一种甲硫酸新斯的明的合成方法与流程

1.本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种甲硫酸新斯的明的合成方法。


背景技术：

2.甲硫酸新斯的明为新斯的明的注射剂。适应症为抗胆碱酯酶药。手术结束时拮抗非去极化肌肉松弛药的残留肌松作用，用于重症肌无力,手术后功能性肠胀气及尿潴留等。本品通过抑制胆碱酯酶活性而发挥完全拟胆碱作用,此外能直接激动骨骼肌运动终板上烟碱样受体（n2受体）。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱,对胃肠道平滑肌能促进胃收缩和增加胃酸分泌，并促进小、大肠,尤其是结肠的蠕动，从而防止肠道弛缓、促进肠内容物向下推进。本品对骨骼肌兴奋作用较强，但对中枢作用较弱。
3.印度专利in1078mum2014a中报道了甲硫酸新斯的明的制备工艺，其路线简述如下。
4.上述专利文献路线第1步反应中苯胺上利用硫酸二甲酯上两个甲基时，反应容易停留在中间态，即氨基上一个甲基时的副产物，反应较慢，并且反应终点时容易产生季铵盐，产物收率较低，纯化难度较大。而路线的第3步反应中，未使用碱作为缚酸剂，反应进行较慢，并且硫酸二甲酯甲基化后的副产物酸性较强，容易导致甲硫酸新斯的明水解等问题。此路线反应收率较低，纯化难度大，后续工业化放大风险较高。


技术实现要素：

5.针对上述问题，本发明的目的在于提供一种甲硫酸新斯的明的合成方法。
6.本技术提供一种甲硫酸新斯的明的制备方法，其包含如下合成路线：
本技术合成方法工艺简单，反应时间短、效率高，收率较高，反应条件温和，成本较低，适于工业化放大生产。所制得甲硫酸新斯的明的质量完全符合药典要求，可保证药品质量及用药安全。
附图说明
7.图1为化合物1的氢谱图。
8.图2为化合物1的碳谱图。
9.图3为化合物1的有关物质图。
10.图4为化合物2的氢谱图。
11.图5为化合物2的碳谱图。
12.图6为化合物2的有关物质图。
13.图7为化合物3的氢谱图。
14.图8为化合物3的碳谱图。
15.图9为化合物3的有关物质图。
16.图10为化合物4的氢谱图。
17.图11为化合物4的碳谱图。
18.图12为化合物4的有关物质图。
具体实施方式
19.为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。
20.一方面，本技术提供一种甲硫酸新斯的明的制备方法，其包含如下合成路线：其中pg为氨基保护基；
步骤1中化合物1与二甲氨基甲酰氯、缚酸剂和催化剂反应，得到化合物2；步骤2中化合物2脱氨基保护基（pg），得到化合物3；步骤3中化合物3与甲基化试剂、缚酸剂反应，得到化合物4。
21.在一些实施方式中，所述pg选自烷氧羰基保护基、酰基保护基和烷基保护基，例如苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、9-芴亚甲氧羰基(fmoc)。
22.在一些实施方式中，步骤1中催化剂选自4-二甲基氨基吡啶、吡啶和咪唑中的一种或多种。
23.在一些实施方式中，步骤2中加入酸以脱氨基保护基，例如加入的酸为浓盐酸、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液。
24.在一些实施方式中，步骤3中甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷和溴甲烷中的一种或多种。
25.在一些实施方式中，所述甲硫酸新斯的明的制备方法，包含如下合成路线：其中，pg为叔丁氧羰基(boc)；步骤1中化合物1与二甲氨基甲酰氯、缚酸剂和4-二甲基氨基吡啶反应，得到化合物2；步骤2中化合物2脱氨基保护基（pg），得到化合物3；步骤3中化合物3与硫酸二甲酯、缚酸剂反应，得到化合物4。
26.在一些实施方式中，步骤1中化合物1与催化剂的摩尔比为1:(0.1-0.5)，例如1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5。
27.在一些实施方式中，步骤1中化合物1与4-二甲基氨基吡啶的摩尔比为1:(0.1-0.5)，例如1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5，优选摩尔比为1:0.2。
