用于生产4,5-二氢-1H-吡唑及中间体的方法与流程

用于生产4,5-二氢-1h-吡唑及中间体的方法
1.相关申请
2.根据适用的法律，本技术要求提交于2020年4月7日的美国临时申请号63/006,311的优先权，出于所有目的，将其内容以其全文通过援引并入本文。
技术领域
3.本公开总体上涉及用于生产富对映异构体的取代的4,5-二氢-1h-吡唑及其中间体的方法。


背景技术：

4.通常已知大麻素cb1受体的激活增加食欲，增加脂质的生物合成和储存，抑制胰岛素和瘦素的起用，并促进炎症和纤维化。因此，研究集中于开发cb1受体抑制剂，用于潜在治疗肥胖症及与之相关的代谢紊乱，称为代谢综合征。利莫纳班(rimonabant)示出有效治疗代谢综合征，但引起神经精神(即cns相关)副作用，这导致其从市场退出。
5.george kunos等人在美国专利9,765,031中公开了化合物优先靶向外周组织(例如，脂肪组织、肝脏、肌肉、肺、肾脏、巨噬细胞、胰腺β细胞和胃肠道)中的cb1受体，而不与脑组织中的cb1受体相互作用，从而避免或减少cns相关的副作用。
6.kunos等人描述的化合物都具有至少一个手性中心。最终化合物或合成中间体的对映异构体的分离通常通过手性色谱法(hplc或sfc)进行。对于大规模生产，这样的方法将不切实际或太昂贵。


技术实现要素：

7.根据第一方面，本技术涉及用于制备富对映异构体的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
8.(a)提供式i的化合物或其互变异构体：
[0009][0010]
其中，
[0011]
r1、r2和r3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取
代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯基、任选取代的硅烷基和亚氨基；以及a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5；
[0012]
其中所述式i的化合物在(*)碳原子(c*)处包括r和s异构体的混合物，并且其中连接至c*的第四个原子是氢或其同位素(例如氘)；
[0013]
(b)将所述式i的化合物溶解于溶剂中以获得溶液；
[0014]
(c)将手性拆分剂溶解于所述溶液中以形成沉淀物和上清液，所述手性拆分剂选自(-)-奎宁、(r)-苯乙胺、(s)-苯乙胺、(s)-1-萘乙胺、(r)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇、(-)-辛可尼丁(cinchonidine)、(-)-金雀花碱(spartein)、(r)-1-萘乙胺、d-精氨酸、l-赖氨酸、(s)-( )-2-吡咯烷甲醇和(1r,2s)-( )-顺式-1-氨基-2-茚满醇；以及
[0015]
(d)将所述沉淀物与所述上清液分离，其中所述沉淀物或所述上清液之一包括所述富对映异构体的化合物，所述富对映异构体的化合物包括与所述式i的化合物的r-对映异构体相比更高浓度的s-对映异构体；
[0016]
其中步骤(b)和(c)同时或依次进行。
[0017]
在一种实施方式中，所述溶剂是非质子有机溶剂，例如乙腈。在替选实施方式中，所述溶剂包括具有1至4个碳原子的醇或其组合，例如，所述醇选自乙醇、异丙醇及其组合(例如，异丙醇)。在一种实施方式中，所述溶剂进一步包括浓度为10％或更低、或5％或更低的水，或者所述溶剂是无水的。
[0018]
在其他实施方式中，在步骤(b)中，所述式i的化合物的浓度为每升溶剂约50g至约150g、或约75g至约120g、或约85g至约115g。
[0019]
在另外实施方式中，步骤(c)包括相对于所述式i的化合物约0.5至约1或约0.55至约0.75或约0.6至约0.7或约0.65摩尔当量的所述手性拆分剂。
[0020]
在一些实施方式中，所述手性拆分剂选自(-)-奎宁、(r)-苯乙胺、(s)-苯乙胺、(s)-1-萘乙胺和(r)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇，优选(-)-奎宁。在这些实施方式中，所述方法可以进一步包括处理所述上清液以获得富所述式i的化合物的(s)异构体的固体的步骤。在一种实施方式中，所述处理步骤包括通过至少部分蒸发所述溶剂来浓缩所述上清液。在其他实施方式中，所述处理步骤包括向所述上清液中加入酸性水性溶液，例如，所述酸性水性溶液具有的ph包括在0至1的范围内，优选为大约0。在优选的实施方式中，所述酸性水性溶液与溶液的总体积的体积比为4％至20％。在一种实施方式中，所述酸性水性溶液具有的ph为约0，并且所述酸性水性溶液与溶液的总体积的体积比为10％至16％，或12％至14％。在任何前述实施方式中，所述方法通常还进一步包括在所述处理步骤之后将所述固体与所述上清液分离的步骤。
[0021]
在其他实施方式中，所述手性拆分剂选自(-)-辛可尼丁、(-)-金雀花碱、(r)-1-萘乙胺、d-精氨酸、l-赖氨酸、(s)-( )-2-吡咯烷甲醇和(1r,2s)-( )-顺式-1-氨基-2-茚满醇，例如，(-)-金雀花碱。在这些实施方式中，所述方法可以进一步包括重结晶所述沉淀物。
[0022]
在另外实施方式中，所述方法进一步包括例如，通过加入酸(例如盐酸)将所述式i的化合物的(s)异构体与所述手性拆分剂分离的步骤。
[0023]
在又其他实施方式中，所述方法进一步包括回收所述式i的化合物的(r)异构体，至少部分地外消旋化所述(r)异构体以获得所述式i的化合物，并通过步骤(a)至(d)进一步处理所述化合物。
[0024]
在本方法的另外实施方式中，所述化合物具有式i，其中a为零，r1不存在，并且r2和r3各自独立地选自卤代烷基和卤素，优选地b和c各自为1。在一种实施方式中，所述化合物具有式i(a)或i(b)：
[0025][0026]
或其互变异构体。
[0027]
根据其他方面，本技术涉及用于制备式iii的化合物或其互变异构体的方法：
[0028][0029]
其中，
[0030]
r1、r2、r3、a、b和c是本文所定义的；
[0031]
r4选自h、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯基、任选取代的硅烷基和亚氨基；以及
[0032]
r5选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的烷基c(o)nh、任选取代的磺酰基、任选取代
