抗ACVR1抗体及其用途的制作方法

技术特征：
1.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合激活蛋白a受体1型(acvr1)蛋白和/或其突变体，其中该抗体或其抗原结合片段与acvr1胞外结构域(seq id no:341的氨基酸21-123)中的一个或多个氨基酸相互作用，并且其中该抗体或其抗原结合片段结合表达全长acvr1蛋白和/或其突变体的细胞。2.权利要求1的分离的抗体或抗原结合片段，其中该全长acvr1蛋白或其突变体是全长人acvr蛋白或其突变体。3.权利要求2的分离的抗体或其抗原结合片段，其中该全长人acvr1蛋白包含seq id no:341的氨基酸21-509。4.根据权利要求1或2的分离的抗体或其抗原结合片段，其中该突变体acvr1蛋白包含选自seq id no:341的acvr1 l196p、delp197_f198insl、r202i、r206h、q207e、r258s、r258g、g325a、g328e、g328r、g328w、g356d和r375p的突变。5.根据权利要求4的分离的抗体或抗原结合片段，其中该分离的抗体或者其抗原结合片段结合acvr1(r206h)蛋白并抑制acvr1(r206h)介导的骨形态发生蛋白(bmp)信号转导。6.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合acvr1蛋白，其中该抗体或其抗原结合片段：(i)结合表达人acvr1的细胞；和/或(ii)结合acvr1并抑制acvr1介导的骨形态发生蛋白(bmp)信号转导。7.权利要求1-6中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体是全人单克隆抗体。8.权利要求1-6中任一项的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体具有选自以下的一种或多种特性：(a)是全人单克隆抗体；(b)在表面等离子体共振测定中测量，在25℃以小于60nm、小于12nm、小于2nm、小于1nm或小于0.5nm的解离常数(k
d
)，结合与fc融合的人acvr1胞外结构域(例如seq id no:339)；(c)在表面等离子体共振测定中测量，在37℃以小于150nm、小于15nm、小于5nm、小于1.5nm或小于1nm的解离常数(k
d
)，结合与mfc融合的人acvr1胞外结构域(seq id no:339)；(d)在表面等离子体共振测定中测量，在25℃以小于300nm、小于150nm、小于25nm、小于10nm、小于5nm、小于3nm或小于2nm的k
d
，结合与myc-myc-六组氨酸标签融合的人acvr1胞外结构域(例如seq id no:338)；(e)在表面等离子体共振测定中测量，在37℃以小于500nm、小于50nm、小于25nm、小于10nm的k
d
，结合与myc-myc-六组氨酸标签融合的人acvr1胞外结构域(例如seq id no:338)；(f)不结合小鼠acvr1，或在表面等离子体共振测定中测量，在25℃以大于500nm的k
d
结合与myc-myc-六组氨酸标签融合的小鼠acvr1胞外结构域(例如seq id no:340)；(g)不结合小鼠acvr1，或在表面等离子体共振测定中测量，在37℃以大于500nm的k
d
结合与myc-myc-六组氨酸标签融合的小鼠acvr1胞外结构域(例如seq id no:340)；(k)结合表达人acvr1蛋白或人acvr(r206h)蛋白的细胞；(l)在基于细胞的生物测定中测量，以小于25nm的ic
50
抑制人激活蛋白a对表达人acvr1(r206h)的细胞的激活；(m)在基于细胞的生物测定中测量，以小于20nm、小于5nm、小于3nm或小于1nm或更小的ic
50
抑制人bmp7对表达人acvr1(r206h)的细胞的激活；
(m)在对表达人acvr1以替代小鼠等位基因的小鼠施用时，显著减少血清铁调素；(n)在对表达人acvr1以替代小鼠等位基因的小鼠施用时，显著提高血清铁水平；和/或(o)在对表达人acvr1以替代小鼠等位基因的小鼠施用时，抑制野生型acvr1信号传导；和(p)包含含有选自表1中所列的hcvr序列的氨基酸序列的hcvr和含有选自表1中所列的lcvr序列的氨基酸序列的lcvr。9.权利要求1-8中任一项的抗体或抗原结合片段，其中该抗体或抗原结合片段包含：包含在重链可变区(hcvr)内的三个重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3)；以及包含在轻链可变区(lcvr)内的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，其中所述hcvr具有选自表1中所列的hcvr序列的氨基酸序列。10.权利要求9的抗体或其抗原结合片段，其包含具有选自表1中所列的lcvr序列的氨基酸序列的lcvr。11.