28.在一些实施方式中，步骤1中化合物1与缚酸剂的摩尔比为1：(1.0-2.0)，例如1: 1.0、1: 1.1、1: 1.2、1: 1.3、1: 1.4、1: 1.5、1: 1.6、1: 1.7、1: 1.8、1: 1.9、1: 2.0。
29.在一些实施方式中，步骤2中化合物2与酸的摩尔比为1:(0.6-1.5)，例如1: 0.6、1: 0.7、1: 0.8、1: 0.9、1: 1.0、1: 1.1、1: 1.2、1: 1.3、1: 1.4、1: 1.5。
30.在一些实施方式中，步骤2中反应温度0-50℃，优选30℃。
31.在一些实施方式中，步骤3中化合物3与甲基化试剂的摩尔比为1:(3.0-5.0)，例如1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5.0。
32.在一些实施方式中，步骤3中化合物3与硫酸二甲酯的摩尔比为1:(3.0-5.0)，例如1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0、1:4.1、1:
4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5.0。
33.在一些实施方式中，所述步骤3中化合物3与缚酸剂的摩尔比为1：(2.0-4.0)，例如1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0。
34.在一些实施方式中，所述步骤3中反应温度20-60℃，优选为40℃。
35.在一些实施方式中，本技术所涉及缚酸剂包括有机碱或无机碱，其作用是中和反应体系中所生成的酸，促进反应正向进行，所述缚酸剂可选自三乙胺、diea、吡啶、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙中的一种或多种。
36.在一些实施方式中，所述步骤1中缚酸剂选自能够与步骤1中生成的hcl反应的碱，例如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、diea、吡啶、醋酸钠、碳酸钙中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾和三乙胺中的一种或多种。
37.在一些实施方式中，所述步骤3中缚酸剂选自能够与步骤3中生成的硫酸或甲硫酸反应的碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、三乙胺、diea、吡啶、醋酸钠中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙中的一种或多种。
38.在一些实施方式中，所述化合物1通过间氨基苯酚引入氨基保护基（pg）得到。
39.在一些实施方式中，间氨基苯酚与boc酸酐（二碳酸二叔丁酯）反应得到化合物1。
40.在一些实施方式中，所述间氨基苯酚与boc酸酐的摩尔比为1: (1.0-1.5) ，例如1: 1.0、1: 1.1、1: 1.2、1: 1.3、1: 1.4、1: 1.5。
41.在一些实施方式中，所述步骤1中间氨基苯酚与boc酸酐反应温度为30-70℃，优选为50℃。
42.在一些实施方式中，所述步骤1中boc酸酐加料方式为滴加进入反应体系。
43.化合物1（3-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯）的制备实施例1：在1000ml反应瓶中加入50.0g（约0.46mol）间氨基苯酚、250ml乙酸乙酯，升温至30℃，缓慢滴加100.0g（约0.46mol）的boc酸酐，滴加完毕，保温50℃反应3小时，用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，加入250ml正庚烷，50℃保温析晶1小时，降温至室温，过滤得到化合物1
湿品，湿品50℃真空干燥4小时得到化合物1共88.2g，hplc纯度大于99.5%。