的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯基、任选取代的硅烷基和亚氨基；
[0033]
其中连接至手性碳的第四个原子是氢或其同位素(例如氘)；
[0034]
所述方法包括以下步骤：
[0035]
(i)根据上述所定义的方法制备式ii的化合物：
[0036][0037]
以及
[0038]
(ii)将所述式ii的化合物转化为所述式iii的化合物。
[0039]
在一种实施方式中，步骤(ii)包括以下步骤：
[0040]
(ii-a)使所述式ii的化合物与氯化剂(例如pocl3)反应以产生式iv的化合物：
[0041][0042]
(ii-b)使所述式iv的化合物与式v的化合物或其盐反应：
[0043][0044]
以产生所述式iii的化合物。
[0045]
在一种实施方式中，所述步骤(ii-a)进一步包括碱(例如，2,6-二甲基吡啶)。在其他实施方式中，步骤(ii-b)进一步包括碱(例如，dbu、k2hpo4)。在另外实施方式中，a为零并且r1不存在，r2和r3各自独立地选自卤代烷基和卤素，优选地b和c各自为1。在优选的实施方式中，所述式iii的化合物选自本文所定义的化合物1至26，或其互变异构体。
[0046]
在阅读以下示例性实施方式和实施例部分的非限制性描述后，本化合物、组合物、方法和用途的另外目的和特征将变得更加显而易见，不应将其解释为限制本发明的范围。
具体实施方式
[0047]
本文所用的所有技术和科学术语和表述具有与本技术所属领域的技术人员通常理解的那些术语和表述相同的定义。然而，下面提供了使用的一些术语和表述的定义。到通过援引并入本文的出版物、专利和专利申请中的术语的定义与本说明书中阐述的定义相反的程度，将以本说明书中的定义为准。本文使用的节标题仅用于组织的目的，且不应被解释为限制所公开的主题。
[0048]
本文所述的化学结构是根据常规标准绘制的。此外，当如所绘出的原子诸如碳原子看上去包括不完整的价时，则假定该价由一个或多个氢原子满足，即使这些氢原子未必被明确地绘制。应当推断氢原子是化合物的一部分。
[0049]
本文使用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，并不旨在限制。应当注意，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述/该(the)”也包括复数形式，除非内容另外明确规定。因此，例如，提及包含“化合物”的组合物也涵盖两种或更多种化合物的混合物。还应当注意，除非上下文另外明确规定，否则术语“或”通常按其意义使用，包括“和/或”。此外，到术语“包括(including)”、“包括(includes)”、“具有(having)”、“具有(has)”、“具有(with)”或其变体用于详细描述和/或权利要求的程度，这样的术语旨在以类似于术语“包括(comprising)”的方式被包括在内。
[0050]
如本领域普通技术人员所确定的，术语“约”意指在特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于值如何被测量或确定，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在1或多于1个标准偏差内。替代地，“约”可以意指给定值的最高达20％、优选最高达10％、更优选最高达5％和仍更优选最高达1％的范围。替代地，特别是关于生物系统或方法，该术语可以意指在值的数量级内，优选在5倍内并且更优选在2倍内。在本技术和权利要求中描述了特定值的情况下，除非另有说明，否则应假定在特定值的可接受误差范围内的术语“约”的含义。
[0051]
如本文所用，术语“化合物”、“活性成分”和等同表述是指在本技术和美国专利号9,765,031和pct专利申请号wo2009/059264及号wo2014/018695中描述的化合物，包括由结构式i所涵盖的那些，任选地参考任何适用的实施方式，并且还包括示例性化合物，诸如化合物1至26，以及适用时其药学上可接受的盐、互变异构体形式、溶剂化物、酯和前药。当可能为两性离子形式时，出于实践目的，可以将化合物绘制为其中性形式，但该化合物被理解为也包括其两性离子形式。本文的实施方式也可以排除化合物中的一种或多种。化合物可以通过其化学结构或其化学名称来识别。在其中化学结构与化学名称相矛盾的情况下，降以化学结构为准。
[0052]
除非另有说明，否则本化合物还涵盖所示化合物的所有可能的互变异构体形式(如果有的话)。该术语还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有的原子质量不同于发现于自然界中的最丰富的原子质量。可掺入本化合物的同位素的实例包括但不限于2h(d)、3h(t)、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、硫的同位素中的任一种等。化合物也可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。这些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。然而，对于本文预期的制剂，优选无定形或基本上无定形的形式。
[0053]
通过本方法制备的手性化合物及中间体可以基本上不含相应的对映异构体并且可以是富对映异构体的。“富对映异构体的”意指化合物由显著更大比例的一种对映异构体
组成。在某些实施方式中，化合物由按重量计至少约60％、或按重量计至少约70％、或按重量计至少约80％、或按重量计至少约90％的优选的对映异构体组成。在其他实施方式中，化合物由按重量计至少约95％、98％或99％的优选的对映异构体组成。可以通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离优选的对映异构体，包括手性载体上的高压液相色谱法(hplc)和手性盐的形成和结晶，或者通过不对称合成制备。
[0054]
如本文中使用的术语“ee”、“％ee”和“对映异构体过量”是指对于手性物质，一种对映异构体过量。例如，外消旋混合物具有0％ee，纯对映异构体具有100％ee，以及具有90％的s-异构体和10％的r-异构体的样品就s-异构体而言具有80％ee。
[0055]
