一种甲基二磺隆的制备方法与流程

1.本发明涉及一种除草剂的制备方法，具体涉及磺酰脲类除草剂甲基二磺隆的制备方法。


背景技术：

2.甲基二磺隆又称甲磺胺磺隆（mesosulfuron-methyl），是由安万特公司（后由拜耳收购）于1993年开发的新型磺酰脲类除草剂，属于磺酰脲类乙酰乳酸合成酶（als）抑制剂，主要用于冬小麦田的除草，可防除一年生的阔叶杂草和部分禾本科杂草，如看麦娘、野燕麦、棒头草、早熟禾、硬草、碱茅、多花黑麦草、毒麦、雀麦、蜡烛草、节节麦、茼草、冰草、荠菜、播娘蒿、牛繁缕、自生油菜等。
3.甲基二磺隆的作用机制为als抑制剂，主要通过植物的茎叶吸收，经韧皮部和木质部传导，通过抑制敏感植物体内的乙酰乳酸合成酶活性，从而抑制敏感植物的细胞分裂导致植株的死亡。一般情况下，施药2～4小时后，敏感杂草的吸收量达到高峰，2天后停止生长，4～7天后叶片开始黄化，随后出现枯斑，2～4周后死亡。
4.关于甲基二磺隆的制备工艺，已经有很多专利文献及其它文献进行了报道，其中比较早期且影响较大的专利文献有de433297，us5648315，us2002062029等。
5.如以工业化产品对甲基苯甲酸、对甲基苯甲腈、4-卤-2-氨基苯甲酸和6-硝基糖精为起始原料，经多步反应后得到关键中间体甲基二磺胺，然后再与嘧啶氨基苯酯进行酯交换反应而得到最终产品甲基二磺隆；最后一步酯交换反应式如下：。
6.对于该方法的最后一步酯交换反应来说，最大的缺陷在于副产了大量的苯酚，每生产一吨产品约产生190公斤苯酚。这些副产的苯酚虽然可以回收再利用，但由于苯酚自身的性质导致回收相当困难，而且由于苯酚在产品中的残留使得产品特别容易发红变质，对产品的品质和储存都带来了极大的影响。
7.中国专利文献cn104610167a（申请号 201510026964.8）报道了另一种合成方法，即用关键中间体甲基二磺胺与氯甲酸乙酯反应得到氨基甲酸酯中间体，然后再与嘧啶胺反应得到产品甲基二磺隆，反应式如下：
。
8.该方法中通过使用乙酯来代替苯酯，从而避免副产苯酚的缺陷，但所得产品最高纯度只有96%，可能源于长时间地加热回流，高温导致杂质较多，即使用异丙醚纯化也难以将杂质完全去除。
9.中国专利文献cn 113999178a（申请号 202011553706.2）公开了一种一锅法制备甲基二磺隆的方法，5-氨甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺与甲磺酰氯在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的存在下、在有机溶剂中进行第一步甲磺酰化反应，以及向第一步甲磺酰化反应后未经处理的体系中直接加入4,6-二甲氧基-2-苯氧基羰基氨基嘧啶进行第二步缩合反应。
10.中国专利文献cn 113999178a（申请号 202011553706.2）公开了一种甲基二磺隆的制备方法，最后一步是由2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)与4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。