44.实施例2：在1000ml反应瓶中加入50.0g（约0.46mol）间氨基苯酚、250ml乙酸乙酯，升温至30℃，缓慢滴加150.0g（约0.69mol）的boc酸酐，滴加完毕，保温50℃反应3小时，用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，加入250ml正庚烷，50℃保温析晶1小时，降温至室温，过滤得到化合物1湿品，湿品50℃真空干燥4小时得到化合物1共93.0g，hplc纯度大于99.5%。
45.本技术所制备的化合物1的氢谱图、碳谱图和有关物质图分别如图1-3所示。
46.化合物2（3-((叔丁氧羰基)氨基)苯基二甲氨基甲酸酯）的制备实施例3：在1000ml反应瓶中加入80.0g（约0.38mol）化合物1、9.1g 4-二甲基氨基吡啶（约0.076mol）、58.0g 三乙胺（约0.57mol）和500ml乙酸乙酯，降温至10℃，缓慢滴加61.7g（约0.57mol）的二甲氨基甲酰氯，滴加完毕，保温10℃反应12小时，降温至-10℃，过滤得到白色湿品，湿品再用500ml纯化水打浆1小时，过滤记得化合物2湿品，湿品置于50℃真空干燥8小时，得到化合物1共101.8g，hplc纯度大于99.8 %。
47.实施例4：在1000ml反应瓶中加入80.0g（约0.38mol）化合物1、9.1g 4-二甲基氨基吡啶（约0.076mol）、58.0g 三乙胺（约0.57mol）和500ml乙酸乙酯，降温至10℃，缓慢滴加61.7g（约0.57mol）的二甲氨基甲酰氯，滴加完毕，保温10℃反应12小时，降温至0℃，过滤得到白色湿品，湿品再用500ml纯化水打浆1小时，过滤记得化合物2湿品，湿品置于50℃真空干燥8小时，得到化合物1共91.2g，hplc纯度大于99.8 %。
48.实施例5：在1000ml反应瓶中加入80.0g（约0.38mol）化合物1、9.1g 4-二甲基氨基吡啶（约0.076mol），30.4g 碳酸钠（约0.29mol）和500ml乙酸乙酯，降温至10℃，缓慢滴加61.7g（约0.57mol）的二甲氨基甲酰氯，滴加完毕，保温10℃反应24小时，降温至-10℃，过滤得到白色湿品，湿品再用500ml纯化水打浆1小时，过滤记得化合物2湿品，湿品置于50℃真空干燥8小时，得到化合物1共95.2g，hplc纯度大于99.8 %。
49.实施例6：在1000ml反应瓶中加入80.0g（约0.38mol）化合物1、9.1g 4-二甲基氨基吡啶（约0.076mol），39.6g 碳酸钾（约0.29mol）和500ml乙酸乙酯，降温至10℃，缓慢滴加61.7g（约0.57mol）的二甲氨基甲酰氯，滴加完毕，保温10℃反应24小时，降温至-10℃，过滤得到白色湿品，湿品再用500ml纯化水打浆1小时，过滤记得化合物2湿品，湿品置于50℃真空干燥8小时，得到化合物1共75.5g，hplc纯度大于99.8 %。
50.本技术所制备的化合物2的氢谱图、碳谱图和有关物质图分别如图4-6所示。
51.化合物3（3-氨基苯基二甲氨基甲酸酯）的制备
实施例7：500ml反应瓶中加入60.0g（约0.21mol）化合物2，300ml乙酸乙酯，升温30℃，滴加36.0g氯化氢乙醇溶液（浓度为8 mol/l），加完30℃反应6小时，加入20%碳酸钠溶液中和、分液。分出有机相，用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，向油状物中加入300ml正庚烷，析晶1小时，过滤得到化合物3湿品，湿品置于50℃真空干燥4小时即得化合物3，共36.6g，hplc纯度大于99.9%。
52.实施例8：1000ml反应瓶中加入60.0g（约0.21mol）化合物2，100ml无水乙醇，升温30℃，滴加36.0g氯化氢乙醇溶液（浓度为8 mol/l），加完30℃反应6小时，反应结束，用旋转蒸发仪减压浓缩除去乙醇；加入300ml乙酸乙酯，再用入20%碳酸钠溶液中和、分液。分出有机相，用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，向油状物中加入300ml正庚烷，析晶1小时，过滤得到化合物3湿品，湿品置于50℃真空干燥4小时即得化合物3，共35.6g，hplc纯度大于99.9%。
