一种盐酸度洛西汀的晶型、其制备方法及其应用与流程

1.本发明涉及盐酸度洛西汀的晶型、其制备方法及其应用。


背景技术：

2.盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)，化学名：( )-(s)-n-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐，cas号为：136434-34-9，由美国eli lilly公司研发，2004年8月和12月，美国和欧盟分别批准上市，商品名为cymbalta(欣百达)。盐酸度洛西汀是一种5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(ssnri)，可以抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。其结构如下：
[0003][0004]
盐酸度洛西汀结构式
[0005]
us5362886(申请日：1993.10.12，申请人：eli lilly and company)为化合物合成专利，该专利仅公开了化合物的制备方法。
[0006]
us2006/0270859a1(申请日：2006.11.30，申请人：santiago ini)公开了盐酸度洛西汀的多晶型，包括晶型b和无定形，其中晶型b在2θ值为11.1、12.1、14.9、21.6、24.2处有特征衍射峰。该申请人重复了us5362886中盐酸度洛西汀的制备方法，并将其指定为晶型a，其在2θ值为9.6、13.9、18.1、18.9、20.9、23.4处有特征衍射峰。本专利采用减压旋干的方法除去含水的反应溶剂，耗时耗能。
[0007]
wo2007119114(申请日：2006.12.12，申请人：medichem,s.a.)公开了盐酸度洛西汀丙酮溶剂化物，其特征为在5.5、10.5、12.2、16.6,17.9、18.2、18.8、21.1、22.1、23.9、24.5、24.8、25.7、27.7处有衍射峰。该丙酮溶剂化物在甲醇中回流或者加热的条件下，会变成晶型a，存在热不稳定性。
[0008]
cn101448815a(申请日：2007.5.23，申请人：特瓦制药工业有限公司)公开了盐酸度洛西汀晶型c，该晶型在2θ值为10.5、16.7、23.9、24.8、27.7处有特征衍射峰，tga图谱上失重为9％，实际上是盐酸度洛西汀丙酮溶剂化物。专利中披露了盐酸度洛西汀晶型c在干燥条件下会转化为晶型a，说明晶型c不稳定，不利于制剂生产。
[0009]
cn101631783a(申请日：2007.6.21，申请人：箭峰国际有限公司、重庆圣华曦药业
有限公司)公开了盐酸度洛西汀晶型i，该晶型在2θ值为9.52、13.82、17.98、18.77、20.78、23.24、24.41、26.35、27.86处有特征衍射峰，熔点为158-160℃，tp值为172.90℃。该晶型的制备先将草酸度洛西汀放入乙酸乙酯、水体系中，加入氨水使完全溶解，乙酸乙酯层得到游离度洛西汀，再采用反应结晶，将度洛西汀溶解于杂环化合物或者腈类化合物溶液中，然后加到含有hcl的有机溶剂中析晶得到，制备过程繁琐，收率较低(低于70％)。
[0010]
cn101595099b(申请日：2007.6.21，申请人：箭峰国际有限公司、重庆圣华曦药业有限公司)公开了盐酸度洛西汀晶型ii，该晶型在2θ值为11.02、11.99、13.94、14.78、16.19、16.87、18.0、18.8、19.77、20.84、21.44、22.16、23.12、24.12、26.34、26.76、27.0、27.45、29.24、29.58、29.92、30.4、32.2、32.82、34.18处有特征衍射峰，熔点为154-158℃。该晶型专利已授权。该晶型的制备先将草酸度洛西汀放入乙酸乙酯、水体系中，加入氨水使完全溶解，乙酸乙酯层得到游离度洛西汀，再采用反应结晶，将度洛西汀溶解于芳香烃溶液中，然后加到含有hcl的有机溶剂中析晶得到，制备过程繁琐，收率较低(低于70％)。
[0011]
cn101627026a(申请日：2007.6.21，申请人：箭峰国际有限公司、重庆圣华曦药业有限公司)公开了盐酸度洛西汀晶型iii，该晶型在2θ值为11.95、21.44、22.12、23.08、24.06处有特征衍射峰，熔点为160.6℃。该晶型的制备先将草酸度洛西汀放入乙酸乙酯、水体系中，加入氨水使完全溶解，乙酸乙酯层得到游离度洛西汀，再采用反应结晶，将度洛西汀溶解于氯代烃溶液中，然后加到含有hcl的有机溶剂中析晶得到，制备过程繁琐，同样也存在收率较低(低于70％)的问题。
[0012]
cn101522189a(申请日：2007.7.3，申请人：兰贝克赛实验室有限公司)公开的盐酸度洛西汀晶型在2θ值为9.74、14.02、18.20、19.02、21.00、22.28、23.28、23.48、24.64处有特征衍射峰，亦命名为晶型i，该晶型的制备是将盐酸度洛西汀溶解于无水乙醇中，然后加入酯族醚、脂族烃、芳香烃或脂族酯中的至少一种析晶得到，同样也存在收率较低(低于75％)的问题。
[0013]
wo2007093439(申请日：2007.2.16，申请人：krka)公开了盐酸度洛西汀晶型a在2θ值为9.6、13.9、18.0、18.8、19.2、20.8、27.4、27.9处有特征衍射峰，其dsc图谱上在170℃有单一吸热峰；晶型t在12.0、14.8、19.8、21.3、21.6、22.1、22.4、23.1、24.1处有特征衍射峰，其dsc图谱在130℃有一晶型t向晶型a转化的固固转化峰，170℃有晶型a的单一吸热熔融峰。晶型a的制备方法是将盐酸度洛西汀溶于水、醇类、酯类、酮类、乙腈、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷，或这些溶剂的混合溶剂，或这些溶剂的水溶液，加热到回流温度，再在冷冻条件下缓慢结晶1-6天可得，制备过程耗时繁琐。晶型t的制备方法是将盐酸度洛西汀溶于1,4-二氧六环，或1,4-二氧六环-水混合溶剂，或1,4-二氧六环-甲醇混合溶剂，加热到回流温度，再冷却可得，该晶型受热不稳定，会转化为晶型a。
[0014]
cn103626735a(申请日：2014.3.12，申请人：石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司)公开了盐酸度洛西汀α晶型，该晶型在2θ值为12.3、18.3、18.9、21.2、24.6处有特征衍射峰。该专利还公开了α晶型的制备方法，需将盐酸度洛西汀原料溶解于可溶溶剂和难溶溶剂的混合溶剂中，再加入适当比例的难溶溶剂析晶，溶剂用量大，操作不便。
[0015]
多晶型是同一药物分子因晶体排列与填充方式的不同，以不同晶体形式存在的现象。由于同一药物不同多晶型之间存在显着理化性质差异，如溶解度、溶出速度、生物利用度、稳定性、流动性、抗压缩性等机械性能，这些性质对药物的应用产生一定的影响。因此，
