一种恩格列净异构体杂质的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种恩格列净异构体杂质的合成方法。


背景技术：

2.恩格列净是一种口服、每日一次的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sglt-2)抑制剂类药物，最初由勃林格殷格翰(boehringer ingelheim)研发，后期和礼来(eli-lilly)联合开发。其作用机制是抑制于肾脏表达的sglt2，减少肾脏对葡萄糖的重新吸收，使葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖水平。恩格列净化学名为(1s)-1,5-脱水-1-(4-氯-3-{4-[(3s)-四氢呋喃-3-氧基]苄基}苯基]-d-葡萄糖醇，cas登记号为864070-44-0，是一种白色粉末，易溶于甲醇和乙醇，难溶于水，化学式为为c
23
h
27
clo7，分子量为450.91，结构式如下所示：
[0003][0004]
恩格列净制备方法如下：
[0005][0006]
由于恩格列净在合成过程中由于第二步傅克酰基化反应中不可避免的产生邻位和间位异构体，会一直带到最后，且与恩格列净极性非常相近，常规纯化方式难以提纯。由于药物杂质在药物工艺研究、优化及质量控制方面非常重要，因而对恩格列净杂质的研究也非常必要。但目前对于恩格列净主要杂质邻位和间位的杂质鲜有报道。恩格列净在合成过程中能够产生的邻位和间位异构体，其含量微量，且难以提纯，不利于对药物杂质的研究，难以满足市场的需求。
[0007]
为了提高恩格列净的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种恩格列净异构体杂质的制备方法，可以快速、简便、高效地得到杂质对照品，使得可以有效地检测和控制该杂质，对于提高恩格列净的质量具有重要意义。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供一种合成式i-1或式i-2的化合物的方法，其包括以下步骤：
[0009][0010]
a)间溴氟苯或邻溴氟苯与(s)-3-羟基四氢呋喃反应，生成式vi-1或vi-2的化合物；
[0011][0012]
b)式vi-1或vi-2的化合物与5-溴-2-氯苯甲醛在丁基锂的作用下反应，生成式v-1或v-2的化合物；
[0013][0014]
c)式v-1或v-2的化合物溶于有机溶剂中，在三氟乙酸或三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的作用下，得到式iv-1或iv-2的化合物；
[0015][0016]
d)式iv-1或iv-2的化合物与式iii化合物，即2,3,4,6-四-o-三乙基硅烷基-d-葡萄糖内酯，在正丁基锂作用下反应得到式ii-1或ii-2的化合物；
[0017][0018]
和
[0019]
e)ii-1或ii-2的化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，得到式i-1或i-2的
2-氯苯甲醛(单位为摩尔)反应2-3小时，最后经分离提纯分别得到式v-1或v-2的化合物。反应溶剂可以为四氢呋喃、无水乙醚和甲苯中的一种、两种或更多种，优选为四氢呋喃。
[0029]
根据本发明，在步骤c)中，化合物v-1或v-2与三乙基硅烷的摩尔比可以为1:2-1:5，化合物v-1或v-2与三氟乙酸(或三氟化硼乙醚)摩尔比可以为1:5-1:10。所述反应溶剂(即用于溶解化合物v-1或v-2的有机溶剂)可以为二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种、两种或更多种。
[0030]
根据本发明，步骤c)可如下进行：将1倍量的化合物v-1或v-2(单位为摩尔)和2-5倍量的三乙基硅烷(单位为摩尔)溶于有机溶剂中，降温至0℃以下，然后滴加5-10倍量的三氟乙酸，并在室温下反应8-10小时，最后经分离提纯得到式iv-1或iv-2的化合物。所述反应溶剂可以为二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种、两种或更多种，优选为二氯甲烷。
[0031]
根据本发明，在步骤d)中，化合物iv-1或iv-2与式iii的化合物摩尔比可以为1:1-1:1.2，化合物iv-1或iv-2与正丁基锂摩尔比可以为1:1-1:1.5。该步反应可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂可以为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种、两种或更多种。
[0032]
根据本发明，步骤d)可如下进行：将1倍当量的化合物iv-1或iv-2(单位为摩尔)溶于有机溶剂中，降温至-78℃，加入1-1.5倍当量的正丁基锂(单位为摩尔)反应1-2小时，然后再加入1-1.2倍当量的化合物iii(单位为摩尔)于-78℃下反应2-3小时，最后经分离提纯分别得到式ii-1或ii-2的化合物。反应溶剂(即用于溶解iv-1化合物的有机溶剂)可以为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种、两种或更多种，优选为四氢呋喃。
