(m,4h),2.27(p,j＝7.0hz,1h),2.72(s,3h),2.11(d,j＝10.3hz,3h),1.64(s,6h).
[2336]
实施例467:5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-((1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2337][2338]
用类似于实施例66的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7(m h
)m/z,756.3；found 756.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.59(d,j＝5.0hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.5hz,1h),7.20(d,j＝5.0hz,1h),7.15
–
7.07(m,4h),6.89(td,j＝5.3,2.2hz,3h),6.82(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.79
–
6.73(m,2h),5.10
–
5.01(m,4h),4.49(t,j＝6.9hz,1h),3.77(q,j＝7.3hz,1h),3.67(td,j＝6.3,1.9hz,2h),3.19
–
3.13(m,2h),3.08
–
3.00(m,2h),2.54(s,2h),2.07
–
1.86(m,5h),1.57(s,6h),1.55(s,1h),1.23(s,3h).
[2339]
实施例468：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2340][2341]
用类似于实施例463的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,713.3；found 713.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.97(d,j＝5.1hz,1h),8.64(s,1h),8.00(s,1h),7.79(d,j＝5.2hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.18(d,j＝8.8hz,2h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),6.88(d,j＝8.6hz,3h),6.75
–
6.66(m,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.25(d,j＝12.7hz,1h),2.94
–
2.76(m,3h),2.71(dd,j＝11.5,6.2hz,2h),2.40(dt,j＝13.0,6.6hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.64(s,6h).
[2342]
实施例469：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2343][2344]
用类似于实施例163的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h43
clfn9o6(m h
)m/z,826.3；found 826.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),8.00(d,j＝9.5hz,1h),7.86(d,j＝8.2hz,1h),7.56(d,j＝8.7hz,1h),7.45(d,j＝11.8hz,1h),7.17(d,j＝6.7hz,1h),7.00(dd,j＝5.9,3.6hz,2h),6.85(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),4.92(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.49(s,2h),4.32(t,j＝10.1hz,2h),4.05(d,j＝8.2hz,2h),3.53(s,4h),3.14(s,4h),2.91
–
2.66(m,6h),2.20
–
2.10(m,7h),1.54
–
1.38(m,4h).
[2345]
实施例470：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2346]
[2347]
用类似于实施例463的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7(m h
)m/z,712.3；found 712.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.57(s,1h),8.20(d,j＝7.7hz,1h),8.02(s,1h),7.94(t,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝7.9hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.18
–
7.11(m,4h),6.94
–
6.86(m,3h),6.70(td,j＝7.7,6.9,2.1hz,3h),5.30(d,j＝2.5hz,2h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.23(t,j＝5.3hz,1h),2.94
–
2.81(m,2h),2.76(d,j＝5.1hz,1h),2.70(d,j＝9.7hz,2h),2.40(dt,j＝13.0,6.4hz,2h),2.15
–
2.09(m,1h),1.64(s,6h).
[2348]
实施例471：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2349][2350]
用类似于实施例163的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h43
clfn9o6(m h
)m/z,826.3；found 826.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29
–
8.25(m,1h),8.23(s,1h),7.90
–
7.85(m,2h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.31
–
7.27(m,2h),7.19
–
7.14(m,2h),7.10
–
7.05(m,2h),6.87(dd,j＝5.1,3.4hz,2h),6.77
–
6.66(m,3h),4.99
–
4.90(m,1h),4.87(dt,j＝6.8,2.8hz,1h),4.21(td,j＝7.6,7.1,3.8hz,1h),2.94
–
2.74(m,3h),2.71(dq,j＝8.3,3.8hz,2h),2.41(dt,j＝13.1,6.3hz,2h),2.15
–
2.08(m,1h),1.70(s,6h).
[2351]
实施例472：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑)-5-基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2352][2353]
用类似于实施例250的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h38
n6o7(m h
)m/z,726.3；found 726.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.11(d,j＝7.7hz,1h),8.06(s,1h),7.94(t,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝7.9hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.14(dd,j＝10.5,8.0hz,4h),6.94
–
6.85(m,3h),6.72(dd,j＝8.6,2.3hz,3h),5.32(s,2h),5.30(s,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.82
–
3.72(m,1h),3.17
–
3.06(m,2h),2.97
–
2.65(m,4h),2.53(s,3h),2.13
–
2.07(m,2h),1.63(s,6h).
[2354]
实施例473：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,3,4)-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2355][2356]
第一步：((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[2357]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.02mmol)溶于10ml dmso，加入5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(246mg,1.23mmol)，磷酸钾(661mg,5.11mmol)，2-羧酸吡啶(14mg,0.11mmol)，升温至100℃反应2h。加水淬灭，ea萃取，饱和柠檬酸水溶液洗。纯化后得到((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯450mg。收率：79％。lc/ms(esi )calcd for c
30h35
n3o6(m-56 h
)m/z,533.3；found 533.6。
[2358]
第二步：5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸的合成
[2359]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.64mmol)，溶于8ml乙腈，加入0.1ml三氟乙酸和0.1ml水，升温至80℃反应1h。直接浓缩至干，用dcm溶后用0.1mhcl调ph至3。柱纯化得到5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸325mg。
[2360]
第三步：叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-乙酰肼-1-羰基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的制备
[2361]
将5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)嘧啶-2-羧酸(320mg,0.62mmol)溶于8ml二氯甲烷，然后在冰浴下加入diea(320mg,2.48mmol),hobt(88mg,0.65mmol)，和edci(125mg,0.65mmol)。恢复至室温反应2h。依次用饱和柠檬酸水溶液，饱和食盐水洗dcm相，干燥浓缩后通过柱纯化得到叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-乙酰肼-1-羰基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯220mg。
[2362]
第四步：叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的合成
[2363]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(2-乙酰肼-1-羰基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(200mg,0.22mmol)，溶于5ml dcm。加入对甲苯磺酰氯(186mg,0.44mmol)，室温反应过夜。通过硅胶板纯化得到叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯130mg。lc/ms(esi )calcd for c
31h35
n5o5(m h
)m/z,557.3；found 557.6。
[2364]
第五步：((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基-1-胺的制备
[2365]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(130mg,0.15mmol)溶于8ml二氯甲烷，冰浴下加入2ml三氟乙酸，反应30min。冰浴下用饱和碳酸钠溶液调ph到中性。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基-1-胺的101mg。lc/ms(esi )calcd for c
27h30
fn4o2(m h
)m/z,462.6；found 462.6。
[2366]
第六步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
[2367]
将中间体((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基-1-胺(101mg，0.13mmol)溶于5ml dmso，加入diea(96.3mg，0.8mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(47.3mg，0.2mmol)。升温至95℃反应过夜，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,3,4恶二唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮43.2mg。收率：35％。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,713.3；found 713.8。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.59(s,2h),8.03(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.31(d,j＝8.6hz,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.04
–
6.99(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.72(dd,j＝9.6,3.9hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.4hz,1h),4.88(d,j＝4.0hz,1h),4.80(s,1h),4.24(s,1h),2.94
–
2.79(m,2h),2.76(d,j＝5.8hz,1h),2.75
–
2.70(m,2h),2.69(s,3h),2.42(dt,j＝13.0,6.1hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.69(s,6h).
[2368]
实施例474：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(5-甲基-1,2,4噁二唑-)3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙-2基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2369][2370]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7(m h
)m/z,712.3；found 712.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.35(s,1h),7.98(s,1h),7.64(d,j＝8.1hz,2h),7.56(s,1h),7.28(s,1h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),7.06(d,j＝8.2hz,2h),6.91(d,j＝2.0hz,1h),6.71(d,j＝8.4hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.88(s,1h),4.24(s,1h),2.95
–
2.82(m,2h),2.74(d,j＝12.8hz,2h),2.69(s,3h),2.45
–
2.37(m,2h),2.17
–
2.06(m,2h),1.68(s,6h).
[2371]
实施例475：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2372]
[2373]
用类似于实施例473的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,713.3；found 713.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.56(s,2h),8.03(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.31(d,j＝8.6hz,2h),7.08(d,j＝8.6hz,2h),7.04
–
6.99(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.72(dd,j＝9.6,3.9hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.4hz,1h),4.88(d,j＝4.0hz,1h),4.80(s,1h),4.24(s,1h),2.94
–
2.79(m,2h),2.76(d,j＝5.8hz,1h),2.75
–
2.70(m,2h),2.69(s,3h),2.42(dt,j＝13.0,6.1hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.69(s,6h).
[2374]
实施例476：5-((((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2375][2376]
用类似于实施例436的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h43
clfn9o6(m h
)m/z,824.3；found 824.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29
–
8.25(m,1h),8.23(s,1h),7.90
–
7.85(m,2h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.31
–
7.27(m,2h),7.19
–
7.14(m,2h),7.10
–
7.05(m,2h),6.87(dd,j＝5.1,3.4hz,2h),6.77
–
6.66(m,3h),4.99
–
4.90(m,1h),4.87(dt,j＝6.8,2.8hz,1h),4.21(td,j＝7.6,7.1,3.8hz,1h),2.94
–
2.74(m,3h),2.71(dq,j＝8.3,3.8hz,2h),2.41(dt,j＝13.1,6.3hz,2h),2.15
–
2.08(m,1h),1.70(s,6h).
[2377]
实施例477：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2378][2379]
第一步：((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[2380]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.02mmol)溶于10ml dmso，加入5-溴嘧啶(200mg,1.26mmol)，磷酸钾(661mg,5.11mmol)，2-羧酸吡啶(14mg,0.11mmol)，升温至100℃反应2h。加水淬灭，ea萃取，饱和柠檬酸水溶液洗。纯化后得到((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯410mg。收率：71％。lc/ms(esi )calcd for c
30h35
n3o6(m-56 h
)m/z,475.3；found 420.3。
[2381]
第二步：((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)胺的合成
[2382]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.42mmol)溶于10ml二氯甲烷，冰浴下加入3ml三氟乙酸。恢复至室温反
应1.5h。用饱和碳酸钠水溶液调ph至弱碱性，分液，无水硫酸钠干燥后浓缩至干。得到((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)胺153mg。
[2383]
第三步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2384]
将中间体((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)胺(150mg，0.13mmol)溶于10ml dmso，加入diea(96.3mg，0.8mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(47.3mg，0.2mmol)。升温至95℃反应过夜，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮53.2mg。收率：39％。lc/ms(esi )calcd for c36h35n5o6(m h )m/z,631.3；found 631.2。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.59(s,2h),8.03(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,2h),7.31(d,j＝8.6hz,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),7.04
–
6.99(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.72(dd,j＝9.6,3.9hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.4hz,1h),4.88(d,j＝4.0hz,1h),4.80(s,1h),4.24(s,1h),2.94
–
2.79(m,2h),2.76(d,j＝5.8hz,1h),2.75
–
2.70(m,2h),2.42(dt,j＝13.0,6.1hz,2h),2.16
–
2.09(m,1h),1.69(s,6h).
[2385]
实施例478：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2386][2387]
第一步：叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的制备：
[2388]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-甲酰基哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.6mmol)，溶于dcm/meoh(4ml/2ml)混合溶剂中，加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(105.2mg,0.9mmol)，冰浴下加入nabh(oac)3(222.3mg,1.2mmol)，2h后加入饱和氯化铵水溶液。dcm萃取，干燥，纯化后得到叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯115.3mg，收率：43％。lc/ms(esi )calcd for c
32h38
fn4o4(m h
)m/z,562.7；found 562.7。
[2389]
第二步：(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺的制备
[2390]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(115.0mg,0.2mmol)溶于8ml二氯甲烷，冰浴下加入2ml三氟乙酸，反应30min。冰浴下用饱和碳酸钠溶液调ph到中性。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)
哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺101.3mg。
[2391]
lc/ms(esi )calcd for c
27h30
fn4o2(m h
)m/z,462.6；found 462.6。
[2392]
第三步：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
[2393]
将中间体(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(101.0mg，0.2mmol)溶于5ml dmso，加入diea(96.3mg，0.8mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(47.3mg，0.2mmol)。升温至120℃反应2h，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析得到5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮43.2mg。收率：35％。lc/ms(esi )calcd for c
40h38
fn6o6(m h
)m/z,718.8；found 718.8。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.23
–
7.16(m,2h),7.13(d,j＝8.3hz,2h),7.02(t,j＝8.5hz,3h),6.89(d,j＝2.2hz,1h),6.70(t,j＝8.4hz,4h),5.33
–
5.11(m,1h),4.96
–
4.87(m,2h),4.12(d,j＝7.9hz,2h),3.94(dd,j＝8.0,4.4hz,2h),3.85
–
3.68(m,3h),3.38(d,j＝24.2hz,2h),2.83(ddd,j＝26.6,18.4,14.9hz,3h),2.11(d,j＝10.4hz,1h),1.64(s,6h).
[2394]
实施例479：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2395][2396]
第一步：6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯的制备：
[2397]
将6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.50g,8.69mmol)溶于50ml dmf，加入((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.1g,10.4mmol)，k2co3(2.4g,17.4mmol)。升温至50℃反应2h。将体系加入水中，乙酸乙酯萃取。无水硫酸钠干燥后柱层析得到6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯1.4g。收率：83％。lc/ms(esi )calcd for c
30h35
n3o6(m h
)m/z,533.25；found 478.25。
[2398]
第二步：((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(羟甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[2399]
将6-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯(1.2g,2.4mmol)，溶于24ml甲醇。分批次加入硼氢化钠(1.1g,
28.5mmol)，释放大量气泡。5h后将体系缓慢加入冷水中，用dcm萃取。得到((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(羟甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯粗品1.2g。收率91％。lc/ms(esi )calcd for c
29h35
n3o5(m h
)m/z,505.3；found 450.3。
[2400]
第三步:((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-甲酰基哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[2401]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-(羟甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.0mmol)溶于20ml二氯甲烷，加入dess-martin(1.0g,2.2mmol)，室温反应2h，用饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸钠水溶液洗，干燥，层析柱纯化得到((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-甲酰基哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯601.5mg。收率：75％。lc/ms(esi )calcd for c
29h33
n3o5(m-55 h
)m/z,503.3；found 448.3。
[2402]
第四步：叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯的制备：
[2403]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-甲酰基哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.6mmol)，溶于dcm/meoh(4ml/2ml)混合溶剂中，加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(116.2mg,0.9mmol)，冰浴下加入nabh(oac)3(254.3mg,1.2mmol)，2h后加入饱和氯化铵水溶液。dcm萃取，干燥，纯化后得到叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯140mg，收率：41％。lc/ms(esi )calcd for c
32h38
f2n4o4(m h
)m/z,580.3；found 580.3。
[2404]
第五步：(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺的制备
[2405]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(140.0mg,0.2mmol)溶于8ml二氯甲烷，冰浴下加入2ml三氟乙酸，反应30min。冰浴下用饱和碳酸钠溶液调ph到中性。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺110.3mg。lc/ms(esi )calcd for c
27h30
f2n4o2(m h
)m/z,480.2；found 480.2。
[2406]
第六步：5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
[2407]
将中间体(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(110mg，0.2mmol)溶于5ml dmso，加入diea(97.3mg，0.8mmol)，搅拌均匀后加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(49.9mg，0.2mmol)。升温至120℃反应2h，监测反应完毕。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析得到5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮55.2mg。收率：42％。lc/ms(esi )calcd for c
40h38
f2n6o6(m h
)m/z,736.3；found 736.8。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(s,
1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.23
–
7.16(m,2h),7.13(d,j＝8.3hz,2h),7.02(t,j＝8.5hz,3h),6.89(d,j＝2.2hz,1h),6.70(t,j＝8.4hz,4h),5.33
–
5.11(m,1h),4.96
–
4.87(m,1h),4.12(d,j＝7.9hz,2h),3.94(dd,j＝8.0,4.4hz,2h),3.85
–
3.68(m,3h),3.38(d,j＝24.2hz,2h),2.83(ddd,j＝26.6,18.4,14.9hz,3h),2.08(d,j＝10.4hz,1h),1.63(s,6h).
[2408]
实施例480：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,2,4噁二唑-)3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2409][2410]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h33
n7o7(m h
)m/z,699.2；found 699.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.60(s,2h),7.79(d,j＝7.5hz,1h),7.28(d,j＝1.5hz,1h),7.11(dd,j＝7.5,1.5hz,3h),7.05
–
7.01(m,2h),6.91
–
6.85(m,4h),5.43(t,j＝7.1hz,1h),5.35(d,j＝11.0hz,1h),4.76(pd,j＝7.0,2.4hz,1h),4.53
–
4.45(m,1h),3.80
–
3.69(m,1h),2.64
–
2.60(m,2h),2.59(s,3h),2.52(dt,j＝12.5,7.0hz,2h),2.28(dt,j＝12.4,7.0hz,2h),2.20
–
2.07(m,2h),1.46(d,j＝6.8hz,3h).
[2411]
实施例481：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((4-(5-甲基-1,2,4噁二唑-)3-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2412][2413]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7(m h
)m/z,712.3；found 712.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.11(d,j＝7.7hz,1h),8.06(s,1h),7.88(t,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝7.9hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.14(dd,j＝10.5,8.0hz,4h),6.94
–
6.85(m,3h),6.72(dd,j＝8.6,2.3hz,3h),5.32(s,2h),5.30(s,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.51(t,j＝6.8hz,1h),3.82
–
3.72(m,1h),2.97
–
2.65(m,4h),2.53(s,3h),2.13
–
2.07(m,2h),1.63(s,6h).
[2414]
实施例482：5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2415][2416]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6(m h
)m/z,698.3；found 698.3。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),7.87(s,2h),7.82(t,j＝7.9hz,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),7.25(s,2h),7.19
–
7.14(m,2h),7.14
–
7.08(m,2h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.80
–
6.73(m,2h),6.71(d,j＝8.7hz,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.90
–
4.83(m,1h),4.28
–
4.20(m,1h),2.95
–
2.75(m,3h),2.74
–
2.68(m,
2h),2.43(dt,j＝12.9,6.4hz,2h),2.15
–
2.10(m,1h),1.68(s,6h).
[2417]
实施例483：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-)2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2418][2419]
用类似于实施例436的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h37
n7o7(m h
)m/z,739.3；found 739.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.61(s,2h),8.11(s,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.34(d,j＝8.7hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.03(d,j＝8.7hz,2h),6.93(d,j＝2.1hz,1h),6.74(dd,j＝8.9,7.0hz,3h),4.91(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.53(t,j＝6.8hz,1h),3.85
–
3.73(m,1h),3.14(ddt,j＝13.6,9.9,5.0hz,2h),2.93
–
2.72(m,3h),2.54(s,3h),2.21
–
1.96(m,4h),1.73
–
1.63(m,4h).
