含有提供π-电子对的杂芳族氮的化合物的缀合物的制作方法

r
10a
、-r
11
/-r
11a
、-r
12
/-r
12a
和-r3/-r9与它们连接的原子连接在一起，以形成c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基或8-至11-元杂双环基；
28.任选地，一个或多个基团对-r1/-r2、-r1/-r5、-r1/-r6、-r1/-r9、-r1/-r
10
、-r2/-r5、-r3/-r
6a
、-r4/-r5、-r4/-r6、-r5/-r
10
、-r6/-r
10
和-r
11
/-r
12
与它们连接的原子连接在一起，以形成环-a-；
29.其中-a-选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；
30.任选地，-r1和相邻的-r2形成c＝c双键，条件是n选自1、2、3和4；
31.任选地，两个相邻的-r2形成c＝c双键，条件是n选自2、3和4；
32.条件是：如果-x
2-是-n(r5)-，-x
3-选自选自式(i)中标有星号的氮原子和标有星号的碳原子之间的距离是5、6或7个原子，并且如果存在，-r1和-r2之间形成的c＝c双键或两个相邻的-r2之间形成的c＝c双键是顺式构型；和
[0033]-l
1-各自被-l
2-取代，并任选地进一步被取代。
[0034]
在某些实施方案中，本发明的缀合物或其药学上可接受的盐包含通过至少一个部分-l
1-l
2-缀合到至少一个部分z的至少一个部分-d，其中部分-l
1-缀合至部分-d的提供π-电子对的杂芳族n，并且其中-d和-l
1-之间的键是可逆的，并且其中部分-l
2-缀合至z，其中
[0035]-d各自独立地是药物d-h的提供π-电子对的杂芳族含氮部分；
[0036]-l
2-各自独立地是单键或间隔基；
[0037]
z各自独立地是聚合物部分或c
8-24
烷基；
[0038]-l
1-各自独立地是式(i)的连接基部分：
[0039][0040]
其中
[0041]
虚线表示连接到-d的提供π-电子对的杂芳族n；
[0042]
n是选自0、1、2、3和4的整数；
[0043]
＝x1选自＝o、＝s和＝n(r4)；
[0044]-x
2-选自-o-、-s-、-n(r5)-和-c(r6)(r
6a
)-；
[0045]-x
3-选自
[0046]-c(r
10
)(r
10a
)-、-c(r
11
)(r
11a
)-c(r
12
)(r
12a
)-、-o-和-c(o)-；
[0047]-r1、-r
1a
、-r6、-r
6a
、-r
10
、-r
10a
、-r
11
、-r
11a
、-r
12
、-r
12a
，以及-r2和-r
2a
各自独立选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基；其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个-r
13
取代，所述-r
13
是相同或不同的；并且其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个基团间断，所述基团选自-t-、-c(o)o-、-o-、-c(o)-、-c(o)n(r
14
)-、-s(o)2n(r
14
)-、-s(o)n(r
14
)-、-s(o)
2-、-s(o)-、-n(r
14
)s(o)2n(r
14a
)-、-s-、-n(r
14
)-、-oc(or
14
)(r
14a
)-、-n(r
14
)c(o)n(r
14a
)-和-oc(o)n(r
14
)-；
[0048]-r3、-r4、-r5、-r7、-r8和-r9独立选自-h、-t、-cn、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基；其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个相同或不同的-r
13
取代；并且其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个基团间断，所述基团选自-t-、-c(o)o-、-o-、-c(o)-、-c(o)n(r
14
)-、-s(o)2n(r
14
)-、-s(o)n(r
14
)-、-s(o)
2-、-s(o)-、-n(r
14
)s(o)2n(r
14a
)-、-s-、-n(r
14
)-、-oc(or
14
)(r
14a
)-、-n(r
14
)c(o)n(r
14a
)-和-oc(o)n(r
14
)-；
[0049]
t各自独立选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中t各自任选地被一个或多个相同或不同的-r
13
取代；
[0050]
其中-r
13
选自-h、-no2、-och3、-cn、-n(r
14
)(r
14a
)、-oh、-c(o)oh和c
1-6
烷基；其中c
1-6
烷基任选地被一个或多个相同的或不同的卤素取代；
[0051]
其中-r
14
和-r
14a
独立选自-h和c
1-6
烷基；其中c
1-6
烷基任选地被一个或多个相同的或不同的卤素取代；
[0052]
任选地，一个或多个基团对-r1/-r
1a
、-r2/-r
2a
，两个相邻的-r2、-r6/-r
6a
、-r
10
/-r
10a
、-r
11
/-r
11a
和-r
12
/-r
12a
与它们连接的原子连接在一起，以形成c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基或者8-至11-元杂双环基；
[0053]
任选地，一个或多个基团对-r1/-r2、-r1/-r5、-r1/-r6、-r1/-r9、-r1/-r
10
、-r3/-r
6a
、-r4/-r5、-r4/-r6、-r5/-r
10
和-r6/-r
10
与它们连接的原子连接在一起，以形成环-a-；
[0054]
其中-a-选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；
[0055]
任选地，-r1和相邻的-r2形成c＝c双键，条件是n选自1、2、3和4；
[0056]
任选地，两个相邻的-r2形成c＝c双键，条件是n选自2、3和4；
[0057]
条件是：如果-x
2-是-n(r5)-，-x
3-选自选自式(i)中标有星号的氮原子和标有星号的碳原子之间的距离是5、6或7个原子，并且如果存在，-r1和-r2之间形成的c＝c双键或两个相邻的-r2之间形成的c＝c双键是顺式构型；和
[0058]-l
1-各自被-l
2-取代，并任选地进一步被取代。
[0059]
令人惊讶地发现，式(i)的可逆连接基部分-l
1-具有有利的性质，例如为药物部分提供合适的释放半衰期，所述药物部分在一个提供π-电子对的杂芳族氮处连接至所述可逆连接基部分。这是令人惊讶的，因为含提供π-电子对的杂芳族氮的部分可以预期是良好的离去基团，这将导致半衰期不适合于降低给药频率。还令人惊讶地发现，尽管在本发明的缀合物内具有这些良好的离去基团，但申请人能够确定用于其稳定储存的条件。
[0060]
在本发明中，使用具有如下含义的术语。
[0061]
如本文所用，术语“含提供π-电子对的杂芳族n的部分”是指在-d与-l
1-之间的连接键断裂后产生药物d-h的部分，且其中药物部分-d以及类似地相应的d-h包含至少一个，例如一、二、三、四、五、六、七、八、九或十个杂芳族氮原子，它们向芳族π-系统提供π-电子对。包含此类将π-电子对提供给芳族π-系统的杂芳族氮的化学结构的实例包括但不限于吡咯、吡唑、咪唑、异吲唑、吲哚、吲唑、嘌呤、四唑、三唑和咔唑。例如，在下方的咪唑环中，为芳族π系统提供π电子对的杂芳族氮用“#”标记：
[0062][0063]
提供π-电子对的杂芳族氮原子不包含仅向芳族π系统提供一个电子(不是π-电子对)的杂芳族氮原子，例如在上述咪唑环结构中用
“§”
标记的氮。药物d-h可以以一种或多种互变异构形式存在，例如一个氢原子在至少两个杂芳族氮原子之间移动。在所有这些情况下，连接基部分共价且可逆地连接在向芳族π-系统提供π-电子对的杂芳族氮处。
[0064]
如本文所用，术语“药物”是指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或用于以其他方式增强患者的身体或精神福祉的物质。如果将药物与另一个部分缀合，则所得产品的源自该药物的部分称作“药物部分”。
[0065]
如本文所用，术语“部分”指分子的一部分，其与相应的试剂相比缺少一个或多个原子。如果例如式“h-x-h”的试剂与另一种试剂反应并且成为反应产物的一部分，则反应产物的相应部分具有结构“h-x
‑”
或
“‑
x
‑”
，而
“‑”
各自表示与另一个部分连接。因此，药物部分作为药物从可逆连接键中释放出。
[0066]
应当理解，如果提供了原子团的序列或化学结构，而该原子团连接至两个部分或间隔一个部分，所述序列或化学结构可以以任一方向连接至两个部分，另有明确说明除外。例如，部分
“‑
c(o)n(r1)
‑”
可以连接至两个部分或作为
“‑
c(o)n(r
x
)
‑”
或作为
“‑
n(r
x
)c(o)
‑”
间隔一个部分。类似地，部分:
[0067][0068]
可以连接至两个部分或可以作为或可以作为间隔一个部分。
[0069]
如本文所用，术语“试剂”是指化学化合物，其包含至少一种与另一化学化合物或药物的官能团反应的官能团。应当理解，包含官能团的药物也是试剂。
[0070]
本领域技术人员公知，本发明的缀合物为前药。如本文所用，术语“前药”是指药物部分，其可通过至少一个-l
1-l
2-部分可逆且共价地连接至聚合部分例如z。前药以其相应药
20、8-24或1-50个碳原子的烷基链，其中c
1-10
、c
1-20
、c
8-24
或c
1-50
碳的每个氢原子可以任选地被如上所定义的取代基替代。任选地，c
1-10
、c
1-20
烷基、c
8-24
烷基或c
1-50
烷基可以被一个或多个如下文所定义的部分打断。
[0078]
如本文所用，术语“c
2-6
烯基”单独或以组合方式表示包含至少一个碳-碳双键的具有2-6个碳原子的直链或支链烃部分。如果存在于分子的末端，则实例为-ch＝ch2、-ch＝ch-ch3、-ch
2-ch＝ch2、-ch＝chch
2-ch3和-ch＝ch-ch＝ch2。当分子的两个部分通过c
2-6
烯基连接时，这类c
2-6
烯基的实例为-ch＝ch-。c
2-6
烯基部分的每个氢原子可以任选地被如上所定义的取代基替代。任选地，c
2-6
烯基可以被一个或多个如下文所定义的部分打断。
[0079]
相应地，术语“c
2-10
烯基”、“c
2-20
烯基”或“c
2-50
烯基”单独或以组合方式表示分别包含至少一个碳-碳双键的具有2-10、2-20或2-50个碳原子的直链或支链烃部分。c
2-10
烯基、c
2-20
烯基或c
2-50
烯基的每个氢原子可以任选地被如上所定义的取代基替代。任选地，c
2-10
烯基、c
2-20
烯基或c
2-50
烯基可以被一个或多个如下文所定义的部分打断。
[0080]
如本文所用，术语“c
2-6
炔基”单独或以组合方式表示包含至少一个碳-碳叁键的具有2-6个碳原子的直链或支链烃部分。如果存在于分子的末端，则实例为-c≡ch、-ch
2-c≡ch、ch
2-ch
2-c≡ch和ch
2-c≡c-ch3。当分子的两个部分通过炔基连接时，则实例为-c≡c-。c
2-6
炔基的每个氢原子可以任选地被如下所定义的取代基替代。任选地，可以存在一个或多个双键。任选地，c
2-6
炔基可以被一个或多个如下文所定义的部分打断。
[0081]
相应地，如本文所用的术语“c
2-10
炔基”、“c
2-20
炔基”和“c
2-50
炔基”单独或以组合方式表示分别包含至少一个碳-碳叁键的具有2-10、2-20或2-50个碳原子的直链或支链烃部分。c
2-10
炔基、c
2-20
炔基或c
2-50
炔基的每个氢原子可以任选地被如下所定义的取代基替代。任选地，可以存在一个或多个双键。任选地，c
2-10
炔基、c
2-20
炔基或c
2-50
炔基可以被一个或多个如下文所定义的部分打断。
[0082]
如上所述，c
1-4
烷基、c
1-6
烷基、c
1-10
烷基、c
1-20
烷基、c
1-50
烷基、c
8-24
烷基、c
2-6
烯基、c
2-10
烯基、c
2-20
烯基、c
2-50
烯基、c
2-6
炔基、c
2-10
炔基、c
2-20
烯基或c
2-50
炔基可以任选地被一个或多个部分打断，所述部分在某些实施方案中选自：
[0083][0084]
其中
[0085]
虚线表示连接至部分或试剂的其余部分；
[0086]-r和-ra独立选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁
基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基；以及所述部分和连接键任选地被进一步取代。
[0087]
如本文所用，术语“c
3-10
环烷基”是指具有3-10个碳原子的环烷基链，其可以为饱和或不饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。c
3-10
环烷基碳的每个氢原子可以被如上所定义的取代基替代。术语“c
3-10
环烷基”还包括桥连双环，如降冰片烷或降冰片烯。
[0088]
如本文所用，术语“8-至30-元碳多环基”或“8-至30-元碳多环”是指具有8至30个环原子的两个或多个环的环状部分，其中两个相邻的环共享至少一个环原子，并且可以包含不超过最高数量的双键(芳香环或非芳香环，其为完全、部分或不饱和的)。在某些实施方案中，8-至30-元碳多环基是指二、三、四或五个环的环状部分。在某些实施方案中，8-至30-元碳多环基是指两个、三个或四个环的环状部分。
[0089]
如本文所用的术语“3-至10-元杂环基”或“3-至10-元杂环”指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的环，其可以含有至多最大数目的双键(芳族或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少1个环原子至4个环原子被选自硫(包括-s(o)-、-s(o)
2-)、氧和氮(包括＝n(o)-)的杂原子替代和其中环经由碳或氮原子连接至分子的剩余部分。3-至10-元杂环的实例包括但不限于氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷(azirine)、环氧乙烯、硫杂环丙烯、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂环庚烷、氮杂和高哌嗪。3-至10-元杂环基或3-至10-元杂环基团的各个氢原子可以被如下定义的取代基替代。
[0090]
如本文所用的术语“8-至11-元杂双环基”或“8-至11-元杂双环”指具有8-11个环原子的两个环的杂环部分，其中至少一个环原子是两个环共享的，其可以含有直到最大数目的双键(芳族或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少1个环原子直至6个环原子被选自硫(包括-s(o)-、-s(o)
2-)、氧和氮(包括＝n(o)-)的杂原子替代和其中环经由碳或氮原子连接至分子的剩余部分。8-至11-元杂双环的实例有吲哚、吲哚啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂嘌呤和蝶啶。术语8-至11-元杂双环还包括两个环的螺环结构如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或桥连杂环如8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。8-至11-元杂双环基或8-至11-元杂双环碳的各个氢原子可以被如下定义的取代基替代。
[0091]
类似地，术语“8-至30-元杂多环基”或“8-至30-元杂多环”指具有8-30个环原子的多于两个环、例如某些实施方案的三个、四个或五个环的杂环部分，其中两个邻环享有至少一个环原子，并可以含有直到最大数目的双键(芳族或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少1个环原子直至10个环原子被选自硫(包括-s(o)-、-s(o)
2-)、氧和氮(包括＝n(o)-)的杂原子替代和其中环经由碳或氮原子连接至分子的剩余部分。
[0092]
应当理解，与结构部分相关的措词“r
x
/ry基团对与它们所连接的原子一起连接形成c
3-10
环烷基或3-至10-元杂环基或8-至11-元杂双环基是指r
x
和ry形成如下结构：
[0093][0094]
其中r为c
3-10
环烷基或3-至10-元杂环基或8-至11-元杂双环基。
[0095]
还应理解，与结构部分相关的措辞“r
x
/ry基团对与它们所连接的原子一起连接成环a”是指r
x
和ry形成如下结构：
[0096]
还应理解，与结构部分相关的措词
“‑
r1和相邻-r2形成碳-碳双键，条件是n选自1、2、3和4”是指例如当n为1时，-r1和相邻-r2形成如下结构：并且如果例如n为2，则r1和相邻-r2形成如下结构：其中波状键是指-r
1a
和-r
2a
可以在双键的同一侧，即顺式构型，或在双键的相反侧，即反式构型，并且其中术语“相邻”是指-r1和-r2与彼此相邻的碳原子相连。
[0097]
还应理解，与结构部分相关的措辞“两个相邻的-r2形成碳-碳双键，条件是n选自2、3和4”是指例如当n为2时，两个相邻的-r2形成如下结构：其中
波状键是指-r
2a
各自可以在双键的同一侧，即呈顺式构型，也可以在双键的相对侧，即呈反式构型，其中术语“相邻”是指2个-r2连接到彼此相邻的碳原子上。
[0098]
如本文所用，术语“赋形剂”是指与治疗剂如药物或缀合物一起施用的稀释剂、佐剂(adjuvant)或媒介物(vehicle)。这类药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，包括但不限于花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物口服施用时，水是优选的赋形剂。当药物组合物静脉内施用时，盐水和右旋糖水溶液是优选的赋形剂。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液优选用作可注射溶液的液体赋形剂。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、透明质酸、丙二醇、水、乙醇等。如果期望，药物组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂如乙酸盐、琥珀酸盐、tris、碳酸盐、磷酸盐、hepes(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、mes(2-(n-吗啉代)乙磺酸)，或者可以含有洗涤剂泊洛沙姆(poloxamers)、泊洛沙胺(poloxamine)、chaps、聚乙二醇苯基醚或氨基酸等，例如甘氨酸、赖氨酸或组氨酸。这些药物组合物可以采取溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂、持续释放制剂等形式。药物组合物可以用传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准的赋形剂，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这类组合物将含有治疗有效量的药物或药物部分以及适量的赋形剂，以提供用于适当施用于患者的形式。制剂应当适应施用模式。
[0099]
如本文所用，药物的术语“游离形式”是指未经修饰、药理学上完全活性形式的药物，例如在从缀合物释放后。
[0100]
如本文所用的术语“官能团”指可以与其它原子基团反应的原子基团。示例性的官能团例如有羧酸、伯胺、仲胺、叔胺、马来酰亚胺、硫醇、磺酸、碳酸酯、氨基甲酸酯、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸、膦酸、卤代乙酰基、烷基卤化物、丙烯酰基、芳基氟化物、羟胺、二硫化物、磺酰胺、硫酸、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、环氧乙烷和氮杂环丙烷。
[0101]
如本文所用的“卤素”指氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，卤素是氟或氯。
[0102]
如本文所用的术语“打断”是指部分插入在两个碳原子之间，或(如果插入是在部分的末端之一)插入碳或杂原子与氢原子之间，在一些实施方案中在碳和氢原子之间。
[0103]
当本发明的缀合物包含一个或多个酸性或碱性基团时，本发明还包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们的药学上可利用的盐。因此，包含酸性基团的本发明的缀合物可以按照本发明使用，例如以碱金属盐、碱土金属盐形式或以铵盐形式使用。这类盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的盐，或季铵盐，例如四丁基铵和十六烷基三甲基铵。可以存在包含一个或多个碱性基团、即可以被质子化的基团的本发明的缀合物，其可以以它们与无机或有机酸的加成盐的形式按照本发明使用。适合的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、三氟乙酸和本领域技术人员已知的其它酸。对本领域技术人员而言，用于将碱性基团转化为阳离子的另外的方法是已知的，例如胺基
团的烷基化产生带正电荷的铵基团和盐的适当的抗衡离子。如果本发明的缀合物同时包含酸性和碱性基团，则除了所提及的盐形式外，本发明还包括内盐或内铵盐(betaine)(两性离子)。可以通过本领域技术人员已知的惯常方法获得各自的盐，例如通过使这些前药与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或者通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明缀合物的所有盐，它们由于生理相容性低而不适宜直接用于药物中，但是可以用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。
[0104]
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指当施用于患者时不引起伤害的物质，并且优选指被管理机构如ema(欧洲)和/或fda(美国)和/或任意其它国家管理机构批准用于动物、优选用于人。
[0105]
如本文所用，术语“肽”是指通过肽(酰胺)连接键连接的至少2个至多50个且包括50个氨基酸单体部分的链，其也可以称为“氨基酸残基”。氨基酸单体可以选自蛋白质来源的氨基酸和非蛋白质来源的氨基酸，可以是d-或l-氨基酸。术语“肽”还包括拟肽(peptidomimetics)，例如类肽(peptoids)、β-肽、环肽和缩肽，并且覆盖具有至多50个且包括50个单体部分的此类拟肽链。
[0106]
如本文所用，术语“蛋白质”是指通过肽连接键连接的多于50个氨基酸单体部分的链，所述氨基酸单体部分也可以称为“氨基酸残基”，其中优选不超过12000个氨基酸单体通过肽连接键连接，例如不超过10000个氨基酸单体部分、不超过8000个氨基酸单体部分、不超过5000个氨基酸单体部分或不超过2000个氨基酸单体部分。
[0107]
如本文所用，术语“小分子药物”系指分子量小于1000da(例如小于900da或小于800da)的有机化合物药物。据了解，基于核碱的药物部分例如腺嘌呤或鸟嘌呤类似物，也可以是一种小分子药物。
[0108]
如本文所用，术语“中分子药物”指的是非肽和非蛋白质的有机化合物，且分子量在1kda～7.5kda之间，并包括1kda到7.5kda的药物。
[0109]
如本文所用，术语“聚合物”是指包含重复结构单元的分子，即单体，通过化学键以线性、环状、支化、交联或树枝状方式或它们的组合连接，其可以是合成或生物来源或两者的组合。单体可以相同，在这种情况下聚合物为均聚物，或者可以不同，在这种情况下聚合物为杂聚物。杂聚物也可称作“共聚物”，并且包括例如不同类型单体交替排列的交替共聚物；不同类型单体以重复顺序排列的周期共聚物；统计共聚物，其中不同类型的单体无规排列；嵌段共聚物，其中仅由一种类型的单体组成的不同均聚物的嵌段通过共价键连接；和梯度共聚物，其中不同单体的组成沿着聚合物链逐渐变化。应当理解，聚合物还可以包含一个或多个其他部分，例如一个或多个官能团。同样，应当理解肽或蛋白质也是聚合物，尽管单个氨基酸残基的侧链可能不同。应当理解，对于共价交联聚合物，例如水凝胶，不能提供有意义的分子量范围。
[0110]
如本文所用的术语“聚合”或“聚合部分”指包含一个或多个聚合物或聚合物部分的试剂或部分。聚合试剂或部分还可以任选地包含一个或多个其它部分，在某些实施方案中，其选自：
[0111]
·c1-50
烷基、c
2-50
烯基、c
2-50
炔基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基、8-至-11元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；
[0112]
·
支化点，例如-cr《、》c《或-n《；和
[0113]
·
选自如下的连接键：
[0114][0115]
其中
[0116]
虚线表示连接至部分或试剂的其余部分；
[0117]-r和-ra独立地选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基；且
[0118]
所述部分和连接键任选地进一步被取代。
[0119]
本领域技术人员理解，由聚合反应获得的聚合产物不是都具有相同的分子量，而且呈现出分子量分布。因此，如本文所用的分子量范围、分子量、聚合物中单体的数量范围和聚合物中单体的数量指数均分子量和单体数量平均数，即聚合物或聚合部分的分子量的算术平均值和聚合物或聚合部分的单体数量的算术平均值。
[0120]
因此，在包含“x”个单体单元的聚合部分中，对“x”指定的任意整数因此相应于单体的算术平均数量。对“x”指定的任意整数范围提供了单体的算术平均数量所处的整数范围。对“x”指定为“约x”的整数指单体的算术平均数量处于x /-10％的整数范围中，在一些实施方案中处于x /-8％的整数范围中，在一些实施方案中处于x /-5％的整数范围中，并且在一些实施方案中处于x /-2％的整数范围中。
[0121]
如本文所用，术语“数均分子量”是指单个聚合物分子量的普通算术平均值。
[0122]
本文所用，涉及所述部分或试剂的术语“基于peg的”是指所述部分或试剂包含peg的部分或试剂。在某些实施方案中，这类基于peg的部分或试剂包含至少10％(w/w)peg，例如至少20％(w/w)peg，例如至少30％(w/w)peg，例如至少40％(w/w)peg，例如至少50％(w/w)，例如至少60(w/w)peg，例如至少70％(w/w)peg，例如至少80％(w/w)peg，例如至少90％(w/w)peg，或例如至少95％(w/w)peg。基于peg的部分或试剂的剩余重量百分比可以为其他部分，例如选自如下的那些：
[0123]
·c1-50
烷基、c
2-50
烯基、c
2-50
炔基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基、8-至-11元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；
[0124]
·
支化点，例如-cr《、》c《或-n《；和
[0125]
·
选自如下的连接键：
[0126][0127]
其中
[0128]
虚线表示连接至部分或试剂的其余部分；
[0129]-r和-ra独立地选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基；且
[0130]
所述部分和连接键任选地进一步被取代。
[0131]
如本文所用，涉及所述部分或试剂的术语“基于peg包含至少x％peg”是指所述部分或试剂包含至少x％(w/w)的乙二醇单元(-ch2ch2o-)，其中乙二醇单元可以块状、交替排列，或者可以随机分布在部分或试剂中。在某些实施方案中，所述部分或试剂的所有乙二醇单元存在于一个嵌段中；基于peg的部分或试剂的剩余重量百分比在某些实施方案中是其他部分，其选自：
[0132]
·c1-50
烷基、c
2-50
烯基、c
2-50
炔基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基、8-至-11元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；
[0133]
·
支化点，例如-cr《、》c《或-n《；和
[0134]
·
选自如下的连接键：
[0135][0136]
其中
[0137]
虚线表示连接至部分或试剂的其余部分，并且其中-r和-ra独立地选自-h、甲基、
乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基；且所述部分和连接键任选地进一步被取代。
[0138]
如本文所用，与部分或试剂相关的术语“基于透明质酸”是指所述部分或试剂包含透明质酸。所述基于透明质酸的部分或试剂包含至少10％(w/w)透明质酸，例如至少20％(w/w)透明质酸，例如至少30％(w/w)透明质酸，例如至少40％(w/w)透明质酸，例如至少50％(w/w)透明质酸，例如至少60％(w/w)透明质酸，例如至少70％(w/w)透明质酸，例如至少80％(w/w)透明质酸，例如至少90％(w/w)透明质酸，或者例如至少95％(w/w)透明质酸。基于透明质酸的部分或试剂的剩余重量百分比可以是其他部分，例如选自下述的部分或试剂：
[0139]
·c1-50
烷基、c
2-50
烯基、c
2-50
炔基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基、8-至-11元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；
[0140]
·
支化点，例如-cr《、》c《或-n《；和
[0141]
·
连接键选自
[0142][0143]
其中
[0144]
虚线表示连接至部分或试剂的其余部分，并且其中-r和-ra独立地选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基；且所述部分和连接键任选地进一步被取代。
[0145]
如本文所用，术语“水凝胶”是指由均聚物或共聚物组成的亲水或两亲聚合物网络，由于存在疏水相互作用、氢键、离子相互作用和/或共价化学交联，因此不溶。交联提供了网络结构和物理完整性。
[0146]
如本文所用，术语“无规卷曲”是指在某些实施方案中采用/具有/形成构象的肽或蛋白质，其基本上缺乏通过在环境温度和ph 7.4下于水性缓冲液中用圆二色谱光谱测定的确定二级和三级结构。在某些实施方案中，环境温度约为20℃，即18℃至22℃，而在某些实施方案中，环境温度为20℃。
[0147]
如本文所用，术语“间隔基”或“间隔基部分”指适合于连接两个部分的部分。适当的间隔基可选自c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基，其中c
1-50
烷基、c
2-50
烯基或者c
2-50
炔基任选
地被一个或多个基团间断，并可任选地被取代，所述基团选自-nh-、-n(c
1-4
烷基)-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)nh-、-c(o)n(c
1-4
烷基)-、-o-c(o)-、-s(o)-、-s(o)
2-、4-至7-元杂环基、苯基和萘基。
[0148]
如本文所用，术语“取代的”是指分子或部分的一个或多个-h原子被不同原子或原子团替代，它们称作“取代基”。
[0149]
如本文所用，术语“取代基”在某些实施方案中指选自如下的部分：卤素、-cn、-c(o)or
x1
、-or
x1
、-c(o)r
x1
、-c(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-s(o)2n(r
x1
)(r
x1a
)、-s(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-s(o)2r
x1
、-s(o)r
x1
、-n(r
x1
)s(o)2n(r
x1a
)(r
x1b
)、-sr
x1
、-n(r
x1
)(r
x1a
)、-no2、-oc(o)r
x1
、-n(r
x1
)c(o)r
x1a
、-n(r
x1
)s(o)2r
x1a
、-n(r
x1
)s(o)r
x1a
、-n(r
x1
)c(o)or
x1a
、-n(r
x1
)c(o)n(r
x1a
)(r
x1b
)、-oc(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-t0、c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基；其中-t0、c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基任选被一个或多个相同或不同的-r
x2
取代，且其中c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基任选被一个或多个基团间断，所述基团选自-t
0-、-c(o)o-、-o-、-c(o)-、-c(o)n(r
x3
)-、-s(o)2n(r
x3
)-、-s(o)n(r
x3
)-、-s(o)
2-、-s(o)-、-n(r
x3
)s(o)2n(r
x3a
)-、-s-、-n(r
x3
)-、-oc(or
x3
)(r
x3a
)-、-n(r
x3
)c(o)n(r
x3a
)-和-oc(o)n(r
x3
)-；
[0150]-r
x1
、-r
x1a
、-r
x1b
独立地选自-h、-t0、c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基；其中-t0、c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基任选地被一个或多个相同或不同的-r
x2
取代，且其中c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基任选地被一个或多个基团间断，所述基团选自-t