表述“药学上可接受的盐”是指本描述的化合物的那些盐，它们在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，并且相称地具有合理的益处/风险比。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceutical sciences,66:1-19(1977)中对药学上可接受的盐进行了详细描述。盐可以在本描述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使化合物的游离碱官能团与合适的有机或无机酸反应(酸加成盐)或通过使化合物的酸性官能团与合适的有机或无机碱反应(碱加成盐)来单独制备。
[0056]
术语“溶剂化物”是指本化合物中的一种与一种或多种溶剂分子(包括水和非水性溶剂分子)的物理缔合。这种物理缔合可包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如，当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。术语“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、半水合物、醇合物(例如，乙醇合物、半乙醇合物、正丙醇合物、异丙醇合物、1-丁醇合物、2-丁醇合物等)，和其他生理学上可接受的溶剂诸如international conference on harmonization(ich),guide for industry,q3c impurities:residual solvents(2017)中描述的类别3的溶剂的溶剂化物。因此，如本文所描述的化合物还包括它的溶剂化物中和其混合物中的每一种。
[0057]
如本文所用，表述“药学上可接受的前药”是指通过本描述的方法形成的化合物的那些前药，它们在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用，具有过度的毒性、刺激性、过敏反应等，相称地具有合理的益处/风险比，并且对于其旨在用途是有效的。如本文所用，“前药”意指通过代谢方式(例如通过水解)在体内可转化以提供由本描述的式所描绘的任何化合物的化合物。
[0058]
在整个申请中也可以使用缩写，除非另有说明，否则这样的缩写旨在具有本领域通常理解的含义。这样的缩写的实例包括me(甲基)、et(乙基)、pr(丙基)、i-pr(异丙基)、bu(丁基)、t-bu(叔丁基)、i-bu(异丁基)、s-bu(仲丁基)、c-bu(环丁基)、ph(苯基)、bn(苄基)、bz(苯甲酰基)、cbz或cbz或z(苄氧羰基)、boc或boc(叔丁氧基羰基)、su或suc(琥珀酰亚胺)、etoh(乙醇)、iproh或i-proh或ipa(异丙醇)、mecn(乙腈)、etoac(乙酸乙酯)、dme(二甲氧基乙烷)、mtbe(甲基叔丁基醚)、tfa(三氟乙酸)和dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
[0059]
烃取代基中的碳原子数可以由前缀“c
x-c
y”或“c
x-y”指示，其中x是取代基中的最小碳原子数并且y是最大碳原子数。然而，当前缀“c
x-c
y”或“c
x-c
y”通过定义与掺入一个或多个杂原子的基团(例如杂环烷基、杂芳基等)相关时，则x和y分别定义了环中的最小原子数和最大原子数，包括碳原子以及一个或多个杂原子。
[0060]
如本文所用的术语“烷基”是指典型地包含1至20个碳原子的饱和的、直链或支链烃基团。例如，“c
1-c8烷基”包含一至八个碳原子。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基基团等。
[0061]
如本文所用的术语“烯基”指包含一个或多个双键并且典型地2至20个碳原子的直链或支链烃基团。例如，“c
2-8
烯基”包含二至八个碳原子。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
[0062]
如本文所用的术语“炔基”指包含一个或多个三键并且典型地2至20个碳原子的直链或支链烃基团。例如，“c
2-8
炔基”包含二至八个碳原子。代表性的炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
[0063]
术语“环烷基”、“脂环”、“碳环”和等同表述是指在单环或多环环体系中包括饱和或部分不饱和(非芳族)碳环的基团，包括具有三至十五个环成员的螺环(共用一个原子)、稠合(共用至少一个键)或桥接(共用两个或更多个键)碳环体系。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯-1-基、环戊烯-2-基、环戊烯-3-基、环己基、环己烯-1-基、环己烯-2-基、环己烯-3-基、环庚基、二环[4,3,0]壬基、降冰片基(norbornyl)等。术语环烷基包括未取代的环烷基基团和取代的环烷基基团两者。术语“c
3-cn环烷基”是指在环结构中具有3至指示的“n”个数目的碳原子的环烷基基团。除非另外指明碳数目，否则如本文所用的“低级环烷基”基团在它们的环结构中具有至少3个且等于或小于8个碳原子。
[0064]
如本文所用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的化学稳定的3-至7-元单环或7-10-元双环杂环部分，并且除碳原子之外，还具有一个或多个，优选地一个至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有选自氧、硫或氮的1-3个杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可能是n(如3,4-二氢-2h-吡咯基中的)、νη(如在吡咯烷基中的)或nr(如在n-取代的吡咯烷基中的)。杂环可以在产生化学稳定的结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且环原子中的任何一个可以被任选地取代。杂环烷基基团的实例包括但不限于1,3-二氧戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢二噻吩基、四氢噻吩基、硫吗啉代、噻噁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(piperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、3-氮杂二环[3,1,0]己烷基、3-氮杂二环[4,1,0]庚烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基等。杂环基团还包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，诸如二氢吲哚基、3h-吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、菲啶基、2-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、八氢吲哚基或四氢喹啉基，其中基团或连接点在杂环基环上。杂环基基团可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基基团，其中烷基和杂环基部分独立地被任选地取代。术语“c
