一种恩格列净异构体杂质的合成方法与流程

技术特征：
1.一种合成式i-1或式i-2的化合物的方法，其包括以下步骤：a)间溴氟苯或邻溴氟苯与(s)-3-羟基四氢呋喃反应，生成式vi-1或vi-2的化合物；b)式vi-1或vi-2的化合物与5-溴-2-氯苯甲醛在丁基锂的作用下反应，生成式v-1或v-2的化合物；c)式v-1或v-2的化合物溶于有机溶剂中，在三氟乙酸或三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的作用下，得到式iv-1或iv-2的化合物；d)式iv-1或iv-2的化合物与式iii化合物，即2,3,4,6-四-o-三乙基硅烷基-d-葡萄糖内酯，在正丁基锂作用下反应得到式ii-1或ii-2的化合物；和
e)ii-1或ii-2的化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，得到式i-1或i-2的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，间溴氟苯或邻溴氟苯与(s)-3羟基四氢呋喃的摩尔比为1:1.1-1:1.5。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)中，化合物vi-1或vi-2与丁基锂的摩尔比为1:1.2-1:1，化合物vi-1或vi-2与5-溴-2-氯苯甲醛的摩尔比为1:1.2-1:1.1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，化合物v-1或v-2与三乙基硅烷的摩尔比为1:2-1:5，化合物v-1或v-2与三氟乙酸(或三氟化硼乙醚)摩尔比为1:5-1:10。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，化合物iv-1或iv-2与式iii的化合物摩尔比为1:1-1:1.2，化合物iv-1或iv-2与正丁基锂摩尔比可以为1:1-1:1.5。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤e)中，化合物ii-1或ii-2与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:2-1:4，化合物ii-1或ii-2与三乙基硅烷摩尔比为1:2-1:5。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应中可加入碱，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠和碳酸铯中的一种、两种或更多种。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中各步骤的反应可在溶剂中进行，各步骤所用的溶剂可相同或不同，所述溶剂可选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、无水乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种、两种或更多种。

技术总结
本发明公开了一种式I-1或I-2的化合物的合成方法，所述式I-1或I-2的化合物为恩格列净在合成过程中产生的间位和邻位异构体。本发明公开的合成方法放弃了傅克酰基化的思路，巧妙地找寻到了合适的起始物料间溴氟苯或邻溴氟苯，用溴苯的锂化作为亲核试剂，和醛类化合物做亲核加成反应。本发明的制备方法反应路线较短、操作简单、产品纯度和收率较高、适合大规模生产，对研究和控制恩格列净的质量具有重要意义。义。义。义。


技术研发人员：梁飞 郑祖爽 宋启义 李成云 高书军
受保护的技术使用者：北京康派森医药科技有限公司
技术研发日：2020.05.07
技术公布日：2021/11/8