0-、-c(o)o-、-o-、-c(o)-、-c(o)n(r
x3
)-、-s(o)2n(r
x3
)-、-s(o)n(r
x3
)-；-s(o)
2-、-s(o)-、-n(r
x3
)s(o)2n(r
x3a
)-、-s-、-n(r
x3
)-、-oc(or
x3
)(r
x3a
)-、-n(r
x3
)c(o)n(r
x3a
)-和-oc(o)n(r
x3
)-；
[0151]
t0各自独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中t0各自独立地任选被一个或多个相同或不同的-r
x2
取代；
[0152]-r
x2
各自独立选自卤素、-cn、氧代(＝o)、-c(o)or
x4
、-or
x4
、-c(o)r
x4
、-c(o)n(r
x4
)(r
x4a
)、-s(o)2n(r
x4
)(r
x4a
)、-s(o)n(r
x4
)(r
x4a
)、-s(o)2r
x4
、-s(o)r
x4
、-n(r
x4
)s(o)2n(r
x4a
)(r
x4b
)、-sr
x4
、-n(r
x4
)(r
x4a
)、-no2、-oc(o)r
x4
、-n(r
x4
)c(o)r
x4a
、-n(r
x4
)s(o)2r
x4a
、-n(r
x4
)s(o)r
x4a
、-n(r
x4
)c(o)or
x4a
、-n(r
x4
)c(o)n(r
x4a
)(r
x4b
)、-oc(o)n(r
x4
)(r
x4a
)和c
1-6
烷基；其中c
1-6
烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
[0153]-r
x3
、-r
x3a
、-r
x4
、-r
x4a
、-r
x4b
各自独立地选自-h和c
1-6
烷基；其中c
1-6
烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
[0154]
在某些实施方案中，术语“取代基”指选自如下的部分：卤素、-cn、-coor
x1
、-or
x1
、-c(o)r
x1
、-c(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-s(o)2n(r
x1
)(r
x1a
)、-s(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-s(o)2r
x1
、-s(o)r
x1
、-n(r
x1
)s(o)2n(r
x1
)(r
x1a
)、-sr
x1
、-n(r
x1
)(r
x1a
)、-no2、-oc(o)r
x1
、-n(r
x1
)c(o)r
x1a
、-n(r
x1
)s(o)2r
x1a
、-n(r
x1
)s(o)r
x1a
、-n(r
x1
)c(o)or
x1a
、-n(r
x1
)c(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-oc(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-t0、c
1-10
烷基、c
2-10
烯基和c
2-10
炔基；其中-t0、c
1-10
烷基、c
2-10
烯基和c
2-10
炔基任选被一个或多个相同或不同的-r
x2
取代，且其中c
1-10
烷基、c
2-10
烯基和c
2-10
炔基任选被一个或多个基团间断，所述基团选自-t
0-、-c(o)o-、-o-、-c(o)-、-c(o)n(r
x3
)-、-s(o)2n(r
x3
)-、-s(o)n(r
x3
)-、-s(o)
2-、-s(o)-、-n(r
x3
)s(o)2n(r
x3a
)-、-s-、-n(r
x3
)-、-oc(or
x3
)(r
x3a
)-、-n(r
x3
)c(o)n(r
x3a
)-和-oc(o)n(r
x3
)-；
[0155]-r
x1
、-r
x1a
、-r
x1b
、-r
x3
、-r
x3a
各自独立选自-h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基；
[0156]
t0各自独立选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环
基和8-至11-元杂双环基；其中t0各自独立地任选被一个或多个相同或不同的-r
x2
取代；
[0157]-r
x2
各自独立选自卤素、-cn、oxo(＝o)、-c(o)or
x4
、-or
x4
、-c(o)r
x4
、-c(o)n(r
x4
)(r
x4a
)、-s(o)2n(r
x4
)(r
x4a
)、-s(o)n(r
x4
)(r
x4a
)、-s(o)2r
x4
、-s(o)r
x4
、-n(r
x4
)s(o)2n(r
x4a
)(r
x4b
)、-sr
x4
、-n(r
x4
)(r
x4a
)、-no2、-oc(o)r
x4
、-n(r
x4
)c(o)r
x4a
、-n(r
x4
)s(o)2r
x4a
、-n(r
x4
)s(o)r
x4a
、-n(r
x4
)c(o)or
x4a
、-n(r
x4
)c(o)n(r
x4a
)(r
x4b
)、-oc(o)n(r
x4
)(r
x4a
)和c
1-6
烷基；其中c
1-6
烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
[0158]-r
x4
、-r
x4a
、-r
x4b
各自独立选自-h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。
[0159]
在某些实施方案中，术语“取代基”指选自如下的部分：卤素、-cn、-coor
x1、-or
x1
、-c(o)r
x1
、-c(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-s(o)2n(r
x1
)(r
x1a
)、-s(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-s(o)2r
x1
、-s(o)r
x1
、-n(r
x1
)s(o)2n(r
x1a
)(r
x1b
)、-sr
x1
、-n(r
x1
)(r
x1a
)、-no2、-oc(o)r
x1
、-n(r
x1
)c(o)r
x1a
、-n(r
x1
)s(o)2r
x1a
、-n(r
x1
)s(o)r
x1a
、-n(r
x1
)c(o)or
x1a
、-n(r
x1
)c(o)n(r
x1a
)(r
x1b
)、-oc(o)n(r
x1
)(r
x1a
)、-t0、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基；其中-t0、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选被一个或多个相同或不同的-r
x2
取代，且其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基任选地被一个或多个基团间断，所述基团选自-t
0-、-c(o)o-、-o-、-c(o)-、-c(o)n(r
x3
)-、-s(o)2n(r
x3
)-、-s(o)n(r
x3
)-、-s(o)
2-、-s(o)-、-n(r
x3
)s(o)2n(r
x3a
)-、-s-、-n(r
x3
)-、-oc(or
x3
)(r
x3a
)-、-n(r
x3
)c(o)n(r
x3a
)-和-oc(o)n(r
x3
)-；
[0160]-r
x1
、-r
x1a
、-r
x1b
、-r
x2
、-r
x3
、-r
x3a
各自独立选自-h、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基；
[0161]
t0各自独立选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中t0各自独立地任选被一个或多个相同或不同的-r
x2
取代。
[0162]
在某些实施方案中，任选取代的分子的最多6个-h原子独立地被取代基替代，例如5个-h原子独立地被取代基替代，4个-h原子独立地被取代基替代，3个-h原子独立地被取代基替代，2-h原子独立地被取代基替代，或1个-h原子被取代基替代。
[0163]
如本文所用，术语“治疗有效量”指足以治愈、减轻或部分抑制给定疾病及其并发症的临床表现的量。每种用途的有效剂量取决于疾病或伤害的严重程度以及个体的体重和一般状态。
[0164]
如本文所用，术语“水不溶性的”是指这种化合物，其可以在20℃将小于1g溶于1升水中以形成均匀溶液。因此，术语“水溶性的”是指可以在20℃将1g或1g以上溶于1升水中而形成均匀溶液的化合物。
[0165]
通常，术语“包含”或“含有”也涵盖“由
…
组成”或“由
…
构成”。
[0166]
应当理解，措辞“供给π电子对的杂芳族n”中的“n”是指氮。
[0167]
可以理解的是，只有当n至少为2时，式(i)中的两个相邻-r2才能存在。
[0168]
应理解，“标有星号的氮原子和标有星号的碳原子之间的距离”表示标有星号的氮原子和碳原子之间最短距离内的原子总数，并且还包括标有星号的氮原子和碳原子。例如，在下面的结构中，n为1，并且标有星号的氮和标有星号的碳之间的距离是5：
[0169][0170]
并且在下面的结构中，n为2，-r1和-r
1a
形成环己基，并且标有星号的氮和标有星号的碳之间的距离是6：
[0171][0172]
在某些实施方案中，缀合物的所有部分-d相同，即具有相同的化学结构。在这种情况下，缀合物的所有部分-d均来自同一类型的药物分子。应当理解，这意味着所有部分-d源自相同的母体药物，但可能存在例如导致不同互变异构形式形成的分子重排。
[0173]
在某些实施方案中，本发明的缀合物包含不同的部分-d，即包含具有不同化学结构的部分-d。这些不同的结构来源于不同类型的药物分子。可以理解的是，这不包括例如导致不同互变异构形式形成的某些分子重排，然而所述互变异构形式也可存在。在某些实施方案中，本发明的缀合物包含两种不同类型的部分-d。在某些实施方案中，本发明的缀合物包含三种不同类型的部分-d。在某些实施方案中，本发明的缀合物包含四种不同类型的部分-d。在某些实施方案中，本发明的缀合物包含五种不同类型的部分-d。
[0174]
如果本发明的缀合物包含一种以上类型的-d，则所有部分-d均可以缀合至同一类型的-l
1-或可以缀合至不同类型的-l
1-，即第一种类型的-d可以缀合至第一种类型的-l
1-，第二种类型的-d可以缀合至第二种类型的-l
1-等。在某些实施方案中，不同类型-l
1-的应用保证不同类型-d的不同释放动力学，例如第一种类型-d的较快速释放、第二种类型-d的中等释放和第三种类型-d的缓慢释放。因此，在某些实施方案中，本发明的缀合物包括一种类型的-l
1-。在某些实施方案中，本发明的缀合物包括两种类型的-l
1-。在某些实施方案中，本发明的缀合物包括三种类型的-l
1-。在某些实施方案中，本发明的缀合物包括四种类型的-l
1-。
[0175]
在某些实施方案中，本发明的缀合物包括一种类型的-d和一种类型的-l
1-。在某些实施方案中，本发明的缀合物包括两种类型的-d和两种类型的-l
1-。在某些实施方案中，本发明的缀合物包括三种类型的-d和三种类型的-l
1-。在某些实施方案中，本发明的缀合物包括四种类型的-d和四种类型的-l
1-。
[0176]
在某些实施方案中，缀合物的所有部分-l
1-均具有相同结构。在某些实施方案中，缀合物包含两种或多种不同类型的部分-l
1-，例如两种、三种、四种或五种不同类型的部分-l
1-。所述两种或多种不同类型的部分-l
1-可结合到相同或不同类型的-d。利用不同类型的-l
1-可允许以不同的释放半衰期从本发明的缀合物释放相同或不同类型的药物d-h，例如当结合具有短释放半衰期的第一组部分-l
1-和具有长释放半衰期的第二组部分-l
1-时。
[0177]
在某些实施方案中，-d选自小分子、中等大小、肽和蛋白质药物部分。
[0178]
在某些实施方案中，-d是一个小分子药物部分。在某些实施方案中，所述小分子药物部分是基于核碱的药物部分。
[0179]
应该理解，部分-d可包含至少一个提供π-电子对的杂芳族氮原子，例如一个、二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个提供π-电子对的杂芳族氮原子。还应理解，对于肽和蛋白质药物部分，所述氮可由氨基酸(例如色氨酸或组氨酸)提供，而对于基于核碱的药物部分，所述氮可由腺嘌呤或鸟嘌呤提供。
[0180]
在某些实施方案中，-d是肽药物部分。
[0181]
在某些实施方案中，-d是肽药物部分，其选自c-型利钠肽、甲状旁腺激素、w肽、乌霉肽a(memno-peptide a)和g1肽。
[0182]
在某些实施方案中，-d是蛋白质药物部分。在某些实施方案中，所述蛋白质部分是单克隆或多克隆抗体或其片段或融合蛋白。
[0183]
在某些实施方案中，-d选自阿扎司特、司格列肽、依托度酸、来达醇、n-去甲基米拉美林、咔唑霉素g、咔唑霉素h、曲林菌素c、曲林菌素d、去乙酰长春碱酰肼、茉莉内酯、ageliferin二乙酸盐、ageliferin二盐酸盐、多拉司琼、罗克吲哚甲磺酸盐、利勃霉素、他扎司特、阿贝卡尔、蔚西拉亭、利阿唑、伊替马唑、奥美拉唑、帕地洛半富马酸盐、托烷司琼、topsentine b1、bromotopsentin、利法利嗪、吡啶霉素a、吡啶霉素b、多卡米星c1、多卡米星c2、多卡米星a、biemnidin、依吡哌唑、米贝拉地尔、2-苯基-n-乙酰色胺、manzamine d、manzamine b、manzamine c、醋酸奥曲肽、盐酸拉扎贝米(lazabimide)、四唑司特葡甲胺、依那克林、克鲁灵、甲磺酸培高利特、盐酸利阿唑、chloropeptin ii、阿多来新、卡折来新、β-ccm、盐酸右美托咪定、盐酸纳曲普坦、茚满霉素(indanomycin)、高茚满霉素、盐酸米贝拉地尔、甲磺酸多拉司琼、尼可特罗、多卡米星b1、多卡米星b2、硫酸长春新碱、antiflammin-2、泮托拉唑、manzamine a、janthinomycin c、阿比茶碱、janthinomycin a、janthinomycin b、乙氟司特、盐酸伏高利特、吉多卡尔、替莫泊芬、丙麦角脲、长春瑞滨、环[his-pro]、甲吲洛尔透皮贴剂、tubingensin b、甲氨蝶呤、米伐折醇、atalaphillidine、atalaphillinine、discorhabdin d、卢罗司琼、氮替瑞林、比泽来新、茚托利辛、枸橼酸铋雷尼替丁、l-酒石酸铋雷尼替丁、manzamine f、来西贝特、manzamine e、吡唑啉吖啶、多卡米星sa、硫酸长春磷汀、奈帕拉唑、雷莫瑞克、安多司特、他替瑞林、盐酸雷莫司琼、醋酸那法瑞林、环丙沙星、罗麦角林、帕折普汀三盐酸盐一水合物、帕折普汀三盐酸盐、吉拉达唑、沙维拉唑、盐酸哌溴来新、人血管紧张素ii、蓝肽二乙胺、卡维地洛、甲磺酸瑞米吉仑、罗咯茶碱(rolofylline)、nortopsentin d、nortopsentin a、nortopsentin b、nortopsentin c、德瓦西吡、阿替美唑、imetit、batzelline b、卡沙群、右旋托咪定(demetomidine)、美托咪定、培美曲塞二钠、盐酸卡伏曲林、琥珀酸舒马普坦、马来酸阿洛司琼、来明拉唑、甲磺酸阿替韦啶、盐酸利法利嗪、阿罗茶碱、奈帕拉唑、长春西醇、盐酸莫索尼定水合物、兰索拉唑、cytoblastin、l-组氨醇、四水合孟替瑞林、盐酸法贝司琼、o6-苄基鸟嘌呤、盐酸吲地司琼、吡咯孢素a、拮抗剂-g、阿扎霉素、α-甲基色氨酸、海鞘素722、海鞘素736、依替巴肽、右哌美多拉、kistamicin a、伊洛马司他、组氨酸醋酸酯、verongamine、spinorphin、甲磺酸地拉韦啶、epocarbazolin a、epocarbazolin b、伊拉曲肽、培得星、哌替啶醋酸铜、普莱维特、carquinostatin a、加维斯替奈钠、thiazohalostatin、glycothiohexideα、cystamidin a、环丙吉仑、immepip、immepyr、盐酸氟哌唑、硫酸利扎曲坦、氯苯丙嗪、去甲烟碱、卡麦角林、卟吩姆钠、替扎帕尼、
替那拉唑、阿莫曲坦、iodoproxyfan、普拉莫瑞林、夫罗曲坦、普拉那西匹、苯甲酸利扎曲普坦、lomeguatrib、
111
in-喷曲肽、polydiscamide a、匹莫苯丹、impentamine、阿帕茶碱、makaluvamine c、makaluvamine d、makaluvamine f、长春氟宁、埃克莫林、盐酸普莫曲格(pumosetrag)、水合普仑司特、盐酸维拉佐酮、拉奈匹坦、特麦角脲、阿维曲坦、西咪替丁、那昔茶碱、醋酸布舍瑞林、波吲洛尔、硫酸甲吲洛尔、卡普洛芬、醋酸亮丙瑞林、奥沙培汀、醋酸埃利替尼、盐酸吲哚拉明、利血平、酒石酸麦角胺、马来酸麦角乙脲、艾普拉唑、chondramide a、chondramide b、chondramide c、chondramide d、lavanduquinocin、依来曲坦、米达茶碱、吲地磺胺(indisulam)、盐酸考尼伐坦、improgan、edotecarin、右酮洛芬咪唑盐、styloguanidine、环丙沙星、loloatin b、trifluproxim、奈米菲肽二(三氟乙酸)盐、β-甲基-6-氯褪黑素、argyrin b、argyrin a、18-羟基狗牙花定、18-甲氧基狗牙花定、fadolmidine hydrochloride、semaxanib、库拉索松(kurasoin)b、阿伏瑞林、gilvusmycin、马来酸替加色罗、carbazomadurin a、carbazomadurin b、雷法贝隆、奈帕坦特、甲磺酸多尼普曲坦、巴特卡令、盐酸多尼曲普坦、钇-90依多曲肽(edotreotide)、methylhistaprodifen、histaprodifen、来莫泊芬、盐酸阿非替康、cipralisant、去甲阿斯吲醌b-1、吲哚-3-丙酸、shermilamine d、decatromicin a、decatromicin b、venorphin、米尔贝霉素α-9、阿特波龙、secobatzelline b、arcyriacyanin a、o-demethylmurrayafoline a、clausenamine a、secobatzelline a、甲磺酸沙泊来德、盐酸阿洛司琼、苄三甲氯铵、伊莫西芬、巴鲁西班、卡罗曲辛a、戈洛莫德、他达拉非、氟吲哚卡唑c、氟吲哚卡唑a、氟吲哚卡唑b、盐酸德尼布林、99mtc-c(rgdfk*)2hynic、舒尼替尼、苹果酸舒尼替尼、吲哚霉素、2,7-二溴白叶藤素、帕西罗汀、calindol dihydrochloride、达西司特、gilatide、吡啶酮-6、forodesine hydrochloride、索曲妥林、gastrazole、谷田霉素、antileukinate、乳酸多维替尼、阿昔替尼、盐酸普凡色林、shishijimicin c、shishijimicin a、shishijimicin b、普那布林、dadme-免疫霉素(immucillin)-g、dadme-免疫霉素-h、西地拉尼、布美兰肽、伊马替丁、他拉泊芬钠、methanobactin、[d-tyr1]ms-10、[arg(me)9]ms-10、[d-tyr1,arg(me)9]ms-10、[trp19]ms-10、[d-tyr1,azagly7,arg(me)9]ms-10、贝得罗星(bederocin)、methimepip、pachymedusa dacnicolor色氨肽-1、甲磺酸奥巴拉克(obatoclax)、坏死抑素-1、2-溴-7-硝基白叶藤素、7-溴-2-氯白叶藤素、丙氨酸brivanib、brivanib、danusertib、afobazole、centanamycin、林法尼布(linifanib)、乙硫基-dadme-免疫霉素-a、4-氯苯硫基-dadme-免疫霉素-a、甲硫基-dadme-免疫霉素-a、雷德唑胺、shepherdin、去乙酰长春碱酰肼叶酸缀合物、盐酸阿那莫林(anamorelin)、组氨瑞林、巯基嘌呤、盐酸组胺、硫酸博莱霉素a2、甲磺酸溴隐亭、噻莫肼屈嗪(timodepressin)、育亨宾、培洛霉素、盐酸地托咪定、长春地辛、去谷胃泌素氨丁三醇、甲磺酸二氢麦角胺、奥谷法奈(oglufanide)二钠、头孢咪唑钠、盐酸替那唑啉、帕比诺司他、醋酸兰瑞肽、心得静、激动素、逆转素、carteramine a、meriolin-3、吡美拉唑(pymeprazole)、3-吲哚、ppi17-24、右兰索拉唑、兰瑞肽、methylhomoindanomycin、地洛瑞林、法贝司琼、盐酸卡莫昔罗、加丹司琼、黑色素抑素(melanotan)ii、诺卡硫星(nocathiacin)ii、茶碱、妥芬异丙酯(turofexorate isopropyl)、marinopyrrole a、amycolamicin、卡匹那坦(calpinactam)、microbisporicin a2、β-淀粉样蛋白(12-20)、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、培美曲塞、巯基嘌呤、tivantinib、ulixertinib、mk-8353、sch772984、idelalisib、vemurafenib、eos-200271和x4p-001。
[0184]
在某些实施方案中，-d是阿昔替尼。
[0185]
在某些实施方案中，＝x1是＝o。在某些实施方案中，＝x1是＝s。在某些实施方案中，＝x1是＝n(r4)。
[0186]
在某些实施方案中，-x
2-是-o-。在某些实施方案中，-x
2-是-s-。在某些实施方案中，-x
2-是-n(r5)-。在某些实施方案中，-x
2-是-c(r6)(r
6a
)-。
[0187]
在某些实施方案中，-x
3-是
[0188]
在某些实施方案中，-x
3-是
[0189]
在某些实施方案中，-x
3-是
[0190]
在某些实施方案中，-x
3-是-c(r
10
)(r
10a
)-。在某些实施方案中，-x
3-是-c(r
11
)(r
11a
)-c(r
12
)(r
12a
)-。在某些实施方案中，-x
3-是-o-。在某些实施方案中，-x
3-是-c(o)-。
[0191]
在某些实施方案中，-x
2-是-n(r5)-，-x
3-是并且式(i)中带星号的氮原子和带星号的碳原子之间的距离是5个原子。
[0192]
在某些实施方案中，-x2是-n(r5)-，-x
3-是并且式(i)中带星号的氮原子和带星号的碳原子之间的距离是6个原子。
[0193]
在某些实施方案中，-x
2-是-n(r5)-，-x
3-是并且式(i)中带星号的氮原子和带星号的碳原子之间的距离是7个原子。
[0194]
在某些实施方案中，-x
2-是-n(r5)-，-x
3-是并且式(i)中带星号的氮原子和带星号的碳原子之间的距离是5个原子。
和-r
2a
各自独立选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。
[0205]
在某些实施方案中，-r1选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r1选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r1选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r1选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r1是-h。在某些实施方案中，-r1是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r1是卤素。在某些实施方案中，-r1是-f。在某些实施方案中，-r1是-cn。在某些实施方案中，-r1是-oh。在某些实施方案中，-r1是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r1是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r1是c
2-6
炔基。
[0206]
在某些实施方案中，-r1选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。在所述情况下，应该理解：-r1/-r
1a
可任选地与它们连接的原子连接在一起，以形成c
3-10
环烷基，并且基团对-r1/-r2、-r1/-r5、-r1/-r6、-r1/-r9和-r1/-r
10
中的一个或多个可任选地与其连接的原子连接在一起，以形成环-a-，其中-a-如式(i)所定义的那样使用。
[0207]
在某些实施方案中，-r
1a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
1a
选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
1a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
1a
选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
1a
是-h。在某些实施方案中，-r
1a
是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r
1a
是卤素。在某些实施方案中，-r
1a
是-f。在某些实施方案中，-r
1a
是-cn。在某些实施方案中，-r
1a
是-oh。在某些实施方案中，-r
1a
是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
1a
是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r
1a
是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
1a
选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
[0208]
在某些实施方案中，-r6选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r6选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r6选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r6选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r6是-h。在某些实施方案中，-r6是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r6是卤素。在某些实施方案中，-r6是-f。在某些实施方案中，-r6是-cn。在某些实施方案中，-r6是-oh。在某些实施方案中，-r6是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r6是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r6是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r6选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
[0209]
在某些实施方案中，-r
6a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
6a
选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
6a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
6a
选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
6a
是-h。在某些实施方案中，-r
6a
是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r
6a
是卤素。在某些实施方案中，-r
6a
是-f。在某些实施方案中，-r
6a
是-cn。在某些实施方案中，-r
6a
是-oh。在某些实施方案中，-r
6a
是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
6a
是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r
6a
是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
6a
选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲
基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
[0210]
在某些实施方案中，-r
10
选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
10
选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
10
选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
10
选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
10
是-h。在某些实施方案中，-r
10
是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r
10
是卤素。在某些实施方案中，-r
10
是-f。在某些实施方案中，-r
10
是-cn。在某些实施方案中，-r
10
是-oh。在某些实施方案中，-r
10
是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
10
是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r
10
是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
10
选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
[0211]
在某些实施方案中，-r
10a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
10a
选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
10a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
10a
选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
10a
是-h。在某些实施方案中，-r
10a
是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r
10a
是卤素。在某些实施方案中，-r
10a
是-f。在某些实施方案中，-r
10a
是-cn。在某些实施方案中，-r
10a
是-oh。在某些实施方案中，-r
10a
是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
10a
是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r
10a
是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
10a
选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
[0212]
在某些实施方案中，-r
11
选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
11
选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
11
选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
11
选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
11
是-h。在某些实施方案中，-r
11
是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r
11
是卤素。在某些实施方案中，-r
11
是-f。在某些实施方案中，-r
11
是-cn。在某些实施方案中，-r
11
是-oh。在某些实施方案中，-r
11
是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
11
是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r
11
是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
11
选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
[0213]
在某些实施方案中，-r
11a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
11a
选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
11a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
11a
选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
11a
是-h。在某些实施方案中，-r
11a
是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r
11a
是卤素。在某些实施方案中，-r
11a
是-f。在某些实施方案中，-r
11a
是-cn。在某些实施方案中，-r
11a
是-oh。在某些实施方案中，-r
11a
是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
11a
是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r