3-n
杂环烷基”是指环结构中具有3至指示的“n”个数目原子的杂环烷基基团，包括碳原子和杂原子。
[0065]
如本文所用，术语“部分不饱和的”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键但
不是芳族的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环但并不旨在包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
[0066]
单独使用或作为如在“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基”或“芳氧基烷基”中的较大部分的一部分使用的术语“芳基”，是指具有4n 2个共轭的π(pi)电子的芳族基团，其中在具有总共六至15个环成员的单环部分或二环或三环稠环体系中，n是1至3的整数，其中该体系中的至少一个环是芳族的，并且其中该体系中的每个环包含三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本描述的某些实施方式中，“芳基”是指包括但不限于可以携带一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、薁基(azulenyl)、蒽基等的芳族环体系。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接至芳基环的烷基残基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基等。如本文所用的，术语“芳基”的范围内也包括其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，诸如茚满基、茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、芴基、菲啶基(phenanthridinyl)或四氢萘基等。术语“c
6-n
芳基”是指在环结构中具有6至指示的“n”个数目原子的芳基基团。
[0067]
单独使用或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”，是指具有4n 2个共轭的π(pi)电子的芳族基团，其中n是1至3的整数(例如具有5至18个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中具有共用的6、10或14个π电子)；并且除了碳原子之外，具有一至五个杂原子。术语“杂原子”包括但不限于氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基可以是单环，或者两个或更多个稠环。如本文所用的，术语“杂芳基”还包括其中杂芳族环与一个或多个芳基、环脂族或杂环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳族环上。杂芳基基团的非限制性实例包括噻吩基、呋喃基(furanyl)(呋喃基(furyl))、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基(例如吡咯并[3,2-b]吡啶基或吡咯并[3,2-c]吡啶基)、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1,5-a]吡啶基)、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基(例如咪唑并[4,5-b]吡嗪基)、喹啉基(quinolyl)(喹啉基(quinolinyl))、异喹啉基(isoquinolyl)(异喹啉基(isoquinolinyl))、喹诺酮基(quinolonyl)、异喹诺酮基(isoquinolonyl)、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、萘啶基、以及蝶啶基咔唑基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。杂芳基基团可以是单环或双环的。杂芳基基团包括被任选地取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基基团，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选地取代。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。例如，术语“c
5-n
杂芳基”是指环结构中具有5至指示的“n”个数目原子的杂芳基基团，包括碳原子和杂原子。
[0068]
术语“卤素”是指卤素原子，即氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯。
[0069]
如本文所述，本描述的化合物可包含“任选取代的”部分。通常，无论前面是否有术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有指出，否则“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，取代基
在每个位置处可以是相同或不同的。本描述所设想的取代基的组合优选地是导致形成化学稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用的，术语“化学稳定的”是指出于本文公开的一种或多种目的当经受允许其产生、检测以及在某些实施方式中其回收、纯化以及使用的条件时基本上不改变的化合物。