深入研究盐酸度洛西汀的晶型及相关制备方法，改善盐酸度洛西汀的各方面性质是很有必要的。


技术实现要素：

[0016]
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸度洛西汀的晶型制备方法操作繁琐并且引湿性差的缺陷，而提供了一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法。本发明的盐酸度洛西汀晶型具有较低的引湿性，易于工业化生产，及后续的制剂操作，质量稳定可靠、具有较好的成药前景。
[0017]
本发明提供了一种盐酸度洛西汀晶型d，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在9.8
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
、27.6
±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0018]
在一个实施方案中，所述盐酸度洛西汀晶型d，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在5.4
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、10.9
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、24.0
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
和27.6
±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0019]
在一个实施方案中，所述盐酸度洛西汀晶型d，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表1所示：
[0020]
表1
[0021][0022]
在一个实施方案中，所述盐酸度洛西汀晶型d，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图基本上如图1所示。
[0023]
在一个实施方案中，所述盐酸度洛西汀晶型d，其差示扫描量热分析(dsc)曲线在167.03
±
5℃具有吸热峰。
[0024]
在一个实施方案中，所述盐酸度洛西汀晶型d，其差示扫描量热分析(dsc)曲线基本上如图2所示。
[0025]
在一个实施方案中，所述盐酸度洛西汀晶型d，其热重分析(tga)曲线基本上如图3所示。
[0026]
本发明还提供了一种盐酸度洛西汀晶型d的制备方法，其包括以下步骤：将盐酸度洛西汀在有机溶剂的溶液中进行析晶，得到盐酸度洛西汀晶型d即可，其中，所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂和水的混合溶剂，或，c
1-c3醇类溶剂和叔丁醇的混合溶剂。
[0027]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，所述将盐酸度洛西汀在有机溶剂中进行析晶的步骤包括：将所述盐酸度洛西汀溶解在所述氯代烷烃类溶剂中，过滤得到盐酸度洛西汀的氯代烷烃溶液，再向其中加入水，进行析晶；或将所述盐酸度洛西汀溶解在所述c
1-c3醇类溶剂中，过滤得到盐酸度洛西汀的c
1-c3醇溶液，再向其中加入叔丁醇，进行析晶；其中，所述盐酸度洛西汀的氯代烷烃溶液或盐酸度洛西汀的c
1-c3醇溶液优选为饱和状态。
[0028]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，所述盐酸度洛西汀可为除盐酸度洛西汀晶型d以外的晶型和/或无定型，优选为盐酸度洛西汀无定型、盐酸度洛西汀晶型a、盐酸度洛西汀晶型b、盐酸度洛西汀晶型ii或其组合。
[0029]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，所述氯代烷烃类溶剂优选为氯仿和/或二氯甲烷，更优选为氯仿。
[0030]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，所述c
1-c3醇类溶剂优选为甲醇和/或乙醇，更优选为甲醇。
[0031]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，当所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂和水的混合溶剂时，所述氯代烷烃类溶剂和水的体积比优选为1:4～4:1，更优选为1:1。
[0032]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，当所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂和水的混合溶剂时，所述氯代烷烃类溶剂的用量可为本领域中此类操作的常规用量。所述氯代烷烃类溶剂和盐酸度洛西汀的体积质量比优选为3:1ml/g～5:1ml/g，例如10:3ml/g。
[0033]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，当所述有机溶剂为c
1-c3醇类溶剂和叔丁醇的混合溶剂时，所述c
1-c3醇类溶剂和叔丁醇的体积比优选为1:2～1:10，更优选为1:8。
[0034]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，当所述有机溶剂为c
1-c3醇类溶剂和叔丁醇的混合溶剂时，所述c
1-c3醇类溶剂的用量可为本领域中此类操作的常规用量。所述c
1-c3醇类溶剂和盐酸度洛西汀的体积质量比优选为1.5:1ml/g～2:1ml/g，例如1.6:1ml/g。
[0035]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，所述析晶的方式可采用本领域中常规的析晶方式，例如溶剂挥发，所述溶剂挥发可在真空条件下进行。
[0036]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，所述析晶的温度可为本领域中常规的析晶温度，例如10℃～40℃，又例如10℃～30℃，又例如25℃～40℃。
[0037]
所述盐酸度洛西汀晶型d的制备方法中，所述析晶的时间不做特殊限制，只要能使晶体析出即可，例如24小时～7天。
[0038]
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述盐酸度洛西汀晶型d，以及药学上可接受的载体。
[0039]