11a
是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
11a
选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
[0214]
在某些实施方案中，-r
12
选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
12
选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某
些实施方案中，-r
12
选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
12
选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
12
是-h。在某些实施方案中，-r
12
是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r
12
是卤素。在某些实施方案中，-r
12
是-f。在某些实施方案中，-r
12
是-cn。在某些实施方案中，-r
12
是-oh。在某些实施方案中，-r
12
是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
12
是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r
12
是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
12
选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
[0215]
在某些实施方案中，-r
12a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
12a
选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
12a
选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
12a
选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
12a
是-h。在某些实施方案中，-r
12a
是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r
12a
是卤素。在某些实施方案中，-r
12a
是-f。在某些实施方案中，-r
12a
是-cn。在某些实施方案中，-r
12a
是-oh。在某些实施方案中，-r
12a
是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
12a
是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r
12a
是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
12a
选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
[0216]
在某些实施方案中，-r2各自独立选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r2各自独立选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r2各自独立选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r2各自独立选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r2各自是-h。在某些实施方案中，-r2各自是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r2各自是卤素。在某些实施方案中，-r2各自是-f。在某些实施方案中，-r2各自是-cn。在某些实施方案中，-r2各自是-oh。在某些实施方案中，-r2各自是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r2各自是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r2各自是c
2-6
炔基。
[0217]
在某些实施方案中，-r2各自选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。在所述情况下，应该理解：一个或多个基团对-r2/-r
2a
和两个相邻的-r2可任选地与其所连接的原子连接，以形成c
3-10
环烷基，并且基团对-r2/-r5可任选地与其连接的原子连接在一起，以形成环-a-，其中-a-根据式(i)中所定义的使用。
[0218]
在某些实施方案中，-r
2a
各自独立选自-h、-c(o)oh、卤素、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
2a
各自独立选自-h、-c(o)oh、-cn、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
2a
各自独立选自-h、-c(o)oh、卤素、-oh、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基和c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
2a
各自独立选自-h、-c(o)oh、-oh和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
2a
各自是-h。在某些实施方案中，-r
2a
各自是-c(o)oh。在某些实施方案中，-r
2a
各自是卤素。在某些实施方案中，-r
2a
各自是-f。在某些实施方案中，-r
2a
各自是-cn。在某些实施方案中，-r
2a
各自是-oh。在某些实施方案中，-r
2a
各自是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，-r
2a
各自是c
2-6
烯基。在某些实施方案中，-r
2a
各自是c
2-6
炔基。在某些实施方案中，-r
2a
各自选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基。
至11-元杂双环基。在某些实施方案中，-r3/-r9与其连接的氮原子连接，以形成3-至10-元杂环基或8-至11-元杂双环基，其中3-至10-元杂环基或8-至11-元杂双环基通过sp
3-杂化氮连接至式(i)连接基部分的其余部分。
[0231]
在某些实施方案中，-r3/-r9与其连接的氮原子连接，以形成环，该环选自氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啉、4-噻唑啉、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、哌嗪、哌啶、吗啉、三唑烷、四唑烷、二氮杂环庚烷、高哌嗪、吲哚啉、苯并咪唑啉、二氢喹唑啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉和二氢异喹啉。所述环的每个氢原子可被上文定义的取代基取代。
[0232]
在某些实施方案中，n选自0、1、2和3。在某些实施方案中，n选自0、1和2。在某些实施方案中，n选自0和1。在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。
[0233]
在某些实施方案中，-l
1-通过连接键连接至-d，所述连接键选自酰胺、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、o-硫代氨基甲酸酯、s-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代酰胺、脒和胍。应理解，其中一些连接键本身可以是不可逆的，但在本发明中，-l
1-中存在的相邻基团(例如酰胺、伯胺、仲胺和叔胺)使所述连接键可逆。
[0234]
在某些实施方案中，-l
1-通过酰胺键缀合至-d，即＝x1是＝o，并且-x
2-是-c(r6)(r
6a
)-。
[0235]
在某些实施方案中，-l
1-通过氨基甲酸酯键缀合至-d，即＝x1是＝o，并且-x
2-是-o-。
[0236]
在某些实施方案中，-l
1-通过二硫代氨基甲酸酯键缀合至-d，即＝x1是＝s，并且-x
2-是-s-。
[0237]
在某些实施方案中，-l
1-通过o-硫代氨基甲酸酯键缀合至-d，即＝x1是＝s，并且-x
2-是-o-。
[0238]
在某些实施方案中，-l
1-通过s-硫代氨基甲酸酯键缀合至-d，即＝x1是＝o，并且-x
2-是-s-。
[0239]
在某些实施方案中，-l
1-通过脲键缀合至-d，即＝x1是＝o，并且-x
2-是-n(r5)-。
[0240]
在某些实施方案中，-l
1-通过硫脲键缀合至-d，即＝x1是＝s，并且-x
2-是-n(r5)-。
[0241]
在某些实施方案中，-l
1-通过硫代酰胺键缀合至-d，即＝x1是＝s，并且-x
2-是-c(r6)(r
6a
)-。
[0242]
在某些实施方案中，-l
1-通过脒键缀合至-d，即＝x1是＝n(r4)，并且-x
2-是-c(r6)(r
6a
)-。
[0243]
在某些实施方案中，-l
1-通过胍键缀合至-d，即＝x1是＝n(r4)，并且-x
2-是-n(r5)-。
[0244]
在某些实施方案中，-l
1-进一步被一个或多个取代基取代。
[0245]
在某些实施方案中，-l
1-未进一步被取代。
[0246]
在某些实施方案中，本发明缀合物的所有部分-l
2-是相同的。在某些实施方案中，本发明的缀合物包含一种以上类型的-l
2-，例如两个、三个、四个或五个不同部分-l
2-。所述一种以上类型的-l
2-可以仅连接到一种类型的-l
1-或者可以连接到一种以上类型的-l
1-。
[0247]
在某些实施方案中，-l
2-是化学键。
sr
y5
、-n(r
y5
)(r
y5a
)、-no2、-oc(o)r
y5
、-n(r
y5
)c(o)r
y5a
、-n(r
y5
)s(o)2r
y5a
、-n(r
y5
)s(o)r
y5a
、-n(r
y5
)c(o)or
y5a
、-n(r
y5
)c(o)n(r
y5a
)(r
y5b
)、-oc(o)n(r
y5
)(r
y5a
)和c
1-6
烷基；其中c
1-6
烷基任选地被一个或多个相同的或不同的卤素取代；和-r
y3
、-r
y3a
、-r
y4
、-r
y4a
、-r
y5
、-r
y5a
和-r
y5b
各自独立选自-h和c
1-6
烷基；其中c
1-6
烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。
[0257]
在某些实施方案中，-l
2-选自-t
′‑
、-c(o)o-、-o-、-c(o)-、-c(o)n(r
y1
)-、-s(o)2n(r
y1
)-、-s(o)n(r
y1
)-、-s(o)
2-、-s(o)-、-n(r
y1
)s(o)2n(r
y1a
)-、-s-、-n(r
y1
)-、-oc(or
y1
)(r
y1a
)-、-n(r
y1
)c(o)n(r
y1a
)-、-oc(o)n(r
y1
)-、c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基；其中-t
′‑
、c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基任选被一个或多个相同或不同的-r
y2
取代，并且其中c
1-50
烷基、c
2-50
烯基和c
2-50
炔基任选地被一个或多个基团间断，所述基团选自-t
′‑
、-c(o)o-、-o-、-c(o)-、-c(o)n(r
y3
)-、-s(o)2n(r
y3
)-、-s(o)n(r
y3
)-、-s(o)
2-、-s(o)-、-n(r
y3
)s(o)2n(r
y3a
)-、-s-、-n(r
y3
)-、-oc(or
y3
)(r
y3a
)-、-n(r
y3
)c(o)n(r
y3a
)-和-oc(o)n(r
y3
)-；
[0258]-r
y1
和-r
y1a
独立选自-h、-t
′
、c
1-10
烷基、c
2-10
烯基和c
2-10
炔基；
[0259]
t
′
各自独立选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；
[0260]-r
y2
各自独立选自卤素和c
1-6
烷基；并且-r
y3
、-r
y3a
、-r
y4
、-r
y4a
、-r
y5
、-r
y5a
和-r
y5b
各自独立选自-h和c
1-6
烷基；其中c
1-6
烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。
[0261]
在某些实施方案中，-l
2-是c
1-20
烷基链，其任选地被独立选自-o-、-t
′‑
和-c(o)n(r
y1
)-的一个或多个基团阻断；并且所述c
1-20
烷基链任选被独立选自-oh、-t
′
和-c(o)n(r
y6ry6a
)的一个或多个基团取代；其中-r
y1
、-r
y6
、-r
y6a
独立选自h和c
1-4
烷基，并且其中t
′
选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基。
[0262]
在某些实施方案中，-l
2-具有14g/mol至750g/mol的分子量。
[0263]
在某些实施方案中，-l
2-包含选自下述的部分：
[0264][0265]
其中虚线分别表示连接至-l1-、-l2-或z的剩余部分；并且-r和-ra独立选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。
[0266]
一般来讲，-l
2-可以在任何位置连接至-l
1-，其中通过-r1、-r
1a
、-r2、-r
2a
、-r3、-r4、-r5、-r6、-r
6a
、-r7、-r8、-r9、-r
10
、-r
10a
、-r
11
、-r
11a
、-r
12
、-r
12a
、-r
13
、-r
14
或r
14a
给出的一个氢被-l
2-取代。
[0267]
在某些实施方案中，由-r
1-给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
1a-给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r2给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
2a
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r3给出的一个氢被-l
2-取
代。在某些实施方案中，由-r4给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r5给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r6给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
6a
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r7给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r8给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r9给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
10
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
10a
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
11
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
11a
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
12
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
12a
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
13
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
14
给出的一个氢被-l
2-取代。在某些实施方案中，由-r
14a
给出的一个氢被-l
2-取代。
[0268]
在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-选自
[0269][0270][0271]
其中
[0272]
用星号标记的虚线表示连接至-d的提供π-电子对的杂芳族n，且未标记的虚线表示连接至z，特别是z的胺的氮；
[0273]-ra、各-r
b1
、各-r
b2
、-r
c1
、-r
c2
、各-r
d1
、各-r
d2
、-re、各-r
f1
和各-r
f2
独立选自-h和c
1-6
烷基；
[0274]
n是选自1、2和3的整数；
[0275]
m是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；
[0276]
p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、
[0277]
19和20的整数；
[0278]
a*是c
3-10
环烷基；和
[0279]
任选地，-ra和相邻的-r
b1
与其连接的原子连接在一起，以形成环-a-，其中-a-根据式(i)中所定义的使用。
[0280]
在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-是式(a-1)。在某些实施方案中，式(a-1)的-ra选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的-ra是-h。在某些实施方案中，式(a-1)的-ra是甲基。在某些实施方案中，式(a-1)的-ra是乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的n选自1、2和3。在某些实施方案中，式(a-1)的n选自1和2。在某些实施方案中，式(a-1)的n是1。在某些实施方案中，式(a-1)的n是2。在某些实施方案中，-r
b1
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
b1
是-h。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
b1
是甲基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
b1
是乙基。在某些实施方案中，-r
b2
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
b2
是-h。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
b2
是甲基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
b2
是乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的-ra和-r
b1
形成c5环烷基。在某些实施方案中，式(a-1)的n是1，并且式(a-1)的-ra和-r
b1
形成c5环烷基。在某些实施方案中，式(a-1)的n是1，式(a-1)的-ra和-r
b1
形成c5环烷基，并且-r
b2
是-h。在某些实施方案中，-r
c1
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
c1
是-h。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
c1
是甲基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
c1
是乙基。在某些实施方案中，-r
c2
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
c2
是-h。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
c2
是甲基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
c2
是乙基。在某些实施方案中，-r
d1
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
d1
是-h。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
d1
是甲基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
d1
是乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
d2
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
d2
是-h。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
d2
是甲基。在某些实施方案中，式(a-1)的-r
d2
是乙基。在某些实施方案中，式(a-1)的m选自0、1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，式(a-1)的m是0。在某些实施方案中，式(a-1)的m是1。在某些实施方案中，式(a-1)的m是2。在某些实施方案中，式(a-1)的m是4。在某些实施方案中，式(a-1)的m是5。在某些实施方案中，式(a-1)的m是6。
[0281]
在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-是式(a-2)。在某些实施方案中，式(a-2)的-ra选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-2)的-ra是-h。在某些实施方案中，式(a-2)的-ra是甲基。在某些实施方案中，式(a-2)的-ra是乙基。在某些实施方案中，式(a-2)的n选自1、2和3。在某些实施方案中，式(a-2)的n选自1和2。在某些实施方案中，式(a-2)的n是1。在某些实施方案中，式(a-2)的n是2。在某些实施方案中，-r
b1
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
b1
是-h。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
b1
是甲基。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
b1
是乙基。在某些实施方案中，-r
b2
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
b2
是-h。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
b2
是甲基。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
b2
是乙基。在某些实施方案中，式(a-2)的-ra和-r
b1
形成c5环烷基。在某些实施方案中，式(a-2)的n是1，并且式(a-2)的-ra和-r
b1
形成c5环烷基。在某些实施方案中，式(a-2)的n是1，式(a-2)的-ra和-r
b1
形成c5环烷基，并且-r
b2
是-h。在某些实施方案中，-r
c1
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
c1
是-h。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
c1
是甲基。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
c1
是乙基。在某些实施方案中，-r
c2
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
c2
是-h。在某些实施方案中，式(a-2)的-r
c2
是甲基。在某些实
环烷基。在某些实施方案中，式(a-4)的a*是c6环烷基。在某些实施方案中，-re选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-4)的-re是-h。在某些实施方案中，式(a-4)的-re是甲基。在某些实施方案中，式(a-4)的-re是乙基。在某些实施方案中，式(a-4)的p选自0、1、2、3、4、5和6。在某些实施方案中，式(a-4)的p是0。在某些实施方案中，式(a-4)的p是1。在某些实施方案中，式(a-4)的p是2。在某些实施方案中，式(a-4)的p是4。在某些实施方案中，式(a-4)的p是5。在某些实施方案中，式(a-4)的p是6。在某些实施方案中，-r
f1
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-4)的-r
f1
是-h。在某些实施方案中，式(a-4)的-r
f1
是甲基。在某些实施方案中，式(a-4)的-r
f1
是乙基。在某些实施方案中，-r
f2
选自-h、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(a-4)的-r
f2
是-h。在某些实施方案中，式(a-4)的-r
f2
是甲基。在某些实施方案中，式(a-4)的-r
f2
是乙基。
[0284]
在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-选自
[0285][0286][0287]
其中
[0288]
用星号标记的虚线表示连接至-d的提供π-电子对的杂芳族n，且未标记的虚线表
示连接至z，特别是z的胺的氮。
[0289]
在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(a)的结构。在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(b)的结构。在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(c)的结构。在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(d)的结构。在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(e)的结构。在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(f)的结构。在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(g)的结构。在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(h)的结构。在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(i)的结构。在某些实施方案中，部分-l
1-l
2-具有式(j)的结构。
[0290]
在某些实施方案中，式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)和(j)中用星号标记的虚线表示连接至阿昔替尼的提供π-电子对的杂芳族n。在某些实施方案中，式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)和(j)中未标记的虚线表示连接至水凝胶，特别是基于peg的水凝胶。
[0291]
在某些实施方案中，z是聚合物部分。
[0292]
在某些实施方案中，z是c
8-24
烷基。
[0293]
在某些实施方案中，z是水溶性的。
[0294]
在某些实施方案中，z是水溶性的聚合物部分。
[0295]
如果z是水溶性的聚合物部分，则所述聚合物具有1kda～1000kda的分子量，并包括1kda和1000kda。在某些实施方案中，z具有5kda～1000kda的分子量，并包括5kda和1000kda。在某些实施方案中，z具有5kda～500kda的分子量，并包括5kda和500kda。在某些实施方案中，z具有10kda～250kda的分子量，并包括10kda和250kda。在某些实施方案中，z具有10kda～150kda的分子量，并包括10kda和150kda。在某些实施方案中，z具有12kda～100kda的分子量，并包括12kda和100kda。在某些实施方案中，z具有15kda～80kda的分子量，并包括15kda和80kda。在某些实施方案中，z具有10kda～80kda的分子量，并包括10kda和80kda。
[0296]
在某些实施方案中，z具有大约80kda的分子量。在某些实施方案中，z具有大约70kda的分子量。在某些实施方案中，z具有大约60kda的分子量。在某些实施方案中，z具有大约50kda的分子量。在某些实施方案中，z具有大约40kda的分子量。在某些实施方案中，z具有大约30kda的分子量。在某些实施方案中，z具有大约20kda的分子量。在某些实施方案中，z具有大约10kda的分子量。在某些实施方案中，z具有大约5kda的分子量。
[0297]
在某些实施方案中，z是水溶性聚合物部分，其包含选自下述的聚合物：2-甲基丙烯酰基-氧基乙基磷酰基胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰胺基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基-噁唑啉)、聚(羟基甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(羟丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化透明质
酸、甘露聚糖、果胶、鼠李半乳醛聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
[0298]
在某些实施方案中，z是包含蛋白质的水溶性聚合物部分，所述蛋白质例如选自下述蛋白质：us 2012/0035101 a1中所述的绒毛膜促性腺激素的羧基-末端肽，将其引入文中作为参考；白蛋白；wo 2011123813 a2中所述的xten序列，将其引入文中作为参考；wo 2011/144756 a1中所述的脯氨酸/丙氨酸无规卷曲序列，将其引入文中作为参考；wo 2008/155134 a1和wo 2013/024049 a1中所述的脯氨酸/丙氨酸/丝氨酸无规卷曲序列，将其引入文中作为参考；和fc-融合蛋白。
[0299]
在某些实施方案中，z是一种聚肌氨酸。在某些实施方案中，z包含聚(n-甲基甘氨酸)。在某些实施方案中，z包含无规卷曲蛋白质部分。
[0300]
在某些实施方案中，所述无规卷曲蛋白质部分包含至少25个氨基酸残基，并且最多2000个氨基酸。在某些实施方案中，所述无规卷曲蛋白质部分包含至少30个氨基酸残基，并且最多1500个氨基酸残基。在某些实施方案中，所述无规卷曲蛋白质部分包含至少50个氨基酸残基，并且最多500个氨基酸残基。
[0301]
在某些实施方案中，z包含无规卷曲蛋白质部分，其中形成所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸总数的至少80％，在某些实施方案中，至少85％，在某些实施方案中，至少90％，在某些实施方案中，至少95％，在某些实施方案中，至少98％，并且在某些实施方案中，至少99％选自丙氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸残基总数的至少10％，但低于75％，在某些实施方案中，低于65％是脯氨酸残基。在某些实施方案中，所述无规卷曲蛋白质部分描述于wo 2011/144756 a1中，将其全部引入文中作为参考。在某些实施方案中，z包含至少一个选自wo2011/144756中公开的seq id no:1、seq id no:2、seq id no:3、seq id no:4、seq id no:5、seq id no:6、seq id no:7、seq id no:8、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq id no:13、seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16、seq id no:17、seq id no:51和seq id no:61的部分，将其引入文中作为参考。将包含所述含有丙氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白质的部分称为“pa”或“pa部分”。因此，在某些实施方案中，z包含pa部分。
[0302]
在某些实施方案中，z包含无规卷曲蛋白质部分，其中形成所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸总数的至少80％，在某些实施方案中，至少85％，在某些实施方案中，至少90％，在某些实施方案中，至少95％，在某些实施方案中，至少98％，并且在某些实施方案中，至少99％选自丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸残基总数的至少4％，但低于40％是脯氨酸残基。在某些实施方案中，所述无规卷曲蛋白质部分描述于wo 2008/155134 a1中，将其全部引入文中作为参考。在某些实施方案中，z包含至少一个选自wo 2008/155134 a1中公开的seq id no:2、seq id no:4、seq id no:6、seq id no:8、seq id no:10、seq id no:12、seq id no:14、seq id no:16、seq id no:18、seq id no:20、seq id no:22、seq id no:24、seq id no:26、seq id no:28、seq id no:30、seq id no:32、seq id no:34、seq id no:36、seq id no:40、seq id no:42、seq id no:44、seq id no:46、seq id no:50、seq id no:52、seq id no:54和seq id no:56的部分，将其引入文中作为参考。将包含所述含有丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白质的部分称为“pas”或“pas部分”。因此，在某些实施方案中，z包含pas部分。