[0070]
术语“任选取代的”因此是指通过用取代基独立替换基团上的一个、两个或三个或更多个氢原子而被取代或未取代的基团，取代基包括但不限于f、ci、br、i、oh、co2h、烷氧基、氧亚基(oxo)、硫亚基(thiooxo)、no2、cn、cf3、nh2、nh烷基、nh烯基、nh炔基、nh环烷基、nh芳基、nh杂芳基、nh杂环、二烷基氨基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、o-烷基、o-烯基、o-炔基、o-环烷基、o-芳基、o-杂芳基、o-卤代烷基、o-杂环、c(o)烷基、c(o)烯基、c(o)炔基、c(o)环烷基、c(o)芳基、c(o)杂芳基、c(o)杂环烷基、co2烷基、co2烯基、co2炔基、co2环烷基、co2芳基、co2杂芳基、co2杂环烷基、oc(o)烷基、oc(o)烯基、oc(o)炔基、oc(o)环烷基、oc(o)芳基、oc(o)杂芳基、oc(o)杂环烷基、c(o)nh2、c(o)nh烷基、c(o)nh烯基、c(o)nh炔基、c(o)nh环烷基、c(o)nh芳基、c(o)nh杂芳基、c(o)nh杂环烷基、oco2烷基、oco2烯基、oco2炔基、oco2环烷基、oco2芳基、oco2杂芳基、oco2杂环烷基、oc(o)nh2、oc(o)nh烷基、oc(o)nh烯基、oc(o)nh炔基、oc(o)nh环烷基、oc(o)nh芳基、oc(o)nh杂芳基、oc(o)nh杂环烷基、nhc(o)烷基、nhc(o)烯基、nhc(o)炔基、nhc(o)环烷基、nhc(o)芳基、nhc(o)杂芳基、nhc(o)杂环烷基、nhco2烷基、nhco2烯基、nhco2炔基、nhco2环烷基、nhco2芳基、nhco2杂芳基、nhco2杂环烷基、nhc(o)nh2、nhc(o)nh烷基、nhc(o)nh烯基、nhc(o)nh烯基、nhc(o)nh环烷基、nhc(o)nh芳基、nhc(o)nh杂芳基、nhc(o)nh杂环烷基、nhc(s)nh2、nhc(s)nh烷基、nhc(s)nh烯基、nhc(s)nh炔基、nhc(s)nh环烷基、nhc(s)nh芳基、nhc(s)nh杂芳基、nhc(s)nh杂环烷基、nhc(nh)nh2、nhc(nh)nh烷基、nhc(nh)nh烯基、nhc(nh)nh烯基、nhc(nh)nh环烷基、nhc(nh)nh芳基、nhc(nh)nh杂芳基、nhc(nh)nh杂环烷基、nhc(nh)烷基、nhc(nh)烯基、nhc(nh)烯基、nhc(nh)环烷基、nhc(nh)芳基、nhc(nh)杂芳基、nhc(nh)杂环烷基、c(nh)nh烷基、c(nh)nh烯基、c(nh)nh炔基、c(nh)nh环烷基、c(nh)nh芳基、c(nh)nh杂芳基、c(nh)nh杂环烷基、s(o)烷基、s(o)烯基、s(o)炔基、s(o)环烷基、s(o)芳基、s(o)2烷基、s(o)2烯基、s(o)2炔基、s(o)2环烷基、s(o)2芳基、s(o)杂芳基、s(o)杂环烷基、so2nh2、so2nh烷基、so2nh烯基、so2nh炔基、so2nh环烷基、so2nh芳基、so2nh杂芳基、so2nh杂环烷基、nhso2烷基、nhso2烯基、nhso2炔基、nhso2环烷基、nhso2芳基、nhso2杂芳基、nhso2杂环烷基、ch2nh2、ch2so2ch3、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、环烷基、碳环、杂环、多烷氧基烷基、多烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、sh、s-烷基、s-烯基、s-炔基、s-环烷基、s-芳基、s-杂芳基、s-杂环烷基或甲硫基甲基。
[0071]
本化合物是合成外周限制性cb1拮抗剂的中间体。这些化合物包括在二氢吡唑环上的手性中心。与r对应物相比，s异构体更通常被确定为更有效。因此，努力指向确定用于分离最终产物或其中间体的异构体的可扩展方法。然而，通过结晶最终产物(例如下文的化合物1)的非对映异构体盐进行对映异构体拆分的尝试没有成功。
[0072]
可以使用本方法生产的最终化合物的实例如美国专利号9,765,031和pct专利申请号wo2009/059264和号wo2014/018695中所定义的，出于所有目的，以其全文通过援引将所有并入本文，并且包括以下段落中本文定义的那些。当提及化学部分时，在变量的任何定义中对化学基团的列表的叙述包括该变量定义为任何单个基团或所列基团的组合。类似
地，本文的实施方式的叙述包括该实施方式作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分组合。因此，以下实施方式单独或组合地存在，如果适用的话。
[0073]
更特别地，本文件涉及用于制备包括二氢吡唑环的富对映异构体的化合物的方法。例如，该方法包括以下步骤：
[0074]
(a)提供式i的化合物或其互变异构体：
[0075][0076]
其中，
[0077]
r1、r2和r3各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯基、任选取代的硅烷基和亚氨基；以及a、b和c各自独立地为0、1、2、3、4或5；
[0078]
其中所述式i的化合物在(*)碳原子(c*)处包括r和s异构体的混合物，并且其中连接至c*的第四个原子是氢或其同位素(例如氘)；
[0079]
(b)将所述式i的化合物溶解于溶剂中以获得溶液；
[0080]
(c)将手性拆分剂溶解于所述溶液中以形成沉淀物和上清液，所述手性拆分剂选自(-)-奎宁、(r)-苯乙胺、(s)-苯乙胺、(s)-1-萘乙胺、(r)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇、(-)-辛可尼丁、(-)-金雀花碱、(r)-1-萘乙胺、d-精氨酸、l-赖氨酸、(s)-( )-2-吡咯烷甲醇和(1r,2s)-( )-顺式-1-氨基-2-茚满醇；以及
[0081]
(d)将所述沉淀物与所述上清液分离，其中所述沉淀物或所述上清液之一包括所述富对映异构体的化合物，所述富对映异构体的化合物包括与所述式i的化合物的r-对映异构体相比更高浓度的s-对映异构体；
[0082]
其中步骤(b)和(c)同时或依次进行。
[0083]