[2420]
实施例484：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑)-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
[2421][2422]
用类似于实施例436的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,713.3；found 713.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.61(s,2h),8.11(s,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.34(d,j＝8.7hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),7.03(d,j＝8.7hz,2h),6.93(d,j＝2.1hz,1h),6.74(dd,j＝8.9,7.0hz,3h),4.91(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.53(t,j＝6.8hz,1h),3.85
–
3.73(m,1h),3.14(ddt,j＝13.6,9.9,5.0hz,2h),2.93
–
2.72(m,3h),2.54(s,3h),2.16
–
2.07(m,3h),1.69(s,6h).
[2423]
实施例485:5-(3-((4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2424][2425]
用类似于实施例107的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.14
–
8.74(m,1h),8.34(d,j＝35.8hz,1h),7.86
–
7.52(m,2h),7.16(s,3h),6.98
–
6.67(m,5h),6.53(d,j＝8.1hz,1h),5.25(s,2h),4.94(t,j＝8.3hz,1h),4.33
–
3.70(m,6h),3.52(s,1h),3.25(s,1h),2.83(d,j＝22.2hz,5h),2.12(d,j＝11.9hz,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n5o7([m h]
)m/z 688，found 688。
[2426]
实施例486:5-(3-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2427][2428]
用类似于实施例485的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),9.02(d,j＝5.1hz,1h),7.77(d,j＝5.1hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.21
–
7.09(m,4h),7.01
–
6.93(m,3h),6.92
–
6.82(m,3h),5.27(s,2h),5.16(s,1h),5.06(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),3.80(dd,j＝12.0,4.6hz,1h),3.55(dd,j＝16.2,8.8hz,3h),2.88(ddd,j＝17.6,14.1,5.5hz,1h),2.67(s,3h),2.64
–
2.52(m,2h),2.32(dt,j＝9.4,4.6hz,1h),2.24(s,1h),2.05
–
1.97(m,1h),1.59(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h37
n5o7([m h]
)m/z:688.3；found 688.3.
[2429]
实施例487:5-(4-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2430][2431]
第一步：合成叔丁基4-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯
[2432]
将4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基三氟甲烷磺酸盐(80mg,0.15mmol)、1-boc-哌嗪(113mg,0.61mmol)、pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)、x-phos(36mg,0.076mmol)、k3po4(80mg,0.38mmol)置于封管中，加入5ml thf，ar气保护下于80℃反应过夜。反应完全后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经prep-tlc分离纯化得化合物，叔丁基4-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(70mg)，收率82％。lc/ms(esi )calcd for c
33h42
n4o4([m h]
)m/z 559.3；found 559.3。
[2433]
第二步：合成2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶
[2434]
将叔丁基4-(4-(2-(4-((2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(70mg,0.13mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1ml三氟乙酸。滴加后反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶(55mg)，收率：96％。lc/ms(esi )calcd for c
28h34
n4o2([m h]
)m/z 458.3；found 459.3。
[2435]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2436]
将2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲
基)嘧啶(55mg,0.12mmol)溶解于5ml dmso中，加入3滴dipea，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(40mg,0.14mmol)，90℃反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚-1,3-二酮(40mg)，收率：47％。lc/ms(esi )calcd for c
41h42
n6o6([m h]
)m/z 715.3；found 715.3。
[2437]
第四步：合成5-(4-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2438]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(40mg,0.046mmol)溶解于2ml丙酮，加入2ml 2n hcl水溶液，室温反应2小时，tlc监测反应完全后，加入10ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化，得到产品5-(4-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(20mg,黄色固体)，收率：25％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.09(s,1h),7.78
–
7.68(m,2h),7.34(d,j＝2.3hz,1h),7.22
–
7.14(m,4h),7.11(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),6.92(s,1h),6.89
–
6.85(m,2h),5.25(s,2h),4.95(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),3.61(s,4h),3.35(d,j＝5.5hz,4h),2.94
–
2.69(m,6h),2.14(ddd,j＝10.5,4.8,2.6hz,1h),1.65(s,6h).
[2439]
lc/ms(esi )calcd for c
39h38
n6o6([m h]
)m/z:687.3；found 687.3.
[2440]
实施例488:5-(6-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2441][2442]
用类似于实施例487的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),8.43(s,1h),7.74(d,j＝5.1hz,1h),7.66(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.22
–
7.14(m,2h),7.08(dd,j＝18.1,8.6hz,2h),6.93
–
6.77(m,3h),6.67
–
6.38(m,3h),5.25(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.19(s,3h),4.07(s,3h),3.96
–
3.36(m,2h),2.98
–
2.61(m,6h),2.12(ddd,j＝10.4,4.9,2.7hz,1h),1.63(d,j＝2.3hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h38
n6o6([m h]
)m/z:699.3；found 699.3.
[2443]
实施例489:5-(2-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2444][2445]
用类似于实施例485的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.1hz,1h),8.18(s,1h),7.74(d,j＝5.1hz,1h),7.67(d,j＝8.5hz,1h),7.28
(d,j＝2.4hz,1h),7.17(dq,j＝8.9,2.5,1.6hz,2h),7.14
–
7.10(m,2h),7.04(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),6.91
–
6.81(m,2h),6.76
–
6.60(m,2h),5.25(s,2h),4.99
–
4.90(m,1h),4.68(p,j＝6.5hz,1h),3.45
–
3.34(m,4h),2.91
–
2.70(m,6h),2.47
–
2.40(m,2h),2.12(ddd,j＝10.3,4.7,2.3hz,1h),2.04
–
1.98(m,2h),1.76(q,j＝5.7hz,4h),1.65
–
1.61(m,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h43
n5o7([m h]
)m/z:742.3；found 742.3.
[2446]
实施例490:5-(6-(4-(2-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2447][2448]
用类似于实施例485的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.92(d,j＝5.0hz,1h),8.36
–
8.14(m,1h),7.74(d,j＝4.9hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.21
–
7.15(m,3h),7.13(d,j＝8.5hz,2h),6.90
–
6.82(m,3h),6.76(d,j＝3.0hz,2h),5.25(s,2h),4.93(dd,j＝12.0,5.0hz,1h),4.81(s,1h),4.13
–
3.88(m,4h),2.88
–
2.73(m,6h),2.13(td,j＝12.2,10.4,5.1hz,3h),2.01(d,j＝6.4hz,2h),1.64(s,6h),1.33
–
1.31(m,2h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
n5o7([m h]
)m/z:728.3；found 728.3.
[2449]
实施例491:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2450][2451]
第一步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2452]
将n-boc-反式-3-氨基环丁醇(1.87g,10mmol)、双酚a(2.74g,12mmol)、pph3(2.75g,10.5mmol)加入ar保护下的三口瓶中，加入30ml干燥的thf搅拌溶解后，冰浴下向反应体系中缓慢滴加diad(2.12g,10.5mmol)。滴毕在冰浴下继续反应1h，再在65℃反应过夜。将反应液冷却至室温后，加入无水氯化锌(1.43g,10.5mmol)搅拌1h，直接过滤除去固体，滤液加入2n naoh溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经柱层析分离纯化(pe:ea:et3n＝5:1:0.5)，得化合物叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(2.00g)，收率50％。lc/ms(esi )calcd for c
24h31
no4([m]
)m/z:397.2；found 298.3.
[2453]
第二步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2464][2465]
将5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(15mg,0.022mmol)溶解于5ml丙酮，冰浴下加入nabh4(3mg,0.08mmol)，冰浴下继续反应20mins，tlc监测反应完全后，加入10ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化，得到产品2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(2-(1-羟乙基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(6mg，黄色固体)，收率：40％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.73(d,j＝5.1hz,1h),8.41(s,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.47(d,j＝5.1hz,1h),7.18
–
7.10(m,4h),6.90(d,j＝2.2hz,1h),6.88
–
6.83(m,2h),6.75
–
6.67(m,3h),5.14(s,2h),5.00
–
4.91(m,2h),4.86(s,1h),4.50(p,j＝6.9hz,1h),3.74(d,j＝8.2hz,1h),3.11(ddt,j＝12.1,8.5,4.3hz,2h),2.90
–
2.71(m,3h),2.11(tdd,j＝11.9,6.7,3.4hz,3h),1.63(s,6h),1.58(d,j＝6.6hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
39h39
n5o7([m h]
)m/z:690.3；found 690.3.
[2466]
实施例493:5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2467][2468]
第一步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环己基)氨基甲酸酯
[2469]
将3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.32mmol)、双酚a(530mg，2.32mmol)、pph3(609mg,2.32mmol)加入ar保护下的三口瓶中，加入10ml干燥的thf搅拌溶解后，冰浴下向反应体系中缓慢滴加diad(469mg,2.32mmol)。滴毕在冰浴下继续反应1h，再在65℃反应过夜。将反应液冷却至室温后，加入无水氯化锌(315mg,2.32mmol)搅拌1h，直接过滤除去固体，滤液加入2n naoh溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化，得化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环己基)氨基甲酸酯(180mg)，收率18％。lc/ms(esi )calcd for c
26h35
no4([m]
)m/z:425.2；found 326.2.
[2470]
第二步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸酯
[2471]
将叔丁基(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环己基)氨基甲酸酯(180mg,0.42mmol)、2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(90mg,0.55mmol)溶于10ml dmf中，加入k2co3(116mg，0.84mmol)，室温下反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸酯(160mg)，收率70％。lc/ms(esi )calcd for c
31h38
cln3o4([m h]
)m/z 552.2；found 452.2。
[2472]
第三步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸酯
[2473]
将叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸酯(160mg,0.29mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(54mg，0.38mmol)溶于5ml dmso中，加入dipea(75mg，0.58mmol)，80℃下反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸酯(130mg)，收率73％。lc/ms(esi )calcd for c
36h46
n4o5([m h]
)m/z615.4；found 615.3。
[2474]
第四步：合成3-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己烷-1-胺
[2475]
将叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基甲酸酯(130mg,0.21mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2ml三氟乙酸。滴加后反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物3-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己烷-1-胺(70mg)，收率：64％。
[2476]
第五步：合成5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2477]
将3-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己烷-1-胺(70mg，0.14mmol)溶解于5ml dmso中，加入dipea(35mg，0.27mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(45mg，0.16mmol)，90℃反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(6mg)，收率：6％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(s,1h),7.56(dd,j＝8.2,4.0hz,1h),7.14(dd,j＝8.6,3.2hz,4h),6.96(d,j＝3.0hz,1h),6.90
–
6.78(m,5h),6.72
–
6.60(m,1h),4.95(d,j＝2.2hz,2h),4.94
–
4.89(m,1h),4.86(s,4h),4.69(s,1h),4.32(s,4h),3.89(s,1h),2.79(ddd,j＝39.8,30.1,14.9hz,3h),2.38(d,j＝13.2hz,1h),2.12(s,2h),2.02(d,j＝14.2hz,1h),1.88(t,j＝12.9hz,2h),1.64(s,6h),1.52(dd,j＝
26.5,13.6hz,3h)。lc/ms(esi )calcd for c
44h46
n6o7([m h]
)m/z 771.3；found 771.2。
[2478]
实施例494:5-((3-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)氨基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2479][2480]
用类似于实施例487的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.1hz,1h),8.24(s,1h),7.60(dd,j＝8.3,5.0hz,1h),7.20
–
7.11(m,2h),7.05(dd,j＝8.9,2.7hz,2h),6.93
–
6.85(m,1h),6.85
–
6.74(m,3h),6.68(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),6.50(d,j＝8.2hz,1h),4.95(d,j＝2.9hz,2h),4.91(d,j＝5.3hz,1h),4.86(s,4h),4.30(s,4h),4.18(s,1h),4.13
–
4.02(m,1h),2.92
–
2.70(m,3h),2.43(d,j＝6.0hz,2h),2.36(t,j＝6.3hz,2h),2.15
–
2.08(m,1h),1.61(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n7o6([m h]
)m/z:742.3；found 742.3.
[2481]
实施例495:5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)甲基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2482][2483]
第一步：合成叔丁基((1-((4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯
[2484]
将4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(150mg,0.36mmol)、(1-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸甲酯(301mg,1.08mmol)溶解于5ml dmf中，加入cs2co3(234mg，0.72mmol)，室温下反应3h，tlc监测原料反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化得到产品叔丁基((1-((4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯(120mg),收率55％。lc/ms(esi )calcd for c
35h44
n4o5([m h]
)m/z 601.3；found 601.2。
[2485]
第二步：合成(1-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)甲胺
[2486]
将叔丁基((1-((4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯(120mg,0.20mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1ml三氟乙酸。滴加后反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物(1-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)
苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)甲胺(70mg)，收率：70％。lc/ms(esi )calcd for c
30h36
n4o3([m h]
)m/z 501.3；found 501.2。
[2487]
第三步:合成5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)甲基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2488]
将(1-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)甲胺(70mg,0.14mmol)溶解于5ml dmso中，加入dipea(54mg,0.42mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(46mg,0.17mmol)，90℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)甲基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(8mg)，收率：8％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.1hz,1h),8.25(s,1h),7.57(d,j＝8.3hz,1h),7.16
–
7.10(m,4h),6.94(d,j＝2.2hz,1h),6.85
–
6.79(m,4h),6.78(d,j＝2.1hz,1h),6.72(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),4.94(s,2h),4.93
–
4.89(m,1h),4.86(s,4h),4.31(s,4h),3.92
–
3.83(m,2h),3.34
–
3.25(m,2h),2.90
–
2.69(m,3h),2.11(ddd,j＝10.3,4.9,2.6hz,1h),1.62(s,6h),0.77
–
0.68(m,4h).lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7([m h]
)m/z 757.3；found 757.3
[2489]
实施例496:5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2490][2491]
第一步：合成(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
[2492]
将双酚a(456mg,2.0mmol)、3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基甲烷磺酸盐(534mg,2.0mmol)溶于10ml dmf中，加入cs2co3(1.30g,4.0mmol)，50℃下反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg)，收率31％。lc/ms(esi )calcd for c
24h33
no4([m h]
)m/z 400.2；found 300.3。
[2493]
第二步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸酯
[2494]
将3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.38mmol)、(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸甲酯(107mg,0.38mmol)溶于5ml dmf中，加入k2co3(103mg,0.76mmol)，室温反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离
纯化得化合物叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸酯(70mg)，收率32％。lc/ms(esi )calcd for c
34h44
n4o5([m h]
)m/z 589.3；found 589.3。
[2495]
第三步:合成3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-1-胺
[2496]
将叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基甲酸酯(70mg,0.12mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1ml三氟乙酸。滴加后反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-1-胺(57mg)，收率：98％。lc/ms(esi )calcd for c
29h36
n4o3([m h]
)m/z 489.3；found 489.3。
[2497]
第四步:合成5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2498]
将(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-1-胺(57mg,0.11mmol)溶解于5ml dmso中，加入dipea(43mg，0.33mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(36mg,0.13mmol)，90℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(8mg)，收率：9％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.38
–
8.28(m,1h),8.22(s,1h),7.59(d,j＝8.2hz,1h),7.14(dd,j＝8.4,6.0hz,4h),6.98(d,j＝2.1hz,1h),6.82(t,j＝7.3hz,5h),6.74(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),4.96(s,2h),4.94
–
4.89(m,1h),4.86(s,4h),4.33(s,4h),3.99(dd,j＝9.2,4.0hz,1h),3.85(t,j＝8.1hz,1h),3.33(m,2h),2.92
–
2.67(m,3h),2.34(s,1h),2.16
–
2.08(m,1h),1.63(s,6h),1.13(d,j＝6.9hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
42h44
n6o7([m h]
)m/z:745.3；found 745.3.
[2499]
实施例497:5-(4-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丁基-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2500][2501]
第一步：合成4-(2-(4-(丁基-3-炔-1-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚
[2502]
将3-丁炔-1-醇(256mg,3.65mmol)、双酚a(1.00g,4.38mmol)、pph3(958mg,
3.65mmol)加入ar保护下的三口瓶中，加入30ml干燥的thf搅拌溶解后，冰浴下向反应体系中缓慢滴加diad(738mg,3.65mmol)。滴毕在冰浴下继续反应1h，再在65℃反应过夜。将反应液冷却至室温后，加入无水氯化锌(315mg,2.32mmol)搅拌1h，直接过滤除去固体，滤液加入2n naoh溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化，得化合物4-(2-(4-(丁基-3-炔-1-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(220mg)，收率21％。lc/ms(esi )calcd for c
19h20
o2([m]
)m/z:280.2；found 298.2.
[2503]
第二步:合成6-(4-((4-(2-(4-(丁基-3-炔-1-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷
[2504]
将4-(2-(4-(丁基-3-炔-1-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯酚(80mg,0.28mmol)、(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲基甲磺酸甲酯(82mg,0.28mmol)溶于5ml dmf中，加入k2co3(75mg,0.56mmol)，40℃反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物6-(4-((4-(2-(4-(丁基-3-炔-1-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(70mg)，收率32％。lc/ms(esi )calcd for c
29h31
n3o3([m h]
)m/z 470.2；found 470.2。
[2505]
第三步：合成5-(4-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丁基-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2506]
将6-(4-((4-(2-(4-(丁基-3-炔-1-氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(70mg,0.15mmol)、5-溴-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg,0.18mmol)、pd(pph3)4(13mg,0.015mmol)、cui(3mg,0.015mmol)、et3n(1ml)溶于5ml dmf中，ar气保护下80℃反应过夜。反应液过滤，滤液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物5-(4-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丁基-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(10mg)，收率9％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.34
–
8.28(m,1h),8.20(s,1h),7.88(d,j＝2.8hz,1h),7.81(dd,j＝7.9,2.8hz,1h),7.75(t,j＝5.0hz,1h),7.27(s,1h),7.15(ddd,j＝8.6,5.2,2.6hz,4h),6.84(dq,j＝12.2,5.3,4.3hz,4h),4.99(dd,j＝6.4,3.4hz,1h),4.95(d,j＝2.9hz,2h),4.87(d,j＝2.8hz,4h),4.30(d,j＝2.8hz,4h),4.17(td,j＝6.7,2.7hz,2h),2.94(td,j＝6.8,2.8hz,2h),2.80(dddd,j＝31.6,17.4,14.2,10.5hz,3h),2.26
–
2.18(m,1h),1.64(d,j＝2.8hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h39
n5o7([m h]
)m/z:726.3；found 726.3.
[2507]
实施例498:5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2508][2509]
用类似于实施例496的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)
2-基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-2-羧酸酯(170mg,0.27mmol)溶解于5ml dmso中，加入dipea(105mg,0.81mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(89mg,0.32mmol)，90℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物叔丁基8-(4-(2-(4-((1s,3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-2-羧酸酯(80mg)，收率：33％。lc/ms(esi )calcd for c
50h57
n7o8([m h]
)m/z:883.4；found 442.5.