技术实现要素：

11.本发明所要解决的技术问题是提供一种收率高、纯度高的甲基二磺隆的制备方法。
12.实现本发明目的的技术方案是一种甲基二磺隆的制备方法，先将嘧啶胺与碳酰氯类化合物反应得到异氰酸酯，然后将异氰酸酯与5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺缩合得到甲基二磺隆。
13.进一步的，嘧啶胺与碳酰氯类化合物反应时，先将碳酰氯类化合物分散在溶剂中，冷却至0～5 ℃，然后滴加嘧啶胺溶液，加完后搅拌20～60min，滴加完毕加入缚酸剂，加完后再搅拌0.5～1h，制得异氰酸酯。
14.作为优选的，碳酰氯类化合物为碳酰氯、氯甲酸三氯甲酯或二（三氯甲基）碳酸酯。
15.作为优选的，所述缚酸剂为三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、n-甲基四氢吡咯、n-甲基哌啶中的一种或一种以上的组合物。
16.作为优选的，缚酸剂与嘧啶胺的摩尔比为3～5:1。
17.上述5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺与嘧啶胺的摩尔比为0.5～1.2:1。
18.本发明具有积极的效果：本发明先将嘧啶胺与碳酰氯类化合物反应制得活性很高的中间体异氰酸酯，然后将中间体异氰酸酯与磺酰胺缩合而得到所需要的磺酰脲产品甲基二磺隆；制备过程中产生的副产物易回收，避免了采用甲基二磺胺与嘧啶氨基苯酯进行酯交换反应中苯酚难回收的问题；因此本发明收率高（92%以上）、产品的纯度也高（达到99%）。
附图说明
19.图1为实施例1制备的甲基二磺隆的hplc检测图谱。
20.图2为实施例2制备的甲基二磺隆的hplc检测图谱。
21.图3为实施例3制备的甲基二磺隆的hplc检测图谱。
具体实施方式
22.本发明制备甲基二磺隆的反应原理如下式所示：。
23.（实施例1）本实施例的甲基二磺隆的制备方法包括以下步骤：
①
制备异氰酸酯。
24.在干燥的1000ml反应瓶中加入700g二氯甲烷和35g二（三氯甲基）碳酸酯，搅拌，待二（三氯甲基）碳酸酯溶解后将溶液冷却至0～5 ℃，向二（三氯甲基）碳酸酯溶液中滴加嘧啶胺（化合物ⅲ，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶）溶液（0.226 mol，将35g嘧啶胺溶于100g二氯甲烷中），加完后搅拌20～60min（本实施例中为30min），再滴加100g缚酸剂三乙胺，加完后搅拌0.5～1h，得到异氰酸酯（化合物ⅳ）溶液备用。反应过程中控制温度低于50℃。
25.溶剂除了上述二氯甲烷，还可以使用其他非质子性有机溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种。
26.进一步的，缚酸剂为三烷基胺、吡啶、烷基吡啶、n-甲基四氢吡咯、n-甲基哌啶中的一种或一种以上的组合物，本实施例中为三烷基胺，具体为三乙胺。
27.②
缩合反应。
28.在另一个干燥的3000ml反应瓶中加入69g（0.215 mol）5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺和150g二氯甲烷，冷却至0～5 ℃，搅拌下缓慢加入步骤
①
制备的异氰酸酯溶液，反应放热，控制异氰酸酯溶液的滴加速度使得体系的温度不超过30 ℃。
29.异氰酸酯溶液加完后继续搅拌2h，加入1l水，充分搅拌，静置分层，分掉有机相，水相用2m盐酸酸化，过滤析出的固体，干燥，即得目标产品乳白色粉状固体99g，收率92%，hplc检测纯度99.1%（hplc检测图谱见图1）。
30.其中，hplc检测仪器：agilent technologies 1260 infinity。
31.色谱柱：bds-5，柱长：250 mm，内径：4.6 mm，柱温：30 c，柱压：151 mpa，流速：1.5 ml/min，检测波长：254 nm，流动相：乙腈/水（ph=3.0，磷酸）=40/60。
32.（实施例2）本实施例的甲基二磺隆的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：步骤
①
制备异氰酸酯时，在干燥的1000ml反应瓶中加入700g二氯甲烷和35g氯甲酸三氯甲酯。
33.上述双光气和三光气，也可以由光气替代。
34.步骤
②
干燥后得到乳白色粉状固体100g，收率92%，hplc检测纯度98.6%（hplc检测图谱见图2）。
35.（实施例3）本实施例的甲基二磺隆的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：步骤
①
制备异氰酸酯时，在干燥的1000ml反应瓶中加入700g甲苯和35g二（三氯甲基）碳酸酯，搅拌，待二（三氯甲基）碳酸酯溶解后将溶液冷却至0～5 ℃，向二（三氯甲基）碳酸酯溶液中滴加嘧啶胺溶液（0.226 mol，将35g嘧啶胺分散在100g甲苯中得到悬浮液），加完后搅拌30min，再滴加100g缚酸剂三乙胺，加完后搅拌1h，得到异氰酸酯溶液备用。
36.步骤
②
中的溶剂为甲苯。
37.步骤
②
干燥后得到乳白色粉状固体102g，收率93%，hplc检测纯度98.2%（hplc检测图谱见图3）。
38.（实施例4）本实施例的甲基二磺隆的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：步骤
①
制备异氰酸酯时，在干燥的1000ml反应瓶中加入700g乙腈和35g二（三氯甲基）碳酸酯，搅拌，待二（三氯甲基）碳酸酯溶解后将溶液冷却至0～5 ℃，向二（三氯甲基）碳酸酯溶液中滴加嘧啶胺溶液（0.226 mol，将35g嘧啶胺溶解在100g乙腈中），加完后搅拌30min，再滴加100g缚酸剂三乙胺，加完后搅拌1h，得到异氰酸酯溶液备用。
39.步骤
②
中的溶剂为乙腈。
40.步骤
②
干燥后得到乳白色粉状固体91g，收率84%，hplc检测纯度98%。
41.（实施例5）本实施例的甲基二磺隆的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：步骤
①
制备异氰酸酯时，缚酸剂为二异丙基乙胺，加完嘧啶胺溶液、搅拌30min后，滴加128克二异丙基乙胺，加完后搅拌1h，得到异氰酸酯溶液备用。
42.步骤
②
干燥后得到乳白色粉状固体104g，收率96%，hplc检测纯度98.4%。
43.（对比例1）在500ml干燥的反应瓶中装置-20 ℃的深冷冷凝管，在反应瓶中分别加入300ml干燥的二甲苯、40克5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺、35克二（三氯甲基）碳酸酯和10克异氰酸正丁酯，慢慢加热升温，在80～90℃保温1小时，130～140 ℃保温2小时，整个过程浑浊未见溶清。冷却至室温后，过滤，干燥，得乳白色固体38克，经hplc检测为未反应的原料5-甲磺酰氨基甲基-2-甲氧羰基苯磺酰胺。