53.实施例9：1000ml反应瓶中加入60.0g（约0.21mol）化合物2，300ml乙酸乙酯，升温30℃，滴加36.0g浓盐酸，加完30℃反应6小时，反应结束，用入20%碳酸钠溶液中和、分液。分出有机相，用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，向油状物中加入300ml正庚烷，析晶1小时，过滤得到化合物3湿品，湿品置于50℃真空干燥4小时即得化合物3，共31.9g，hplc纯度大于99.9%。
54.实施例10：1000ml反应瓶中加入60.0g（约0.21mol）化合物2，100ml乙酸乙酯，升温30℃，滴加72.0g氯化氢乙酸乙酯（浓度为4 mol/l），加完30℃反应8小时，反应结束，用入20%碳酸钠溶液中和、分液。分出有机相，用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，向油状物中加入300ml正庚烷，析晶1小时，过滤得到化合物3湿品，湿品置于50℃真空干燥4小时即得化合物3，共36.9g，hplc纯度大于99.9%。
55.本技术所制备的化合物3的氢谱图、碳谱图和有关物质图分别如图7-9所示。
56.化合物4（甲硫酸新斯的明）的制备实施例11：1000ml反应瓶中加入30.0g（约0.17mol）的化合物3，35.3g（约0.33mol）碳酸钠、150ml乙腈，20℃下滴加63.0g（约0.50mol）硫酸二甲酯，滴加完毕，升温40℃保温反应6h。反应结束，滤掉无机盐，滤液用用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，加入150ml乙酸乙酯析晶1小时，过滤即得湿品，湿品置于50℃真空干燥4小时，得甲硫酸新斯的明50.6g，hplc纯度大于
99.9%，单杂小于0.05%。
57.实施例12：1000ml反应瓶中加入30.0g（约0.17mol）的化合物3，35.3g（约0.33mol）碳酸钠、150ml乙腈，20℃下滴加105.0.0g（约0.83mol）硫酸二甲酯，滴加完毕，升温40℃保温反应2h。反应结束，滤掉无机盐，滤液用用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，加入150ml乙酸乙酯析晶1小时，过滤即得湿品，湿品置于50℃真空干燥4小时，得甲硫酸新斯的明53.6g，hplc纯度大于99.9%，单杂小于0.05%。
58.实施例13：1000ml反应瓶中加入30.0g（约0.17mol）的化合物3，35.3g（约0.33mol）碳酸钠、150ml丙酮，20℃下滴加105.0.0g（约0.83mol）硫酸二甲酯，滴加完毕，升温40℃保温反应2h。反应结束，滤掉无机盐，滤液用用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，加入150ml乙酸乙酯析晶1小时，过滤即得湿品，湿品置于50℃真空干燥4小时，得甲硫酸新斯的明45.4g，hplc纯度99.9%，单杂小于0.05%。
59.实施例14：1000ml反应瓶中加入30.0g（约0.17mol）的化合物3，46.0g（约0.33mol）碳酸钾、150ml乙腈，20℃下滴加105.0.0g（约0.83mol）硫酸二甲酯，滴加完毕，升温40℃保温反应2h。反应结束，滤掉无机盐，滤液用用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，加入150ml乙酸乙酯析晶1小时，过滤即得湿品，湿品置于50℃真空干燥4小时，得甲硫酸新斯的明52.7g，hplc纯度大于99.9%，单杂小于0.05%。
60.实施例15：1000ml反应瓶中加入30.0g（约0.17mol）的化合物3，66.6g（约0.67mol）碳酸钙、150ml乙腈，20℃下滴加105.0.0g（约0.83mol）硫酸二甲酯，滴加完毕，升温40℃保温反应2h。反应结束，滤掉无机盐，滤液用用旋转蒸发仪减压浓缩成油状物，加入150ml乙酸乙酯析晶1小时，过滤即得湿品，湿品置于50℃真空干燥4小时，得甲硫酸新斯的明54.7g，hplc纯度大于99.9%，单杂小于0.05%。
61.本技术所制备的化合物4的氢谱图、碳谱图和有关物质图分别如图10-12所示。
62.应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。