[0033]
根据本发明，在步骤e)中，化合物ii-1或ii-2与三氟化硼乙醚的摩尔比可以为1:2-1:4，化合物ii-1或ii-2与三乙基硅烷摩尔比可以为1:2-1:5。该步反应可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂可以为二氯甲烷和乙腈的混合溶剂。
[0034]
根据本发明，步骤e)可如下进行：将1倍当量的化合物ii-1或ii-2(单位为摩尔)和2-5倍当量的三乙基硅烷(单位为摩尔)溶于有机溶剂，然后滴加2-4倍当量的三氟化硼乙醚在0-5℃下反应6-8小时，最后经分离提纯分别得到式i-1或i-2的化合物。
[0035]
恩格列净在合成过程中会产生间位和邻位异构体，即所述式i-1和i-2的化合物。
[0036]
有益效果
[0037]
恩格列净api的合成路线主要是用酰氯和氟苯做傅克酰基化，主要定位在氟的对位，少量在邻位，极少量在间位，这也是邻间位杂质产生的原因。本发明的合成方案放弃了傅克酰基化的思路，巧妙地找寻到了合适的起始物料，用溴苯的锂化作为亲核试剂，和醛类化合物做亲核加成反应。本发明的制备方法反应路线较短、操作简单、产品纯度和收率较高、适合大规模生产，对研究和控制恩格列净的质量具有重要意义。
附图说明
[0038]
图1为实施例6获得的式i-1化合物的hnmr图谱(氘代试剂为d
6-dmso)；
[0039]
图2为实施例6获得的式i-1化合物的ms图谱；
[0040]
图3为实施例6获得的式i-1化合物的hplc图谱；
[0041]
图4为实施例11获得的式i-2化合物的hnmr图谱(氘代试剂为d
6-dmso)；
[0042]
图5为实施例11获得的式i-2化合物的ms图谱；
[0043]
图6为实施例11获得的式i-2化合物的hplc图谱。
具体实施方式
[0044]
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
[0045]
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
[0046]
实施例1式vi-1化合物的合成
[0047][0048]
在配备有搅拌器、温度计和回流冷凝管的玻璃烧瓶中加入40.0g(0.23mol)间溴氟苯、30.4g(0.35mol)(s)-3羟基四氢呋喃以及400ml n,n二甲基甲酰胺。分批次加入叔丁醇钾(0.35mol)，将烧瓶中的物质在室温下搅拌反应2小时，反应结束后加水，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物，柱层析纯化得45g式vi-1化合物，收率81％(纯度为97.2％)。
[0049]
实施例2式v-1化合物的合成
[0050][0051]
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入240ml四氢呋喃、34g(0.14mol)化合物vi-1，氮气保护，用液氮-乙醇降温至-80℃，再滴加67ml(0.17mol)正丁基锂，保温半小时至一小时，然后滴加30.6g(0.14mol)5-溴-2-氯苯甲醛的四氢呋喃溶液，加完后再保温反应2小时，反应结束后向反应液中滴加饱和氯化铵，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得45g式v-1的化合物，收率84％(纯度为95.7％)。
[0052]
实施例3式iv-1化合物的合成
[0053]
[0054]
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入210ml乙腈、42g(0.11mol)化合物v-1以及38.4g(0.33mol)三乙基硅烷，降温至10℃，再滴加33g(0.33mol)三氟化硼乙醚，加完后室温反应3小时，反应结束后向反应液中加入饱和碳酸钠溶液和甲基叔丁基醚，静置分层，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色油状物，柱层析纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱)，富集得30g式iv-1的化合物，收率75％(纯度为95.7％)。
[0055]
实施例4式iv-1化合物的合成
[0056][0057]
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入170ml二氯甲烷、17g(0.045mol)化合物v-1以及51g(0.45mol)三氟乙酸，降温至10℃，再滴加20.8g(0.18mol)三乙基硅烷，加完后室温下反应6小时，反应结束后向反应液中加入饱和碳酸钠溶液和甲基叔丁基醚，静置分层，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色油状物，柱层析纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱)，富集得13g式iv-1的化合物，收率79.7％(纯度为95.3％)。
[0058]
实施例5式ii-1化合物的合成
[0059][0060]