所用的溶剂是有机溶剂，它可以是质子的或非质子的并且可以进一步包括水。溶剂优选地包括至少一种低级醇，例如选自具有1至4个碳原子的醇(例如，乙醇和异丙醇)，或其组合。其他溶剂包括非质子有机溶剂，诸如乙腈。溶剂还可以进一步包括水(例如，小于10％v/v，或5％v/v或更低)或可以在不加入水的情况下使用。
[0084]
根据所使用的手性拆分剂，富s-对映异构体的化合物可以存在于上清液中。这样的手性拆分剂的实例包括(-)-奎宁、(r)-苯乙胺、(s)-苯乙胺、(s)-1-萘乙胺和(r)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇，优选(-)-奎宁。当使用这些中的一种时，进一步处理上清液以获得富式i的化合物的(s)异构体的固体，该固体进一步与上清液分离。这样的处理可以包括通过以下浓缩上清液：至少部分蒸发(例如通过加热和/或真空)溶剂，向上清液中加入酸性水性
溶液，例如具有的ph在0至1的范围内，优选为大约0，或部分蒸发和酸性处理的组合。
[0085]
当使用酸性处理时，酸性水性溶液与溶液的总体积的体积比为4％至20％。例如，酸性水性溶液具有的ph为约0，并且酸性水性溶液与溶液的总体积的体积比为10％至16％，或12％至14％。
[0086]
在其他情况下，富s-对映异构体的化合物可以存在于步骤(c)的沉淀物中。这样的手性拆分剂的实例包括(-)-辛可尼丁、(-)-金雀花碱、(r)-1-萘乙胺、d-精氨酸、l-赖氨酸、(s)-( )-2-吡咯烷甲醇和(1r,2s)-( )-顺式-1-氨基-2-茚满醇，优选(-)-金雀花碱。然后可以在分离后进一步处理沉淀物以增加其s-对映异构体含量，例如通过重结晶。
[0087]
上述方法还进一步包括将式i的富对映异构体的化合物与用于拆分的手性拆分剂分离的步骤。酸化通常用于这样的分离。例如，酸，诸如盐酸，可用于与手性拆分剂形成盐，其优选地留在溶液中，而游离的富对映异构体的化合物沉淀。
[0088]
所得富对映异构体的化合物由按重量计至少约60％、或按重量计至少约70％、或按重量计至少约80％、或按重量计至少约90％的s-对映异构体组成。优选地，化合物由按重量计至少约95％、98％或99％的s-对映异构体组成。
[0089]
该方法还可以进一步包括回收式i的化合物的(r)异构体，至少部分地外消旋化所述(r)异构体以获得式i的化合物，并通过以上步骤(a)至(d)进一步处理所述化合物以提供式i的化合物的另外异构体(s)。例如，这样的外消旋化可以在有机碱诸如dbu的存在下进行。
[0090]
应当理解，式i的化合物的s-对映异构体是式ii的化合物或其互变异构体：
[0091][0092]
在式i或ii的一些情况下，a为0且r1不存在，即芳基基团的全部五个游离碳原子均与氢原子连接。优选地，b是1并且r2是卤素和/或c是1并且r3是卤素(例如，氯)或卤代c
1-6
烷基，例如三氟甲基。例如，a为零，r1不存在，并且r2和r3各自独立地选自卤代烷基和卤素，优选地b和c各自为1。
[0093]
根据一种实例，式i的化合物是式i(a)或i(b)的化合物，或其互变异构体：
[0094][0095]
根据其他实例，式ii的化合物是式ii(a)或ii(b)的化合物，或其互变异构体：
[0096][0097]
尽管本文件描述了式i的化合物的(s)-对映异构体的分离，但应当理解，(r)-对映异构体将使用本文所述的程序用具有所公开的手性的相反的手性的手性拆分剂分离。相反手性的手性拆分剂的实例包括( )-奎宁、(r)-1-萘乙胺、(r)-苯乙胺、(s)-苯乙胺、(s)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇、( )-辛可尼丁、( )-金雀花碱、(s)-1-萘乙胺、l-精氨酸、d-赖氨酸、(r)-(-)-2-吡咯烷甲醇、(1s,2r)-(-)-顺式-1-氨基-2-茚满醇等。例如，( )-奎宁的合成此前已描述(参见例如，s.shiomi et al.,chem.sci.,2019,10,9433)。
[0098]
式i的化合物通常可以通过以下来制备：使(r3)carso2nh2化合物(a)与clc(o)ome在碱性条件下反应以提供(r3)carso2nhc(o)ome中间体(b)，然后使其与下式的游离胺(c)偶联：
[0099][0100]
本技术还进一步涉及用于制造含s-二氢吡唑环的化合物诸如如上定义的cb1受体抑制剂诸如化合物(s)-伊匹纳班(ibipinabant)或下式iii的化合物的方法。
[0101]
例如，该方法包括(i)根据上述方法制备式ii的化合物，和(ii)将式ii的化合物转化为式iii的化合物或其互变异构体：
[0102][0103]
其中，
[0104]
r1、r2、r3、a、b和c是如上文所定义的；
[0105]
r4选自h、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯基、任选取代的硅烷基和亚氨基；以及
[0106]
r5选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的烷基c(o)nh、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯基、任选取代的硅烷基和亚氨基。
[0107]
步骤(ii)可以包括以下步骤：
[0108]
(ii-a)使式ii的化合物与氯化剂反应以产生式iv的化合物：
[0109][0110]
(ii-b)使式iv的化合物与式v的化合物或其盐反应：
[0111][0112]
以产生式iii的化合物。
[0113]
氯化剂的实例是pocl3并且步骤(ii-a)优选地进一步包括有机碱如2,6-二甲基吡啶。步骤(ii-b)还优选地进一步包括碱，例如有机碱，诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)，或无机碱诸如k2hpo4。
[0114]
在一些实例中，r4是h。在其他实例中，r5是c
1-6
烷基(例如甲基)或c
1-6
烷基c(o)nh(例如ch3c(o)nh)。
[0115]
替代地，式iv的化合物与式r4nh2的胺反应以产生如pct专利申请号wo2009/059264或号wo2014/018695中所定义的化合物。
[0116]
式iii的化合物的非限制性实例包括以下化合物1至26：
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124][0125]