[2519]
第三步：合成5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2,8-二氮螺环[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮
[2520]
将叔丁基8-(4-(2-(4-((1s，3s)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸烷-2-羧酸酯(80mg，0.09mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1ml三氟乙酸。滴加后反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-(4-((2-(2,8-二氮螺环[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg)，收率：70％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(d,j＝5.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.46(d,j＝6.4hz,1h),7.10(t,j＝8.6hz,4h),6.89(d,j＝8.7hz,3h),6.82(d,j＝8.5hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,2h),6.67(d,j＝4.9hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.49(h,j＝7.1,6.1hz,1h),3.76(dtd,j＝19.6,14.2,13.7,6.5hz,5h),3.19(s,2h),3.10
–
2.99(m,2h),2.98(s,2h),2.87(ddd,j＝17.9,14.4,5.4hz,1h),2.57(d,j＝17.0hz,2h),2.08
–
1.89(m,3h),1.80(t,j＝7.4hz,2h),1.55(d,j＝11.9hz,10h)。lc/ms(esi )calcd for c
45h49
n7o6([m h]
)m/z 784.4；found 784.3。
[2521]
实施例501:4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)苯甲酰胺
[2522][2523]
第一步：合成4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基三氟甲基磺酸盐
[2524]
将4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)
丙烷-2-基)苯酚(1.00g,2.4mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，加入三乙胺(727mg,7.2mmol)，冰水浴，加入三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，升温至室温下反应2h，tlc监测原料反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干，经柱层析分离纯化得到产品4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基三氟甲基磺酸盐(800mg)，收率61％。lc/ms(esi )calcd for c
26h26
f3n3o5s([m h]
)m/z 550.2；found 550.1。
[2525]
第二步:合成4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯
[2526]
将4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基三氟甲基磺酸盐(500mg,0.91mmol)溶于6ml dmso和6ml甲醇的混合溶液中，加入pdcl2(dppf)(67mg,0.09mmol)、et3n(184mg,1.82mmol)，充入co气体并置换三次后于85℃下回流反应过夜。反应完全后过滤，滤液旋除甲醇加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(350mg)，收率84％。lc/ms(esi )calcd for c
27h29
n3o4([m h]
)m/z:460.2；found 460.1.
[2527]
第三步：合成4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲酸
[2528]
将4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.66mmol)溶于10ml甲醇中，加入2.5n naoh(4ml)，于50℃下反应1h。反应完全后，旋除甲醇，加水淬灭，用2n hcl调至中性，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲酸(200mg)，收率69％。lc/ms(esi )calcd for c
26h27
n3o4([m h]
)m/z:446.2；found 446.2.
[2529]
第四步：合成叔丁基(2-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸酯
[2530]
将4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲酸(150mg,0.34mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入dipea(130.mg,1.01mmol)、hatu(194mg,0.51mmol)，室温下反应30mins后加入n-boc-乙二胺(109mg,0.68mmol),室温下继续反应2h。反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经prep-tlc分离纯化得化合物叔丁基(2-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸酯(120mg)，收率61％。lc/ms(esi )calcd for c
33h41
n5o5([m h]
)m/z:588.3；found 588.3.
[2531]
第五步：合成4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(2-氨基乙基)苯甲酰胺
[2532]
将(2-(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸酯(120mg,0.20mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1ml三氟乙酸。滴加后反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物
4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(90mg)，收率：90％。lc/ms(esi )calcd for c
28h33
n5o3([m h]
)m/z 488.3；found 488.3.
[2533]
第六步：合成4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)苯甲酰胺
[2534]
将(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(90mg,0.18mmol)溶解于5ml dmso中，加入dipea(71mg,0.55mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(61mg,0.22mmol)，90℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(30mg)，收率：22％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.0hz,1h),8.16(s,1h),7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.57(d,j＝8.3hz,1h),7.33
–
7.28(m,2h),7.16
–
7.06(m,2h),6.95(d,j＝2.2hz,1h),6.88
–
6.81(m,2h),6.81
–
6.72(m,2h),6.57(t,j＝6.1hz,1h),4.95(s,2h),4.93
–
4.89(m,1h),4.86(s,4h),4.29(s,4h),3.77(q,j＝5.8hz,2h),3.44(s,2h),2.92
–
2.68(m,3h),2.01(d,j＝5.7hz,1h),1.66(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n7o7([m h]
)m/z:744.3；found 744.3.
[2535]
实施例502:5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氮杂丁-3-基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2536][2537]
第一步：合成(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)甲醇
[2538]
将lialh4(87mg,2.28mmol)加入ar保护下的15ml thf中，0℃下缓慢滴加4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(350mg,0.76mmol)的thf溶液(5ml),并于0℃下继续反应20mins。tlc监测原料反应完全后，用乙醚稀释，加入na2so4·
10h2o淬灭，冰浴下搅拌20mins后室温搅拌30mins，过滤、减压浓缩干，得到粗品，经prep-tlc分离纯化，得到化合物(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)甲醇(170mg)，收率52％。lc/
ms(esi )calcd for c
26h29
n3o3([m h]
)m/z 432.2；found 432.3
[2539]
第二步：合成4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲醛
[2540]
将(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)甲醇(170mg,0.39mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入dess-martin(200mg,0.47mmol)，室温下反应过夜。tlc监测原料反应完全后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲醛(140mg)，收率82％。lc/ms(esi )calcd for c
26h27
n3o3([m h]
)m/z 430.2；found 430.2.
[2541]
第三步：合成叔丁基(1-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸酯
[2542]
将4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲醛(160mg,0.37mmol)、3-(boc-氨基)氮杂环丁烷(77mg,0.45mmol)溶于3ml二氯甲烷和3ml甲醇的混合溶液中，加入1滴冰醋酸，室温下搅拌30mins后，加入nabh(oac)3(236mg,1.12mmol)，室温反应过夜。tlc监测原料反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经prep-tlc分离纯化得到化合物叔丁基(1-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸酯(150mg)，收率69％。lc/ms(esi )calcd for c
34h43
n5o4([m h]
)m/z 586.3；found 586.3.
[2543]
第四步：合成1-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氮杂环丁胺
[2544]
将叔丁基(1-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸酯(150mg，0.26mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下滴加2mltfa。滴加后反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物1-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氮杂环丁胺(120mg)，收率：96％。lc/ms(esi )calcd for c
29h35
n5o2([m h]
)m/z 486.3；found 486.3.
[2545]
第五步：合成5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氮杂丁-3-基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2546]
将1-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氮杂环丁胺(120mg,0.25mmol)溶解于5ml dmso中，加入dipea(96mg，0.74mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(82mg,0.30mmol)，90℃反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氮杂丁-3-基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(25mg)，收率：14％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.0hz,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.21
–
7.09(m,6h),6.88(d,j＝2.1hz,1h),6.86
–
6.79
(m,3h),6.68(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.94(s,2h),4.93
–
4.89(m,1h),4.86(s,4h),4.29(s,4h),4.20(q,j＝5.9hz,1h),3.75(t,j＝5.3hz,2h),3.67(s,2h),3.13(dt,j＝8.8,4.8hz,2h),2.91
–
2.69(m,3h),2.15
–
2.08(m,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n7o6([m h]
)m/z:742.3；found 742.3.
[2547]
实施例503:5-((1-(4-(2-(4-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁-3-基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2548][2549]
用类似于实施例501的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.1hz,1h),7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.55
–
7.48(m,2h),7.27
–
7.22(m,2h),7.13
–
7.06(m,2h),6.86
–
6.77(m,4h),6.68(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),4.97
–
4.91(m,3h),4.86(s,4h),4.66(s,2h),4.36(d,j＝5.5hz,1h),4.29(s,4h),4.10(d,j＝10.1hz,2h),2.92
–
2.69(m,3h),2.15
–
2.07(m,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
n7o7([m h]
)m/z:756.3；found 756.3.
[2550]
实施例504:4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)苯甲酰胺
[2551][2552]
将4-(2-(4-(2-(2-oxa-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯甲酸(100mg,0.22mmol),5-氨基-2-(2,6-二氧卟啉-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(63mg,0.24mmol),n-甲基咪唑(55mg,0.67mmol),n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(71mg,0.26mmol),加入到3ml dmf中。室温搅拌5h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(14mg)，收率：9％。
[2553]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.50(s,1h),8.30(d,j＝5.0hz,1h),8.25(s,1h),8.18(d,j＝1.7hz,1h),8.06(d,j＝8.3hz,1h),7.81(dd,j＝8.2,2.0hz,3h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),6.86(d,j＝8.3hz,2h),6.81(d,j＝4.8hz,1h),5.02
–
4.92(m,3h),4.86(s,4h),4.30(s,4h),2.88
–
2.66(m,3h),2.19
–
2.11(m,1h),1.69(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c39h36n6o7([m h] )m/z:701.3；found 701.2.
[2554]
实施例505:5-((1-(1-(4-(2-(4-(4-)4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)乙基)氮杂丁-3-基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2555]
[2556]
用类似于实施例502的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31(d,j＝5.1hz,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.23
–
7.06(m,6h),6.89
–
6.77(m,4h),6.71(d,j＝8.2hz,1h),4.94(s,2h),4.94
–
4.88(m,1h),4.86(s,4h),4.29(s,4h),4.18
–
4.10(m,1h),3.78(t,j＝7.1hz,1h),3.63(t,j＝7.2hz,1h),3.41(d,j＝6.5hz,1h),3.14(s,1h),3.04(s,1h),2.91
–
2.69(m,3h),2.15
–
2.09(m,1h),1.64(s,6h),1.30(t,j＝5.3hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
43h45
n7o6([m h]
)m/z:756.3；found 756.3.
[2557]
实施例506:4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
[2558][2559]
用类似于实施例501的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(s,1h),8.29(d,j＝5.1hz,1h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.29(s,1h),7.11(dd,j＝9.0,3.0hz,3h),6.90
–
6.81(m,2h),6.78(dd,j＝5.7,3.6hz,2h),6.49(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),5.12
–
5.01(m,1h),4.94(s,2h),4.91(dd,j＝12.0,5.3hz,1h),4.85(s,4h),4.41(t,j＝8.0hz,2h),4.28(s,4h),3.90(t,j＝7.5hz,2h),2.89
–
2.65(m,3h),2.10(dt,j＝10.5,3.9hz,1h),1.66(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
n7o7([m h]
)m/z:756.3；found 756.3.
[2560]
实施例507:5-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2561][2562]
第一步：合成2-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2563]
将(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)甲醇(100mg，0.23mmol)、pph3(79mg,0.30mmol)加入ar保护下的三口瓶中，加入5ml甲苯，升温至95℃，向反应液中加入邻苯二甲酰亚胺(41mg，0.28mmol)和dead(53mg,0.30mmol)的3ml甲苯溶液，95℃反应过夜。将反应液冷却至室温后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化，得化合物2-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)异吲哚-1,3-二酮(120mg)，收率92％。lc/ms(esi )calcd for c
34h32
n4o4([m]
)m/z:561.2；found 561.2.
[2564]
第二步：合成(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲
氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)甲酰胺
[2565]
将2-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)异吲哚-1,3-二酮(120mg，0.21mmol)溶于乙醇中，加入水合肼(10滴)，回流反应1h。反应完全后旋除乙醇，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)甲酰胺(90mg)，收率96％。lc/ms(esi )calcd for c
26h30
n4o2([m h]
)m/z 431.2；found 431.3。
[2566]
第三步：合成5-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2567]
将(4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)甲酰胺(90mg,0.21mmol)溶解于5ml dmso中，加入dipea(81mg，0.63mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(69mg，0.25mmol)，90℃反应过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物5-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg)，收率：21％。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.30(d,j＝5.1hz,1h),8.20(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.22(s,4h),7.17
–
7.10(m,2h),6.99(d,j＝2.2hz,1h),6.88
–
6.80(m,3h),6.78(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),4.95(s,2h),4.93
–
4.90(m,1h),4.86(s,4h),4.40(d,j＝4.6hz,2h),4.32(s,4h),2.91
–
2.68(m,3h),2.11(ddd,j＝12.5,5.3,2.4hz,1h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h38
n6o6([m h]
)m/z:687.3；found 687.3.
[2568]
实施例508:4-(2-(4-((2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)-n-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氮杂环丁烷-3-基)-n-甲基苯甲酰胺
[2569][2570]
用类似于实施例501的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.38
–
8.24(m,2h),7.68(d,j＝8.2hz,1h),7.30(d,j＝10.1hz,3h),7.17
–
7.06(m,2h),6.93
–
6.75(m,4h),6.57(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),5.30(s,1h),4.95(s,2h),4.92(d,j＝5.5hz,1h),4.86(s,4h),4.31(s,6h),4.17(d,j＝6.6hz,2h),3.31
–
3.03(m,3h),2.93
–
2.67(m,3h),2.15
–
2.08(m,1h),1.67(s,6h).
[2571]
lc/ms(esi )calcd for c
43h43
n7o7([m h]
)m/z:770.3；found 770.3.
[2572]
实施例509:5-(3-((4-(2-(4-)((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苄基)氨基)氮杂丁-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2573][2574]
用类似于实施例502的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)
δ8.30(d,j＝5.1hz,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.21(d,j＝1.7hz,4h),7.17
–
7.08(m,2h),6.93
–
6.78(m,3h),6.75(d,j＝2.1hz,1h),6.49(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),4.94(s,2h),4.93
–
4.88(m,1h),4.85(s,4h),4.29(s,4h),4.19(t,j＝7.7hz,2h),3.90(dq,j＝9.0,3.5,2.2hz,1h),3.78(s,2h),3.71(dd,j＝8.4,5.0hz,2h),2.90
–
2.68(m,3h),2.09(s,1h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n7o6([m h]
)m/z:742.3；found 742.3.
[2575]
实施例511:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(4-((5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2576][2577]
第一步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-氰基-5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯和叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基-5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2578]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(3.97g,10mmol)溶解于15ml thf中，冰浴下加入60％nah(480mg,12mmol)，并于冰浴下搅拌30mins。之后加入2-氰基3,5-二氟吡啶(1.68g,12mmol)，缓慢升至室温，继续反应2h。tlc监测反应完全后，冰浴下将反应液滴入饱和nh4cl水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，柱层析分离纯化，得到化合物两个异构体：叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-氰基-5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(720mg)；叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基-5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(2.90g)。总收率：70％。
[2579]
第二步：合成叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2580]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-氰基-5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(120mg,0.23mmol)溶解于5ml乙醇中，加入50％羟胺水溶液(30mg,0.46mmol)，回流反应1小时，旋除少量乙醇，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到白色固体产品。溶解于3ml吡啶中，
冰水浴冷却，滴加含乙酰氯(24mg,0.30mmol)的1ml甲苯溶液，滴加完毕后，搅拌10分钟，撤去冰水浴，加热到100℃反应过夜，减压浓缩干，薄层色谱层析分离纯化，得到产品叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(70mg)，收率：53％，lc/ms(esi )calcd for c
32h35
fn4o5([m h]
)m/z:575.3；found 519.2.
[2581]
第三步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[2582]
将叔丁基((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(70mg，0.12mmol)溶于4ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1ml三氟乙酸。滴加后反应继续在冰浴下搅拌1h。tlc监测反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得化合物(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(55mg)，收率：96％。
[2583]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(4-((5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2584]
将((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(55mg，0.12mmol)溶解于5ml dmso中，加入dipea(45mg，0.35mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(38mg，0.14mmol)，90℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(4-((5-氟-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(15mg)，收率：18％。
[2585]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.46
–
8.34(m,1h),7.61
–
7.55(m,2h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.34
–
7.28(m,2h),7.18
–
7.12(m,4h),6.91
–
6.84(m,1h),6.83
–
6.79(m,1h),6.77(d,j＝8.7hz,2h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.88(p,j＝6.2hz,1h),4.15(d,j＝4.9hz,1h),2.88(ddd,j＝17.5,14.1,5.5hz,1h),2.69(s,3h),2.62
–
2.51(m,4h),2.44(q,j＝6.7,6.0hz,2h),2.03
–
1.96(m,1h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h35
fn6o7([m h]
)m/z:731.3；found 731.2.
[2586]
实施例512:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(4-((5-氟-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2587][2588]
用类似于实施例511的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.58(d,j＝2.4hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.57
–
7.50(m,2h),7.30
–
7.21(m,2h),7.13(d,j＝8.7hz,2h),7.06
–
6.94(m,2h),6.86(s,1h),6.79(d,j＝8.6hz,1h),6.77
–
基)苯氧基)环丁胺(80mg,0.17mmol)溶解于3ml dmso中，加入dipea(66mg,0.52mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(57mg,0.21mmol)，90℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-吗啉基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg)，收率：24％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15(s,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),7.13(t,j＝8.8hz,4h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.70(dd,j＝8.6,3.6hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.86(s,1h),4.18(d,j＝26.6hz,1h),3.82(s,4h),3.50(s,4h),2.93
–
2.75(m,3h),2.73
–
2.67(m,2h),2.45
–
2.38(m,2h),2.13(d,j＝7.5hz,1h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h38
n6o7s([m h]
)m/z:723.3；found 723.2.
[2599]
实施例514:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2600][2601]
第一步：合成2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)噁唑-4-羧酸甲酯
[2602]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg,0.75mmol)、2-氯噁唑-4-羧酸甲酯(122mg,0.75mmol)溶于5ml dmf中，加入cs2co3(493mg,1.51mmol)，80℃反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，prep-tlc分离纯化得化合物2-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)噁唑-4-羧酸甲酯(300mg)，收率76％。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
n2o7([m h]
)m/z 523.2；found 423.1。
[2603]
第二步：合成2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)噁唑-4-羧酸
[2604]
将2-(4-(2-(4-((1r，3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)噁唑-4-羧酸甲酯(300mg,0.57mmol)溶于10ml乙腈/水(1/1)混合溶剂中，加入libr(99mg,1.15mmol)，et3n(116mg,1.15mmol)，80℃反应过夜。冷却至室温，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物2-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)噁唑-4-羧酸(270mg)，收率93％。lc/ms(esi )calcd for c
28h32
n2o7([m h]
)m/z 509.2；found 409.1。
[2605]
第三步：合成化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-(2-乙酰肼-1-羰基)噁唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2614][2615]
第一步：合成5-溴-3-氯-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶
[2616]
将5-溴-3-氯-2-氟吡啶(1.00g,4.76mmol)溶解于10ml dmf，加入碳酸钾(1.31g,9.52mmol)，搅拌下加入2h-1,2,3-三唑(295mg,4.28mmol)，室温反应过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经柱层析分离纯化得到产品5-溴-3-氯-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(380mg)，收率：31％。lc/ms(esi )calcd for c7h4brcln4([m h]
)m/z:258.9；found 259.0.
[2617]
第二步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2618]
将5-溴-3-氯-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(380mg,1.47mmol)溶解于10ml dmso，加入叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(583mg,1.47mmol)、磷酸钾(624mg,2.95mmol)、cui(84mg,0.44mmol)，2-吡啶甲酸(54mg,0.44mmol)，100℃反应过夜冷却至室温后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经柱层析分离纯化得到化合物叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(220mg)，收率：26％。lc/ms(esi )calcd for c
31h34
cln5o4([m h]
)m/z:576.2；found 520.1.