[0303]
在某些实施方案中，z包含无规卷曲蛋白质部分，其中形成所述无规卷曲蛋白质部分的氨基酸总数的至少80％，在某些实施方案中，至少85％，在某些实施方案中，至少90％，在某些实施方案中，至少95％，在某些实施方案中，至少98％，并且在某些实施方案中，至少99％选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，所述无规卷曲蛋白质部分描述于wo 2010/091122 a1中，将其引入文中作为参考。在某些实施方案中，z包含至少一个选自wo2010/091122a1中公开的seq id no:182、seq id no:183、seq id no:184；seq id no:185、seq id no:186、seq id no:187、seq id no:188、seq id no:189、seq id no:190、seq id no:191、seq id no:192、seq id no:193、seq id no:194、seq id no:195、seq id no:196、seq id no:197、seq id no:198、seq id no:199、seq id no:200、seq id no:201、seq id no:202、seq id no:203、seq id no:204、seq id no:205、seq id no:206、seq id no:207、seq id no:208、seq id no:209、seq id no:210、seq id no:211、seq id no:212、seq id no:213、seq id no:214、seq id no:215、seq id no:216、seq id no:217、seq id no:218、seq id no:219、seq id no:220、seq id no:221、seq id no:759、seq id no:760、seq id no:761、seq id no:762、seq id no:763、seq id no:764、seq id no:765、seq id no:766、seq id no:767、seq id no:768、seq id no:769、seq id no:770、seq id no:771、seq id no:772、seq id no:773、seq id no:774、seq id no:775、seq id no:776、seq id no:777、seq id no:778、seq id no:779、seq id no:1715、seq id no:1716、seq id no:1718、seq id no:1719、seq id no:1720、seq id no:1721和seq id no:1722的部分，将其引入文中作为参考。将包含所述含有丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白质的部分按照其在wo2010/091122a1中的命名称为“xten”或“xten部分”。因此，在某些实施方案中，z包含xten部分。
[0304]
在某些实施方案中，z是基于透明质酸的聚合物。
[0305]
在某些实施方案中，z是wo 2013/024047 a1中公开的聚合物部分，将其引入文中作为参考。在某些实施方案中，z是wo 2013/024048 a1中公开的聚合物部分，将其引入文中作为参考。
[0306]
在某些实施方案中，z是基于peg的聚合物，例如基于peg的直链、支链或多臂聚合物。
[0307]
在某些实施方案中，z是基于peg的直链聚合物。
[0308]
在某些实施方案中，z是具有一个、二个、三个、四个、五个或六个分支点的支链c
8-24
烷基。在某些实施方案中，z是具有一个、二个和三个分支点的支链c
8-24
烷基。在某些实施方案中，z是具有一个分支点的支链c
8-24
烷基。在某些实施方案中，z是具有两个分支点的支链c
8-24
烷基。在某些实施方案中，z是具有三个分支点的支链c
8-24
烷基。
[0309]
在某些实施方案中，z是支链聚合物。在某些实施方案中，z是具有一个、二个、三个、四个、五个或六个分支点的支链聚合物。在某些实施方案中，z是具有一个、二个和三个分支点的支链聚合物。在某些实施方案中，z是具有一个分支点的支链聚合物。在某些实施方案中，z是具有两个分支点的支链聚合物。在某些实施方案中，z是具有三个分支点的支链聚合物。
[0310]
在某些实施方案中，分支点选自-n《、-ch《和》c《。
[0311]
在某些实施方案中，所述分支部分z是基于peg的。
[0312]
在某些实施方案中，z是基于peg的多臂聚合物。
[0313]
在某些实施方案中，z是具有至少2个基于peg臂的基于peg的多臂聚合物，例如具有2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个基于peg的臂。
[0314]
在某些实施方案中，z是包含至少10％peg的基于peg的支链聚合物，具有一个支化点和两个基于peg的聚合物臂，并且具有约40kda的分子量。因此，两个基于peg的聚合物臂中的每个具有约20kda的分子量。在某些实施方案中，支化点是-ch《。
[0315]
在某些实施方案中，z是包含至少10％peg的基于peg的支链聚合物，具有三个支化点和四个基于peg的聚合物臂，并且具有约40kda的分子量。因此，四个基于peg的聚合物臂中的每个具有约10kda的分子量。在某些实施方案中，三个支化点中每个都是-ch《。
[0316]
在某些实施方案中，z不溶于水。
[0317]
在某些实施方案中，z是不溶于水的聚合物部分。
[0318]
在某些实施方案中，z是不溶于水的聚合物部分，其包含选自下述的聚合物：2-甲基丙烯酰基-氧基乙基磷酰基胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰胺基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基-噁唑啉)、聚(羟基甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(羟丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李半乳醛聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
[0319]
在某些实施方案中，z是一种水凝胶。
[0320]
在某些实施方案中，z为基于peg或基于透明质酸的水凝胶。在某些实施方案中，z是基于peg的水凝胶。在某些实施方案中，z是基于透明质酸的水凝胶。
[0321]
在某些实施方案中，z是wo 2006/003014 a2、wo 2011/012715 a1或wo 2014/056926 a1中所述的水凝胶，将它们以其全部引入文中作为参考。
[0322]
在某些实施方案中，z是通过聚合物链的物理聚集形成的聚合物网络，其物理聚集优选由氢键、结晶、螺旋形成或络合引起。在某些实施方案中，所述聚合物网络是一种热凝胶聚合物。
[0323]
在某些实施方案中，z包含选自下述的部分：
[0324][0325][0326]
在某些实施方案中，本发明的缀合物或其药学上可接受的盐是式(ia)、(ib)、(ic)或(id)：
[0327][0328][0329]
其中
[0330]-d、-l
2-和z各自如上文所定义的，并且-l
1-各自独立地是式(i)；
[0331]
x是至少为1的整数；和
[0332]
y是选自2、3、4和5的整数。
[0333]
应理解，即使一个-d可以与多个-l
1-部分缀合，药物部分由
“‑
d”表示，而药物由“d-h”表示。
[0334]
在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，并且z是水凝胶。在所述情况下，多个部分-l
2-l
1-d缀合至z，并且可以理解，不能提供x的上限。
[0335]
在某些实施方案中，缀合物是式(ia)。在某些实施方案中，缀合物是式(ib)。在某些实施方案中，缀合物是式(ic)。在某些实施方案中，缀合物是式(id)。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)，并且z是水凝胶。
[0336]
在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为2～1000，例如2～1500，例如2～1000，例如2～500，例如2～250或者例如2～100。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)，(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为20。
[0337]
在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为19。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为18。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为17。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为16。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为15。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为14。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为13。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为12。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为11。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为10。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为9。在某些实施方案中，缀合物是式
(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为8。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为7。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为6。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为5。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为4。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为3。在某些实施方案中，缀合物是式(ia)、(ic)或(id)，z为水溶性聚合物部分，并且x为2。
[0338]
在某些实施方案中，缀合物是式(ib)，z为水溶性聚合物部分，并且y为1。在某些实施方案中，缀合物是式(ib)，z为水溶性聚合物部分，并且y为2。在某些实施方案中，缀合物是式(ib)，z为水溶性聚合物部分，并且y为3。在某些实施方案中，缀合物是式(ib)，z为水溶性聚合物部分，并且y为4。在某些实施方案中，缀合物是式(ib)，z为水溶性聚合物部分，并且y为5。
[0339]
在某些实施方案中，式(i)的-l
1-是式(ix)：
[0340][0341]
其中虚线表示连接至-d的提供π-电子对的杂芳族n；
[0342]
＝x1、-r1、-r
1a
、-r2、-r
2a
、-r3、-r5和n根据式(i)中所定义的使用；
[0343]
任选地，一个或多个基团对-r1/-r
1a
、-r2/-r
2a
，两个相邻的-r2与它们连接的原子连接在一起，以形成c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基或者8-至11-元杂双环基；
[0344]
任选地，一个或多个基团对-r1/-r2、-r1/-r5、-r2/-r5和-r4/-r5与它们连接的原子连接在一起，以形成环-a-；
[0345]
其中-a-选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、
[0346]
3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；
[0347]
任选地，-r1与相邻的-r2形成c＝c双键，条件是n选自1、2、3和4；
[0348]
任选地，两个相邻的-r2形成c＝c双键，条件是n选自2、3和4；
[0349]
其中，式(ix)中标有星号的氮原子和标有星号的碳原子之间的距离为5、6或7个原子，并且如果存在，-r1和-r2之间形成的碳-碳双键或两个相邻的-r2之间形成的碳-碳双键为顺式构型。
[0350]
在某些实施方案中，式(ix)的n是0。在某些实施方案中，式(ix)的n是1。在某些实施方案中，式(ix)的n是2。
[0351]
在某些实施方案中，式(ix)的-r1和-r
1a
独立选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在所述情况下，应理解，-r1/-r
1a
可任选地与它们连接的原子连接在一起，以形成c
3-10
环烷基，并且一个或多个基团对-r1/-r2和-r1/-r5可任选地与其连接的原子连接在一起，以形成环-a-，其中-a-如式(i)所定义的那样使用。
[0352]
在某些实施方案中，式(ix)的-r2和-r
2a
独立选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在所述情况下，应理解，一个或多个基团对-r2/-r
2a
和两个相邻的-r2可任选地与其所连接的原子连接，以形成c
3-10
环烷基，并且基团对-r2/-r5可任选地与其连接的原子连接在一起，以形成环-a-，其中-a-根据式(i)中所定义的使用。
[0353]
在某些实施方案中，式(ix)的＝x1是＝o。
[0354]
在某些实施方案中，式(ix)的-r1和-r
1a
都是-h。
[0355]
在某些实施方案中，式(ix)的-r1是-h，并且式(ix)的-r
1a
选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。
[0356]
在某些实施方案中，式(ix)的-r3是c
1-6
烷基。
[0357]
在某些实施方案中，式(ix)的-r5是-h。在某些实施方案中，式(ix)的-r5是甲基。在某些实施方案中，式(ix)的-r5是乙基。
[0358]
在某些实施方案中，式(ix)的-r7是氢。在某些实施方案中，式(ix)的-r7是甲基。在某些实施方案中，式(ix)的-r7是乙基。
[0359]
在某些实施方案中，式(i)的-l
1-是式(i
′
)：
[0360][0361]
其中虚线表示连接至-d的提供π-电子对的杂芳族n；
[0362]-r1、-r
1a
、-r3和-r5根据式(i)中所定义的使用；
[0363]
任选地，基团对-r1/-r
1a
与它们连接的原子连接在一起，以形成c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基或者8-至11-元杂双环基；和
[0364]
任选地，基团对-r1/-r5与其连接的原子连接在一起，以形成3-至10-元杂环基或8-至11-元杂双环基。
[0365]
在某些实施方案中，式(i
′
)的-r1和-r
1a
独立选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在所述情况下，应理解，-r1/-r
1a
可任选地与它们连接的原子连接在一起，以形成c
3-10
环烷基，并且基团对-r1/-r5可任选地与其连接的原子连接在一起，以形成3-至10-元杂环基或者8-至11-元杂双环基。
[0366]
在某些实施方案中，式(i
′
)的-r1和-r
1a
都是-h。
[0367]
在某些实施方案中，式(i
′
)的-r1是-h，并且式(i
′
)的-r
1a
是c
1-6
烷基。在某些实施方案中，式(i
′
)的-r1是-h，并且式(i
′
)的-r
1a
选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。
[0368]
在某些实施方案中，式(i
′
)的-r3是c
1-6
烷基。
[0369]
在某些实施方案中，式(i
′
)的-r5是甲基。在某些实施方案中，式(i
′
)的-r5是乙基。
[0370]
在某些实施方案中，式(i
′
)的-r5是甲基，式(i
′
)的-r1和-r
1a
是-h，并且式(i
′
)的-r3是-h，其被一个-l
2-z部分替代。
[0371]
在某些实施方案中，式(i
′
)的-r5是-ch3，式(i
′
)的-r1是-h，和式(i
′
)的-r
1a
是-ch3，并且式(i
′
)的-r3是-h，其被一个-l
2-z部分替代。
[0372]
在某些实施方案中，式(i
′
)的-r5是乙基，式(i
′
)的-r1和-r
1a
是-h，并且式(i
′
)的-r3是-h，其被一个-l
2-z部分替代。
[0373]
在某些实施方案中，式(i)的-l
1-是式(iy)：
[0374][0375]
其中虚线表示连接至-d的提供π-电子对的杂芳族n；
[0376]
＝x1、-r1、-r
1a
、-r2、-r
2a
、-r3、-r5、-r9和n根据式(i)中定义的使用；
[0377]
任选地，一个或多个基团对-r1/-r
1a
、-r2/-r
2a
，两个相邻的-r2和-r3/-r9与它们连接的原子连接在一起，以形成c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基或者8-至11-元杂双环基；
[0378]
任选地，一个或多个基团对-r1/-r2、-r1/-r5、-r2/-r5和-r4/-r5与它们连接的原子连接在一起，以形成环-a-；
[0379]
其中-a-选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、c
3-10
环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；
[0380]
任选地，-r1与相邻的-r2形成c＝c双键，条件是n选自1、2和3；
[0381]
任选地，两个相邻的-r2形成c＝c双键，条件是n选自2和3；
[0382]
并且其中，式(iy)中标有星号的氮原子和标有星号的碳原子之间的距离为5、6或7个原子，并且如果存在，-r1和-r2之间形成的碳-碳双键或两个相邻的-r2之间形成的碳-碳双键为顺式构型。
[0383]
在某些实施方案中，式(iy)的n是1。在某些实施方案中，式(iy)的n是2。在某些实施方案中，式(iy)的n是3。
[0384]
在某些实施方案中，式(iy)的-r1和-r
1a
独立选自-h和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，式(iy)的-r1和-r
1a
独立选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在所述情况下，应理解，-r1/-r
1a
可任选地与它们连接的原子连接在一起，以形成c
3-10
环烷基并且一个或多个基团对-r1/-r5、-r1/-r9和-r1/-r
10
可任选地与其连接的原子连接在一起，以形成环-a-，其中-a-如式(i)所定义的那样使用。
[0385]
在某些实施方案中，式(iy)的-r1和-r
1a
都是-h。
[0386]
在某些实施方案中，式(iy)的-r2和-r
2a
独立选自-h和c
1-6
烷基。在某些实施方案中，式(iy)的-r2和-r
2a-独立选自-h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、
叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。在所述情况下，应理解，一个或多个基团对-r2/-r
2a
和两个相邻的-r2可任选地与其所连接的原子连接，以形成c
3-10
环烷基，并且基团对-r2/-r5可任选地与其连接的原子连接在一起，以形成3-至10-元杂环基或者8-至11-元杂双环基。
[0387]
在某些实施方案中，式(iy)的-r2和-r
2a-都是-h。
[0388]
在某些实施方案中，式(iy)的-r3是h。在某些实施方案中，式(iy)的-r3是甲基。
[0389]
在某些实施方案中，式(iy)的-r5是h。在某些实施方案中，式(iy)的-r5是甲基。
[0390]
本发明的缀合物在延长的时间段内释放一种或多种类型的药物，即它们是缓释缀合物。在某些实施方案中，释放发生，其释放半衰期在1天至1个月之间。在某些实施方案中，释放发生，其释放半衰期在1天至20天之间。在某些实施方案中，释放发生，其释放半衰期在1天至15天之间。在某些实施方案中，释放半衰期还可以是2～20天、4～15天或者3～6天。
[0391]
本发明的另一方面是包含至少一种本发明缀合物或其药用盐的药物组合物。
[0392]
在某些实施方案中，药物组合物包含一种本发明的缀合物或其药用盐。在某些实施方案中，药物组合物包含两种本发明的缀合物。在某些实施方案中，药物组合物包含三种本发明的缀合物。
[0393]
该药物组合物的ph值范围可以为ph 3至ph 8，例如ph 4至ph 6或者ph 4至ph 5。在某些实施方案中，药物组合物的ph是大约4。在某些实施方案中，药物组合物的ph是大约4.5。在某些实施方案中，药物组合物的ph是大约5。在某些实施方案中，药物组合物的ph是大约5.5。
[0394]
在某些实施方案中，药物组合物的ph是4。在某些实施方案中，药物组合物的ph是4.5。在某些实施方案中，药物组合物的ph是5。在某些实施方案中，药物组合物的ph是5.5。
[0395]
在某些实施方案中，该药物组合物为混悬制剂。
[0396]
在某些实施方案中，所述药物是一种干组合物。应理解，可通过干燥混悬液组合物(例如冻干)来获得所述干组合物。
[0397]
如果药物组合物为肠胃外组合物，则可将适当的赋形剂分类为例如缓冲剂、等渗调节剂、防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、氧化保护剂、增粘剂/增粘剂、抗团聚剂或其他辅助剂。然而，在某些情况下，一种赋形剂可具有双重或三重功能。赋形剂可选自：
[0398]
(i)缓冲剂：生理上耐受的缓冲剂，以将ph维持在所需范围内，例如磷酸钠、碳酸氢盐、琥珀酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氯化物或丙酮酸盐；也可使用诸如mg(oh)2或znco3等抗酸剂；
[0399]
(ii)等渗调节剂：最大限度地减少因注射库的渗透压差引起的细胞损伤产生的疼痛；甘油和氯化钠是例子；有效浓度可通过渗透压测定法确定，利用假设的血清渗透压285-315mosmol/kg；
[0400]
(iii)防腐剂和/或抗菌剂：多剂量肠外制剂需要添加足够浓度的防腐剂，以最大限度地降低患者注射后感染的风险，并制定了相应的监管要求；典型的防腐剂包括间甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、氯甲酚和苯扎氯铵；
[0401]
(iv)稳定剂：通过增强蛋白质的稳定力、变性状态的去稳定化或赋形剂与蛋白质
的直接结合来实现稳定；稳定剂可以是氨基酸类例如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸；糖类，例如葡萄糖、蔗糖、海藻糖；多元醇类例如甘油、甘露醇、山梨醇；盐类例如磷酸钾、硫酸钠；螯合剂例如edta、六磷酸盐；配体例如二价金属离子(锌、钙等)；其他盐或有机分子例如酚类衍生物；此外，还可使用低聚物或聚合物，例如环糊精、葡聚糖、树状大分子、peg或pvp或鱼精蛋白或hsa；
[0402]
(v)抗吸附剂：主要是离子或非离子表面活性剂或其他蛋白质或可溶性聚合物，用于包被或竞争性吸附到制剂容器的内表面；例如泊洛沙姆(普兰尼克f-68)、peg十二烷基醚(brij 35)、聚山梨酯20和80、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙二醇-多组氨酸、bsa和has，以及明胶；选择的赋形剂浓度和类型取决于要避免的效果，但通常在cmc值正上方的界面处形成表面活性剂单层；
[0403]
(vi)氧化保护剂：抗氧化剂例如抗坏血酸、维生素e、蛋氨酸、谷胱甘肽、单硫代甘油、桑黄素、聚乙烯亚胺(pei)、没食子酸丙酯和维生素e等；也可使用螯合剂，例如柠檬酸、edta、六磷酸盐和巯基乙酸；
[0404]
(vii)增粘剂：延缓颗粒在小瓶和注射器中的沉降，并用于促进颗粒的混合和再混悬，并使混悬液更易于注入(即，注射器柱塞上的作用力小)；适当的增粘剂是例如卡波姆增粘剂，诸如卡波姆940、卡波姆ultrez 10；纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素、hpmc)或二乙氨基乙基纤维素(deae或deae-c)；胶体硅酸镁(veegum)或硅酸钠；羟基磷灰石凝胶；磷酸三钙凝胶；黄原胶；角叉菜胶例如satia gum utc 30；脂肪族聚(羟基酸)例如聚(d,l-或l-乳酸)(pla)和聚(乙醇酸)(pga)及其共聚物(plga)，d,l-丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物；泊洛沙姆；亲水性聚(氧乙烯)嵌段和疏水性聚(氧丙烯)嵌段，以构成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)(例如聚(氧乙烯)(例如)的三嵌段；聚醚酯共聚物，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚对苯二甲酸丁二醇酯共聚物、蔗糖乙酸盐异丁酸酯(saib)、葡聚糖或其衍生物；葡聚糖和peg的组合；聚二甲基硅氧烷；胶原；壳聚糖；聚乙烯醇(pva)及其衍生物；聚烷基亚酰胺；聚(丙烯酰胺-共-二烯丙基二甲基铵(dadma))；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；糖胺聚糖(gag)，例如硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸可拉坦、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸；aba三嵌段或ab嵌段共聚物，由疏水性a嵌段(例如聚乳酸(pla)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga))和亲水性b嵌段(例如聚乙二醇(peg)或聚乙烯吡咯烷酮)组成；所示嵌段共聚物以及上述泊洛沙姆可表现出反向热凝胶行为(室温下的流体状态以便于给药，以及注射后体温下的高于溶胶-凝胶转变温度的凝胶状态)；
[0405]
(viii)铺展剂或扩散剂：通过组织内空间的细胞外基质成分的水解来改变结缔组织的通透性，例如但不限于透明质酸，一种存在于结缔组织细胞间的多糖；铺展剂，例如但不限于透明质酸酶，可暂时降低细胞外基质的粘度并促进注射药物的扩散；
[0406]
(ix)抗团聚剂，例如丙二醇；和
[0407]
(x)其他辅助剂：例如润湿剂、粘度调节剂、抗生素、透明质酸酶等；酸和碱(例如盐酸和氢氧化钠)是生产过程中调节ph值所需的辅助剂。
[0408]
另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的缀合物或者包含本发明缀合物的药物组合物。
[0409]
另一方面，本发明涉及本发明的缀合物或其药学上可接受的盐或者包含本发明缀合物的药物组合物，其用于治疗疾病的方法中，所述疾病可使用d-h或其药学上可接受的盐
治疗。
[0410]
在另一方面，本发明涉及预防疾病或治疗患有疾病的患者的方法，所述疾病可用d-h预防或治疗，该方法包含向患者施用有效量的本发明的缀合物或其药学上可接受的盐或包含所述缀合物的药物组合物。
[0411]
由于本发明适用于含有提供π-电子对的杂芳族n的所有药物分子，因此不可能进一步指定可治疗的疾病。然而，对于本领域技术人员来说，哪些疾病可以用具体缀合物治疗是显而易见的。
实施例
[0412]
材料和方法
[0413]
全部材料来自商购，另有描述的除外。
[0414]
氨基水凝胶
[0415]
根据wo2011/012715a1实施例3所述，用不同的交联剂和交联度合成基于peg的氨基水凝胶，以获得不同水平的胺含量。所有交联剂均基于2kda peg，并根据wo2011/012715a1的实施例2中所述，利用己二酸(c6)、辛二酸(c8)或壬二酸(c9)合成。交联剂的选择在括号内，并且水凝胶的特征是其游离胺含量：
[0416]
hg-1：0.309mmol/g(c6)，hg-2：0.300mmol/g(c6)，hg-3：0.134mmol/g(c6)；hg-4：0.668mmol/g(c9)；hg-5：0.303mmol/g(c6)；hg-6：0.668mmol/g(c9)；hg-7：0.331mmol/g(c6)；hg-8：0.686mmol/g(c9)；hg-9：0.393mmol/g(c9)；hg-10：0.474mmol/g(c8)；hg-16：0.483mmol/g(c9)
[0417]
根据wo2011/042450a1的实施例5中所述，通过用赖氨酸修饰胺水凝胶制备下述水凝胶，并通过其游离胺含量表征：
[0418]
hg-11：0564mmol/g(源自hg-5)；hg-12：0.614mmol/g(源自hg-7)，hg-13：0.691mmol/g(源自hg-9)，hg-14：0.934mmol/g(源自hg-10)。hg-15：0.621mmol/g(源自hg-7)；hg-17：0.864mmol/g(源自hg-16)
[0419]
反应
[0420]
利用储存在从德国慕尼黑sigma-aldrich chemie gmbh购买的分子筛上的干溶剂(ch2cl2、dmf、thf)进行反应。通常，反应在室温下搅拌，并通过lcms监测。
[0421]
固相合成
[0422]
固相合成是在带有釉料的注射器反应器中进行的。使用标准的fmoc策略。在dcm中，利用dipea，将2-氯三苯甲基氯树脂(100-200目)、1％dvb(默克，达姆施塔特，德国)装载第一种氨基酸。利用2:2:96哌啶/dbu/dmf进行fmoc脱保护。在dmf中，利用pybop/dipea或hatu/dipea进行下一个氨基酸的偶联。利用hfip或tfa/tes/水/dcm 48:2:2:48从树脂上进行切割。将产品真空浓缩。
[0423]
rp-hplc纯化
[0424]
制备型rp-hplc纯化使用配备2487双吸光度检测器的waters 600控制器或agilent infinity 1260制备型系统、使用waters xbridge beh300 prep c18 10μm 150x30mm柱作为固定相进行。在215nm、320nm或360nm处检测产物。使用溶剂系统a(含0.1％tfa v/v的水)和溶剂系统b(含0.1％tfa v/v的乙腈)的线性梯度。若未另外说明，则将含有
产物的hplc流分汇集并冷冻干燥。
[0425]
快速色谱法:
[0426]
使用biotage kp-sil硅胶柱、在来自瑞典biotage ab的isolera one系统或isolera four系统上进行快速色谱纯化。在254nm、280nm或360nm处检测产物。
[0427]
rp-lplc纯化
[0428]
使用biotage snap c18柱、在来自瑞典biotage ab的isolera one系统或isolera four系统上进行低压rp色谱纯化。在215nm和360nm处检测产物。使用溶剂系统a(含0.1％tfa v/v的水)和溶剂系统b(含0.1％tfa v/v的乙腈)的线性梯度。若未另外说明，则将含有产物的lplc流分汇集并冷冻干燥。
[0429]
uplc-ms分析
[0430]
分析型超效lc(uplc)-ms在配备waters beh300 c18柱(2.1x50mm,1.7μm粒径或2.1x100mm,1.7μm粒径)的waters acquity系统或agilent 1290 infinity ii上进行；溶剂a：含有0.04％tfa(v/v)的水，溶剂b：含有0.05％tfa(v/v)的乙腈，与waters micromass zq偶联或与agilent single quad ms系统偶联。
[0431]
水凝胶上的药物部分的含量测定:
[0432]
通过基本孵育和lcms定量(基于uv)后药物的总释放量来确定水凝胶的药物部分的含量。
[0433]
实施例1：吲唑缀合物1e的合成
[0434]
根据下述方案合成连接基试剂1e：
[0435][0436]
向n-甲基-n-boc-乙二胺(2g，11.48mmol)和nacnbh3(819mg，12.63mmol)的meoh(20ml)溶液中，分批加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛(2.08mg，10.61mmol)。将混合物在rt下搅拌90min，用3m hcl(4ml)酸化，并再搅拌15min。将反应混合物加入饱和nahco3溶液(200ml)中，并用ch2cl2萃取5x。将合并的有机相用na2so4干燥，并真空蒸发溶剂。将得到的n-甲基-n-boc-n
’‑
tmob-乙二胺1a高真空干燥，并用于下一反应步骤，无需进一步纯化。
[0437]
产率：3.76g(11.48mmol，纯度89％，1a：双tmob保护的产物＝8:1)
[0438]
ms：m/z 355.22＝[m h]