本发明还提供了一种上述盐酸度洛西汀晶型d或上述药物组合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
[0040]
在本发明中，所述的x射线粉末衍射图均使用cu靶的kα谱线测得。
[0041]
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0042]
本发明所用试剂均市售可得。
[0043]
本发明的积极进步效果在于：使用简单可行的制备方法，制备得到了引湿性较低的盐酸度洛西汀的新晶型，有利于产品的储存及后续制剂操作，质量稳定可靠。
[0044]
术语及定义
[0045]
本发明中，术语“药物组合物”是指本发明的盐酸度洛西汀晶型d与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的盐酸度洛西汀晶型d。
[0046]
本发明中，术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的载体和稀释剂，其包括但不限于可用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、介质、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。
[0047]
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
附图说明
[0048]
图1为实施例1制得的盐酸度洛西汀晶型d的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图；
[0049]
图2为实施例1制得的盐酸度洛西汀晶型d的差示扫描量热分析(dsc)曲线；
[0050]
图3为实施例1制得的盐酸度洛西汀晶型d的热重分析(tga)曲线。
具体实施方式
[0051]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0052]
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所述室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃。
[0053]
本发明中的检测方法：
[0054]
1、x射线粉末衍射(xrpd)
[0055]
采用rigaku ultima iv粉末衍射仪，该仪器采用cu-kα照射(40kv，40ma)，于室温下使用d/tex ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3
°
至45
°
，扫描速度为20
°
/分钟。
[0056]
由包括以下的多种因素产生与这类x射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致xrpd峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1
°
的2θ的峰位移。可以从x射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
[0057]
2、差示扫描量热分析(dsc)
[0058]
采用ta q2000差示扫描量热仪，n2气氛，气流流速为50ml/min，升温速度为10℃/min。
[0059]
3、热重分析(tga)
[0060]
采用ta q500热重分析仪，n2气氛，气流流速为50ml/min，升温速度为10℃/min。
[0061]
实施例1：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0062]
取3g按专利us5362886中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入氯仿10ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的氯仿饱和溶液，取上述澄清氯仿饱和溶液与纯化水按体积比1:1混合，摇匀后，敞口置于25℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥7天，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如下所示：
[0063][0064]
xrpd谱图如图1所示。
[0065]
dsc谱图如图2所示，其中在167.03
±
2℃具有吸热峰。
[0066]
tga谱图如图3所示，其中120℃之前对应失重为0.008842％，说明该晶型几乎没有溶剂残留。
[0067]
实施例2：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0068]
取3g按专利us5362886中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入氯仿10ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的氯仿饱和溶液，取上述澄清氯仿饱和溶液与纯化水按体积比1:1混合，摇匀后，敞口置于40℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0069]
实施例3：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0070]
取3g按专利us5362886中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入氯仿10ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的氯仿饱和溶液，取上述澄清氯仿饱和溶液与纯化水按体积比1:1混合，摇匀后，敞口室温下挥发，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0071]
实施例4：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0072]
取2.5g按专利us5362886中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入甲醇4ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的甲醇饱和溶液，取上述澄清甲醇饱和溶液与叔丁醇按体积比1:8混合，摇匀后，敞口室温下挥发，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0073]
实施例5：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0074]