[2619]
第三步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[2620]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(100mg,0.17mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1.5ml tfa，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得到化合物(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(70mg)，收率：85％。
[2621]
第四步：合成5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2622]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(70mg,0.15mmol)溶解于4ml dmso中，加入dipea(57mg,0.44mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(49mg,0.18mmol)，90
(594mg,2.80mmol)加入另一单口瓶中，ar气保护下向瓶中加入上述备用反应液和4ml甲苯，之后120℃下反应过夜。tlc监测原料反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化得到产品叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(150mg)和异构体叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(270mg),总收率53％。lc/ms(esi )calcd for c
31h34
fn5o4([m h]
)m/z 560.3；found 560.3。
[2630]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2631]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(150mg,0.27mmol)溶解于4ml二氯甲烷中，冰水浴，加入1.5ml tfa，保温反应1小时，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10/1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得到化合物(1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(115mg)，收率：92％。
[2632]
将((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(115mg,0.25mmol)溶解于4ml dmso中，加入dipea(97mg,0.75mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(76mg,0.28mmol)，90℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(80mg)，收率：45％。lc/ms(esi )calcd for c
39h34
fn7o6([m h]
)m/z:716.3；found 716.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.17(s,1h),7.89(s,2h),7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.26
–
7.20(m,2h),7.17
–
7.08(m,3h),7.00
–
6.94(m,2h),6.87(d,j＝2.0hz,1h),6.70(dd,j＝8.4,6.1hz,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.89
–
4.84(m,1h),4.22(t,j＝5.8hz,1h),2.84(dtd,j＝27.7,15.3,14.5,4.0hz,3h),2.69(dt,j＝7.9,4.5hz,2h),2.40(dt,j＝12.7,5.8hz,2h),2.19
–
2.08(m,1h),1.65(s,6h).
[2633]
实施例517:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2634][2635]
用类似于实施例506的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.27(s,1h),8.23(d,j＝1.1hz,1h),8.20(d,j＝2.5hz,1h),7.83(d,j＝1.2hz,1h),7.59(d,j＝8.2hz,1h),7.28
–
7.25(m,2h),7.15(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.14
–
7.06(m,2h),7.00
–
6.94(m,2h),6.86(d,j＝2.0hz,1h),6.74
–
6.70(m,2h),6.70
–
6.64(m,1h),4.93(dd,j
＝12.0,5.2hz,1h),4.86(dq,j＝7.0,4.2,3.4hz,1h),4.20(td,j＝7.7,3.9hz,1h),2.90
–
2.72(m,3h),2.68(td,j＝8.1,7.6,3.8hz,2h),2.41(dt,j＝12.9,6.2hz,2h),2.15
–
2.08(m,1h),1.66(s,6h).
[2636]
lc/ms(esi )calcd for c
39h34
fn7o6([m h]
)m/z:716.3；found 716.3.
[2637]
实施例518:5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2638][2639]
用类似于实施例506的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(d,j＝13.6hz,2h),8.10(s,1h),7.97(s,2h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.25(d,j＝2.2hz,2h),7.13(dd,j＝8.9,2.9hz,2h),7.01(dq,j＝9.4,2.9,2.3hz,2h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.77
–
6.72(m,2h),6.70(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.88(d,j＝5.8hz,1h),4.22(td,j＝7.7,3.8hz,1h),4.12(tt,j＝7.1,3.5hz,1h),2.94
–
2.73(m,3h),2.73
–
2.63(m,2h),2.41(dt,j＝13.0,6.4hz,2h),2.12(ddd,j＝10.3,4.9,2.5hz,1h),1.63(d,j＝7.2hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
37h32
n8o6([m h]
)m/z:685.2；found 685.0.
[2640]
实施例519:5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)乙基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2641][2642]
用类似于实施例506的方法制备得到。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.61
–
8.46(m,3h),8.16(s,1h),7.85(d,j＝1.2hz,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.28(d,j＝2.0hz,2h),7.17
–
7.10(m,2h),7.06
–
6.99(m,2h),6.88(d,j＝2.0hz,1h),6.80
–
6.72(m,2h),6.70(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.88(dt,j＝9.3,4.7hz,1h),4.21(td,j＝7.8,4.0hz,1h),4.14(q,j＝7.1hz,1h),2.93
–
2.73(m,3h),2.72
–
2.65(m,2h),2.42(dt,j＝12.8,6.1hz,2h),2.12(ddd,j＝10.0,4.7,2.4hz,1h),1.63(d,j＝7.2hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
37h32
n8o6([m h]
)m/z:685.2；found 685.0.
[2643]
实施例520:5-((1r,3r)-3-(4-(4-(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2644][2645]
用类似于实施例506的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.55(d,j＝13.8hz,2h),8.08(s,1h),7.97(s,2h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.26
–
7.19(m,2h),7.15
–
7.07(m,2h),7.05
–
6.98(m,2h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.78
–
6.72(m,2h),6.70(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.88(s,1h),4.30
–
4.19(m,1h),3.95(s,2h),2.94
–
2.73(m,3h),2.71(td,j＝7.0,6.5,2.8hz,2h),2.41(dt,j＝13.0,
6.2hz,2h),2.15
–
2.09(m,1h).lc/ms(esi )calcd for c
36h30
n8o6([m h]
)m/z:671.2；found 671.0.
[2646]
实施例521:5-((1r,3r)-3-(4-(4-(2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-5-基)氧基)苄基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2647][2648]
用类似于实施例506的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.61
–
8.44(m,3h),8.10(s,1h),7.85(d,j＝1.2hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.26
–
7.21(m,2h),7.14
–
7.07(m,2h),7.06
–
6.99(m,2h),6.89(d,j＝2.1hz,1h),6.79
–
6.73(m,2h),6.71(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.88(t,j＝4.2hz,1h),4.29
–
4.18(m,1h),3.95(s,2h),2.96
–
2.73(m,3h),2.73
–
2.66(m,2h),2.42(dt,j＝12.9,6.2hz,2h),2.15
–
2.08(m,1h).lc/ms(esi )calcd for c
36h30
n8o6([m h]
)m/z:671.2；found 671.0.
[2649]
实施例522:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2650][2651]
第一步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2652]
将叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(1.00g,2.52mmol)、3-氰基-6-氯哒嗪(350mg,2.52mmol)溶解于5ml dmf中，加入cs2co3(1.64g,5.04mmol)，50℃反应过夜，tlc监测原料反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化得到产品叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(930mg),收率74％。lc/ms(esi )calcd for c
29h32
n4o4([m h]
)m/z 501.2；found 401.1。
[2653]
第二步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2654]
将叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(600mg,1.20mmol)加入干燥的三口瓶中，ar保护下加入干燥的thf10ml。将反应置于冰水浴中，0℃下滴入甲基溴化镁(3m,3.6mmol,1.2ml)，并在0℃下反应10mins，tlc监测原料反应完全后，向反应液中加入0.5n hcl(20ml)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到产品叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(600mg)，收率96％。lc/ms(esi )calcd for c
30h35
n3o5([m h]
)m/z 518.3；found 418.2。
第三步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2655]
将叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(600mg,1.16mmol)溶于10ml甲醇中，0℃下滴入nabh4(132mg,3.48mmol)，并在0℃下反应30mins，tlc监测原料反应完全后，将反应液缓慢倒入适量冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到产品叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(500mg),收率83％。lc/ms(esi )calcd for c
30h37
n3o5([m h]
)m/z 520.3；found 520.2。第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮
[2656]
将叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(500mg,0.96mmol)溶解于10ml二氯甲烷中，冰水浴，加入3ml tfa，保温反应1h，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得到化合物1-(6-(4-(2-(4-(1s,3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哒嗪-3-基)乙烷-1-醇350mg，收率：86％。
[2657]
将1-(6-(4-(2-(4-(1s,3s)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哒嗪-3-基)乙烷-1-醇(350mg,0.83mmol)溶解于15ml dmso中，加入dipea(323mg,2.50mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(252mg,0.91mmol)，90℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(260mg)，收率：46％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.22(s,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.56(d,j＝9.1hz,1h),7.26(d,j＝7.3hz,2h),7.20(d,j＝9.1hz,1h),7.18
–
7.13(m,2h),7.11
–
7.05(m,2h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.77
–
6.67(m,3h),5.08(q,j＝6.6hz,1h),4.96
–
4.89(m,1h),4.51(p,j＝6.8hz,1h),3.76(p,j＝7.6hz,1h),3.11(qd,j＝8.2,6.7,4.6hz,2h),2.88
–
2.69(m,3h),2.10(ddt,j＝10.0,7.2,4.0hz,3h),1.66(s,6h),1.56(d,j＝6.5hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o7([m h]
)m/z:676.3；found 676.3.
[2658]
实施例523:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2659][2660]
将2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-羟乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚-1,3-二酮(70mg,0.10mmol)溶解于5ml dcm中，0℃下加入dess-martin(75mg,0.18mmol),室温反应过夜。反应完全后，滤除固体，滤液浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-乙酰哒嗪-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(43mg)，收率：62％。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15(d,j＝9.1hz,1h),8.05(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.30(d,j＝2.0hz,2h),7.25(s,1h),7.21
–
7.15(m,2h),7.14
–
7.08(m,2h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.73(td,j＝8.2,7.4,2.1hz,3h),4.98
–
4.89(m,1h),4.52(p,j＝6.9hz,1h),3.78(p,j＝7.6hz,1h),3.13(td,j＝9.9,6.9hz,2h),2.91
–
2.70(m,6h),2.14
–
2.03(m,3h),1.68(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h35
n5o7([m h]
)m/z:674.2；found 674.2.
[2661]
实施例524:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2662][2663]
用类似于实施例522的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.31(s,1h),8.29(d,j＝2.7hz,1h),7.61(d,j＝8.2hz,1h),7.35(dd,j＝8.5,2.7hz,1h),7.28(s,1h),7.23
–
7.18(m,2h),7.17
–
7.09(m,2h),6.94
–
6.86(m,3h),6.78
–
6.66(m,3h),4.97
–
4.87(m,2h),4.84(d,j＝6.2hz,1h),4.51(p,j＝6.9hz,1h),3.76(h,j＝7.5hz,1h),3.18
–
3.06(m,2h),2.92
–
2.68(m,3h),2.15
–
2.06(m,3h),1.66(s,6h),1.51(d,j＝6.5hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
39h38
n4o7([m h]
)m/z:675.3；found 675.3.
[2664]
实施例525:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-乙酰吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2665][2666]
用类似于实施例523的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.37(d,j＝2.6hz,1h),8.11(s,1h),8.03(d,j＝8.6hz,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.32(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),7.26(d,j＝8.4hz,2h),7.18
–
7.12(m,2h),7.01
–
6.94(m,2h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.79
–
6.68(m,3h),4.98
–
4.88(m,1h),4.52(p,j＝6.9hz,1h),3.78(p,j＝7.6hz,1h),3.14(ddt,j＝12.8,9.3,4.5hz,2h),2.93
–
2.72(m,3h),2.70(s,3h),2.11(dtd,j＝10.2,5.0,2.3hz,3h),1.67(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h36
n4o7([m h]
)m/z:673.3；found 673.2.
[2667]
实施例526:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s,3s)-3-(4-(3-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2668][2669]
第一步：合成4,4'-(戊烷-3,3-二酰基)二苯酚
[2670]
将苯酚(40.0g,420mmol)，3-戊酮(11.4g,130mmol)加入三口瓶中，0℃下滴入甲磺酸(15.4g,160mmol)，之后缓慢升至40℃下反应4days。tlc监测，向反应液中加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得到粗品。粗品打浆得到目标物4,4'-(戊烷-3,3-二酰基)二苯酚(15.0g),收率45％。
[2671]
第二步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-羟基苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2672]
将n-boc-反式-3-氨基环丁醇(3.1g,16mmol)、4,4'-(戊烷-3,3-二酰基)二苯酚(5.0g,19mmol)、pph3(4.5g,17mmol)加入ar保护下的三口瓶中，加入30ml干燥的thf搅拌溶解后，冰浴下向反应体系中缓慢滴加diad(3.5g,17mmol)。滴毕在冰浴下继续反应1h，再在65℃反应过夜。将反应液冷却至室温后，加入无水氯化锌(2.1g,15mmol)搅拌1h，直接过滤除去固体，滤液加入适量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经柱层析分离纯化，得化合物叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-羟基苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(3.6g)，收率52％。lc/ms(esi )calcd for c
26h35
no4([m]
)m/z:425.3；found 424.3.
[2673]
第三步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2674]
将叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-羟基苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(1.00g,2.4mmol)、3-氰基-6-氯哒嗪(359mg,2.6mmol)溶解于10ml dmf中，加入cs2co3(1.5g,4.7mmol)，50℃反应过夜，tlc监测原料反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，经prep-tlc分离纯化得到产品叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(950mg),收率77％。lc/ms(esi )calcd for c
31h36
n4o4([m h]
)m/z 529.3；found 429.2。
[2675]
第四步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-((z)-n'-羟基氨基甲酰)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2676]
将叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg,0.57mmol)溶解于10ml乙醇中，加入50％羟胺水溶液(56mg,0.85mmol)，回流反应1小时，旋除少量乙醇，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到白色固体产品叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-((z)-n'-羟基氨基甲酰)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(350mg)，直接用于下一步。
[2677]
第五步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2678]
将上步产品溶解于5ml吡啶中，冰水浴冷却，滴加乙酰氯(78mg,1.00mmol)的1ml甲苯溶液，滴加完毕后，搅拌10分钟，撤去冰水浴，加热到100℃反应过夜，减压浓缩干，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，经薄层色谱层析分离纯化，得到产品叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(210mg)，收率：58％，lc/ms(esi )calcd for c
33h39
n5o5([m h]
)m/z:586.3；found 486.2.
[2679]
第六步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s,3s)-3-(4-(3-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2680]
将叔丁基((1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(160mg,0.27mmol)溶解于8ml二氯甲烷中，冰水浴，加入2ml tfa，保温反应1h，饱和碳酸钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷/甲醇＝10:1萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干得到粗品化合物(1s,3s)-3-(4-(3-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁胺，直接用于下一步。
[2681]
将上述产品溶解于5ml dmso中，加入dipea(104mg,0.81mmol)，2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(83mg,0.30mmol)，90℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s,3s)-3-(4-(3-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg)，收率：30％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.28(d,j＝9.2hz,1h),7.59(dd,j＝8.8,4.2hz,2h),7.46(d,j＝6.5hz,1h),7.31
–
7.15(m,4h),7.14
–
7.04(m,2h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.81(dd,j＝8.5,6.4hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.51(p,j＝7.1hz,1h),3.78(q,j＝7.3hz,1h),3.13
–
2.99(m,2h),2.95
–
2.80(m,1h),2.71(s,3h),2.63
–
2.51(m,2h),2.16
–
1.88(m,7h),0.59(t,j＝7.2hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h39
n7o7([m h]
)m/z:742.3；found 742.2.
[2682]
实施例527:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(3-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2683][2684]
用类似于实施例526的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.28(d,j＝9.3hz,1h),7.59(dd,j＝8.8,3.1hz,2h),7.54(d,j＝5.4hz,1h),7.27
–
7.15(m,4h),7.14
–
7.03(m,2h),6.86(s,1h),6.78(t,j＝8.6hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.87(q,j＝5.9hz,1h),4.14(d,j＝6.9hz,1h),2.94
–
2.81(m,1h),2.71(s,3h),2.57(d,j＝21.5hz,4h),2.44(q,j＝7.2hz,2h),2.13
–
1.95(m,5h),0.59(t,j＝7.1hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h39
n7o7([m h]
)m/z:742.3；found 742.2.
[2685]
实施例528:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-(1-羟乙基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)环己基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2686][2687]
用类似于实施例522的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.56(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.3hz,1h),7.37
–
7.26(m,2h),
7.20(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.7hz,2h),6.85(s,1h),6.77(dd,j＝15.8,8.4hz,3h),5.24(d,j＝5.5hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.83(d,j＝12.9hz,1h),4.78(q,j＝6.3hz,1h),4.13(s,1h),2.86(d,j＝12.7hz,1h),2.57(d,j＝16.9hz,4h),2.42(d,j＝5.9hz,2h),2.21(s,4h),1.99(d,j＝8.7hz,1h),1.54
–
1.35(m,9h)..lc/ms(esi )calcd for c
41h41
n5o7([m h]
)m/z:716.3；found 716.2.
[2688]
实施例529:5-((1r,3r)-3-(4-(1-(4-((2-乙酰嘧啶-5-基)氧基)苯基)环己基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2689][2690]
用类似于实施例523的方法制备得到。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.68(s,2h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.54(d,j＝5.4hz,1h),7.41
–
7.33(m,2h),7.26
–
7.18(m,2h),7.18
–
7.08(m,2h),6.85(s,1h),6.77(t,j＝10.7hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.92
–
4.80(m,1h),4.13(d,j＝4.8hz,1h),2.93
–
2.79(m,1h),2.64(s,3h),2.61
–
2.50(m,4h),2.42(q,j＝6.9hz,2h),2.23(s,4h),2.03
–
1.98(m,1h),1.50
–
1.39(m,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h39
n5o7([m h]
)m/z:714.3；found 714.3.
[2691]
实施例530:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1h-吡咯[3,4-c]吡啶-1,3(2h)-二酮
[2692][2693]
第一步：合成6-氯吡啶-3,4-二羧酸
[2694]
ar保护下，将6-氯烟酸(5.0g,32mmol)溶解于150ml干燥的thf中，加入tmp(13.4g,95mmol)，-50℃搅拌30mins，之后-78℃滴加n-buli(1.6m,127mmol,192ml)，缓慢升温至-50℃反应2h。原料反应完全后将反应液缓慢倒入干冰中，继续搅拌1h。加2n hcl调至中性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，经柱层析分离纯化的目标物6-氯吡啶-3,4-二羧酸(3.0g)，收率：46％.lc/ms(esi )calcd for c7h4clno4([m h]
)m/z:202.0；found 202.0.
[2695]
第二步：合成6-氯-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1h-吡咯[3,4-c]吡啶-1,3(2h)-二酮
[2696]
将6-氯吡啶-3,4-二羧酸(1.0g,5mmol)溶解于20ml乙腈中，加入cdi(1.9g,11.5mmol)，室温下搅拌1h，之后加入3-氨基哌啶-2,6-二酮(819mg,4.98mmol)，缓慢升温至70℃反应过夜。原料反应完全后，旋蒸除去乙腈，加入10ml水搅拌20mins，过滤得到白色固体，干燥后经柱层析分离纯化的目标物6-氯-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1h-吡咯[3,4-c]吡
啶-1,3(2h)-二酮(700mg)，收率：47％.lc/ms(esi )calcd for c
12
h8cln3o4([m h]
)m/z:294.0；found 294.0.