,(计算值＝354.21).
[0439]
向1a(2g，5.65mmol)的ch2cl2(24ml)溶液中，加入comu(4.84g，11.3mmol)、n-fmoc-n-me-asp(obn)-oh(2.08g，4.52mmol)和三甲基吡啶(2.65ml，20.34mmol)。将反应混合物在rt搅拌3h，用ch2cl2(250ml)稀释，并用0.1m h2so4(100ml)洗涤3x，并用盐水(100ml)洗涤3x。将水相再用ch2cl2(100ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤，并将残留物浓缩至24ml体积。利用快速色谱纯化1b。
[0440]
产率：5.31g(148％，6.66mmol)
[0441]
ms：m/z 796.38＝[m h]

,(计算值＝795.37).
[0442]
向1b(5.31g，max.4.51mmol，相对于n-fmoc-n-me-asp(obn)-oh)的thf(60ml)溶液中，加入dbu(1.8ml，3％v/v)。将溶液在rt搅拌12min，用ch2cl2(400ml)稀释，并用0.1m h2so4(150ml)洗涤3x，并用盐水(150ml)洗涤3x。将水相再用ch2cl2(100ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，并过滤。经蒸发溶剂，分离1c，并用于下一步反应，不需进一步纯化。
[0443]
ms：m/z 574.31＝[m h]

,(计算值＝573.30).
[0444]
将1c(5.31g，4.51mmol，粗品)溶于乙腈(26ml)和comu(3.87g，9.04mmol)中，加入6-(三苯基甲基)巯基己酸(2.12g，5.42mmol)和三甲基吡啶(2.35ml，18.08mmol)。将反应混合物在rt搅拌4h，用ch2cl2(400ml)稀释，并用0.1m h2so4(100ml)洗涤3x，并用盐水(100ml)洗涤3x。将水相再用ch2cl2(100ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤，并经蒸发溶剂，分离1d。利用快速色谱纯化产物1d。
[0445]
产率：2.63g(62％，纯度94％)
[0446]
ms：m/z 856.41＝[m h]

,(计算值＝855.41).
[0447]
向1d(2.63g，2.78mmol)的i-proh(33ml)和h2o(11ml)溶液中，加入lioh(267mg，11.12mmol)，并将反应混合物在rt搅拌70min。将混合物用ch2cl2(200ml)稀释，并用0.1m h2so4(50ml)洗涤3x，并用盐水(50ml)洗涤3x。将水相再用ch2cl2(100ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤，并经蒸发溶剂，分离1e。利用快速色谱纯化产物1e。
[0448]
产率：2.1g(88％)
[0449]
ms：m/z 878.4＝[m na]

,(计算值＝878.40).
[0450]
将吲唑(50mg，0.42mmol)和pybop(264mg，0.51mmol)溶于dmf(1.5ml)中。在搅拌下，向溶液中加入1e(435mg，0.51mmol)和dipea(222μl，1.27mmol)。18h后，将反应溶液转移至分液漏斗中，用10ml乙酸乙酯稀释，并1x10ml 0.1n hcl、1x10ml水和1x10ml盐水洗涤有机相。将有机相用na2so4干燥，过滤，并蒸发所有挥发物。利用快速色谱纯化1f。
[0451]
产率：173mg(43％)
[0452]
ms：m/z 956.72＝[m h]