本文的对于变量的实施方式的叙述包括该实施方式作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分组合。本文的实施方式的叙述包括该实施方式作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分组合。
[0126]
实施例
[0127]
以下非限制性实施例是说明性实施方式并且不应被解释为进一步限制本发明的范围。参考附图将更好地理解这些实施例。
[0128]
除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分量、反应条件、浓度、特性、稳定性等的所有数字应当理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。至少，每个数值参数至少应根据所报告的有效数字的数目和通过应用普通舍入技术来解释。因此，除非相反地指示，否则本说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是可根据所寻求获得的特性而变化的近似值。尽管阐述实施方式的宽范围的数目范围和参数是近似值，但在具体实施例中阐述的数值尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地包含由实验、测试测量、统计分析等的变化引起的某些误差。
[0129]
实施例1
–
用各种手性拆分剂进行对映异构体拆分(式i(a))
[0130]
将式i(a)的化合物的外消旋混合物或基本上外消旋混合物：
[0131][0132]
连同作为拆分剂的手性碱化合物溶解于三种不同的溶剂(异丙醇，异丙醇:水95:5v/v，以及乙醇:水95:5v/v)中。拆分剂是市售的，而式i(a)的化合物是通过已知方法制备的。
[0133]
在4ml玻璃小瓶中通过加入等摩尔量的式i(a)的化合物(0.5mmol，1当量)和拆分剂(0.5mmol，1当量)进行微尺度筛选实验。然后，将计算量的溶剂加入到每个小瓶中以得到基于所形成的非对映异构体盐的理论重量的23％w/w的溶液，并将所得悬浮液加热直至获得澄清溶液或适度澄清的混合物。然后将小瓶在室温下在定轨振荡器中以95rpm振荡两天以诱导结晶。
[0134]
对近30种不同的拆分剂进行了测试。在没有观察到晶体形成的实验中，应用了最多达4种不同的处理(如果需要的话)(即冷却至-20℃、在室温下超声处理、在室温下缓慢蒸发溶剂、在50℃下在真空下溶剂蒸发)触发晶体形成。示出存在固体和富s-对映异构体(在固体或上清液中)的拆分剂的结果示出于表1中。
[0135]
表1.所选择的筛选结果
[0136][0137]
a.溶剂a：95％etoh/水；b：95％i-proh/水；c：iproh；d：mecn；
[0138]
b.n/a：由于未形成固体(或形成油)，数据不可得。
[0139]
在测试的这些之中，(-)-奎宁和(-)-金雀花碱在测试的3种不同溶剂中显示出一些作为拆分剂的潜能(液体组成≠50:50)。在全部3种溶剂中，(-)-奎宁在液体中示出s-对映异构体的中等-高的对映异构体富集，而r-对映异构体存在于固体中。ipa和ipa/水95:5v/v中的(-)-金雀花碱在晶体中显示出s-对映异构体的低-中度的对映异构体富集。一些其他手性拆分剂也示出在晶体或母液中富含所需的s异构体。
[0140]
实施例2
–
异丙醇中的光学拆分(式i(a))
[0141]
使用(-)-奎宁进行了另外的测试，以确定在拆分期间使用的最佳溶剂量和规模条件。
[0142]
用ipa中的式i(a)的化合物和(-)-奎宁重复筛选实验以17.7mmol规模(9.0g式i(a))进行。为了进行结晶，使反应混合物在40-70℃范围内经受若干加热冷却循环，并且在最后一个循环后，在搅拌下逐渐冷却至环境温度，其中使用r-对映异构体为85％ee的非对映异构体盐晶体进行接种。将反应混合物在室温下搅拌约18小时。
[0143]
然后从反应混合物中取出样品，并且通过手性hplc(phenomenex luxtmi-amylose-1柱，40℃，用ipa/己烷/tfa 99:1:0.1v/v/v等度洗脱)确定母液和固体的组成。母液中的％ee对于(s)显示为34.4％ee。由于在液体中没有达到计算的共晶77.5％ee(s)(通过手性hplc确定34.4％ee)，真空过滤浆料以提供2.17g非对映异构体盐(87.4％ee固体；通过手性hplc确定)。将母液蒸发至初始体积的1/3(54g的ipa溶液)，然后在40℃下用r-非对映异构体盐(r-对映异构体为85％ee)进行接种。将反应在室温搅拌过夜。搅拌14小时后，从反应混合物中取出样品，以通过手性hplc确定母液和固体的组成(母液中42.2％ee的s)。将反应混合物再次真空过滤，并且将所得母液浓缩至初始体积的约60％(34g)，然后在40℃下用r-非对映异构体盐(r-对映异构体为85％ee)进行接种。将反应在室温下搅拌经过周末(76小时)。通过手性hplc确定母液和固体的组成(母液中45.7％ee)。
[0144]
在室温下搅拌过夜后，以4g规模重复反应，在母液中得到49.3％ee的s-对映异构体。在真空过滤反应混合物后，将母液蒸发至初始体积的一半(39.9g的ipa溶液)，并在40℃下用r-非对映异构体盐(r-对映异构体为85％ee)接种所得混合物。将反应在室温下搅拌76小时。通过手性hplc确定母液和固体的组成(母液中61.5％ee)。
[0145]
随后的反应以2g的规模进行，其中反应条件略有改变。反应的初始阶段在70℃下进行，直到观察到澄清溶液(约10min)。然后将溶液冷却至室温(开始出现沉淀物)并再搅拌1小时20分钟。将反应用20ml ipa稀释并在70℃下回流10min，然后加入另外的ipa(20ml)。将悬浮液再次冷却至室温，然后加入20ml ipa。将悬浮液搅拌15min，以及然后通过s3烧结漏斗过滤。在ipa洗涤后，hplc分析示出晶体具有ee 85.3％(r)，而液体％ee为72.4(s)。按照上述程序重复2g规模的反应并将悬浮液搅拌过夜(18h)。hplc分析显示晶体具有ee 64.8％(r)；溶液为85.6％ee(s)。通过加入2m的hcl水溶液分解非对映异构体盐(85.6％ee)，然后在烧结漏斗(孔隙率3)上过滤获得的沉淀物以提供s-对映异构体(99.4％ee)。
[0146]
实施例3
–
乙腈中的光学拆分和进一步富集(式i(a))
[0147]
(a)手性拆分
[0148]
使用式i(a)的化合物和(-)-奎宁在反应器中进行50g规模的反应。更特别地，将50g的式i(a)的化合物、20.76g的(-)-奎宁(0.65当量)和443g的hplc级乙腈(mecn，约564ml)在反应器中混合并升高温度至65℃持续30分钟。然后将混合物在4.5小时的时间段