[2697]
第三步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1h-吡咯[3,4-c]吡啶-1,3(2h)-二酮
[2698]
将6-氯-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1h-吡咯[3,4-c]吡啶-1,3(2h)-二酮(75mg,0.26mmol)溶解于6ml dmso中，加入(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(105mg,0.23mmol)、dipea(90mg,0.70mmol)，95℃反应48h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，prep-tlc分离纯化，得到化合物2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-1h-吡咯[3,4-c]吡啶-1,3(2h)-二酮(50mg)，收率：30％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.11(s,1h),8.74(s,2h),8.61
–
8.46(m,2h),7.40
–
7.25(m,2h),7.18
–
7.11(m,4h),6.83(d,j＝16.9hz,1h),6.78
–
6.71(m,2h),5.08(dd,j＝12.7,5.4hz,1h),4.87(p,j＝5.7hz,1h),4.57(s,1h),2.86(ddd,j＝13.6,10.5,6.7hz,1h),2.69(s,3h),2.63
–
2.50(m,4h),2.46(d,j＝8.8hz,2h),2.04
–
1.98(m,1h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o7([m h]
)m/z:714.3；found 614.1
[2699]
实施例531:4-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-n-乙基嘧啶-2-甲酰胺
[2700][2701]
第一步：合成(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基磺酸甲酯
[2702]
将(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲醇(2g,11.10mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，冰浴下滴加甲基磺酰氯(2.7g,22.20mmol),室温反应6小时。将反应液加入水溶液中，乙酸乙酯萃取30ml萃取三次后，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为无色油状物(2.5g 87％收率)。lc/ms(esi )calcd for c
10h14
n2o4s([m h]
)m/e 259.1，found 259.2。
[2703]
第二步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2704]
将(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基磺酸甲酯(900mg，3.48mmol)溶于dmf(15ml)中，加入((1s,3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.39g,3.48mmol)和无水碳酸铯(1.42g,10.45mmol)，室温反应2小时。将反应液加入水中淬灭，加入乙酸乙酯50ml萃取三次后，有机相水洗三次，饱和食盐水洗三次有机相。合并
有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(1.70g，87％)。lc/ms(esi )calcd for c
33h41
n3o5([m h]
)m/e 560.3，found 560.1。
[2705]
第三步：合成4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-甲酸乙酯
[2706]
将((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，1.34mmol)溶于1,4-二氧六环/水(45ml/15ml)，加入高锰酸钾(423.52mg，2.68mmol)和高碘酸钠(859.83mg，4.02mmol)，室温反应2小时。将反应液加入饱和硫代硫酸钠溶液(80ml)，硅藻土过滤黑色固体，乙酸乙酯萃取50ml萃取三次。有机相水洗三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为无色油状物(410mg，54％)。lc/ms(esi )calcd for c
32h39
n3o6([m h]
)m/e 562.2，found 562.3。
[2707]
第四步：合成叔丁基((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(乙基氨基甲酰基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2708]
将4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-甲酸乙酯(150mg,0.28mmol)溶于乙胺10ml中。室温搅拌1.5小时。将反应液旋干，用乙酸乙酯50ml萃取三次，饱和食盐水洗一次有机相，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(143mg，89％)。lc/ms(esi )calcd for c32h40n4o5([m h]
)m/e 561.3，found 561.4
[2709]
第五步：合成4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-氨基环丁氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-n-乙基嘧啶-2-羧酰胺
[2710]
将((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(乙基氨基甲酰基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯叔丁酯(143mg，0.255mmol)溶于无水二氯甲烷10ml中，冰浴下加入三氟乙酸(2ml)，移去冰浴后，室温下反应半小时。将反应液加入饱和碳酸钠溶液中淬灭，用二氯甲烷:甲醇(10:1)50ml萃取三次合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(96mg，81.7％)。lc/ms(esi )calcd for c
27h32
n4o3([m h]
)m/e 461.2，found 461.3。
[2711]
第六步：合成4-((4-(2-(4-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-n-乙基嘧啶-2-甲酰胺
[2712]
将4-((4-(2-(4-((1s,3s)-3-氨基环丁氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-n-乙基嘧啶-2-羧酰胺(96mg，0.208mmol)溶于无水二甲基亚砜20ml中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(115.15mg，0.416mmol)和n,n-二异丙基乙胺(107.76mg，0.833mmol)，氩气保护95℃下反应过夜。将反应液用饱和氯化铵淬灭反应后，用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为黄色固体(52mg，33％)。lc/ms(esi )calcd for c
40h40
n6o7([m h]
)m/e 717.3，found 717.2。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.84(d,j＝5.1hz,1h),8.19(d,j＝4.2hz,1h),8.03(s,1h),7.70(d,j＝5.1hz,1h),7.62
(dd,j＝8.2,2.5hz,1h),7.21
–
7.09(m,4h),6.93
–
6.81(m,3h),6.70(td,j＝5.9,5.2,2.5hz,2h),5.25(s,2h),5.00
–
4.79(m,3h),3.61
–
3.53(m,2h),3.19
–
3.05(m,1h),2.94
–
2.65(m,4h),2.62(s,2h),2.41(dd,j＝12.6,6.8hz,1h),2.19
–
2.07(m,2h),1.63(d,j＝4.2hz,6h),1.29(t,j＝7.3hz,3h)
[2713]
实施例532:5-((3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2714][2715]
第一步：合成6-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-羧酸
[2716]
将6-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg,2.90mmol)溶于无水二氯甲烷中，加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(315.95mg，3.19mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.12g，8.69mmol)在90℃下反应过夜。将反应液加入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(540mg,79％)。lc/ms(esi )calcd for c
10h11
n3o3([m h]
)m/e 221.1,found 221.2。
[2717]
第二步：合成6-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-羧酸
[2718]
将6-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-羧酸(540mg，2.30mmol)溶于甲醇中后，冰浴下加入硼氢化钠(173.69mg，4.59mmol)，室温下反应2小时。将反应液加入丙酮后用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(420mg，82.7％)。lc/ms(esi )calcd for c
11h13
n3o
3 236.10([m h]
)m/e,found 236.2
[2719]
第三步：合成(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲基磺酸盐
[2720]
将6-(2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-羧酸(64.00mg，0.28mmol)溶于无水二氯甲烷10ml中，再加入三乙胺(87.83mg，0.867mmol)后冰浴下继续加入甲基磺酰氯(66.28mg，0.578mmol)。将反应液加入饱和氯化铵溶液中淬灭，用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为无色油状物(65mg，82％)。lc/ms(esi )calcd for c
11h15
n3o4s1([m h]
)m/e 286.1,found 286.1
[2721]
第四步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2722]
将(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲基磺酸盐(65mg，0.227mmol)溶于无水dmf中，加入((1s,3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁
基)氨基甲酸叔丁酯(181.12mg，0.455mmol)和无水碳酸钠(94.46mg，0.68mmol)，室温反应2小时。将反应液加入水中，用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为无色油状物(70mg，52％)。
[2723]
lc/ms(esi )calcd for c
34h42
n4o5([m h]
)m/e 587.3,found 587.4
[2724]
第五步：合成3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁-1-胺
[2725][2726]
将叔丁基(3-(4-(2-(4-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(70mg)溶于无水二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸(6ml)，移去冰浴后，30分钟室温反应。将反应液加入饱和碳酸钠溶液中，用二氯甲烷50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为黄色油状物(60mg，96％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
n4o3([m h]
)m/e 587.3,found 587.4
[2727]
第六步：合成5-((3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2728]
将3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁-1-胺(60mg，0.12mmol)溶于无水二甲基亚砜20ml中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(68.12mg，0.246mmol)和n,n-二异丙基乙胺(63.74mg，0.493mmol)，氩气保护95℃下反应过夜。将反应液用饱和氯化铵淬灭反应后用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为黄色固体(32mg，34％)。lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/e 743.3，found 732.1。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.50(d,j＝1.4hz,1h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.29(d,j＝1.4hz,1h),7.23
–
7.11(m,4h),7.07(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.90
–
6.84(m,4h),6.45(d,j＝1.4hz,1h),5.45(t,j＝7.0hz,1h),5.35(d,j＝10.4hz,1h),5.07(q,j＝12.4hz,2h),4.58(p,j＝7.0hz,1h),3.84(s,4h),3.77
–
3.64(m,5h),2.67
–
2.58(m,2h),2.44
–
2.25(m,4h),2.23
–
2.05(m,2h),1.62(s,6h).
[2729]
实施例533:5-((3-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2730]
[2731]
第一步：合成(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙-2基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[2732]
将(3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.26mmol)，2-氯-5-(氯甲基)嘧啶(230mg，1.38mmol)溶于20ml水dmf中，室温下加入无水碳酸钾(350mg，2.52mmol)，搅拌3h。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(750mg,46％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
cln3o4([m h]
)m/e 524.2，found 524.4。
[2733]
第二步：合成叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2734]
将(3-(4-(2-(4-((2-氯嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙-2基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)，溶于20ml无水dmso中，加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(300mg,0.11mmol)，dipea(0.15ml,0.76mmol)，90℃下加热反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(48mg，42％)。lc/ms(esi )calcd for c
34h42
n4o5([m h]
)m/e 587.3，found 587.2。
[2735]
第三步：合成(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁-1-胺
[2736]
将叔丁基(3-(4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(48mg，0.081mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，冰水浴下加入2ml tfa，升至室温搅拌30分钟。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(36mg,90％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
n4o3([m h]
)m/e 487.2，found 487.3。
[2737]
第四步：合成5-((3-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2738]
将(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁-1-胺(36mg，0.073mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(38mg,0.29mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(40.87mg，0.147mmol)，氩气置换三次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为黄色固体(10mg,yield 18％)。lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/e 743.3，found 743.1。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.29(s,2h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.29(d,j＝1.4hz,1h),7.23
–
7.15(m,4h),7.07(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.92
–
6.82(m,4h),5.45(t,j＝7.0hz,1h),5.35(d,j＝10.4hz,1h),5.27(s,2h),4.58(p,j＝7.0hz,1h),3.91(s,4h),3.81(d,j＝6.0hz,2h),3.79
–
3.65(m,3h),2.66
–
2.56(m,2h),2.43
–
2.25(m,4h),2.25
–
2.04(m,2h),1.62(s,6h).
[2739]
实施例534:5-((3-(4-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧
基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2740][2741]
用类似于实施例533的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h45
n7o6([m h]
)m/e 744.3，found 744.4。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.29(s,2h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.29(d,j＝1.4hz,1h),7.21
–
7.13(m,4h),7.07(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.92
–
6.82(m,4h),5.45(t,j＝7.0hz,1h),5.35(d,j＝10.4hz,1h),5.27(s,2h),4.58(p,j＝7.0hz,1h),3.70(dp,j＝10.4,7.0hz,1h),3.56
–
3.44(m,6h),3.41
–
3.28(m,2h),2.62(t,j＝6.9hz,2h),2.44
–
2.36(m,2h),2.34(d,j＝7.2hz,1h),2.33
–
2.25(m,5h),2.23
–
2.05(m,2h),1.62(s,6h).
[2742]
实施例535:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2743][2744]
用类似于实施例533的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/e 743.3，found 743.1。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.29(s,2h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.29(d,j＝1.4hz,1h),7.21
–
7.13(m,4h),7.07(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.92
–
6.82(m,4h),5.45(t,j＝7.0hz,1h),5.35(d,j＝10.8hz,1h),5.27(s,2h),4.74(pd,j＝7.0,2.5hz,1h),3.91(s,4h),3.84
–
3.77(m,2h),3.77
–
3.67(m,3h),2.66
–
2.58(m,2h),2.53(dt,j＝12.4,7.0hz,2h),2.28(dt,j＝12.3,6.9hz,2h),2.23
–
2.05(m,2h),1.62(s,6h).
[2745]
实施例536:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2746]
第一步：合成((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[2747]
将2-氯-6-甲基吡嗪(50mg，0.388mmol)加入dmf 15ml，在加入((1s,3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(140.55mg，0.353mmol)和无水碳酸铯(96.27mg，0.707mmol)，在100℃下加热反应30分钟。将反应液加入水中淬灭反应后，用
乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(150mg，86％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h35
n3o4([m h]
)m/e 489.3，found 489.3
[2748]
第二步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺
[2749]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.30mmol)溶于无水二氯甲烷10ml，在冰水浴下加入2ml三氟乙酸，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(93mg，77％)。lc/ms(esi )calcd for c
24h27
n3o2([m h]
)m/e 389.2，found 389.2
[2750]
第三步：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2751]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(93mg，0.238mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(123.44mg,0.95mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(131.91mg，0.47mmol)，氩气置换三次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3*40ml)，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(41mg,26.5％)。lc/ms(esi )calcd for c
37h35
n5o6([m h]
)m/e 655.2，found 655.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15(s,2h),8.09(s,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.25(d,j＝8.3hz,3h),7.19
–
7.13(m,2h),7.05(d,j＝8.3hz,2h),6.88(d,j＝1.9hz,1h),6.75
–
6.66(m,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.87(s,1h),4.22(s,1h),2.93
–
2.64(m,5h),2.48
–
2.35(m,5h),2.16
–
2.09(m,1h),1.68(s,6h).
[2752]
实施例537:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(4-((6-甲基吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2753][2754]
用类似于实施例536的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h35
n5o6([m h]
)m/e 655.2，found 655.4。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15(d,j＝5.4hz,2h),8.09(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.27
–
7.23(m,3h),7.19
–
7.13(m,2h),7.07
–
7.02(m,2h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.77
–
6.68(m,3h),4.96
–
4.89(m,1h),4.52(p,j＝6.9hz,1h),3.77(p,j＝7.6hz,1h),3.13(dtd,j＝9.8,6.8,2.9hz,2h),2.92
–
2.68(m,3h),2.46(s,3h),2.16
–
2.04(m,3h),1.68(s,6h)
[2755]
实施例538:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
[2756][2757]
第一步：合成6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[2758]
将6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(2g,11.59mmol)溶于无水二甲基亚砜20ml中。加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(1.15g，11.59mmol)和n,n-二异丙基乙胺(4.49g，34.77mmol)在90℃下反应过夜。将反应液加入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯40ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体(2.5g,91％)。lc/ms(esi )calcd for c
11h13
n3o3([m h]
)m/e 235.1，found 235.1。
[2759]
第二步：合成(6-(2-氧杂-6氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)甲醇
[2760]
将6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2.50g，10.63mmol)溶于无水甲醇中，冰浴下加入硼氢化钠(2.01g，53.14mmol)，冰浴下反应过夜。将反应液加入正丁醇50ml萃取五次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为白色固体300mg。lc/ms(esi )calcd for c
10h13
n3o2([m h]
)m/e 207.1，found 207.1。
[2761]
第三步：合成((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[2762]
将(6-(2-氧杂-6氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)甲醇(200mg,0.965mmol)溶于无水甲苯中，在加入((1s,3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(364.46mg，0.916mmol)和三苯基膦(379.71mg，1.45mmol)，并在冰浴下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(292.73mg，1.45mmol)。室温下反应半小时后，移入100℃下反应过夜。将反应液旋干后柱层析分离，得到化合物淡黄色油状物(120mg，25％)。lc/ms(esi )calcd for c
34h42
n4o5([m h]
)m/e 587.3，found 587.2
[2763]
第四步：合成(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺
[2764]
将((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(120mg)溶于10ml无水二氯甲烷中后，0℃下滴加2ml三氟乙酸，移去冰浴后，在30分钟室温反应。将反应液加入饱和碳酸钠溶液中，用dcm:meoh＝10:1混合溶剂50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为黄色油状物(87mg,87％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
n4o3([m h]
)m/e 487.3，found 487.4。第五步：合成5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2765]
将(1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁烷-1-胺(87mg，0.178mmol)溶于无水二甲基亚砜20ml中，加
入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(98.77mg，0.357mmol)和n,n-二异丙基乙胺(92.43mg，0.715mmol)，氩气保护95℃下反应过夜。将反应液用饱和氯化铵淬灭反应后用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为黄色固体(28mg,21％)。
[2766]
lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/e 743.31，found 743.421h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.08(d,j＝13.1hz,2h),7.72(s,1h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.13(dd,j＝8.6,5.5hz,4h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.86(d,j＝8.5hz,2h),6.75
–
6.68(m,3h),5.03(s,2h),4.93(dd,j＝12.2,5.2hz,1h),4.87(s,3h),4.51(p,j＝6.9hz,1h),4.29(s,4h),3.95(s,1h),3.78(t,j＝7.5hz,1h),3.19
–
3.03(m,2h),2.93
–
2.70(m,3h),2.11(q,j＝11.5,9.7hz,3h),1.63(s,6h).
[2767]
实施例539:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2768][2769]
用类似于实施例538的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7([m h]
)m/e 743.31，found 743.35。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.37(s,2h),7.62(dd,j＝8.3,2.6hz,1h),7.14(td,j＝8.7,1.9hz,4h),6.91(dd,j＝8.0,2.1hz,1h),6.84(d,j＝8.7hz,2h),6.76
–
6.66(m,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),4.85(d,j＝2.5hz,2h),4.03(s,4h),3.20
–
3.07(m,1h),2.94
–
2.78(m,2h),2.74(d,j＝16.6hz,6h),2.44
–
2.37(m,1h),2.11(d,j＝7.8hz,3h),1.63(s,6h).
[2770]
实施例540:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2771][2772]
第一步：合成(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺
[2773]
((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-溴吡啶-3-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，0.55mmol)溶于无水甲苯(20ml)中，加入磷酸钾(76mg，0.86mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg,0.055mmol)，配体2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(52mg，0.011mmol)，2h-三唑(76mg，1.1mmol)，100℃下回流过夜。取50ml饱和
氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，加入溶于10ml无水二氯甲烷中，冰水浴下加入2ml tfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到淡黄色固体(69mg,36％)lc/ms(esi )calcd for c
26h27
n5o2([m h]
)m/e 442.2，found 442.1。
[2774]
第二步：合成5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2775]
(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺(87mg，0.19mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(4.0eq.,0.101mg,0.67mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0eq.,0.107g，0.39mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到黄色固体(35mg，25％)。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o6([m h]
)m/e 698.2，found 698.3。
[2776]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.33(d,j＝2.8hz,1h),8.16(s,1h),8.02(d,j＝8.9hz,1h),7.88(s,2h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.49(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.26
–
7.22(m,2h),7.17
–
7.12(m,2h),6.98
–
6.90(m,3h),6.78
–
6.69(m,3h),4.97
–
4.91(m,1h),4.52(p,j＝6.8hz,1h),3.78(q,j＝7.6hz,1h),3.13(dtd,j＝9.8,6.9,3.0hz,2h),2.97
–
2.65(m,3h),2.11(dtd,j＝10.4,5.3,2.6hz,3h).1.67(s,6h).