,(计算值＝956.47).
[0453]
将1f(80mg，84μmol)溶于hfip/tes/h2o 39/1/1(v/v/v)(1ml)中。向溶液中，加入tfa(200μl，2.6mmol)。在氩气流中除去所有挥发物。经rp-hplc纯化粗品1g。产率：9.6mg(21％)tfa盐
[0454]
ms：m/z 434.51＝[m h]

,(计算值＝434.22).
[0455]
将450μl甲酸和50μl过氧化氢的混合物在rt温孵1h，并在冰箱中预冷却。将100μl所述溶液加入1g(2.50mg；4.6μmol)中。10min后，加入100μl水，并通过反复冷冻干燥分离产
物1h。
[0456]
产率：2mg(86％)甲酸盐
[0457]
ms：m/z 482.46＝[m h]

,(计算值＝482.21).
[0458]
实施例2：1-((4-硝基苯氧基)羰基)-1h-吲唑-3-甲酸2的合成
[0459]
将1h-吲唑-3-甲酸(249mg，1.54mmol)悬浮于dcm(5ml)中，并在搅拌下，加入氯甲酸4-硝基苯基酯(343mg；1.70mmol)的dcm(5ml)溶液。得到混悬液。在搅拌下，加入tea(645μl，4.63mmol)。2h后，将反应溶液用150ml乙酸乙酯稀释，并将有机相用50ml 0.1m hcl洗涤3x。将水相用50ml乙酸乙酯再萃取2x。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤，并蒸发溶剂。不需进一步纯化而使用产物1-((4-硝基苯氧基)羰基)-1h-吲唑-3-甲酸2。
[0460]
产率：486mg(97％)
[0461]
ms：m/z 327.99＝[m h]

,(计算值＝328.06).
[0462]
实施例3：化合物3的合成
[0463][0464]
将氯甲酸4-硝基苯基酯(188mg，0.93mmol)溶于thf(8ml)中。将所述溶液加入到阿昔替尼(100mg，0.26mmol)中，并在搅拌下，将反应物在80℃加热7h(黄色混悬液)。将反应混悬液在rt静置过夜。离心悬浮液，除去上清液，并用乙酸乙酯(2倍，6ml)清洗沉淀物。将沉淀物高真空干燥。
[0465]
产率：139mg(92％，hcl盐)
[0466]
ms：m/z 552.11＝[m h]

,(计算值＝552.14).
[0467]
实施例4：化合物4a的合成
[0468][0469]
将n-苄氧基羰基肌氨酸(100mg，0.45mmol)和hobt(59mg，0.44mmol)混悬于dcm(1ml)中。加入1-丙胺(44μl，0.54mmol)得到溶液。加入edc hcl(91mg，0.48mmol)并搅拌反应物。4.5h后，将反应物真空浓缩，并经rp-hplc纯化粗品。利用超声将产物溶于thf(1.95ml)中。向所述溶液中，加入10％钯碳(4.2mg，0.04mmol)，并将反应物在氢气气氛下搅拌。3h后，将反应物过滤，并真空浓缩滤液。
[0470]
产率：50mg(86％)
[0471]
ms：m/z 130.93＝[m h]

,(计算值＝131.12).
[0472]
实施例5：化合物4b的合成
[0473][0474]
将n-苄氧基羰基肌氨酸(103mg，0.46mmol)溶液dmf(1ml)中，并在搅拌下，加入2-丁胺(54μl，0.53mmol)和pybop(257mg，0.49mmol)。得到溶液。加入dipea(156μl，0.90mmol)。5h后，用tfa(50μl)淬灭反应，并用rp-hplc纯化产物。将产物溶于thf(2ml)中。向溶液中，加入10％钯碳(4.5mg，0.04mmol)，并将反应物在氢气气氛下搅拌。3h后，将反应物过滤，并真空浓缩滤液。
[0475]
产率：67mg(quant)
[0476]
ms：m/z 144.97＝[m h]

,(计算值＝145.14).
[0477]
实施例6：化合物4c的合成
[0478][0479]
将boc-sar-oh(99mg，0.52mmol)溶于dcm(1ml)中。在搅拌下，加入l-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(111mg，0.53mmol)、edc hcl(109mg，0.57mmol)和dipea(276μl，1.59mmol)。3h后，将反应物用30ml dcm稀释，并用30ml 0.1n hcl洗涤3次，用饱和nahco3洗涤2次，并用盐水洗涤1次。将有机相用na2so4干燥、过滤并蒸发。用rp-hplc纯化产物。将产物溶于0.5ml dcm中。在搅拌下，将0.5ml tfa加入开放烧瓶中。5h后，将反应物在氮气流中浓缩，并将产物与dcm共蒸发3次。产率：44mg(28％，tfa盐)
[0480]
ms：m/z 188.88＝[m h]

,(计算值＝189.13).
[0481]
实施例7：化合物4d的合成
[0482][0483]
将3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙酸(102mg，0.50mmol)溶于dmf(0.5ml)中。加入1-丙胺(49μl，0.59mmol)、pybop(286mg，0.55mmol)和dipea(171μl，0.98mmol)。3h后，用tfa(50μl)淬灭反应，并用rp-hplc纯化产物。将产物溶于0.5ml dcm中。在搅拌下，将0.5ml tfa加入开放烧瓶中。1h后，将反应物在氮气流中浓缩，并将产物与dcm共蒸发2次。将残留物溶于水(2ml)中并冷冻干燥。
[0484]
产率：128mg(99％，tfa盐)
[0485]
ms：m/z 144.92＝[m h]

,(计算值＝145.14).
[0486]
实施例8：化合物4e的合成
[0487][0488]
将6-氧代-庚酸甲酯(2g，12.64mmol)溶于甲醇(13ml)中，并在搅拌下，加入乙酸铵(9.75g，126.43mmol)和氰基硼氢化钠(1.19g，18.96mmol)。所得悬浮液变成溶液，并继续搅
拌过夜。用水(70ml)稀释混合物，并加入乙酸乙酯(80ml)。用25ml 4mnaoh将水相的ph调至约ph 11。将水相用70ml乙酸乙酯再萃取3次。将合并的有机相干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。将第一步的粗品溶解在dmf(20ml)中，并在搅拌下，加入n-boc-n-乙基甘氨酸(2.55g，12.56mmol)、pybop(7.19g，13.82mmol)和dipea(6.56ml，37.68mmol)。1h后，将反应物用60ml乙酸乙酯稀释，并用0.1mhcl(3次，80ml)、0.5m naoh(3次，50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。利用快速色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化残留物。将产物溶解于thf(10ml)中，并将lioh(0.46g，19.21mmol)溶于水(4ml)中。将溶液混合并剧烈搅拌。3h后，将反应物用80ml乙酸乙酯稀释，并加入60ml 1m hcl。水相的ph值低于2。收集有机相并用乙酸乙酯(2次，50ml)萃取水相。将合并的有机溶液干燥(mgso4)、过滤并真空浓缩。将残留物溶于dcm(10ml)中，并在剧烈搅拌下，将tfa(5ml)加入开放烧瓶中。30min后，将反应物真空浓缩，并与5ml dcm共蒸发一次。将粗品溶解在水(40ml)中并冷冻干燥。
[0489]
产率：2.54g(59％，tfa盐)
[0490]
ms：m/z 230.94＝[m h]

,(计算值＝231.17).
[0491]
实施例9：化合物4f的合成
[0492][0493]
根据通用方案，使用fmoc-ahx-oh和boc-n-乙基甘氨酸作为构建单元，用固相合成法合成化合物4f。从树脂上切割后，同时利用tfa切割混合物除去boc保护基。将切割溶液真空浓缩，并将残留物溶于乙腈/水中并冷冻干燥。
[0494]
产率：1.01g(定量，tfa盐)
[0495]
ms：m/z 216.92＝[m h]

,(计算值＝217.16).
[0496]
实施例10：化合物4g的合成
[0497][0498]
将n-boc-n-乙基甘氨酸(100mg，0.49mmol)和hobt(66mg，0.49mmol)悬浮于dcm(1ml)中。加入h-β-ala-otbu盐酸盐(107mg，0.59mmol)，并得到溶液。加入edc hcl(99mg，0.52mmol)，并将反应物搅拌1.5h。真空除去挥发物，并通过rp-hplc纯化产物。将产物溶解于0.5ml dcm中。在搅拌下，将0.5ml tfa加入开放烧瓶中。30min后，将反应物真空浓缩，并将产物与dcm共蒸发2次。将残留物溶解在乙腈/水1:1(2ml)中，并冷冻干燥。
[0499]
产率：125mg(88％，tfa盐)
[0500]
ms：m/z 174.98＝[m h]

,(计算值＝175.11).
[0501]
实施例11：化合物4h的合成
[0502][0503]
将n-boc-n-乙基甘氨酸(102mg，0.50mmol)溶于dmf(0.5ml)中。加入1-丙胺(49μl，
0.59mmol)、pybop(281mg，0.54mmol)和dipea(171μl，0.98mmol)。3.5h后，加入tfa(40μl)，并用rp-hplc纯化产物。将产物溶于0.5ml dcm中。在搅拌下，将0.5ml tfa加入开放烧瓶中。1h后，将反应物真空浓缩，并将产物与dcm共蒸发2次。
[0504]
产率：122mg(94％，tfa盐)
[0505]
ms：m/z 144.89＝[m h]

,(计算值＝145.14).
[0506]
实施例12：化合物4i的合成
[0507][0508]
向反式-4-羟基环己酸(61mg，0.43mmol)的dcm(0.8ml)混悬液中，加入hobt(63mg，0.47mmol)，然后加入dic(73μl，0.47mmol)。向混悬液中，加入dmf(0.2ml)，h-β-ala-otbu盐酸盐(86mg，0.47mmol)的dcm(0.2ml)溶液。4.5h后，加入dipea(60μl)。5h后，将反应物用dcm(约10ml)稀释并过滤。将滤液用0.1m hcl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相用na2so4干燥、过滤并真空浓缩。用rp-hplc纯化产物。将产物(57.00mg，0.21mmol)溶于dcm(2.5ml)中，并加入dmap(26mg，0.21mmol)。加入氯甲酸4-硝基苯基酯(85mg，0.42mmol)的dcm(0.5ml)溶液和dipea(110μl，0.63mmol)。1h后，加入0.1m hcl(15ml)水溶液，并将混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释。将有机相用0.1m hcl水溶液(2次，10ml)洗涤。将水相再用乙酸乙酯(3次，10ml)萃取。将有机相合并，用na2so4干燥、过滤并真空浓缩。
[0509]
产率：119mg(65％)
[0510]
ms：m/z 437.21＝[m h]

,(计算值＝437.19).
[0511]
实施例13:化合物4j的合成
[0512][0513]
将boc-sar-oh(103mg，0.54mmol)溶于dcm(1ml)中。加入叔丁基-(3s)-3-氨基丁酸酯(84mg，0.53mmol)、edc hcl(113mg，0.59mmol)和dipea(0.28ml，1.58mmol)。3h后，将反应混合物用30ml dcm稀释，并用30ml 0.1m hcl洗涤3次，用饱和nahco3洗涤2次，并用盐水洗涤1次。将有机相用na2so4干燥，过滤并蒸发。用rp-hplc纯化产物。将产物溶解于0.5ml dcm中。在搅拌下，将0.5ml tfa加入开放烧瓶中。3小时后，将反应物真空浓缩，并将产物与dcm(5ml)共蒸发3次。
[0514]
产率：73mg(47％)
[0515]
ms：m/z 437.21＝[m h]

,(计算值＝437.19).
[0516]
实施例14：化合物5a的合成
[0517][0518]
根据通用方案，将fmoc-ahx-oh、fmoc-β高丙氨酸-oh和fmoc-sar-oh用作构建单元，用固相合成法合成5a。
[0519]
实施例15：化合物5b的合成
[0520][0521]
根据通用方案，将fmoc-ahx-oh、fmoc-ala-oh和fmoc-sar-oh用作构建单元，用固相合成法合成5b。
[0522]
实施例16：化合物5c的合成
[0523][0524]
根据通用方案，将fmoc-ahx-oh和fmoc-n-甲基-ala-oh用作构建单元，用固相合成法合成5c。
[0525]
实施例17：化合物5d的合成
[0526][0527]
根据通用方案，将fmoc-ahx-oh和fmoc-pro-oh用作构建单元，用固相合成法合成5d。
[0528]
实施例18：化合物6a的合成
[0529][0530]
将1h-吲唑-3-甲酸(40mg，0.25mmol)溶于dmf(0.5ml)中。加入dipea(172μl，0.99mmol)和氯甲酸正丁酯(63μl，0.49mmol)。将混合物搅拌2.5h。加入tfa(95μl)，并将产品用rp-hplc纯化。
[0531]
产率：0.8mg(1％)
[0532]
ms：m/z 262.91＝[m h]

,(计算值＝263.11).
[0533]
实施例19：化合物6b的合成
[0534][0535]
将氯甲酸4-硝基苯基酯(50mg，0.25mmol)溶于dcm(0.50ml)中。向搅拌的反应物中，加入2-戊醇(25μl，0.23mmol)和tea(79μl，0.57mmol)。4h后，在氮气流中除去挥发物，并将产品用rp-hplc纯化。将产品(17mg，0.07mmol)溶于0.5ml乙腈中，并加入1h-吲唑-3-甲酸(10mg，0.06mmol)。加入dipea(27μl，0.15mmol)。2h后，再加入dipea(27μl，0.15mmol)。4h
后，加入乙酸(100μl)，并将产品经rp-hplc纯化。
[0536]
产率：15mg(53％)
[0537]
ms：m/z 277.12＝[m h]

,(计算值＝277.12).
[0538]
实施例20：化合物6c的合成
[0539][0540]
将1h-吲唑-3-甲酸(20mg，0.12mmol)和二碳酸二-叔丁酯(30mg，0.14mmol)悬浮于乙腈(0.50ml)中。加入dmap(1.5mg，0.01mmol)和dipea(32μl，0.19mmol)，并将反应物搅拌2.25h。将产品用rp-hplc纯化。
[0541]
产率：18mg(56％)
[0542]
ms：m/z 547.18＝[2m na]

,(计算值＝547.18).
[0543]
实施例21：化合物6d的合成
[0544][0545]
将h-β-ala-otbu盐酸盐(245mg，1.35mmol)溶于dmf(3ml)中，并在搅拌下于冰浴中冷却10min后，依次加入dipea(250μl，1.44mmol)、γ-戊内酯(86μl，0.90mmol)和乙酸锡(ii)(46mg，0.20mmol)。再冷却5分钟，在搅拌下，将溶液加热至80℃，保持6.75h。将反应物用乙酸乙酯(25ml)稀释，用0.1m aq.hcl(30ml)和盐水(2次25ml)洗涤。将合并的有机相干燥(mgso4)、过滤并真空浓缩。将产品经rp-hplc纯化。
[0546]
将上述产品(4mg，16μmol)溶于dcm(0.2ml)中，并加入氯甲酸4-硝基苯基酯(6.5mg，32μmol)的dcm(50μl)溶液。加入dipea(8μl，46μmol)和dmap(1.9mg，16μmol)。2h后，加入0.1m aq.hcl(2ml)淬灭反应，并将反应物用乙酸乙酯(约2ml)稀释。萃取有机相，然后再用乙酸乙酯(4次，大约2ml)萃取水相。将有机物合并，并用mgso4干燥，过滤，并真空除去挥发物。无需进一步纯化，使用前一步骤中的活性pnp碳酸盐。加入1h-吲唑-3-甲酸(3.2mg，20μmol)的dcm(0.4ml)溶液。加入dipea(9μl，52μmol)，并将反应物搅拌过夜。将产品经rp-hplc纯化。
[0547]
将前一步骤的产物溶解于dcm(0.4ml)中，并加入tfa(0.2ml)。1h后，真空除去挥发物，并将残留物溶于水中并冷冻干燥。
[0548]
产率：1.7mg(0.6％)
[0549]
ms：m/z 378.06＝[m h]

,(计算值＝378.13).
[0550]
实施例22：化合物6e的合成
[0551][0552]
将h-thr-otbu(59mg，0.28mmol)溶于dmf(0.5ml)中，并加入dipea(145μl，0.84mmol)。5min后，滴加n-乙酰氧基琥珀酰亚胺(54mg，0.34mmol)的dmf(0.2ml)溶液。40min后，将反应物用乙酸乙酯(15ml)稀释，然后依次用0.1m aq.hcl(3次，10ml)、sat.nahco3(2次，10ml)和盐水(2次，10ml)洗涤。将有机相用mgso4干燥、过滤并真空浓缩。将产品经rp-hplc纯化。
[0553]
向搅拌的前一步产品(4.6mg，21μmol)的dcm(0.2ml)溶液中，加入氯甲酸4-硝基苯基酯(8.7mg，43μmol)的dcm(0.1ml)溶液。在搅拌下，加入dipea(11μl，63μmol)和dmap(2.7mg，22μmol)。2.25h后，将反应物用乙酸乙酯(约2ml)稀释，然后用0.1m aq.hcl(2ml)洗涤。再用乙酸乙酯(3次，约3ml)萃取水相。将有机物合并，用mgso4干燥、过滤并真空浓缩。
[0554]
无需进一步纯化，使用前一步骤中的活性pnp碳酸盐。加入1h-吲唑-3-甲酸(4.7mg，29μmol)的dcm(0.4ml)溶液。加入dipea(11μl，63μmol)。搅拌过夜后，真空除去挥发物，并将产品经rp-hplc纯化。将前一步的产品溶于dcm(0.4ml)中，并加入tfa(0.2ml)。4h后，真空除去挥发物，并将残留物溶于水中，并冷冻干燥。产率：1.1mg(11.2％，tfa盐)
[0555]
ms：m/z 350.06＝[m h]

,(计算值＝350.10).
[0556]
实施例23：化合物6f的合成
[0557][0558]
将4i(22.9mg，52μmol)和1h-吲唑-3-甲酸(7.5mg，46μmol)悬浮于dcm(0.55ml)中。加入dipea(25μl，144μmol)，并将反应物搅拌过夜。1h、1.5h、3.5h后，加入更多的dipea(3次，8.5μl)。第二天，将反应物用乙酸乙酯(25ml)稀释，并用0.1m aq.hcl(2次，10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机物用na2so4干燥、过滤并真空浓缩。将产品经rp-hplc纯化。将前一步的产品(2.3mg)溶于dcm(0.1ml)中，并加入tfa(0.2ml)。2.25h后，真空除去挥发物，并将残留物溶于水中，并冷冻干燥。
[0559]
产率：1.6mg(38％)
[0560]
ms：m/z 460.15＝[m h]

,(计算值＝460.21).
[0561]
实施例24
[0562][0563][0564]
利用过量的dipea的dmf溶液，通过1eq.2与1.0-1.2eq.的相应胺或者对于7i：1-丙胺、7j：n,n,n
’‑
三甲基乙烯、7k：n,n,n
’‑
三甲基-1,3-丙烷二胺反应，合成缀合物7a-k。利用过量的tfa淬灭反应，并将反应物用rp-hplc纯化。
[0565]
7a：2：19mg，59μmol，4a：9mg，69μmol，dipea：21μl，0.12mmol：
[0566]
产率：2.1mg(11％)，ms：m/z 319.09＝[m h]

，(计算值＝319.14)。
[0567]
7b：2：20mg，60μmol，4b：12mg，69μmol，dipea：21μl，0.12mmol：
[0568]
产率：5.5mg(27％)，ms：m/z 333.11＝[m h]

，(计算值＝333.16)。
[0569]
7c：2：10mg，31μmol，4c：11mg，35μmol，dipea：21μl，0.12mmol：
[0570]
产率：2.3mg(19％)，ms：m/z 377.06＝[m h]

，(计算值＝377.15)。
[0571]
7d：2：21mg，65μmol，4d：18mg，66μmol，dipea：43μl，0.25mmol：
[0572]
产率：6.5mg(30％)，ms：m/z 333.11＝[m h]

，(计算值＝333.16)。
[0573]
7e：2：17mg，51μmol，4e：17mg，49μmol，dipea：21μl，0.12mmol：
[0574]
产率：3.9mg(18％)，ms：m/z 419.17＝[m h]

，(计算值＝419.20)。
[0575]
7f：2：10mg，31μmol，4f：11mg，34μmol，dipea：21μl，0.12mmol：
[0576]
产率：1.7mg(14％)，ms：m/z 405.03＝[m h]

，(计算值＝405.18)。
[0577]
7g：2：20mg，60μmol，4g：24mg，69μmol，dipea：21μl，0.12mmol：
[0578]
产率：1.9mg(9％)，ms：m/z 363.03＝[m h]

，(计算值＝363.13)。
[0579]
7h：2：20mg，60μmol，4h：24mg，68μmol，dipea：43μl，0.25mmol:
[0580]
产率：4mg(20％)，ms：m/z 333.18＝[m h]

，(计算值＝333.16)。
[0581]
7i：2：22mg，66μmol，4i：5μl，61μmol，dipea：21μl，0.12mmol：
[0582]
产率：4.7mg(29％)，ms：m/z 247.96＝[m h]

，(计算值＝248.11)。
[0583]
7j：2：16mg，50μmol，4j：8μl，62μmol，dipea：21μl，0.12mmol：
[0584]
产率：8mg(52％)，ms：m/z 291.03＝[m h]