权利要求9或10的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)具有选自seq id no:4、24、44、78、98、130、150、168、188、205、225、257和321的氨基酸序列的hcdr1结构域；(b)具有选自seq id no:6、26、46、80、100、132、152、170、207、227、243、259、275、291、303和323的氨基酸序列的hcdr2结构域；(c)具有选自seq id no:8、28、60、82、102、134、154、172、191、209、229、261、305和325的氨基酸序列的hcdr3结构域；(d)具有选自seq id no:12、32、50、86、106、138、158、176、195、213、233、265、279、309和329的氨基酸序列的lcdr1结构域；(e)具有选自seq id no:14、34、52、64、88、108、122、140、178、215、247、281、311和331的氨基酸序列的lcdr2结构域；和(f)具有选自seq id no:16、36、66、90、110、142、160、180、197、217、235、249、267、283、313和333的氨基酸序列的lcdr3结构域。12.权利要求11的抗体或其抗原结合片段，其包含选自seq id no:2/10、22/30、22/72、42/48、58/62、76/84、96/104、116/119、128/136、148/156、166/174、186/193、203/211、223/231、241/245、255/263、273/277、289/293、300/307和319/327的hcvr/lcvr氨基酸序列对。13.权利要求12的抗体或其抗原结合片段，其包含选自以下的cdr：(a)seq id no:44、46、28、50、52和36；和(b)seq id no:24、46、60、50、64和66。14.权利要求13的抗体或其抗原结合片段，其包含选自seq id no:42/48和58/62的hcvr/lcvr氨基酸序列对。15.抗体或其抗原结合片段，其结合acvr1，其中该抗体或抗原结合片段含有：包含在hcvr内的三个重链cdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3)和包含在lcvr内的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)；其中该hcvr包含：(i)选自seq id no:2、22、42、58、76、96、116、128、148、166、186、203、223、241、255、273、289、300和319的氨基酸序列；(ii)与选自seq id no:2、22、42、58、76、96、116、128、148、166、186、203、223、241、255、
273、289、300和319的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列；(iii)与选自seq id no:2、22、42、58、76、96、116、128、148、166、186、203、223、241、255、273、289、300和319的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列；或(iv)选自seq id no:2、22、42、58、76、96、116、128、148、166、186、203、223、241、255、273、289、300和319的氨基酸序列，所述氨基酸序列具有不超过12个氨基酸取代，并且该lcvr包含：(a)选自seq id no:10、30、48、62、72、84、104、119、136、156、174、193、211、231、245、263、277、293、307和327的氨基酸序列；(b)与选自seq id no:10、30、48、62、72、84、104、119、136、156、174、193、211、231、245、263、277、293、307和327的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列；(c)与选自seq id no:10、30、48、62、72、84、104、119、136、156、174、193、211、231、245、263、277、293、307和327的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列；或(d)选自seq id no:10、30、48、62、72、84、104、119、136、156、174、193、211、231、245、263、277、293、307和327的氨基酸序列，所述氨基酸序列具有不超过10个氨基酸取代。16.权利要求15的抗体或其抗原结合片段，其包含具有选自seq id no:2、22、42、58、76、96、116、128、148、166、186、203、223、241、255、273、289、300和319的氨基酸序列的hcvr。17.权利要求15的抗体或其抗原结合片段，其包含具有选自seq id no:10、30、48、62、72、84、104、119、136、156、174、193、211、231、245、263、277、293、307和327的氨基酸序列的lcvr。18.权利要求15至17中任一项的抗体或其抗原结合片段，其含有包含在选自seq id no:2、22、42、58、76、96、116、128、148、166、186、203、223、241、255、273、289、300和319的hcvr内的三个cdr；以及包含在选自seq id no:10、30、48、62、72、84、104、119、136、156、174、193、211、231、245、263、277、293、307和327的lcvr内的三个cdr。19.