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入150ml四氢呋喃、20.0g(0.055mol)化合物iv-1，用液氮-乙醇降温至-78℃，再滴加26ml 2.5mol/l正丁基锂的正己烷溶液，加完后在-78℃反应1小时，再滴加2,3,4,6-四-o-三乙基硅烷基-d-葡萄糖内酯的四氢呋喃溶液，继续反应3小时，然后滴加10ml甲磺酸的甲醇溶液分层，滴加结束后升温至室温继续反应12小时，反应结束后向反应液中加入碳酸氢钠溶液，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物，用正己烷重结晶得到类白色固体式ii-1化合物18g，收率68.7％(纯度为98.0％)。
[0061]
实施例6式i-1化合物的合成
[0062][0063]
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入150ml乙腈和150ml二氯甲烷、15g(0.03mol)化合物ii-1，氮气保护，干冰降温至-30℃，再依次滴加18.1g(0.15mol)三乙基硅烷，17.7g(0.12mol)三氟化硼乙醚，加完后20-25℃下反应8小时，反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色油状物，用正庚烷重结晶得到白色固体式i-1化合物12.2g，收率87.2％(纯度为98.48％)。
[0064]
实施例7式vi-2化合物的合成
[0065][0066]
在配备有搅拌器、温度计和回流冷凝管的玻璃烧瓶中加入40.0g(0.23mol)间溴氟苯、30.4(0.35mol)(s)-3羟基四氢呋喃以及400ml n,n二甲基甲酰胺。分批次加入叔丁醇钾(0.35mol)，将烧瓶中的物质在室温下搅拌反应2小时，反应结束后加水，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物，柱层析纯化得45g式vi-2的化合物，收率81％(纯度为97.2％)。
[0067]
实施例8式v-2化合物的合成
[0068][0069]
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml四氢呋喃、30g(0.124mol)化合物vi-2，氮气保护，用液氮-乙醇降温至-80℃，再滴加60ml(0.15mol)正丁基锂，保温一小时，然后滴加27g(0.124mol)5-溴-2-氯苯甲醛的四氢呋喃溶液，加完后再保温反应2小时，反应结束后向反应液中滴加饱和氯化铵，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得37.6g式v-2的化合物，收率86.4％(纯度为95.3％)。
[0070]
实施例9式iv-2化合物的合成
[0071][0072]
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入21ml二氯甲烷、42g(0.11mol)化合物v-2以及125.3g(1.1mol)三氟乙酸，降温至10℃，再滴加51.2g(0.44mol)三乙基硅烷，加完后室温下反应6小时，反应结束后向反应液中加入饱和碳酸钠溶液和甲基叔丁基醚，静置分层，水层用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色油状物，柱层析纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱)，富集得27.2g式iv-2的化合物，收率67.6％(纯度为97.5％)。
[0073]
实施例10式ii-2化合物的合成
[0074][0075]
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入150ml四氢呋喃、10.1g(0.0276mol)化合物iv-2，用液氮-乙醇降温至-78℃，再滴加13.2ml2.5mol/l正丁基锂的正己烷溶液，加完后在-78℃反应1小时，再滴加2,3,4,6-四-o-三乙基硅烷基-d-葡萄糖内酯的四氢呋喃溶液，继续反应3小时，然后滴加10ml甲磺酸的甲醇溶液分层，滴加结束后升温至室温继续反应12小时，反应结束后向反应液中加入碳酸氢钠溶液，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物，用正己烷重结晶得到类白色固体式ii-2化合物10.4g，收率78.8％(纯度为98.8％)。
[0076]
实施例11式i-2化合物的合成
[0077][0078]
在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入104ml乙腈和104ml二氯甲烷、10.4g(0.022mol)化合物ii-2，氮气保护，干冰降温至-30℃，再依次滴加12.8g(0.11mol)三乙基硅烷，12.5g(0.088mol)三氟化硼乙醚，加完后20-25℃下反应8小时，反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色油状物，用正庚烷重结晶得到白色
固体式i-2化合物8.4g，收率86.1％(纯度为99.254％)。
[0079]
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。