，(计算值＝291.15)。
[0585]
7k：2：21mg，65μmol，4k：9.4μl，64μmol，dipea：21μl，0.12mmol：
[0586]
产率：0.4mg(1％)，ms：m/z 305.06＝[m h]

，(计算值＝305.16)。
[0587]
实施例25
[0588][0589]
利用2:2:96哌啶/dbu/dmf，通过5a-d的fmoc脱保护，随后利用过量的dipea的dmf溶液，过量的2与相应胺在树脂上反应，合成缀合物8a-e。利用hfip，从树脂上切割产物，并将产物用rp-hplc纯化。
[0590]
8a：5a：7mg，5μmol，2：5mg，16μmol，dipea：5μl，31μmol
[0591]
产率：1.1mg(45％)，ms：m/z 476.02＝[m h]

，(计算值＝476.22)。
[0592]
8b：5b：7mg，5μmol，2：5mg，15μmol，dipea：5μl，31μmol
[0593]
产率：1.3mg(55％)，ms：m/z 462.12＝[m h]

，(计算值＝462.20)。
[0594]
8c：5c：50μmol，2：44mg，0.13mmol，dipea：50μl，0.29mmol
[0595]
产率：6.5mg(32％)，ms：m/z 405.16＝[m h]

，(计算值＝405.18)。
[0596]
8d：5d：55μmol，2：52mg，0.16mmol，dipea：55μl，0.32mmol
[0597]
产率：11mg(48％)，ms：m/z 417.16＝[m h]

，(计算值＝417.18)。
[0598]
实施例26：化合物9a的合成
[0599][0600]
将4g(29mg，82μmol)溶于100μl dmf中，并加入dipea(48μl，0.27mmol)。加入3(40mg，68μmol)(0.79ml dmf)的混悬液。3.5h后，加入4g(14mg，41μmol)的50μl dmf溶液。4.75h后，加入tfa(21μl)，并将反应物用rp-hplc纯化。
[0601]
产率：22mg(45％，tfa盐)
[0602]
ms：m/z 350.06＝[m h]

,(计算值＝350.10).
[0603]
实施例27：化合物9b的合成
[0604][0605]
将4j(28mg，88μmol)溶于100μl dmf中，并加入dipea(38μl，0.22mmol)。加入3(26mg，44μmol)(508μl dmf)的混悬液。30min后，加入tfa(6.7μl)，并将产物用rp-hplc纯化。
[0606]
产率：31mg(quant，tfa盐)
[0607]
ms：m/z 587.16＝[m h]

,(计算值＝587.21).
[0608]
实施例28：化合物9c的合成
[0609][0610]
将4c(22mg，68μmol)溶于100μl dmf中，并加入dipea(30μl，0.17mmol)。加入3(20mg，34μmol)(393μl dmf)的混悬液。1h后，加入tfa(5.2μl)，并将产物用rp-hplc纯化。
[0611]
产率：26mg(quant，tfa盐)
[0612]
ms：m/z 601.10＝[m h]

,(计算值＝601.23).
[0613]
实施例29：化合物9d和9e的合成
[0614][0615]
将4f(689mg，2.09mmol)溶于4ml dmf中，并加入dipea(0.9ml，5.2mmol)。加入3(0.61g，0.98mmol)(8.2ml dmf)的混悬液。30min后，将反应物加入2.6ml 4n hcl的二噁烷和237ml乙酸乙酯溶液中。离心沉淀物，倾析上清液，并用180ml乙酸乙酯清洗残留物一次。将残留物经rp-lplc纯化，以得到化合物9d。
[0616]
产率：0.34g(46％，tfa盐)
[0617]
ms：m/z 629.34＝[m h]

,(计算值＝629.26).
[0618]
将9d(0.34g；0.45mmol)溶于dmf(6.76ml)中，并加入碳酸双(五氟苯基)酯(0.21g，0.54mmol)。加入dipea(0.48ml，2.73mmol)。45min后，加入乙酸(0.48ml)，并将产物用rp-lplc纯化，以得到化合物9e。
[0619]
产率：0.40g(98％，tfa盐)
[0620]
ms：m/z 795.39＝[m h]

,(计算值＝795.24).
[0621]
实施例30：化合物9f的合成
[0622][0623]
将3(8.50ml，0.13mol/l；1.04mmol)的dmf混悬液加入4e(0.72g，2.08mmol)中，并加入dipea(0.91ml，5.21mmol)。45min后，将反应物加入2.6ml 4n hcl的二噁烷和160ml乙酸乙酯溶液中。离心沉淀物，倾析上清液，并将残留物经rp-lplc纯化。
[0624]
将前一步的产物(0.42g，0.55mmol)溶于dmf(8.40ml)中，并加入碳酸双(五氟苯基)酯(0.27g，0.67mmol)。加入dipea(0.58ml，3.33mmol)。1h后，加入乙酸(0.48ml)，并将产物经rp-lplc纯化。
[0625]
产率：0.27g(28％，tfa盐)
[0626]
ms：m/z 809.36＝[m h]

,(计算值＝809.26).
[0627]
实施例31：化合物9g的合成
[0628][0629]
将4i(49mg，0.11mmol)的thf(1.60ml)溶液加入阿昔替尼(22mg，56μmol)中。加入dipea(49μl，0.28mmol)。将反应物加热至60℃，保持6h，并在rt搅拌过夜。加入dmf(0.5ml)。将反应物加热至60℃，保持6.5h，并在rt搅拌3天。加入dmap(》1eq.)，并将反应物在rt搅拌1天。加入tfa(25μl)，并将产物经rp-lplc纯化。
[0630]
将前一步的产物(16mg，20μmol)溶于dcm(1ml)和tfa(1ml)的混合物中。2h后，真空除去挥发物，并将残留物溶于3ml乙腈/水/tfa 1:1:0.002中，并冷冻干燥。
[0631]
将前一步的产物(15mg，20μmol)溶于dmf(0.29ml)中，并加入碳酸双(五氟苯基)酯(9.4mg，24μmol)。加入dipea(21μl；0.12mmol)。1.5h后，加入tfa(10μl)，并将反应物经rp-hplc纯化。
[0632]
产率：13mg(25％，tfa盐)
[0633]
ms：m/z 794.25＝[m h]

,(计算值＝794.21).
[0634]
实施例32：化合物10a-d的合成
[0635][0636][0637]
将甲氧基聚乙二醇胺-5kda peg、pybop、dipea和9在rt下搅拌。反应完成后，加入乙酸，并将产物经rp-lplc纯化。
[0638]
10a：peg：33mg，6.0μmol，pybop：3.6mg，6.9μmol，dipea：3.1μl，18μmol，
[0639]
9a：4.2mg，6μmol，产率：21mg(58％，tfa盐)。
[0640]
10b：peg：21mg，3.8μmol，pybop：3.5mg，6.7μmol，dipea：1.9μl，11μmol，
[0641]
9b：2.6mg，3.7μmol，产率：18mg(77％，tfa盐)。
[0642]
10c：peg：47mg，8.5μmol，pybop：4.9mg，9.4μmol，dipea：4.4μl，25μmol，
[0643]
9c：6mg，8.4μmol，产率：31mg(60％，tfa盐)。
[0644]
10d：peg：31mg，5.6μmol，pybop：3.5mg，6.8μmol，dipea：2.8μl，16μmol，
[0645]
9d：4mg，5.4μmol，产率：34mg(quant，tfa盐)。
[0646]
实施例33：化合物11a-d的合成
[0647][0648]
在含有pe釉料的注射器反应器中，水凝胶在1％dipea的dmf中膨胀。将注射器反应器填充3次，振摇1分钟并排空。将9溶解在dmf中，并加入dipea。将溶液吸入含有水凝胶的注射器中。将注射器在rt下摇动超过16h。排空注射器，用dmf和乙醇清洗水凝胶数次，并真空干燥，或用dmf、水和ph 5.5 20mm琥珀酸钠水缓冲液清洗数次，并得到水凝胶在ph 5.5水缓冲液中的混悬液。
[0649]
11a：hg-1：14mg，dipea：1.6μl，9e：3mg，
[0650]
产率：15mg，干39mg/g阿昔替尼的干水凝胶。
[0651]
11b：hg-2：0.82g,dipea：0.21ml，9e：0.40g
[0652]
产率：混悬液，7.55mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0653]
11c：hg-3：30mg，dipea：3.5μl，9f：6.7mg，
[0654]
产率：混悬液，2.93mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0655]
11d：hg-3：30mg，dipea：3.5μl，9g：13mg
[0656]
产率：混悬液，3.65mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0657]
实施例34：体外释放动力学
[0658]
在ph 7.4和37℃下，于水性缓冲液(ph值为7.4 48mm磷酸钠，20％乙腈或ph 7.4 60mm磷酸钠)中，监测缀合物6a-f、7a-k、8a-d、10a-d、11a-d的可逆键的裂解速率。对于可溶性实例，通过lcms(uv检测)测定缀合物的消失，并使用曲线拟合软件拟合，以获得释放的初步半衰期。对于不溶性实例(水凝胶)，通过lcms(uv检测)测定上清液中释放的含杂芳族部分分子的增加，并将其用作曲线拟合软件的输入，以获得释放的初步半衰期。
[0659]
[0660][0661]
标有“*”和“**”的化合物不符合本发明，因为由于效率原因，它们未连接到部分z。然而，它们显示所述部分-l
1-的释放半衰期。合成标有“**”的化合物，以进行比较。
[0662]
实施例35：化合物12a的合成
[0663][0664]
根据通用方案，将fmoc-n-甲基-β-丙氨酸、fmoc-β-高丙氨酸-oh和fmoc-sar-oh用作构建单元，用固相合成法合成12a。
[0665]
实施例36：化合物12b的合成
[0666][0667]
根据通用方案，将fmoc-β-高丙氨酸-oh和fmoc-sar-oh用作构建单元，用固相合成法合成12b。
[0668]
实施例37：化合物12c的合成
[0669][0670]
根据通用方案，将fmoc-ahx-oh、(s)-fmoc-4-氨基戊酸和fmoc-sar-oh用作构建单
元，用固相合成法合成12c。
[0671]
实施例38：化合物12d的合成
[0672][0673]
根据通用方案，将fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸和fmoc-n-乙基-gly-oh用作构建单元，用固相合成法合成12d。
[0674]
实施例39：化合物12e的合成
[0675][0676]
根据通用方案，将fmoc-ahx-oh、fmoc-氨基氧基乙酸和fmoc-sar-oh用作构建单元，并利用hfip从树脂裂解，用固相合成法合成12e。然后，将其用rp-hplc纯化。
[0677]
产率：2.4mg
[0678]
ms：m/z 484.20＝[m h]

,(计算值＝484.20).
[0679]
实施例40：化合物13a-d的合成
[0680][0681][0682]
利用2:2:96哌啶/dbu/dmf，通过12a-d的fmoc脱保护，随后利用过量dipea的dmf溶液，过量2与相应胺在树脂上反应，合成缀合物13a-d。利用hfip，从树脂上切割产物，并将产物经rp-hplc纯化。
[0683]
13a：12a：32mg，24μmol，2：20mg，60μmol，dipea：17μl，96μmol
[0684]
产率：5.1mg(48％)，ms：m/z 448.15＝[m h]

，(计算值＝448.18).
[0685]
13b：12b：37mg，27μmol，2：22mg，68μmol，dipea：19μl，109μmol
[0686]
产率：5.2mg(43％)，ms：m/z 448.15＝[m h]

，(计算值＝448.18).
[0687]
13c：12c：32μmol，2：26mg，79μmol，dipea：22μl，127μmol
[0688]
产率：6.5mg(42％)，ms：m/z 490.20＝[m h]

，(计算值＝490.23).
[0689]
13d：12d：26μmol，2：21mg，64μmol，dipea：18μl，102μmol
[0690]
产率：2.9mg(26％)，ms：m/z 437.14＝[m h]

，(计算值＝437.16).
[0691]
实施例41：化合物13e的合成
[0692][0693]
将化合物12e(2.4mg，0.005mmol)的dmf(0.5ml)溶液用哌啶(50μl)处理。在rt下搅拌1h后，将混合物用dcm稀释，并真空除去挥发物。将残留物与2(2.4mg；0.007mmol)的dmf(0.2ml)溶液合并，并加入dipea(2.6μl；0.015mmol；3.0eq.)。在rt下搅拌65min后，加入tfa(1.1μl)。真空除去挥发物，并将残留物再溶于1:3乙腈/h2o中，并冷冻干燥。将残留物再与2(2.7mg；0.008mmol)的dmf(0.2ml)溶液合并，并加入dipea(5.0μl；0.029mmol；3.0eq.)。在rt下搅拌2.5h后，加入tfa(1.5μl)。真空除去挥发物，并将残留物再溶于1:3乙腈/h2o中，并冷冻干燥，并将粗品用rp-hplc纯化。
[0694]
产率：0.1mg(3％)
[0695]
ms：m/z 450.10＝[m h]

,(计算值＝450.16)
[0696]
实施例42：化合物14a的合成
[0697][0698]
将6-氧代-庚酸甲酯(2g，12.6mmol)溶于甲醇(13ml)中，并在搅拌下，加入乙酸铵(9.75g，126mmol)和氰基硼氢化钠(1.19g，19.0mmol)。所得混悬液变成溶液，并继续搅拌过夜。将混合物用水(70ml)稀释，并加入乙酸乙酯(80ml)。用25ml 4mnaoh，将水相的ph值调至约ph 11。将水相用乙酸乙酯(3次，70ml)萃取。将合并的有机相干燥(mgso4)、过滤并真空浓缩，以得到黄色油状物(1.83g)。将第一步的一批粗油状物溶于dmf(2ml)中，并在搅拌下，加入n-boc-sar-oh(238mg，1.26mmol)、pybop(719mg，1.38mmol)和dipea(656μl，3.77mmol)。将反应物在rt搅拌2h。将混合物用25ml乙酸乙酯稀释，并用0.1n hcl(3次，15ml)、0.5mnaoh(3次，15ml)和盐水(15ml)洗涤。将合并的有机相干燥(mgso4)、过滤并真空浓缩。将残留物用快速色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化。将产物(235mg)溶于thf(1ml)中，并将lioh(51mg,2.13mmol)溶于水(0.4ml)中。将溶液合并，并在rt下激烈搅拌。5h后，将混合物用80ml乙酸乙酯稀释，并加入60ml 1n hcl。水相ph低于2。收集有机相，并用乙酸乙酯萃取水相(3次，20ml)。将有机相干燥(mgso4)、过滤并真空浓缩。将残留物溶于dcm(1.0ml)中，并在激烈搅拌下，将tfa(0.5ml)加入开发烧瓶中。75min后，将反应物真空浓缩，并与5ml dcm共蒸发一次。将粗品溶于1:2乙腈/h2o 0.1％tfa(20ml)中，并冷冻干燥。
[0699]
产率：213mg(47％，tfa盐)
[0700]
ms：m/z 217.05＝[m h]

,(计算值＝217.15).
[0701]
实施例43：化合物14b的合成
[0702][0703]
将5-氧代己酸甲酯(2.00g，13.9mmol)溶于thf(60ml)中，并加入lioh(1.00g，41.6mmol)和水(20ml)。将混合物在rt搅拌5h后，用乙酸乙酯(300ml)稀释。加入1n aq.hcl(80ml)，并用乙酸乙酯(2次，100ml)萃取水相。将合并的有机物干燥(mgso4)，并真空浓缩。将得到的无色油状物(1.6g)溶于dmf(32ml)中，并向混合物中加入pybop(7.68g，14.8mmol)，然后加入dipea(10.7ml，61.5mmol)。搅拌5min后，加入3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(2.69g，14.8mmol)，并将混合物在rt搅拌105min。将混合物用乙酸乙酯(400ml)稀释，并用0.55m aq.hcl(100ml)、0.1m aq.hcl(2次，100ml)、饱和nahco3(3次，100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机物干燥(mgso4)，并真空浓缩后，用快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)。然后，将纯化的物质溶于meoh(14.2ml)中，并加入乙酸铵(6.60g，85.6mmol)和氰基硼氢化钠(801mg；12.8mmol)。将混合物在rt搅拌过夜。将混合物用水(70ml)和乙酸乙酯(80ml)稀释。用4m naoh(15ml)，将水相的ph调至大约ph 2。用乙酸乙酯(3次，70ml)萃取水相，合并有机物，并加入tfa(648μl)。向水相中，再加入4m naoh(5ml)，并再用乙酸乙酯(3次，70ml)萃取水相，将有机物合并，并加入tfa(400μl)。将有机物干燥(mgso4)、过滤，并真空除去挥发物。
[0704]
产率：3.40g(66％，tfa盐)
[0705]
ms：m/z 259.12＝[m h]

,(计算值＝259.20).
[0706]
实施例44：化合物14c的合成
[0707][0708]
将化合物14b(249mg，0.62mmol)溶于dmf(2.30ml)中，并加入n-boc-n-乙基甘氨酸(132mg，0.65mmol)和pybop(353mg；0.68mmol)，随后加入dipea(326μl，1.87mmol)，以形成浅黄色溶液。在rt搅拌90min后，将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用0.1m hcl(3次，25ml)、饱和nahco3水溶液(25ml)、3:5v/v盐水和饱和nahco3水溶液的混合物(2次，40ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机物干燥(mgso4)，并真空除去挥发物。将中间体用快速色谱(甲醇/dcm)纯化，然后用rp-hplc纯化，以得到无色油状物。将油状物溶于dcm(0.5ml)中，并加入tfa(0.5ml)。在rt搅拌55min后，在氮气流下除去挥发物。将残留物用乙腈/h2o 1:1 0.1％tfa(2ml) 0.1％tfa和水(4ml)稀释。将混合物冷冻干燥，以得到无色油状物。
[0709]
产率：136mg(52％，tfa盐)
[0710]
ms：m/z 288.19＝[m h]

,(计算值＝288.19).
[0711]
实施例45：化合物14d的合成
[0712][0713]
将化合物14b(251mg，0.63mmol)溶于dmf(2.30ml)中，并加入n-boc-sar-oh(121mg，0.64mmol)和pybop(358mg；0.69mmol)，随后加入dipea(326μl，1.87mmol)，以形成
浅黄色溶液。在rt搅拌90min后，将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用0.1m hcl(3次，25ml)、饱和nahco3水溶液(25ml)、3:5v/v盐水和饱和nahco3水溶液的混合物(2次，40ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机物用mgso4干燥，并真空除去挥发物。将中间体用快速色谱(甲醇/dcm)纯化，以得到无色油状物。将油状物溶于dcm(0.5ml)中，并将溶液用tfa(0.5ml)处理。在rt搅拌55min后，在氮气流下除去挥发物。将残留物用1:1乙腈/h2o 0.1％tfa(2ml) 0.1％tfa和水(4ml)稀释。将混合物冷冻干燥，以得到无色油状物。
[0714]
产率：129mg(51％，tfa盐)
[0715]
ms：m/z 274.18＝[m h]

,(计算值＝274.17).
[0716]
实施例46：化合物14e的合成
[0717][0718]
根据通用方案，将fmoc-反式-1,4-achc-oh和fmoc-pro-oh用作构建单元，用固相合成法合成14e。
[0719]
实施例47：化合物14f的合成
[0720][0721]
根据通用方案，将fmoc-ahx-oh、(s)-fmoc-4-氨基戊酸和fmoc-n-甲基-ala-oh用作构建单元，用固相合成法合成14f。
[0722]
实施例48：化合物14g的合成
[0723][0724]
根据通用方案，将fmoc-ahx-oh、fmoc-反式-1,4-achc-oh和fmoc-sar-oh用作构建单元，用固相合成法合成14g。
[0725]
实施例49：化合物14h的合成
[0726][0727]
根据通用方案，将fmoc-n-甲基-β-ala-oh、(s)-fmoc-4-氨基戊酸和fmoc-n-甲基-ala-oh用作构建单元，用固相合成法合成14h。
[0728]
实施例50：化合物14i的合成
[0729][0730]
根据通用方案，将fmoc-ahx-oh、(s)-fmoc-4-氨基戊酸和fmoc-n-乙基-gly-oh用作构建单元，用固相合成法合成14i。
[0731]
实施例51：15a的合成
[0732][0733]
将14a(213mg，0.64mmol)溶于500μl dmf中，并加入dipea(247μl，1.42mmol)。加入3(162mg，0.28mmol，2.0ml dmf)的混悬液。2h后，加入tfa(110μl，1.44mmol)，并将产物经rp-lplc纯化。
[0734]
产率：111mg(54％，tfa盐)
[0735]
ms：m/z 629.20＝[m h]

,(计算值＝629.25).
[0736]
实施例52：15b的合成
[0737][0738]
将化合物14c(136mg，0.338mmol)溶于dmf(0.25ml)中，并加入dipea(147μl，0.845mmol)。向搅拌的无色溶液中，加入3(100mg，0.169mmol)的dmf(1.23ml)溶液，并且混合物立即变为清澈的黄色。将混合物在rt搅拌105min，然后加入tfa(65μl，0.845mmol)。将产品经rp-hplc纯化，以得到黄色固体物。
[0739]
产率：100mg(72％,tfa salt)
[0740]
ms：m/z 700.24＝[m h]