[2777]
实施例541:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2778][2779]
用类似于实施例540的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o6([m h]
)m/e 698.2，found 698.4。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.33(d,j＝2.9hz,1h),8.13(s,1h),8.02(d,j＝8.9hz,1h),7.88(s,2h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.49(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.26
–
7.22(m,2h),7.17
–
7.12(m,2h),6.98
–
6.90(m,3h),6.76
–
6.69(m,3h),4.93(dd,j＝12.2,5.3hz,1h),4.53(q,j＝6.8hz,1h),3.77(p,j＝7.6hz,1h),3.13(dtd,j＝9.9,6.9,3.0hz,2h),2.92
–
2.86(m,1h),2.81(dd,j＝12.6,3.9hz,1h),2.77
–
2.71(m,1h),2.11(ddt,j＝10.3,7.9,2.4hz,3h),1.67(s,6h).
[2780]
实施例542:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2781][2782]
第一步：合成叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氧
基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2783]
叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(300mg，0.54mmol)溶于20ml无水dmso中，加入碘化亚铜(30mg，0.162mmol)，l-脯氨酸(18mg，0.162mmol)，磷酸钾(228mg，1.08mmol)，吡唑(110mg,1.62mmol)100℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取40ml萃取三次，合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱进一步纯化得到目标产物为淡黄色油状物(123mg,yield 42％)。lc/ms(esi )calcd for c
32h36
n4o4([m h]
)m/e 541.2，found 541.3。
[2784]
第二步：合成(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[2785]
叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(123mg,0.227mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，冰水浴下加入2ml tfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取40ml三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标产物为淡黄色油状物(67mg，yield 90％)。lc/ms(esi )calcd for c
27h28
n4o2([m h]
)m/e 441.2，found 441.4。
[2786]
第三步：合成5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2787]
将(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(52mg，0.15mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea(56mg,0.44mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(65mg，0.23mmol)，氩气置换三次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取40ml萃取三次合并有机相后用无水na2so4干燥。过滤后减压旋转蒸发去除溶剂得到粗产品。粗产品使用薄层色谱分离，得目标产物为黄色固体(30mg,29％)。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o6([m h]
)m/e 697.2，found 697.3。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.49(d,j＝2.6hz,1h),8.16(d,j＝2.9hz,1h),8.10(d,j＝11.6hz,2h),7.96
–
7.88(m,2h),7.72(d,j＝1.7hz,1h),7.57(dd,j＝7.0,2.3hz,1h),7.48
–
7.41(m,2h),7.23
–
7.13(m,3h),6.94
–
6.90(m,2h),6.75
–
6.71(m,2h),6.46(t,j＝2.1hz,1h),4.52(p,j＝6.9hz,1h),3.78(p,j＝7.6hz,1h),2.94
–
2.76(m,5h),2.20
–
2.09(m,3h),1.66(s,6h).
[2788]
实施例543:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2789][2790]
第一步：合成叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2791]
叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(200mg,0.5mmol)，5-溴-2-氰基嘧啶(110mg，0.6mmol)溶于20ml无水dmso中，加入碘化亚铜(297mg,0.15mmol),2-吡啶甲酸(18mg，0.15mmol)，磷酸钾(242mg，1.2mmol)氩气置换三次后，100℃下搅拌，反应2小时。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，合并有机相减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标产物为淡黄色油状物(208mg,69％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h32
n4o4([m h]
)m/e 501.2，found 501.3。
[2792]
第二步：合成叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2793]
叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(0.208g，0.416mmol)溶于10ml无水乙醇中，加入羟胺水溶液(2.0eq.,50％，0.05ml，0.832mmol)，80℃下搅拌1h。直接减压旋干，ea萃取3*20ml，硫酸钠干燥，抽滤，旋干。得到粗产品后，加入10ml吡啶，冰水浴下小心滴加乙酰氯(2.0eq.,0.10ml，1.46mmol)，100℃下反应过夜。取0.05m稀盐酸100ml反向淬灭反应。ea萃取4*30ml，硫酸钠干燥，减压干燥后，柱层析分离，得目标产物为无色油状物(123mg，42％)。lc/ms(esi )calcd for c
31h35
n5o5([m h]
)m/e 558.2，found 558.1。
[2794]
第三步：合成(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺
[2795]
叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(123mg，0.22mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，冰水浴下加入2ml tfa，升至室温搅拌30min。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得得目标产物为淡黄色油状物(108mg，yield 93％)。lc/ms(esi )calcd for c
26h27
n5o3([m h]
)m/e 458.2，found 458.3。
[2796]
第四步：合成2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2797]
(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁胺-1-胺(108mg，0.23mmol)溶于20ml无水dmso中，加入dipea
(118mg,0.92mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(132mg，0.47mmol)，氩气置换三次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标产物为黄色固体(32mg，33％)。lc/ms(esi )calcd for c
40h30
n6o7([m h]
)m/e 713.2，found 713.1。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.60(s,2h),8.07(s,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.31
–
7.26(m,3h),7.16
–
7.10(m,2h),7.04
–
6.98(m,2h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.80
–
6.68(m,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.53(t,j＝6.8hz,1h),3.78(t,j＝7.5hz,1h),3.14(dtd,j＝9.9,6.9,2.9hz,2h),2.92
–
2.74(m,3h),2.72(s,3h),2.17
–
2.06(m,3h),1.68(s,6h).
[2798]
实施例544:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2799][2800]
第一步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-氯嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2801]
将2-(溴甲基)-4-氯嘧啶(100mg,0.482mmol)溶于无水dmf中，加入叔丁基((1s，3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙基-2-苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(191.62mg，0.482mmol)和无水碳酸钾(133.2 4mg，0.964mmol)，室温反应1小时。将反应液加入水中淬灭反应后，用乙酸乙酯50ml萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到目标产物为淡黄色油状物(83mg，32％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
cln3o4([m h]
)m/e 524.2，found 524.2。
[2802]
第二步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸脂
[2803]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((4-氯嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸脂(83mg，0.158mmol)溶于无水dmso中，加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(25mg，0.08mmol)，dipea(40mg，0.31mmol)，90℃下加热反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，柱层析分离，得到目标产物为淡黄色固体(55mg，yield 59％)。lc/ms(esi )calcd for c
34h42
n4o5([m h]
)m/e 586.3，found 586.4
[2804]
第三步：合成(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁-1-胺
[2805]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸脂(55mg，0.093mmol)溶于无水二氯甲烷中，冰浴下0℃下滴加三氟乙酸。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标产物为淡黄色油状物
(35mg，yield 76％)。lc/ms(esi )calcd for c
29h34
n4o3([m h]
)m/e 486.3，found 486.2。
[2806]
第四步：合成5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2807]
将(1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁-1-胺(35mg，0.07mmol)溶于无水dmso中，加入dipea(36mg,0.28mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，0.14mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到化合物(11mg，yield 21％)。lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7,([m h]
)m/e 744.3，found 744.4.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.32(s,1h),8.23(d,j＝6.0hz,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.16
–
7.08(m,4h),6.75
–
6.65(m,3h),6.68(dd,j＝8.6,2.6hz,3h),6.12(d,j＝5.9hz,1h),5.03(s,2h),4.94
–
4.86(m,2h),4.82(s,4h),4.48(p,j＝6.8hz,1h),4.14(s,4h),3.75(p,j＝7.3hz,1h),3.12
–
3.05(m,2h),2.91
–
2.68(m,3h),2.01(ddd,j＝19.0,9.4,5.3hz,3h),1.62(s,6h)
[2808]
实施例545:5-((1s,3s)-3-(4-(2-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮.
[2809][2810]
用类似于实施例544的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7,([m h]
)m/e 744.4，found 744.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.34(s,1h),8.22(d,j＝6.0hz,1h),7.61(d,j＝8.3hz,1h),7.16
–
7.08(m,4h),6.95
–
6.85(m,3h),6.70(dd,j＝8.6,2.6hz,3h),6.10(d,j＝5.9hz,1h),5.04(s,2h),4.95
–
4.87(m,2h),4.84(s,4h),4.50(p,j＝6.8hz,1h),4.24(s,4h),3.74(p,j＝7.3hz,1h),3.16
–
3.05(m,2h),2.90
–
2.68(m,3h),2.11(ddd,j＝19.0,9.4,5.3hz,3h),1.62(s,6h).
[2811]
实施例546:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-((5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮。
[2812][2813]
用类似于实施例543的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7,([m h]
)m/e 713.2，found 713.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.88(dd,j＝2.4,0.8hz,1h),8.30(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),8.00(s,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),7.20
–
7.16(m,2h),7.09
–
7.04(m,2h),6.98(dd,j＝8.7,0.8hz,1h),6.91(d,j＝2.1hz,1h),6.75
–
6.68(m,3h),4.96
–
4.86(m,2h),4.76(d,j＝4.9hz,1h),3.58(t,j＝5.0hz,1h),2.84
–
2.69(m,4h),2.66(s,3h),2.40(d,j＝6.3hz,1h),2.24
–
2.18(m,1h),2.14
–
2.09(m,1h),2.04
–
1.99(m,1h),1.69(s,6h).
[2814]
实施例547:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-(吡啶-3-氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2815][2816]
用类似于实施例543的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h34
n4o6,([m h]
)m/e 631.2，found 631.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.36(d,j＝2.8hz,1h),8.14(s,1h),8.01(d,j＝8.9hz,1h),7.84(s,2h),7.42(d,j＝8.3hz,1h),7.39(dd,j＝8.9,2.9hz,2h),7.24
–
7.22(m,2h),7.16
–
7.12(m,2h),6.91
–
6.87(m,3h),4.23(p,j＝6.8hz,1h),3.56(q,j＝7.6hz,1h),3.01(dtd,j＝9.8,6.9,3.0hz,2h),2.87
–
2.68(m,3h),2.12(dtd,j＝10.4,5.3,2.6hz,3h).1.64(s,6h).
[2817]
实施例548:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2818][2819]
第一步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰基嘧啶-5-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2820]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-氰基嘧啶-5-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(200mg，0.399mmol)溶于无水四氢呋喃中，在冰浴下-78℃滴加甲基溴化镁(4ml，1.99mmol，)，0℃下反应半小时得目标产物为无色油状物(206mg,68％)lc/ms(esi )calcd for c
37h34
n4o6,([m h]
)m/e 518.3，found 518.4
[2821]
第二步：合成叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2822]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((2-乙酰基嘧啶-5-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(206mg)溶于无水四氢呋喃中，在冰浴下-78℃滴加甲基溴化镁(4ml，1mol/l)，0℃下反应半小时得化合物(80mg，two-step total yield 38％)lc/ms(esi )calcd for c
31h39
n3o5,([m h]
)m/e 534.3，found 534.1
[2823]
第三步：合成2-(5-(4-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)丙-2醇
[2824]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(80mg，0.149mmol)溶于无水二氯甲烷中20ml，冰浴下0℃下滴加三氟乙酸(4ml)。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标产物为淡黄色油状物(60mg,89％)。lc/ms(esi )calcd for c
26h31
n3o3([m h]
)m/e434.2，found 434.3
[2825]
第四步：合成2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2826]
将2-(5-(4-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)嘧啶-2-基)丙-2醇(60mg，0.184mmol)溶于无水dmso中，加入dipea(75.4mg,0.553mmol),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(76mg，0.276mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3*40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标产物为黄色固体(40mg，41％)。lc/ms(esi )calcd for c
39h39
n5o7,([m h]
)m/e 690.2，found 690.1.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.28(s,2h),7.79(d,j＝7.5hz,1h),7.28(d,j＝1.5hz,1h),7.22
–
7.08(m,5h),6.95
–
6.83(m,4h),5.43(t,j＝7.0hz,1h),5.35(d,j＝10.8hz,1h),4.76(pd,j＝7.0,2.5hz,1h),4.05(s,1h),3.82
–
3.67(m,1h),2.66
–
2.57(m,2h),2.44(dt,j＝12.3,6.9hz,2h),2.23
–
2.05(m,4h),1.83(s,6h),1.61(s,6h)
[2827]
实施例549:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-(羟甲基)嘧啶-5-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2828][2829]
用类似于实施例543的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h35
n5o7,([m h]
)m/e 662.2，found 662.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.33(d,j＝5.3hz,1h),8.72(s,1h),7.51(d,j＝8.2hz,1h),7.13(t,j＝8.3hz,4h),6.73(d,j＝2.1hz,1h),6.88
–
6.80(m,2h),6.74
–
6.61(m,3h),4.93(dd,j＝12.1,5.2hz,1h),4.79(s,2h),4.31
–
4.11(m,1h),3.1
–
2.8(m,1h),2.91
–
2.79(m,2h),2.79
–
2.71(m,1h),2.31(t,j＝6.8hz,2h),2.12(t,j＝10.4hz,3h),1.65(s,6h).
[2830]
实施例550:5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2831][2832]
第一步：合成5-溴-n,n-二甲基吡嗪-2-胺
[2833]
将2,5-二溴吡嗪(500mg,2.1mmol)溶于无水乙醇溶液中，加入二甲胺(283mg，6.3mmol)和三乙胺(1.27g，12.6mmol)，80℃下反应过夜。将反应液旋干后薄层色谱分离得到目标产物为黄色固体(380mg，89％)。lc/ms(esi )calcd for c6h8brn3,([m h]
)m/e 201.0，found 201.1
[2834]
第二步：叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯
[2835]
将5-溴-n,n-二甲基吡嗪-2-胺(100mg，0.49mmol)溶于无水dmso中，加入((1s,3s)-3-(4-(2-(4-羟基苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(178mg，0.45mmol)
和碘化亚铜(267mg,0.135mmol),2-吡啶甲酸(16mg，0.135mmol)，磷酸钾(272mg，1.35mmol)氩气置换三次后，100℃下搅拌，反应1.5小时。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取40ml，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标产物为淡黄色油状物(63mg，23％)。lc/ms(esi )calcd for c
30h38
n4o4,([m h]
)m/e 519.3，found 591.2
[2836]
第三步：合成5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)-n,n-二甲基吡嗪-2-胺
[2837]
将叔丁基((1r,3r)-3-(4-(2-(4-((5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基甲酸酯(53mg，0.09mmol)，溶于无水二氯甲烷中20ml，冰浴下0℃下滴加三氟乙酸(4ml)。取20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标产物为淡黄色油状物(13mg，32％)。lc/ms(esi )calcd for c
25h30
n4o2,([m h]
)m/e 419.2，found 419.1
[2838]
第四步：合成5-((1r,3r)-3-(4-(2-(4-(5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2839]
将5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-氨基环丁氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)-n,n-二甲基吡嗪-2-胺(13mg，0.03mmol)溶于无水dmso中，加入dipea(0.1ml),加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(17mg，0.06mmol)，氩气置换3次，95℃下反应过夜。取50ml饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯40ml萃取三次，抽滤后无水硫酸钠干燥，减压旋干后，薄层色谱分离，得到目标产物为黄色固体(5mg,23％)。
[2840]
lc/ms(esi )calcd for c
38h38
n6o6,([m h]
)m/e 675.29，found 675.26
[2841]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),7.79(d,j＝7.5hz,1h),7.68(s,1h),7.45(s,1h),7.28(d,j＝1.5hz,1h),7.23
–
7.14(m,4h),7.11(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.90
–
6.84(m,2h),6.84
–
6.76(m,2h),5.43(t,j＝7.0hz,1h),5.35(d,j＝10.8hz,1h),4.76(pd,j＝7.0,2.5hz,1h),3.82
–
3.67(m,1h),3.13(s,6h),2.66
–
2.57(m,2h),2.44(dt,j＝12.3,6.9hz,2h),2.23
–
2.05(m,4h),1.61(s,6h)
[2842]
实施例551:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(2-((5-(甲基氨基)吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2843][2844]
用类似于实施例550的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h36
n6o6,([m h]
)m/e 660.2，found 660.4.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.05(s,1h),7.85(s,1h),7.66
–
7.62(m,2h),7.22(dd,j＝9.1,2.6hz,2h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),6.94(d,j＝8.7hz,2h),6.73
–
6.69(m,3h),4.97
–
4.83(m,3h),4.22(d,j＝4.9hz,1h),3.04(s,3h),2.92
–
2.83(m,2h),2.75
–
2.68(m,3h),2.41(dt,j＝13.5,6.0hz,3h),2.16
–
2.09(m,2h),1.66(s,6h).
[2845]
实施例552:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1r,3r)-3-(4-(4-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氧)苯基)丙-2-基)苯氧)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2846][2847]
用类似于实施例550的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
37h35
n5o7([m h]
)m/e,662.2found 662.1.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.12(s,2h),7.91(d,j＝4.4hz,2h),7.57(dd,j＝6.9,2.3hz,3h),7.22(d,j＝8.8hz,2h),6.97(d,j＝8.8hz,2h),6.70(d,j＝8.8hz,2h),5.00(d,j＝5.5hz,2h),3.95(s,3h),2.96
–
2.94(m,1h),2.48
–
2.33(m,2h),2.24
–
2.09(m,6h),1.66(s,6h).
[2848]
实施例553:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(4-((2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-5-基)氧)苯基)戊烷-3-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2849][2850]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
41h39
n7o7([m h]
)m/e 742.2found 742.3.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.12(s,1h),8.60(s,2h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.29(d,j＝1.4hz,1h),7.16
–
7.04(m,5h),6.92
–
6.83(m,4h),5.45(t,j＝7.0hz,1h),5.35(d,j＝10.8hz,1h),4.71(p,j＝7.0hz,1h),3.74(dp,j＝10.8,7.0hz,1h),2.66
–
2.57(m,5h),2.50
–
2.31(m,4h),2.23
–
2.05(m,2h),2.03
–
1.80(m,4h),0.85(t,j＝8.0hz,6h)
[2851]
实施例554:4-((3-(4-(2-(4-((2-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2852][2853]
用类似于实施例61的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),8.32(d,j＝5.0hz,1h),7.55(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.10(dq,j＝8.9,3.0hz,5h),7.02(d,j＝7.0hz,1h),6.86(tt,j＝9.9,2.7hz,4h),6.72(dd,j＝9.3,5.5hz,2h),5.05(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.02(dd,j＝9.9,5.1hz,6h),3.47(d,j＝6.3hz,2h),2.85(t,j＝7.0hz,1h),2.63
–
2.52(m,2h),2.35
–
2.23(m,2h),2.07
–
1.96(m,3h),1.55(d,j＝9.1hz,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h40
n6o6(m h
)m/z,689.3；found,689.3.
[2854]
实施例555:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-((3-(4-(2-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)丙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2855][2856]
用类似于实施例61的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10
(s,1h),8.32(d,j＝4.9hz,1h),7.55(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.10(dq,j＝8.8,3.0hz,5h),7.02(d,j＝7.0hz,1h),6.90
–
6.83(m,4h),6.74(t,j＝5.9hz,1h),6.62(d,j＝4.9hz,1h),5.05(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.03(t,j＝5.9hz,2h),3.72(t,j＝5.5hz,4h),3.47(q,j＝6.5hz,2h),2.88(ddd,j＝17.4,14.0,5.4hz,1h),2.63
–
2.52(m,2h),2.04
–
1.98(m,3h),1.61(d,j＝5.5hz,2h),1.57(s,6h),1.48(tt,j＝7.6,5.1,4.0hz,4h).lc/ms(esi )calcd for c
40h42
n6o6(m h
)m/z,703.3；found,703.3.