内冷却至20℃并在15℃下保持过夜(约18小时)。然后过滤浆料。晶体包括95.8％(ee)的r-异构体，而母液提供77.2％(ee)的s-异构体。
[0149]
(b)s-异构体的富集
[0150]
进一步处理来自步骤(a)的包括富s-异构体的溶液的母液以改善s-异构体的对映异构体过量(ee)。将母液的体积调整为400ml(69.25g/l式i(a))，并将一半溶液用于ee改善测定。收集十个20ml的部分(fractions)，它们中的每个包含1.38g吡唑啉。每个20ml等分试样用不同体积的ph 1或0的酸性水处理(参见表2)。在mecn/水中搅拌过夜后，将固体过滤并通过hplc和nmr分析。
[0151]
表2.对于％ee改善测定的hplc结果
[0152][0153]
如表2所示，水的增加和ph的降低两者都降低了所需化合物的溶解度。用s-异构体具有77.24％ee的起始材料，使用3ml的ph 0溶液的条件提供了最佳结果。实际上，获得了接近完美的76.58％产率，具有》99％ee。发现在较低温度(10-20℃)下酸化是优选的，因为与较温(40-55℃)的酸化相比，其导致较少的副反应并提高了产率。应用于其余母液(200ml)的这些条件(加入约15％水ph 0至69-70g/l的化合物溶液)证实足以提供13.8g规模的良好回报的稳健性。实际上，在过滤和进一步干燥(旋转蒸发5-10毫巴，45℃，4h)后，获得了8.87g具有》99％ee的s-异构体。1h-nmr示出存在0.52当量水。
[0154]
使用步骤(a)中的500g外消旋起始材料、208g的(-)-奎宁(0.65当量)和3.48kg mecn(约4.43l)重复步骤(a)和(b)。使用270g富s-异构体的化合物(ee:76.24％)、mecn(总体积3.9l)和1n hcl(ph 0，592ml)如上进行步骤(b)，并且提供205g的99.5ee％的s-异构体(式ii(a))。该化合物可用于制备式iii的化合物，例如化合物1、7、9、11、13、15、17、19、21、23和25。
[0155]
实施例4
–
r-异构体分离和外消旋化(式i(a))
[0156]
通过首先破坏所形成的盐，然后通过外消旋化分离的r-异构体以再用于拆分方法来使包括r-异构体的(-)-奎宁盐的富r-异构体的晶体(例如从实施例3的步骤(a)分离的)再循环。下面举例说明两种替代方法。
[0157]
方法1：
[0158]
第一步骤是通过在2.3l的hplc级二氯甲烷中混合盐(约230g的(r)、140g奎宁)并在搅拌下加入1.15l的1n hcl溶液来进行。将混合物在20℃下混合1.5小时。将有机相分离，用0.6l水洗涤，并经mgso4干燥。过滤并减压蒸发得到富r-异构体的化合物(211g，92％产
率)。
[0159]
然后将获得的固体溶解于无水dme(1l)中并与dbu(93.5ml,1.5当量)混合。将溶液在70-80℃下搅拌6小时。将混合物冷却至10-20℃并加入水。通过加入hcl将ph调节至4-5。用乙酸乙酯萃取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤并用mgso4干燥。减压除去所有挥发物，并用mtbe/etoac(8/1)研磨残余物。将浆料过滤并用冷的mtbe洗涤。将固体进一步减压干燥，以得到式i(a)的外消旋化合物(175g，82％产率)。然后将该外消旋化合物进一步用于实施例3的方法中以产生s-异构体。
[0160]
方法2：
[0161]
将r-异构体奎宁盐(79kg，1.0当量)引入反应容器中。将1n盐酸溶液(3体积)加入到容器中，然后加入2-甲基四氢呋喃(2-methf)(2体积)，并将混合物搅拌直到它变得澄清。分离混合物，并将有机相用水(1体积)洗涤并浓缩至干。加入dme(3体积)，并将混合物再次浓缩至干。
[0162]
然后将获得的固体溶解于无水dme(3体积)中并与dbu(1.5当量)混合。在70-80℃下搅拌溶液直至实现完全外消旋化(通过手性色谱法监测)。将混合物冷却至10-20℃并滴加水(3.5体积)。通过缓慢滴加1n hcl溶液将ph调节至2-3。过滤混合物，并用水(2体积)洗涤滤饼。在50-60℃下干燥滤饼，以得到式i(a)的外消旋化合物(42g，95％产率)。然后将该外消旋化合物进一步用于实施例3的方法中以产生s-异构体。
[0163]
实施例5
–
式i(b)的化合物的光学拆分
[0164]
在15-20℃下向式i(b)的化合物(96.0g,1.00当量)在mecn(960ml)中的混合物中加入(-)-奎宁(50.0g,0.76当量)，以及然后在60-70℃下搅拌混合物1.5小时。然后将混合物冷却至20-30℃并搅拌16小时。过滤混合物，将滤饼干燥，以得到白色固体(96.0g)，通过sfc和hplc检查该白色固体。通过sfc和hplc检查母液。将母液升温至40-45℃，向溶液中加入hcl(1m，61.7ml)和h2o(150ml)。将混合物在15-20℃下搅拌4小时。然后过滤混合物并获得固体。用mecn/h2o(150ml/15ml)研磨固体。获得作为淡黄色固体的式ii(b)的s-异构体(25.0g，99.5％纯度)，其通过1h nmr、lcms、hplc和sfc确认。s-异构体可进一步用于制备式iii的化合物，例如用于制备化合物2、8、10、12、14、16、18、20、22、24和26，或用于制备其他化合物诸如(s)-伊匹纳班和美国专利号9,765,031和pct专利申请号wo2009/059264和号wo2014/018695中描述的其他化合物。
[0165]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(s,1h),7.93-8.10(m,2h),7.80(d,j＝8.8hz,2h),7.67-7.76(m,2h),7.37-7.52(m,2h),7.26-7.36(m,2h),7.12-7.26(m,3h),4.98(dd,j＝11.6,4.8hz,1h),4.27(t,j＝11.6hz,1h),3.67(dd,j＝11.2,4.8hz,1h)。
[0166]
lcms:rt＝1.063min,m/z＝474(m h)

。
[0167]
在不脱离本发明的范围的情况下，可以对上述任何实施方式进行许多修改。本文件中提及的任何参考文献、专利或科学文献文件出于所有目的以其全文通过援引并入本文。