,(计算值＝700.29).
[0741]
实施例53：15c的合成
[0742][0743]
将化合物14d(129mg，0.333mmol)溶于dmf(0.25ml)中，并加入dipea(145μl，0.83mmol)。向搅拌的无色溶液中，加入3(98mg，0.169mmol)的dmf(1.23ml)溶液，并且混合物立即变为清澈的黄色。将混合物在rt搅拌105min，然后加入tfa(65μl，0.845mmol)。将产品经rp-hplc纯化，以得到黄色固体物。
[0744]
产率：101mg(75％，tfa盐)
[0745]
ms：m/z 686.19＝[m h]

,(计算值＝686.27).
[0746]
实施例54：15d-h的合成
[0747]
[0748][0749]
由相应的树脂-负载的fmoc-保护的胺14e-i制备缀合物15d-h，将所述胺用96:2:2dmf/哌啶/dbu(5ml)处理并在rt下振摇15min。滤出滤液并重复该步骤两次，然后用dmf清洗树脂(5次)。然后，将树脂用3的dmf和dipea混悬液处理。将混合物在rt下振摇90～200min后，用dmf(5次)和dcm(5次)清洗。将树脂用1:9tfa/dcm处理，并在rt下振摇10min。收集滤液并将所述操作重复至少一次。在真空下，除去合并的滤液中的挥发物，以得到酸。
[0750]
15d：14e：493mg，0.453mmol，3：266mg，0.453mmol，dmf：3.5ml，dipea：485μl，2.72mmol.
[0751]
产率：331mg(95％，tfa盐).ms：m/z＝653.29[m h]

，(计算值＝653.25).
[0752]
15e：14f：195mg，0.16mmol，3：119mg，0.20mmol，dmf：1.5ml，dipea：173μl，0.97mmol.
[0753]
产率：136mg(定量，tfa盐).ms：m/z＝728.36[m h]

，(计算值＝728.32).
[0754]
15f：14g：312mg，0.26mmol，3：188mg，0.32mmol，dmf：2.3ml，dipea：275μl，1.54mmol.
[0755]
产率：274mg(定量，tfa盐).ms：m/z＝740.34[m h]

，(计算值＝740.32).
[0756]
15g：14h：170mg，0.15mmol，3：108mg，0.18mmol，dmf：1.3ml dipea：158μl，0.88mmol.
[0757]
产率：124mg(定量，tfa盐).ms：m/z＝700.32[m h]

，(计算值＝700.29).
[0758]
15h：14i：201mg，0.17mmol 3：123mg，0.21mmol，dmf：1.5ml dipea：0.18ml，1.00mmol.
[0759]
产率：155mg(定量，tfa盐).ms：m/z＝728.34[m h]

，(计算值＝728.32).
[0760]
实施例55：化合物16a-f的合成
[0761][0762][0763]
将选自15a-e、h的相应酸溶于dcm中，并加入碳酸双(五氟苯基)酯。加入dipea，并将反应物在rt搅拌。一旦反应完成，将其用tfa淬灭，并将产物用快速色谱纯化(thf/乙酸乙酯)。
[0764]
16a：dcm：4.0ml，碳酸双(五氟苯基)酯：213mg，0.54mmol，dipea：377μl，2.16mmol，15d：331mg，0.43mmol，tfa：165μl，2.16mmol.
[0765]
产率：273mg(68％，tfa盐).ms：m/z 819.34＝[m h]

，(计算值＝819.23).
[0766]
16b：dcm：2.0ml，碳酸双(五氟苯基)酯：70mg，0.178mmol，dipea：130μl，0.746mmol，15a：111mg，0.149mmol，tfa：57μl，0.746mmol.
[0767]
产率：122mg(90％，tfa盐).ms：m/z 795.25＝[m h]

，(计算值＝795.23).
[0768]
16c：dcm：1.50ml，碳酸双(五氟苯基)酯：91mg，0.23mmol，dipea：162μl，0.93mmol，15e：156mg，0.19mmol，tfa：71μl，0.93mmol.
[0769]
产率：94mg(50％，tfa盐).ms：m/z 894.30＝[m h]

，(计算值＝894.30).
[0770]
16d：dcm：1.50ml，碳酸双(五氟苯基)酯：91mg，0.23mmol，dipea：161μl，0.92mmol，15h：155mg，0.18mmol，tfa：71μl，0.92mmol.
[0771]
产率：105mg(56％，tfa盐).ms：m/z 894.31＝[m h]

，(计算值＝894.30).
[0772]
16e：dcm：2.00ml，碳酸双(五氟苯基)酯：58mg，0.147mmol，dipea：107μl，0.61mmol，15b：100mg，0.122mmol，tfa：47μl，0.61mmol.
[0773]
产率：77mg(64％，tfa盐).ms：m/z＝866.26[m h]

，(计算值＝866.27).
[0774]
16f：dcm：2.00ml，碳酸双(五氟苯基)酯：59mg，0.151mmol，dipea：110μl，0.63mmol，15c：101mg，0.126mmol，tfa：48μl，0.63mmol.
[0775]
产率：96mg(79％，tfa盐).ms：m/z＝852.21[m h]

，(计算值＝852.26).
[0776]
实施例56：化合物16g的合成
[0777][0778]
向15f(274mg，0.32mmol)的dcm(2.5ml)溶液中，加入碳酸双(五氟苯基)酯(158mg，0.40mmol)，随后加入dipea(280μl，1.60mmol)。向混悬液中，再加入dcm(2.5ml)和dipea(280μl，1.60mmol)。加入乙腈(1ml)和dmf(2ml)。将混悬液在rt搅拌1天。过滤混合物，并用dcm清洗沉淀。将合并的滤液用水洗涤、干燥(na2so4)、过滤，并真空浓缩。将浓缩物用dcm稀释后，加入tfa(245μl，3.18mmol)，并将产物用快速色谱(thf/乙酸乙酯)纯化。
[0779]
产率：66mg(20％，tfa盐)
[0780]
ms：m/z 906.41＝[m h]

,(计算值＝906.30).
[0781]
实施例57：化合物16h的合成
[0782][0783]
向15g(124mg，0.15mmol)的dcm(1.5ml)溶液中，加入碳酸双(五氟苯基)酯(75mg，0.19mmol)，随后加入dipea(133μl，0.76mmol)。在rt搅拌3h后，再加入碳酸双(五氟苯基)酯(19mg，0.05mmol)，并在1h后，再加入dipea(65μl，0.37mmol)。将混合物在rt再搅拌18h。将产物直接经快速色谱(thf/乙酸乙酯)纯化。
[0784]
产率：24mg(16％，tfa盐)
[0785]
ms：m/z 866.30＝[m h]

,(计算值＝866.27).
[0786]
实施例58：化合物17a-q的合成
[0787]
根据下述流程，将各种水凝胶(胺含量为0.564-0.934mmol/g)与阿昔替尼-连接基-缀合物反应：
[0788]
[0789][0790]
在含有pe釉料的注射器反应器中，水凝胶于1％dipea的dmf溶液中膨胀。将注射器反应器填充3次，振摇1min并排空。将从9e-f或16a-h中选择的pfp-酯溶解在dmf中，并加入
dipea。将溶液吸入含有水凝胶的注射器中。在rt下，将注射器振摇超过16小时。排空注射器，然后依次用dmf、水、ph 5.5 20mm琥珀酸钠缓冲水溶液清洗水凝胶数次。得到水凝胶在ph 5.5的缓冲水溶液中的混悬液。通过将测定的产物的药物含量与起始的胺水凝胶中的胺含量进行比较，来确定缀合的水凝胶中胺的比例。
[0791]
17a：hg-6：21mg，dipea：12.1μl，16a：29mg
[0792]
产率：混悬液，94％阿昔替尼负载，17.93mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0793]
17b：hg-12：20mg，dipea：10.8μl，16a：27mg
[0794]
产率：混悬液，69％阿昔替尼负载，11.69mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0795]
17c：hg-11：19mg，dipea：9.3μl，16b：17mg
[0796]
产率：混悬液，100％阿昔替尼负载，16.24mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0797]
17d：hg-8：20mg，dipea：11.7μl，16b：22mg
[0798]
产率：混悬液，95％阿昔替尼负载，16.10mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0799]
17e：hg-13：16mg，dipea：9.5μl，16b：18mg
[0800]
产率：混悬液，97％阿昔替尼负载，18.63mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0801]
17f：hg-11：19mg，dipea：9.5μl，16c：20mg
[0802]
产率：混悬液，100％阿昔替尼负载，16.43mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0803]
17g：hg-11：20mg，dipea：10.0μl，16g：21mg
[0804]
产率：混悬液，95％阿昔替尼负载，14.03mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0805]
17h：hg-11：20mg，dipea：9.9μl，16h：24mg
[0806]
产率：混悬液，84％阿昔替尼负载，11.17mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0807]
17i：hg-11：20mg，dipea：9.9μl，16d：20mg
[0808]
产率：混悬液，94％阿昔替尼负载，14.66mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0809]
17j：hg-8：20mg，dipea：11.8μl，16d：25mg
[0810]
产率：混悬液，96％阿昔替尼负载，15.72mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0811]
17k：hg-13：15mg，dipea：9.1μl，16d：19mg
[0812]
产率：混悬液，100％阿昔替尼负载，19.46mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0813]
17l：hg-4：15mg，dipea：8.5μl，9e：15mg
[0814]
产率：混悬液，98％阿昔替尼负载，18.27mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0815]
17m：hg-11：21mg，dipea：10.2μl，9e：19mg
[0816]
产率：混悬液，100％阿昔替尼负载，15.60mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0817]
17n：hg-14：20mg，dipea：16.2μl，9e：32mg
[0818]
产率：混悬液，81％阿昔替尼负载，21.15mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0819]
17o：hg-13：16mg，dipea：9.4μl，16e：19mg
[0820]
产率：混悬液，99％阿昔替尼负载，19.28mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0821]
17p：hg-13：16mg，dipea：9.7μl，16f：19mg
[0822]
产率：混悬液，100％阿昔替尼负载，20.66mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0823]
17q：hg-15：20mg，dipea：10.6μl，9f：21mg
[0824]
产率：混悬液，93％阿昔替尼负载，15.75mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0825]
实施例59：体外释放动力学
[0826]
在37℃下，于水性缓冲液(条件a：ph 7.4 60mm磷酸钠，1％乙腈；b：ph 7.448mm磷酸钠，20％乙腈，0.1％普兰尼克f68；c：ph 7.4 48mm磷酸钠(含16mm l-蛋氨酸2.4mm edta),0.1％和20％乙腈；d：ph 7.0 48mm磷酸钠(含16mm l-蛋氨酸2.4mm edta)，0.1％普兰尼克和20％乙腈；e：ph 7.4 60mm磷酸钠；f：ph 7.4 48mm磷酸钠，20％乙腈)中，监测缀合物9a-d、13a-e和17b-q的可逆键的裂解速率。对于可溶性实施例，通过lcms(uv检测)测定缀合物的消失，并使用曲线拟合软件拟合，以获得释放的半衰期。对于不溶性实施例(水凝胶)，通过lcms(uv检测)测定上清液中释放的阿昔替尼的增加，并将其用作曲线拟合软件的输入值，以获得释放的半衰期。仅在ph值7.0下孵育的缀合物在ph值7.4下的释放速率估计增加2～3倍。
[0827]
[0828][0829]
标有“*”的化合物不符合本发明，因为由于效率原因，它们未连接到部分z。然而，它们显示所述部分-l
1-的释放半衰期。
[0830]
实施例60：化合物17r-t的合成
[0831]
根据下述流程，水凝胶hg-17与阿昔替尼-连接基-缀合物反应：
[0832][0833]
在含有pe釉料的注射器反应器中，水凝胶于1％dipea的dmf溶液中膨胀。将注射器反应器填充3次，振摇1min并排空。将从16b或16c中选择的pfp-酯溶解在dmf中，并加入dipea。将溶液吸入含有水凝胶的注射器中。在rt下，将注射器振摇超过16小时。排空注射器，然后依次用dmf、水、ph 5.5缓冲液(20mm琥珀酸钠、77g/l海藻糖二水合物、0.2％普兰尼克f-68)清洗水凝胶数次。得到水凝胶在ph 5.5的缓冲水溶液中的混悬液。通过将测定的产物的药物含量与起始的胺水凝胶中的胺含量进行比较，来确定缀合的水凝胶中胺的比例。
[0834]
17r：hg-17：24mg，dipea：17.8μl，16b：15mg
[0835]
产率：混悬液，73％阿昔替尼负载，17.63mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0836]
17s：hg-17：24mg，dipea：18.1μl，16b：20mg
[0837]
产率：混悬液，94％阿昔替尼负载，22.40mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0838]
17t：hg-17：24mg，dipea：18.2μl，16c：17mg
[0839]
产率：混悬液，62％阿昔替尼负载，14.87mg/ml阿昔替尼的水凝胶混悬液。
[0840]
实施例61：体外释放动力学
[0841]
在37℃下，于ph 7.0 48mm磷酸钠缓冲液(含16mm l-蛋氨酸2.4mm edta，0.1％普兰尼克和20％乙腈)中，监测缀合物17r-t的可逆键的裂解速率。通过lcms(uv检测)测定上清液中释放的阿昔替尼的增加，并将其用作曲线拟合软件的输入值，以获得释放的半衰期。所述缀合物在ph值7.4下的释放速率估计增加2～3倍。
[0842][0843]
实施例62
[0844][0845]
对于17u，根据wo2011/012715a1的实施例3中所述，利用wo2011/012715a1的实施例1中所述的boc-l-lys(boc)-oh和2kda基于peg的交联剂(利用wo2011/012715a1的实施例2中所述的己二酸合成)合成的骨架，合成基于peg的氨基水凝胶。然后利用wo2011/042450a1的实施例5中所述的fmoc-l-lys(fmoc)-oh，用赖氨酸修饰水凝胶，以得到胺含量为0.700mmol/g的水凝胶。在装有釉料的注射器反应器中，水凝胶在1％dipea的dmf溶液中膨胀，并将水凝胶用1％dipea/dmf溶液清洗三次。将16b(每水凝胶胺为1.8当量)溶解在dmf中，并加入dipea(5.0eq.)。将溶液吸入含水凝胶的反应器中，并在rt下振摇16h。排空注射器，将水凝胶用dmf清洗数次，用水清洗数次，然后用ph 5.5 20mm琥珀酸钠缓冲水溶液清洗数次。得到ph 5.5水性缓冲液中的水凝胶悬浮液，其中阿昔替尼载量大于95％。
[0846]
根据17u中所述，制备水凝胶17v，但是使用boc-d-lys(boc)-oh代替boc-l-lys(boc)-oh，用于骨架合成，并且使用fmoc-d-lys(fmoc)-oh代替fmoc-l-lys(fmoc)-oh，用于赖氨酸修饰。
[0847]
实施例63：化合物18的合成
[0848][0849]
将14a(20mg，61μmol)溶于thf(0.5ml)中。加入dipea(26μl，151μmol)，并形成沉淀。利用超声波和搅拌将沉淀物精细分布，以形成乳白色混悬液。将1,1'-羰基二咪唑(9.8mg，61μmol)溶于0.15ml thf中，并在搅拌下，加入混悬液中。40min后，将反应用乙酸(30μl)淬灭，并用水稀释至1ml总体积。将产品经rp-hplc纯化，以得到18。
[0850]
产率：0.8mg(4％)
[0851]
ms：m/z 311.08＝[m h]

,(计算值＝311.17).
[0852]
实施例64：化合物19的合成
[0853][0854]
将1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(25mg，117.6μmol)的thf(500μl)溶液冷却至0℃，并加入1-甲基咪唑(19.2μl，241μmol)。滴加氯甲酸4-硝基苯基酯(24.9mg，123.5μmol)的thf(250μl)溶液。向反应物中加入dmf(500μl)，以提高所形成沉淀的溶解度。让混合物在冷却浴中缓慢升温至环境温度。1.5小时后，再加入1-甲基咪唑(19.2μl，241μmol)，并在环境温度下将反应混合物搅拌约17h。将反应混合物冷却至0℃，滴加氯甲酸4-硝基苯基酯(12.5mg，62μmol)的thf(200μl)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌75min，然后再加入氯甲酸4-硝基苯基酯(12.5mg，62μmol)的thf(200μl)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌53min，用乙酸乙酯稀释(约15ml)，用0.1m hcl(3x5ml)和盐水(约10ml)洗涤。将有机层用na2so4干燥、过滤并减压浓缩。将19利用快速色谱纯化。
[0855]
产率：35mg(87.2％，苯并咪唑位置异构体混合物)
[0856]
ms：m/z 342.06＝[m h]

,(计算值＝342.07).
[0857]
实施例65：化合物20的合成
[0858][0859]
向化合物19(11.5mg，30.3μmol)的dmf(314μl)溶液中，依次加入dipea(21.2μl，121.3μmol)和化合物14a(11.2mg，33.4μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。加入tfa(9.3μl，121.3μmol)淬灭反应，并将反应物用rp-hplc纯化。
[0860]
产率：2.2mg(17.3％，苯并咪唑位置异构体混合物)
[0861]
ms：m/z 419.18＝[m h]

,(计算值＝419.19).
[0862]
实施例66：化合物21的合成
[0863][0864]
将nah(60％在矿物油中，8.3mg，207.5μmol)的thf(250μl)混悬液冷却至0℃，并滴加1h-吲哚-5-甲酸叔丁酯(15mg，69μmol)的thf(400μl)溶液。加完后，将混合物在0℃下搅拌1h。将所述混合物加入冷却的氯甲酸4-硝基苯基酯(34.8mg，172.6μmol)的thf(500μl)溶液中。使用另外的thf(250μl)冲洗烧瓶，并将其加入到氯甲酸4-硝基苯基酯溶液中。1.5h
后，除去冷却浴，并将混合物在室温下搅拌。30min后，将氯甲酸4-硝基苯基酯(69.6mg，346.8μmol)一次性加入。3h后，将反应混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释，用hcl(0.1m,3x5ml)、盐水(5ml)洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。利用快速色谱纯化21。
[0865]
产率：16mg(60.6％)
[0866]
ms：m/z 327.04＝[m-tbu 2h]

,(计算值＝327.06).
[0867]
实施例67：化合物22的合成
[0868][0869]
向化合物21(8mg，18.8μmol)的dmf(250μl)溶液中，依次加入dipea(13.1μl，75.3μmol)和n,n,n'-三甲基乙二胺(2.7μl,20.7μmol)。将混合物在室温搅拌1h 45min后，通过加入tfa(5.6μl，75.3μmol)淬灭。利用rp-hplc纯化22。
[0870]
产率：4.6mg(70.7％，tfa盐)
[0871]
ms：m/z 346.18＝[m h]

,(计算值＝346.21).
[0872]
实施例68：化合物23的合成
[0873][0874]
向化合物22(1.15mg，3.3μmol)的dcm(250μl)溶液中，加入tfa(250μl)，并将混合物在室温下搅拌25min。将反应物用甲苯稀释，并减压浓缩。将获得的物质直接用于体外释放动力学。
[0875]
ms：m/z 290.15＝[m h]

,(计算值＝290.15).
[0876]
实施例69：体外释放动力学
[0877]
在ph 7.4和37℃下，于水性缓冲液(ph 7.4 48mm磷酸钠，20％乙腈)中，监测缀合物18、20、23的可逆键的裂解速率。通过lcms(uv检测)确定缀合物的消失，并用曲线拟合软件拟合，以获得释放半衰期。
[0878][0879]
缩写
[0880]
achc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氨基环己烷甲酸
[0881]
ahx
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
6-氨基己酸
[0882]
aq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
含水的
[0883]
asp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
天冬氨酸
[0884]
bn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苄基
[0885]
boc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁氧羰基
[0886]
comu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
[0887]
dbu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
[0888]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0889]
dic
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n'-二异丙基碳二亚胺,
[0890]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二异丙基乙胺
[0891]
dmap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基氨基吡啶
[0892]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基甲酰胺
[0893]
eq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
当量
[0894]
edc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0895]
fmoc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
芴基甲基氧基羰基
[0896]
hatu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n
′
,n
′‑
四甲基脲鎓-六氟磷酸盐
[0897]
hfip
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇
[0898]
hobt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1-羟基苯并三唑
[0899]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱
[0900]
lc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱
[0901]
lcms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱质谱
[0902]
lplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
低压液相色谱
[0903]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0904]
ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱
[0905]
peg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
聚乙二醇
[0906]
pfp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
五氟苯基
[0907]
pnp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
对-硝基苯基
[0908]
pybop
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐
[0909]
rp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
反相
[0910]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0911]
sar
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
肌氨酸
[0912]
sat.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
饱和的
[0913]
tbu and t-bu
ꢀꢀꢀ
叔丁基
[0914]
tes
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙基硅烷
[0915]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0916]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0917]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0918]
thr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苏氨酸
[0919]
tmob
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,4,6-三甲氧基苄基
[0920]
trt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三苯甲基
[0921]
uplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
超效液相色谱
[0922]
uplc-ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
超效液相色谱-质谱联用