[2857]
实施例557:5-(4-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2858][2859]
用类似于实施例485的方法制备得到目标化合物目标化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),9.02(d,j＝5.1hz,1h),7.77(d,j＝5.1hz,1h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.27(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.17
–
7.09(m,4h),6.99
–
6.94(m,2h),6.92
–
6.86(m,2h),5.27(s,2h),5.07(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.60(t,j＝3.8hz,1h),3.86
–
3.74(m,2h),3.44
–
3.36(m,2h),2.67(s,3h),2.59
–
2.53(m,2h),2.10
–
1.95(m,4h),1.72
–
1.63(m,2h),1.59(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n5o7s(m h
)m/z,511.2；found,511.2
[2860]
实施例558:5-(3-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2861][2862]
用类似于实施例485的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),9.02(d,j＝5.1hz,1h),7.77(d,j＝5.1hz,1h),7.66(d,j＝8.2hz,1h),7.15(dd,j＝8.8,3.6hz,4h),7.02
–
6.93(m,2h),6.87(d,j＝2.1hz,1h),6.79(d,j＝8.4hz,2h),6.72(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),5.27(s,2h),5.18(t,j＝6.2hz,1h),5.06(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.49(dd,j＝9.6,6.3hz,2h),4.01(dd,j＝9.6,3.7hz,2h),2.67(s,3h),2.54(s,2h),2.14
–
1.94(m,2h),1.59(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h35
n5o7(m h
)m/z,674.2；found,674.2
[2863]
实施例559:5-(2-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2864][2865]
用类似于实施例487的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),9.01(d,j＝5.1hz,1h),7.76(d,j＝5.1hz,1h),7.66(d,j＝8.6hz,1h),7.35(d,j＝
2.3hz,1h),7.27(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),7.16
–
7.09(m,2h),7.04
–
6.91(m,4h),6.38
–
6.30(m,2h),5.26(s,2h),5.07(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),3.56(s,4h),3.49(d,j＝6.4hz,4h),2.95
–
2.82(m,1h),2.67(s,3h),2.63
–
2.53(m,2h),2.07
–
1.96(m,1h),1.87
–
1.76(m,4h),1.55(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o6(m h
)m/z,727.3；found,727.3
[2866]
实施例560:5-(7-(4-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)-2,7-二氮螺环[4.4]壬-2-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2867][2868]
用类似于实施例487的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),9.01(d,j＝5.0hz,1h),7.76(d,j＝5.1hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.15
–
7.09(m,2h),7.02
–
6.97(m,2h),6.93(dd,j＝9.4,2.5hz,3h),6.82(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),6.48
–
6.38(m,2h),5.26(s,2h),5.05(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),3.55(t,j＝6.8hz,2h),3.49
–
3.40(m,2h),3.27
–
3.19(m,2h),2.95
–
2.81(m,1h),2.67(s,3h),2.57(dd,j＝20.5,3.1hz,2h),2.12
–
1.92(m,6h),1.55(s,7h).lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o6(m h
)m/z,727.3；found,727.3
[2869]
实施例561:5-(6-(4-(2-(2-(2-乙酰嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2870][2871]
用类似于实施例485的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),9.02(d,j＝5.1hz,1h),7.77(d,j＝5.1hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.17
–
7.06(m,4h),6.99
–
6.93(m,2h),6.79
–
6.71(m,3h),6.63(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),5.27(s,2h),5.05(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.64(p,j＝6.7hz,1h),4.07(d,j＝27.6hz,4h),2.94
–
2.74(m,3h),2.67(d,j＝2.3hz,3h),2.62
–
2.54(m,1h),2.34
–
2.26(m,2h),2.06
–
1.94(m,2h),1.58(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h39
n5o7(m h
)m/z,714.3；found,714.3
[2872]
实施例562:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(2-(2-(2-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2873][2874]
用类似于实施例485的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),9.01(d,j＝5.1hz,1h),7.76(d,j＝5.1hz,1h),7.65
–
7.61(m,1h),7.11(ddd,j＝17.5,8.9,2.5hz,4h),6.96(dt,j＝6.6,3.4hz,2h),6.89(d,j＝10.2hz,1h),6.76(dt,j＝8.7,6.5hz,3h),5.26(s,2h),5.13
–
5.00(m,1h),4.76(dd,j＝9.8,5.8hz,1h),3.57
–
3.40(m,4h),2.67(s,3h),2.57(d,j＝22.1hz,2h),2.19
–
1.93(m,6h),1.57(s,6h),1.35(d,j＝12.5hz,2h).lc/ms(esi )calcd for c
42h41
n5o7(m h
)m/z,728.3；found,728.3
[2875]
实施例563:5-((3-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环戊基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2876][2877]
用类似于实施例61的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.33(d,j＝4.9hz,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.21(d,j＝6.4hz,1h),7.14
–
7.07(m,4h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.91
–
6.86(m,2h),6.83
–
6.78(m,2h),6.74(d,j＝5.0hz,1h),5.32(t,j＝4.8hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.88(s,1h),4.71(s,4h),4.19(s,4h),4.13
–
3.96(m,2h),2.95
–
2.79(m,2h),2.24
–
2.11(m,3h),1.99(p,j＝7.4hz,4h),1.57(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7(m h
)m/z,757.3；found,757.3
[2878]
实施例564:5-((1-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)环丙基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2879][2880]
用类似于实施例75的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.33(dd,j＝5.0,2.4hz,1h),7.75(s,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.18
–
7.14(m,1h),7.05(ddd,j＝9.7,5.9,2.9hz,4h),6.89
–
6.83(m,2h),6.80
–
6.71(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.93(s,2h),4.71(s,4h),4.19(s,4h),4.04
–
3.97(m,2h),2.87(ddd,j＝17.3,13.7,5.4hz,1h),2.57(d,j＝16.6hz,1h),1.99(s,2h),1.54(s,6h),1.23(s,2h),1.17(t,j＝7.1hz,1h),1.06(q,j＝4.6,4.1hz,2h).lc/ms(esi )calcd for c
42h42
n6o7(m h
)m/z,743.3；found,743.3
[2881]
实施例565:5-((r)-2-((4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2882][2883]
化合物(r)-6-(4-((4-(2-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(75mg,0.15mmol)，5-(溴甲基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(52mg,0.15mmol)和diea(58mg,0.45mmol)加入到6ml acn中，60℃下搅拌过夜。反应液加入水，用ea萃取三次，合并有机相，用饱和nacl溶液洗涤有机相三次，加入无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得目标化合物(39mg,0.05mmol)，收率：35％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.82(dd,j＝18.3,8.2hz,3h),7.09(t,j＝8.8hz,4h),6.91
–
6.79(m,4h),6.74(d,j＝5.0hz,1h),5.14(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.94(s,2h),4.71(s,4h),4.29(d,j＝14.1hz,1h),4.19(s,4h),
4.06
–
3.97(m,2h),3.85(dd,j＝9.6,6.0hz,1h),3.64(d,j＝14.1hz,1h),3.04
–
2.77(m,3h),2.60(d,j＝17.8hz,1h),2.26(q,j＝8.4hz,1h),2.08
–
2.00(m,1h),1.92(d,j＝12.1hz,1h),1.68(dt,j＝18.5,10.4hz,3h),1.56(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
44h46
n6o7(m h
)m/z,771.3；found,771.3
[2884]
实施例566:5-((s)-2-((4-(2-(4-((2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2885][2886]
用类似于实施例565的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
43h44
n6o7(m h
)m/z,757.3；found,757.3.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.86
–
7.72(m,3h),7.13
–
7.02(m,4h),6.87(d,j＝8.5hz,2h),6.78
–
6.69(m,3h),5.13(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.71(s,4h),4.19(s,4h),4.06
–
3.90(m,4h),3.68(d,j＝14.2hz,1h),3.62(dd,j＝9.7,4.5hz,1h),3.22(d,j＝7.4hz,1h),2.96
–
2.81(m,2h),2.64
–
2.56(m,1h),2.13
–
2.01(m,2h),1.96(d,j＝9.9hz,1h),1.55(s,6h).
[2887]
实施例567:5-((6-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)螺环[3.3]庚烷-2-基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2888][2889]
用类似于实施例61的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.56(d,j＝8.3hz,1h),7.36(d,j＝6.0hz,1h),7.14
–
7.04(m,4h),6.92
–
6.83(m,3h),6.81
–
6.67(m,4h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95(s,2h),4.71(s,4h),4.58(p,j＝6.9hz,1h),4.19(s,4h),3.93(q,j＝7.1hz,1h),2.94
–
2.82(m,1h),2.68(dt,j＝11.2,5.8hz,1h),2.64
–
2.54(m,2h),2.15
–
1.91(m,6h),1.55(d,j＝7.5hz,6h),1.17(t,j＝7.1hz,2h).lc/ms(esi )calcd for c
45h46
n6o7(m h
)m/z,783.3；found,783.3
[2890]
实施例568:2-(4-(2-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)-n-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)乙酰胺
[2891][2892]
用类似于实施例504的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),10.74(s,1h),8.38
–
8.25(m,2h),8.02(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.90(d,j＝8.2hz,1h),7.19
–
7.06(m,4h),6.95
–
6.85(m,4h),6.74(d,j＝5.0hz,1h),5.13(dd,j＝12.8,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.75(s,2h),4.71(s,4h),4.19(s,4h),2.95
–
2.81(m,1h),2.60(d,
j＝17.9hz,1h),2.10
–
1.92(m,2h),1.58(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h38
n6o8(m h
)m/z,731.3；found,731.3
[2893]
实施例569:5-((2-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环己基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2894][2895]
用类似于实施例61的方法制备得到目标化合物。lc/ms(esi )calcd for c
44h46
n6o7(m h
)m/z,771.3；found,771.3.
[2896]
实施例570:5-((1-(4-(2-(4-((2-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2897][2898]
用类似于实施例487的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.57(d,j＝8.3hz,1h),7.27(t,j＝5.4hz,1h),7.09(d,j＝8.5hz,2h),7.03
–
6.95(m,3h),6.93
–
6.84(m,3h),6.74(d,j＝5.0hz,1h),6.33(d,j＝8.2hz,2h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94(s,2h),4.71(s,4h),4.19(s,4h),3.85(t,j＝7.4hz,2h),3.49(dt,j＝19.7,6.2hz,4h),2.96
–
2.81(m,2h),2.57(d,j＝16.7hz,2h),2.00(d,j＝8.8hz,1h),1.54(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h43
n7o6(m h
)m/z,742.3；found,742.3
[2899]
实施例571:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2900][2901]
用类似于实施例75的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.14(d,j＝0.9hz,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.45(d,j＝6.5hz,1h),7.25
–
7.11(m,4h),7.04
–
6.96(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.81(dd,j＝12.1,8.7hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.71(s,4h),4.50(p,j＝7.0hz,1h),4.17(s,4h),3.11
–
3.00(m,2h),2.87(ddd,j＝17.3,14.0,5.4hz,1h),2.62
–
2.52(m,2h),1.98(d,j＝8.8hz,4h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n6o7(m h
)m/z,729.3；found,729.3
[2902]
实施例572:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2903][2904]
用类似于实施例75的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.93(d,j＝1.1hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.5hz,1h),7.26
–
7.21(m,2h),7.18
–
7.13(m,2h),7.07
–
7.02(m,2h),6.86(s,1h),6.82
–
6.72(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.87(p,j＝6.0hz,1h),4.72(s,4h),4.39(d,j＝1.9hz,4h),2.94
–
2.79(m,1h),2.62
–
2.52(m,3h),2.43(q,j＝5.6hz,3h),2.00(d,j＝7.7hz,2h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h39
fn6o7(m h
)m/z,747.3；found,747.3
[2905]
实施例573:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧杂哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2906][2907]
用类似于实施例75的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.98(d,j＝1.4hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(q,j＝2.2,1.7hz,2h),7.20
–
7.09(m,4h),6.92
–
6.84(m,3h),6.81
–
6.77(m,1h),6.76
–
6.72(m,2h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.90
–
4.82(m,1h),4.71(s,4h),4.14(s,4h),2.87(ddd,j＝17.4,14.0,5.4hz,1h),2.62
–
2.52(m,3h),2.43(dt,j＝10.8,5.1hz,3h),2.06
–
1.91(m,2h),1.59(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h40
n6o7(m h
)m/z,729.3；found,729.3
[2908]
实施例574:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((5-氟-6-(2-氧-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2909][2910]
用类似于实施例75的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.93(d,j＝1.1hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.5hz,1h),7.26
–
7.19(m,2h),7.16
–
7.10(m,2h),7.06
–
7.00(m,2h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.85
–
6.74(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),4.72(s,4h),4.50(p,j＝6.9hz,1h),4.39(d,j＝2.0hz,4h),3.05(s,2h),2.87(ddd,j＝17.8,13.9,5.4hz,1h),2.63
–
2.53(m,2h),1.97(dd,j＝18.1,10.2hz,4h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
41h39
fn6o7(m h
)m/z,747.3；found,747.3
[2911]
实施例575:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-([1,3'-二氮杂丁烷]-1'-基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2912][2913]
用类似于实施例75的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.91(d,j＝1.0hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.5hz,1h),7.25
–
7.20(m,2h),7.18
–
7.12(m,2h),7.07
–
7.02(m,2h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.85
–
6.77(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.50(p,j＝7.0hz,1h),4.19(t,j＝8.1hz,2h),3.93(dd,j＝9.6,4.2hz,2h),3.78(q,j＝7.4hz,1h),3.19(t,j＝7.0hz,4h),3.10
–
3.00(m,2h),2.87(ddd,j＝17.5,14.1,5.5hz,1h),2.57(dd,j＝19.7,6.3hz,2h),1.97(dt,j＝12.9,8.6hz,6h),1.62(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
42h42
fn7o6(m h
)m/z,760.3；found,760.3
[2914]
实施例576:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-((1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2915][2916]
用类似于实施例234的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.18(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.45(d,j＝6.4hz,1h),7.28
–
7.23(m,2h),7.18
–
7.10(m,4h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.84
–
6.76(m,3h),5.26(p,j＝5.6hz,1h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.50(p,j＝7.0hz,1h),3.77(p,j＝7.4hz,1h),3.71
–
3.61(m,2h),3.06(ddd,j＝10.8,5.4,2.7hz,4h),2.62
–
2.53(m,2h),2.45(t,j＝7.2hz,2h),2.04
–
1.90(m,4h),1.63(s,6h),0.89(t,j＝7.1hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
41h41
fn6o7(m h
)m/z,749.3；found,749.3
[2917]
实施例577:5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2918][2919]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.84
–
8.77(m,1h),8.30(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.50
–
7.42(m,2h),7.35
–
7.29(m,2h),7.18(dd,j＝8.8,2.6hz,4h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.82(dd,j＝8.5,6.6hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.51(p,j＝7.0hz,1h),3.78(q,j＝7.4hz,1h),3.13
–
3.00(m,2h),2.64
–
2.52(m,2h),1.98(q,j＝9.6hz,4h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
30h34
n8o6(m h
)m/z,699.3；found,699.3
[2920]
实施例578:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2921][2922]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07
(s,1h),8.80(d,j＝1.0hz,1h),8.30(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.54(d,j＝5.5hz,1h),7.48(d,j＝1.0hz,1h),7.35
–
7.29(m,2h),7.21
–
7.14(m,4h),6.86(s,1h),6.79(dd,j＝9.1,7.0hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.89(q,j＝6.0hz,1h),4.15(d,j＝5.0hz,1h),2.68
–
2.52(m,4h),2.44(q,j＝5.7hz,2h),2.00(d,j＝7.9hz,2h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6(m h
)m/z,699.3；found,699.3
[2923]
实施例579:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2924][2925]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),9.00(d,j＝0.6hz,1h),8.53(d,j＝0.6hz,1h),8.23(s,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.33
–
7.27(m,2h),7.25
–
7.15(m,4h),6.86(s,1h),6.82
–
6.73(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.87(p,j＝6.5hz,1h),4.14(d,j＝5.0hz,1h),2.65
–
2.52(m,4h),2.44(q,j＝5.9hz,2h),1.99(s,2h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6(m h
)m/z,699.3；found,699.3
[2926]
实施例580:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2927][2928]
用类似于实施例228的方法制备得到。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),9.12
–
9.04(m,1h),8.60
–
8.54(m,1h),8.48(d,j＝1.3hz,1h),8.01(d,j＝1.3hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.34
–
7.23(m,4h),7.18
–
7.13(m,2h),6.86(s,1h),6.78(t,j＝9.7hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.93
–
4.83(m,1h),4.14(d,j＝4.9hz,1h),2.69
–
2.52(m,3h),2.44(q,j＝6.8hz,3h),1.99(t,j＝5.9hz,2h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6(m h
)m/z,699.3；found,699.3
[2929]
实施例581:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2930][2931]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.51(d,j＝2.8hz,1h),8.05(d,j＝8.7hz,1h),7.62
–
7.46(m,3h),7.33
–
7.25(m,2h),7.18
–
7.05(m,4h),6.86(s,1h),6.78(dd,j＝11.8,8.4hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.87(p,j＝6.2hz,1h),4.14(d,j＝5.3hz,1h),2.67(s,3h),2.57(dd,j＝19.4,5.5hz,3h),2.47
–
2.33(m,3h),1.99(s,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7(m h
)m/z,713.2；found,713.2
[2932]
实施例582:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(3-甲基-1,
2,4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2933][2934]
用类似于实施例250的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.57(d,j＝2.9hz,1h),8.21(d,j＝8.7hz,1h),7.61
–
7.46(m,3h),7.35
–
7.29(m,2h),7.18
–
7.10(m,4h),6.86(s,1h),6.82
–
6.73(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.94
–
4.82(m,1h),4.14(d,j＝5.5hz,1h),2.57(dd,j＝19.1,5.6hz,3h),2.43(s,6h),2.06
–
1.90(m,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7(m h
)m/z,713.2；found,713.