权利要求15至18中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含选自seq id no:2/10、22/30、22/72、42/48、58/62、76/84、96/104、116/119、128/136、148/156、166/174、186/193、203/211、223/231、241/245、255/263、273/277、289/293、300/307和319/327的hcvr/lcvr氨基酸序列对。20.权利要求15的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)具有选自seq id no:4、24、44、78、98、130、150、168、188、205、225、257和321的氨基酸序列的hcdr1结构域；(b)具有选自seq id no:6、26、46、80、100、132、152、170、207、227、243、259、275、291、303和323的氨基酸序列的hcdr2结构域；(c)具有选自seq id no:8、28、60、82、102、134、154、172、191、209、229、261、305和325的氨基酸序列的hcdr3结构域；(d)具有选自seq id no:12、32、50、86、106、138、158、176、195、213、233、265、279、309和329的氨基酸序列的lcdr1结构域；(e)具有选自seq id no:14、34、52、64、88、108、122、140、178、215、247、281、311和331的氨基酸序列的lcdr2结构域；和(f)具有选自seq id no:16、36、66、90、110、142、160、180、197、217、235、249、267、283、
313和333的氨基酸序列的lcdr3结构域。21.权利要求20的抗体或其抗原结合片段，其包含选自以下的cdr：(a)seq id no:44、46、28、50、52和36；和(b)seq id no:24、46、60、50、64和66。22.权利要求21的抗体或其抗原结合片段，其包含选自seq id no:42/48和58/62的hcvr/lcvr氨基酸序列对。23.分离的单克隆抗体或其抗原结合片段，其抑制acvr介导的和/或acvr1(r206h)介导的骨形态发生蛋白(bmp)信号转导，其包含hcvr的三个cdr，其中该hcvr具有选自seq id no:2、22、42、58、76、96、116、128、148、166、186、203、223、241、255、273、289、300和319的氨基酸序列；以及lcvr的三个cdr，其中该lcvr具有选自seq id no:10、30、48、62、72、84、104、119、136、156、174、193、211、231、245、263、277、293、307和327的氨基酸序列。24.抗体或其抗原结合片段，其与权利要求1-23中任一项的抗体或其抗原结合片段竞争结合acvr1。25.抗体或其抗原结合片段，其结合与权利要求1-23中任一项的抗体或其抗原结合片段相同的表位。26.药物组合物，其包含权利要求1-25中任一项的结合acvr1的分离的抗体或其抗原结合片段和可药用载体或稀释剂。27.分离的多核苷酸分子，其包含编码权利要求1-25中任一项的抗体的hcvr的多核苷酸序列。28.分离的多核苷酸分子，其包含编码权利要求1-25中任一项的抗体的lcvr的多核苷酸序列。29.载体，其包含权利要求27的多核苷酸序列和/或权利要求27的多核苷酸序列。30.宿主细胞，其表达权利要求29的载体。31.产生抗acvr1抗体或其抗原结合片段的方法，其包括在允许产生该抗体或片段的条件下培养权利要求30的宿主细胞，并回收如此产生的抗体或片段。32.权利要求31的方法，其进一步包括将该抗体或其抗原结合片段配制为包含可接受的载体的药物组合物。33.治疗、预防或改善acvr1相关疾病或病症的至少一种症状或指征的方法，该方法包括对有需要的个体施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-25中任一项的抗体或其抗原结合片段。34.权利要求33的方法，其中该acvr1相关疾病或病症选自异位骨化、异常骨化、骨发育不良、贫血和弥漫性内生型脑桥胶质瘤。35.权利要求33或34的方法，其中该药物组合物预防性或治疗性地对有需要的个体施用。36.权利要求33-35中任一项的方法，其中该药物组合物与第二治疗剂组合施用。37.权利要求36的方法，其中该第二治疗剂选自：抗激活蛋白a抑制剂、抗bmp7抗体或其抗原结合片段、抗acvr2抗体或其抗原结合片段、抗炎药、类固醇、二膦酸盐、肌肉松弛剂和视黄酸受体(rar)γ激动剂、生活方式改变剂以及膳食补充剂。38.权利要求33-37中任一项的方法，其中该药物组合物皮下、静脉内、皮内、腹腔内、肌内或脑室内施用。

技术总结
本发明提供结合激活蛋白A I型受体(ACVR1)蛋白的单克隆抗体及其使用方法。在本发明的多种实施方案中，该抗体是结合ACVR1的全人抗体。在一些实施方案中，本发明的抗体可用于抑制ACVR1介导的骨形态发生蛋白(BMP)信号转导，从而提供治疗或预防与ACVR1相关的疾病、病症或病情的手段。病症或病情的手段。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：瑞泽恩制药公司
技术研发日：2021.02.10
技术公布日：2022/11/18