取3g按专利us2006/0270859中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型b，加入氯仿10ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的氯仿饱和溶液，取上述澄清氯仿饱和溶液与纯化水按体积比1:1混合，摇匀后，敞口室温下挥发，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0075]
实施例6：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0076]
取3g按专利us2006/0270859中所述方法制备的无定形盐酸度洛西汀，加入氯仿10ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的氯仿饱和溶液，取上述澄清氯仿饱和溶液与纯化水按体积比1:1混合，摇匀后，敞口室温下挥发，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0077]
实施例7：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0078]
取3g按专利cn 101595099b中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型ii，加入氯仿10ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的氯仿饱和溶液，取上述澄清氯仿饱和溶液与纯化水按体积比1:1混合，摇匀后，敞口室温下挥发，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0079]
实施例8：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0080]
取3g按专利us5362886中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入二氯甲烷10ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的二氯甲烷饱和溶液，取上述澄清二氯甲烷饱和溶液与纯化水按体积比1:1混合，摇匀后，敞口置于40℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0081]
实施例9：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0082]
取2.5g按专利us5362886中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入乙醇4ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的乙醇饱和溶液，取上述澄清乙醇饱和溶液与叔丁醇按体积比1:8混合，摇匀后，敞口室温下挥发，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0083]
实施例10：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0084]
取3g按专利us5362886中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入氯仿10ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的氯仿饱和溶液，取上述澄清氯仿饱和溶液与纯化水按体积比4:1混合，摇匀后，敞口置于40℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0085]
实施例11：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0086]
取3g按专利us5362886中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入氯仿10ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的氯仿饱和溶液，取上述澄清氯仿饱和溶液与纯化水按体积比1:4混合，摇匀后，敞口置于40℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0087]
实施例12：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0088]
取2.5g按专利us5362886a中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入甲醇4ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的甲醇饱和溶液，取上述澄清甲醇饱和溶液与叔丁醇按体积比1:2混合，摇匀后，敞口室温下挥发，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0089]
实施例13：盐酸度洛西汀晶型d的制备
[0090]
取2.5g按专利us5362886a中所述方法制备的盐酸度洛西汀晶型a，加入甲醇4ml搅拌，过滤得到盐酸度洛西汀的甲醇饱和溶液，取上述澄清甲醇饱和溶液与叔丁醇按体积比1:10混合，摇匀后，敞口室温下挥发，得到的白色固体目标产物。经xrpd检测产物为盐酸度洛西汀晶型d，其鉴定数据基本同实施例1。
[0091]
效果实施例1：盐酸度洛西汀不同晶型吸湿性比较
[0092]
根据《中国药典》2015版四部《药物引湿性试验指导原则》进行盐酸度洛西汀晶型d的引湿性实验，并与市售试剂晶型a进行对比，具体操作如下：
[0093]
1.取干燥的具塞玻璃称量瓶，预实验前一天置于适宜的25℃
±
1℃，相对湿度为80％
±
2％)内，精密称定重量(m1)。
[0094]
2.取适量盐酸度洛西汀晶型d和晶型a，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量(m2)。
[0095]
3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
[0096]
4.盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
[0097]
增重百分率＝(m
3-m1)/(m
2-m1)
×
100％
[0098]
结果如表2所示：
[0099]
表2：盐酸度洛西汀晶型a和晶型d的吸湿性试验结果
[0100][0101][0102]
本发明提供的盐酸度洛西汀晶型d吸湿性要优于晶型a，将有利于药物生产、储存、后续制剂加工等环节。