[2935]
实施例583:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2936][2937]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.82(d,j＝1.3hz,1h),8.53(d,j＝1.3hz,1h),8.22(s,2h),7.56(dd,j＝22.5,6.9hz,2h),7.31
–
7.25(m,2h),7.21
–
7.12(m,4h),6.86(s,1h),6.82
–
6.73(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.88(p,j＝6.0hz,1h),4.14(d,j＝4.9hz,1h),2.54(s,4h),2.44(q,j＝5.8hz,2h),1.99(s,2h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6(m h
)m/z,699.3；found,699.3
[2938]
实施例584:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(1h-1,2,3-三唑-1-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2939][2940]
用类似于实施例228的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.91(d,j＝1.3hz,1h),8.82(d,j＝1.2hz,1h),8.57(d,j＝1.3hz,1h),8.04(d,j＝1.3hz,1h),7.56(dd,j＝22.5,6.9hz,2h),7.33
–
7.27(m,2h),7.21
–
7.13(m,4h),6.86(s,1h),6.78(dq,j＝10.0,3.2hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.88(q,j＝6.0hz,1h),4.15(d,j＝4.8hz,1h),2.54(s,4h),2.47
–
2.41(m,2h),1.99(s,2h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
38h34
n8o6(m h
)m/z,699.3；found,699.
[2941]
实施例585:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2942][2943]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07
(s,1h),8.94(s,1h),8.69(s,1h),7.56(dd,j＝22.6,6.9hz,2h),7.31
–
7.26(m,2h),7.22
–
7.13(m,4h),6.86(s,1h),6.81
–
6.73(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.91
–
4.80(m,1h),4.14(d,j＝5.5hz,1h),2.67(s,3h),2.61
–
2.52(m,4h),2.44(q,j＝5.8hz,2h),1.99(s,2h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,714.3；found,714.3
[2944]
实施例586:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2945][2946]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.76(d,j＝1.4hz,1h),8.69(d,j＝1.3hz,1h),7.56(dd,j＝21.0,7.0hz,2h),7.32
–
7.27(m,2h),7.21
–
7.14(m,4h),6.86(s,1h),6.78(t,j＝8.7hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.93
–
4.82(m,1h),4.14(s,1h),2.69(s,3h),2.61
–
2.53(m,3h),2.44(dd,j＝12.4,5.4hz,3h),1.99(d,j＝10.0hz,2h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o5(m h
)m/z,714.3；found,714.3
[2947]
实施例587:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2948][2949]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.52(d,j＝2.9hz,1h),8.05(d,j＝8.6hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.52
–
7.42(m,2h),7.32
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.07(m,4h),6.90(d,j＝2.1hz,1h),6.85
–
6.71(m,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.50(p,j＝6.9hz,1h),3.78(q,j＝7.4hz,1h),3.11
–
3.00(m,2h),2.67(s,3h),2.57(dd,j＝19.7,6.0hz,2h),2.08
–
1.88(m,4h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7(m h
)m/z,713.3；found,713.
[2950]
实施例588:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2951][2952]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.92(d,j＝1.1hz,1h),7.62
–
7.51(m,3h),7.33
–
7.27(m,2h),7.22
–
7.13(m,4h),6.86(s,1h),6.78(dd,j＝9.2,7.2hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.92
–
4.83(m,1h),4.14(d,j＝4.9hz,1h),2.71(s,3h),2.62
–
2.52(m,3h),2.44(d,j＝6.4hz,3h),2.00(q,j＝6.0,3.2hz,2h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,714.3；
found,714.3
[2953]
实施例589:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2954][2955]
用类似于实施例216的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.87(d,j＝1.4hz,1h),8.70(d,j＝1.4hz,1h),7.56(dd,j＝23.5,6.9hz,2h),7.34
–
7.28(m,2h),7.22
–
7.15(m,4h),6.90
–
6.84(m,1h),6.83
–
6.75(m,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.93
–
4.84(m,1h),4.15(d,j＝5.3hz,1h),2.61(s,3h),2.60
–
2.52(m,3h),2.44(q,j＝6.7hz,3h),2.00(d,j＝8.7hz,2h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,714.3；found,714.3
[2956]
实施例590:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1r，3r)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2957][2958]
用类似于实施例216的方法制备得到。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.94(d,j＝1.2hz,1h),7.66(d,j＝1.2hz,1h),7.56(dd,j＝23.2,6.9hz,2h),7.35
–
7.29(m,2h),7.21
–
7.12(m,4h),6.86(s,1h),6.79(dd,j＝8.9,6.8hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.88(h,j＝5.4,4.8hz,1h),4.15(d,j＝5.2hz,1h),2.64(s,3h),2.62
–
2.53(m,3h),2.44(dt,j＝12.3,6.0hz,3h),2.00(d,j＝8.6hz,2h),1.66(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,714.3；found,714.3
[2959]
实施例591:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基异吲哚啉-1,3-二酮
[2960][2961]
用类似于实施例276的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),7.56(dd,j＝25.5,6.9hz,2h),7.35(d,j＝0.9hz,4h),7.18
–
7.12(m,2h),6.86(s,1h),6.78(t,j＝8.8hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.85(dt,j＝20.8,5.7hz,1h),4.14(d,j＝4.9hz,1h),2.63
–
2.52(m,3h),2.45(q,j＝5.0,4.0hz,3h),2.40(s,3h),2.00(d,j＝8.3hz,2h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
35h33
n5o6s(m h
)m/z,652.2；found,652.2
[2962]
实施例592:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2963][2964]
用类似于实施例277的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),9.14(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.34
–
7.28(m,4h),7.18
–
7.12(m,2h),6.86(s,1h),6.78(dd,j＝11.7,8.3hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.87(p,j＝6.0hz,1h),4.14(s,1h),2.62
–
2.52(m,3h),2.44(q,j＝5.7hz,3h),2.00(d,j＝7.7hz,2h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
34h31
n5o6s(m h
)m/z,638.2；found,638.2
[2965]
实施例593:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2966][2967]
用类似于实施例216的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),9.14(s,1h),7.56(dd,j＝20.7,6.9hz,2h),7.31(d,j＝1.6hz,4h),7.14(d,j＝8.7hz,2h),6.78(t,j＝9.9hz,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.95
–
4.83(m,1h),4.13(d,j＝7.7hz,1h),2.95
–
2.80(m,1h),2.62
–
2.52(m,3h),2.47
–
2.39(m,2h),1.99(d,j＝9.2hz,2h),1.63(s,6h),1.23(s,3h).lc/ms(esi )calcd for c
37h33
n7o7s(m h
)m/z,720.2；found,720.2
[2968]
实施例594:5-(4-(2-(4-((1r,3r)-3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)环丁氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)吡嗪-2-腈
[2969][2970]
用类似于实施例216的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.78(d,j＝1.4hz,1h),8.71(d,j＝1.3hz,1h),7.56(dd,j＝22.1,6.8hz,2h),7.34
–
7.25(m,2h),7.16(dd,j＝8.8,3.3hz,4h),6.94
–
6.72(m,4h),5.32(t,j＝4.9hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.87(t,j＝6.0hz,1h),4.14(s,1h),2.96
–
2.81(m,1h),2.06
–
1.92(m,3h),1.64(s,6h),1.34(d,j＝5.9hz,3h).lc/ms(esi )calcd for c
37h32
n6o6(m h
)m/z,657.2；found,657.2
[2971]
实施例595:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-(1-羟乙基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2972][2973]
用类似于实施例118的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.40(d,j＝1.4hz,1h),8.23(d,j＝1.1hz,1h),7.56(dd,j＝22.9,6.8hz,2h),7.30
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.12(m,2h),7.11
–
7.03(m,2h),6.86(s,1h),6.78(t,j＝10.2hz,
3h),5.48(d,j＝4.7hz,1h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.86(d,j＝5.8hz,1h),4.79(p,j＝6.5hz,1h),4.14(d,j＝9.3hz,1h),2.96
–
2.80(m,1h),2.57(d,j＝16.9hz,2h),2.44(d,j＝6.3hz,3h),2.00(d,j＝7.6hz,2h),1.63(s,6h),1.39(d,j＝6.4hz,4h).lc/ms(esi )calcd for c
38h37
n5o7(m h
)m/z,720.2；found,720.2
[2974]
实施例596:5-((1r，3r)-3-(4-(2-(4-((5-乙酰吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2975][2976]
用类似于实施例118的方法制备得到。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.69(d,j＝1.3hz,1h),8.62(d,j＝1.3hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝5.4hz,1h),7.32
–
7.25(m,2h),7.16(dd,j＝11.4,8.7hz,4h),6.86(s,1h),6.78(t,j＝9.4hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.91
–
4.81(m,1h),4.14(d,j＝8.8hz,1h),2.90
–
2.81(m,1h),2.54(d,j＝6.0hz,3h),2.47
–
2.39(m,3h),2.00(d,j＝8.7hz,3h),1.64(s,6h),1.41
–
1.31(m,2h).lc/ms(esi )calcd for c
38h35
n5o7(m h
)m/z,674.2；found,674.2
[2977]
实施例597:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2978][2979]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.55
–
8.48(m,1h),8.08
–
8.00(m,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.51
–
7.43(m,2h),7.32
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.12(m,2h),7.11
–
7.06(m,2h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.85
–
6.77(m,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.50(p,j＝7.0hz,1h),3.77(p,j＝7.5hz,1h),3.11
–
3.00(m,2h),2.88(ddd,j＝17.3,14.0,5.5hz,1h),2.67(s,3h),2.63
–
2.55(m,1h),1.98(q,j＝10.8hz,4h),1.63(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
40h36
n6o7(m h
)m/z,713.3；found,713.3
[2980]
实施例598:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(((1s,3s)-3-(4-(2-(4-((5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2981][2982]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.72(dd,j＝27.4,1.3hz,2h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.46(d,j＝6.5hz,1h),7.35
–
7.25(m,2h),7.21
–
7.14(m,4h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.86
–
6.72(m,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.50(p,j＝6.9hz,1h),3.78(h,j＝7.7hz,1h),3.14
–
3.00(m,2h),2.88(ddd,j＝17.3,14.0,5.5hz,1h),2.68(s,3h),2.61
–
2.54(m,1h),2.07
–
1.89(m,4h),1.64
(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,714.3；found,714.3
[2983]
实施例599:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-(1s，3s)-3-(4-(2-(4-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2984][2985]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.94(s,1h),8.69(s,1h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.46(d,j＝6.5hz,1h),7.32
–
7.26(m,2h),7.21
–
7.13(m,4h),6.90(d,j＝2.0hz,1h),6.81(t,j＝9.0hz,3h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.50(p,j＝7.0hz,1h),3.78(h,j＝7.5hz,1h),3.12
–
3.01(m,2h),2.88(ddd,j＝17.0,13.8,5.4hz,1h),2.67(s,3h),2.62
–
2.55(m,1h),2.05
–
1.90(m,4h),1.64(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,714.3；found,714.3
[2986]
实施例600:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1s，3s)-3-(4-(2-(4-((6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烷-2-基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2987][2988]
用类似于实施例216的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),8.92(d,j＝1.1hz,1h),7.62
–
7.56(m,2h),7.46(d,j＝6.5hz,1h),7.34
–
7.28(m,2h),7.20
–
7.13(m,4h),6.92
–
6.77(m,4h),5.04(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.50(p,j＝7.0hz,1h),3.78(h,j＝7.7hz,1h),3.06(ddd,j＝10.9,8.3,5.6hz,2h),2.87(ddd,j＝17.2,14.1,5.5hz,1h),2.71(s,3h),2.62
–
2.54(m,1h),1.97(td,j＝11.2,5.2hz,4h),1.65(s,6h).lc/ms(esi )calcd for c
39h35
n7o7(m h
)m/z,714.3；found,714.3
[2989]
实施例601:2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-((1r，3r)-3-(4-(1-(4-((5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)环戊基)苯氧基)环丁基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
[2990][2991]
用类似于实施例221的方法制备得到目标化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.71(dd,j＝23.4,1.4hz,2h),7.58(d,j＝8.3hz,1h),7.54(d,j＝5.4hz,1h),7.41
–
7.36(m,2h),7.28(d,j＝8.6hz,2h),7.18
–
7.11(m,2h),6.87(d,j＝15.3hz,1h),6.82
–
6.71(m,3h),5.03(dd,j＝12.9,5.4hz,1h),4.90
–
4.81(m,1h),4.13(d,j＝5.6hz,1h),3.04(s,1h),2.68(s,3h),2.44(dd,j＝11.2,5.5hz,2h),2.28(d,j＝7.4hz,5h),2.00(dd,j＝14.4,7.1hz,3h),1.67
–
1.56(m,5h).lc/ms(esi )calcd for c
41h37
n7o7(m h
)m/z,740.3；found,740.3
[2992]
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
[2993]
实验例1、本发明化合物对前列腺癌耐药细胞系22rv1细胞增殖抑制作用的生物学
测定
[2994]
1、实验材料
[2995]
22rv1细胞系(cobioer，cbp6034)
[2996]
青霉素-链霉素试剂(hyclone,cat.no.sv30010)
[2997]
细胞计数仪kit-8(signalway antibody,cat.no.cp002)
[2998]
2.实验步骤：
[2999]
(1)22rv1细胞用细胞培养液传代培养，取生长状态良好的细胞接种于96孔板，于37℃，5％co2细胞孵育箱中培养过夜。
[3000]
(2)将药物用二甲基亚砜(dmso)配置成10mm的储存液。用培养基稀释66.67倍，再按3倍梯度稀释，得到9个浓度梯度，每个浓度做2个孔重复。取20μl稀释好的化合物加到细胞培养孔，轻轻振荡混匀。另外设置3个只加细胞的阴性对照孔和3个只加培养液的空白对照孔。
[3001]
3.结果检测：
[3002]
(1)培养6天后，每孔加10μl cck-8，于37℃，5％co2细胞孵育箱中继续培养2.5小时。
[3003]
(2)用多功能酶标仪在450nm处测定吸光度(od值)。
[3004]
(3)数据用软件graphpad prism8中dose-response-inhibition方程分析，得出ic50值。
[3005]
本发明化合物对22rv1细胞的抑制活性如表1所示：
[3006]
表1.化合物对22rv1细胞的抑制活性
[3007][3008]
表1.化合物对22rv1细胞的抑制活性(续上表)
[3009][3010][3011]
表1.化合物对22rv1细胞的抑制活性(续上表)
[3012]
[3013][3014]
实验例2、本发明化合物对雄激素受体剪切突变体ar-v7的降解活性的测定
[3015]
用酶联免疫吸附检测法(elisa)分析本发明化合物对雄激素受体剪切突变体ar-v7的降解活性。
[3016]
1、实验材料：
[3017]
22rv1细胞系(cobioer，cbp6034)
[3018]
青链霉素双抗溶液(hyclone,cat.no.sv30010)
[3019]
fastscan
tm
androgen receptor(ar-v7 specific)elisa试剂盒(cst，cat.no.93577)
[3020]
2、实验步骤：
[3021]
1)22rv1细胞用细胞培养液传代培养后，取生长状态良好的细胞接种于96孔板，每孔80ul，于37℃，5％co2细胞孵育箱中培养2天，待细胞贴壁。
[3022]
2)将药物用二甲基亚砜(dmso)配置成10mm的储存液。临用前再用细胞培养液稀释，取20μl稀释好的化合物加到细胞培养孔，最终6个浓度梯度，轻轻振荡混匀。另外设置阴性对照孔(只加培养液)和阳性对照孔(只加细胞和dmso)。
[3023]
3)细胞在孵育箱中培养48小时后，移除培养基并用冰冷的pbs润洗细胞一次。细胞培养板每孔添加冰冷的1x细胞裂解缓冲液，放在冰上孵育15分钟后震荡混匀。
[3024]
4)从细胞培养板吸取细胞裂解液上清加入到96孔elisa板中。
[3025]
5)将新配制的capture抗体(绿色)和新配制的hrp标记的抗体(红色)混匀后吸取
抗体混合液加入到上面的96孔elisa板中
[3026]
6)用塑料胶膜密封elisa板后放在25℃孵箱中孵育1小时。
[3027]
7)加洗涤缓冲液每孔，向elisa板每孔添加tmb底物，放在37℃孵箱中孵育5分钟。
[3028]
8)向elisa板每孔添加100μl stop溶液，温和振摇数秒。30分钟内，在450nm处读取吸光度。数据用软件graphpad prism8中dose-response方程分析，得出dc50，dmax值
[3029]
本发明化合物对ar-v7的降解活性如表2所示。
[3030]
表2.化合物对22rv1细胞中的ar-v7的降解活性
[3031][3032]
表2.化合物对22rv1细胞中的ar-v7的降解活性(续上表)
[3033]
[3034][3035]
表2.化合物对22rv1细胞中的ar-v7的降解活性(续上表)
[3036]
[3037][3038]
表2.化合物对22rv1细胞中的ar-v7的降解活性(续上表)
[3039]
[3040][3041]
表2.化合物对22rv1细胞中的ar-v7的降解活性(续上表)
[3042]
[3043][3044]
表2.化合物对22rv1细胞中的ar-v7的降解活性(续上表)
[3045]
[3046][3047]
表2.化合物对22rv1细胞中的ar-v7的降解活性(续上表)
[3048][3049]
a:《10nm,b:11nm-100nm,c:101nm-1000nm,d:1001nm
–
5000nm.
[3050]
试验例3、本发明化合物的小鼠药代动力学
[3051]
1)实验材料及仪器：
[3052]
lc-20ad高效液相色谱系统，购自日本shimadzu(岛津)公司
[3053]
api4000三重四极杆质谱仪，购自美国applied biosystem公司phenixwinnolin药动学软件(version 6.3)，购自美国certara公司
[3054]
高速冷冻离心机，购自thermo fisher scientific
[3055]
分析天平，购自赛多利斯，secura225d-1cn
[3056]
icr小鼠，购自成都达硕实验动物有限公司
[3057]
2)实验方法及结果
[3058]
分别精密称取适量药物，用溶媒(5％dmso，15％hs-15，80％d5w)分别配制成0.1mg/ml(i.v.)，0.3mg/ml(i.g.)的药物浓度。
[3059]
健康成年icr小鼠18只，分成2组(i.v.组9只，i.g.组9只)，禁食过夜(自由饮水)后，分别尾静脉或灌胃给药，采用卫星采血法，每个时间点3只动物，于不同时间点采集血液0.1ml经抗凝剂edta-k2抗凝后，4℃离心5min分离血浆，于-80℃保存待测。i.v.给药后采样时间点为5min、15min、0.5、1、2、4、8、12、24h；i.g.采样时间点为给药前(0h)、给药后0.5、1、2、4、6、8、12、24h。血浆中药物浓度采用lc/ms/ms法测定。
[3060]
本发明化合物显示良好的口服药代动力学。口服(剂量3mg/kg)本发明化合物在小鼠血浆中的暴露量auc
inf
如下表所示[a:30-5μg*h/ml,b:5-1μg*h/ml,c:1-0.1μg*h/ml]：
[3061]
[3062][3063]
实验结果表明，本发明化合物能够靶向降解ar，下调ar表达，特别是对ar剪切突变ar-v7有显著的降解活性和抑制作用，能够有效抑制耐药性前列腺癌细胞增殖，而且展现出良好的代谢稳定性和口服药代动力学特性，在制备靶向雄激素受体的蛋白降解剂、以及治疗受雄激素受体调控的相关疾病的药物中具有良好的应用前景。
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