硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用与流程

1.本发明涉及硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用。


背景技术：

2.硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine sulfate)，化学名：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基、乙氨基]乙醇硫酸盐，cas号为：747-36-40。硫酸羟氯喹由winthrop公司研发，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国fda于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性在风湿领域的临床应用越来越广泛。20世界90年代以后，90％以上风湿病的临床治疗均选用硫酸羟氯喹，其结构如下：
[0003][0004]
专利cn108727263a公开了硫酸羟氯喹的晶型a，该晶型在2θ值为16.9
°
、17.1
°
、17.5
°
、19.9
°
、21.3
°
、23.5
°
、23.9
°
、和26.7
°
处有特征衍射峰，其通过将羟氯喹、乙酸乙酯和/或乙醇以及质量分数为40～60％的硫酸水溶液混合结晶得到。
[0005]
多晶型是同一药物分子因晶体排列与填充方式的不同，以不同晶体形式存在的现象。由于同一药物不同多晶型之间存在显着理化性质差异，如溶解度、溶出速度、生物利用度、稳定性、流动性、抗压缩性等机械性能，这些性质对药物的应用产生一定的影响。因此，深入研究硫酸羟氯喹的晶型及相关制备方法，改善硫酸羟氯喹的各方面性质是很有必要的。


技术实现要素：

[0006]
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中硫酸羟氯喹的晶型吸湿性差的缺陷，而提供了一种硫酸羟氯喹水合物、其晶型及其制备方法。本发明的硫酸羟氯喹水合物，尤其是水合物的晶型b、c、d具有较好的吸湿稳定性，易于工业化生产，及后续的制剂操作，质量稳定可靠、具有较好的成药前景。
[0007]
本发明提供了一种硫酸羟氯喹的水合物，所述硫酸羟氯喹的水合物为硫酸羟氯喹的一水合物、二水合物或半水合物。
[0008]
本发明还提供了一种硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在9.1
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、28.5
±
0.2
°
和32.0
±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0009]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在9.1
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、25.8
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
、28.5
±
0.2
°
、29.1
±
0.2
°
、29.3
±
0.2
°
、30.6
±
0.2
°
、31.0
±
0.2
°
和32.0
±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0010]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表1所示：
[0011]
表1
[0012][0013][0014]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图基本上如图2所示。
[0015]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其差示扫描量热分析(dsc)曲线基本上如图3所示。
[0016]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其热重分析(tga)曲线在
150℃之前对应失重为4.140％。
[0017]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其热重分析(tga)曲线基本上如图4所示。
[0018]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其卡尔费休水分(kf)分析测定该晶型含水量为3.73％。
[0019]
本发明提供了一种硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹无定型混悬在第一有机溶剂中，进行转晶，得到硫酸羟氯喹一水合物的晶型b；所述第一有机溶剂中有机溶剂为醚类溶剂、酮类溶剂、氯代烷烃类溶剂、酯类溶剂、3-甲基-1-丁醇或其组合；所述第一有机溶剂含有水，所述水的含量可为0.05-4wt％。
[0020]
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备方法中，所述有机溶剂可为间苯二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、环己酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、3-甲基-1-丁醇或其组合。
[0021]
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备方法中，所述硫酸羟氯喹无定型与有机溶剂的质量体积比可为15-60mg/ml，例如37.5mg/ml。
[0022]
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备方法中，所述转晶的温度可为本领域中常规的转晶温度，例如20-40℃，例如25℃。
[0023]
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备方法中，所述转晶的时间不做特殊限制，只要能使晶体析出即可，例如24-72小时，例如24、48或63小时。
[0024]
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备方法中，所述悬浮可在搅拌或震荡条件下进行。
[0025]
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备方法还可进一步包括后处理，所述的后处理可为本领域的常规后处理，例如，干燥。所述干燥的操作和条件可为本领域常规，所述干燥优选为真空干燥。所述干燥温度优选为30-60℃，例如35℃。所述干燥时间选优为18-36小时，例如24小时。
[0026]
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备方法还可包含如下步骤：(1)将硫酸羟氯喹晶型a的2,2,2-三氟乙醇溶液旋转蒸发除去溶剂，得到硫酸羟氯喹无定形；(2)将得到的硫酸羟氯喹无定形悬浮在所述含水的有机溶剂中进行转晶，得到硫酸羟氯喹一水合物的晶型b。所述硫酸羟氯喹晶型a与2,2,2-三氟乙醇溶液的质量体积优选为0.1-0.5g/ml，例如0.33g/ml。所述旋转蒸发温度可采用本领域中常规的此类操作常规的温度，优选为40-70℃，又例如60℃。
[0027]
本发明还提供了一种硫酸羟氯喹二水合物的晶型c，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在9.2
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
和27.1
±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0028]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在9.2
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、24.0
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
和27.1
±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0029]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c，其以2θ角表示的x-射线粉
末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表2所示：
[0030]
表2
[0031][0032][0033]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图基本上如图5所示。
[0034]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c，其差示扫描量热分析(dsc)曲线基本上如图6所示。
[0035]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c，其热重分析(tga)曲线在150℃之前对应失重为8.176％。
[0036]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c，其热重分析(tga)曲线基本上如图7所示。
[0037]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c，其卡尔费休水分(kf)分析测定该晶型含水量为7.98％。
[0038]
本发明提供了一种硫酸羟氯喹二水合物的晶型c的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹溶解在水中，进行析晶，得到硫酸羟氯喹二水合物的晶型c。
[0039]
所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c的制备方法中，所述硫酸羟氯喹和水的质量体积比可为0.5-2.5g/ml，例如1.3025g/ml。
[0040]
所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c的制备方法中，所述析晶的方式可采用本领域中常规的析晶方式，例如溶剂挥发。
[0041]
所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型c的制备方法中，所述析晶的温度可为本领域中
常规的析晶温度，例如10-40℃。
[0042]
本发明提供了一种硫酸羟氯喹半水合物的晶型d，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在9.4
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
和24.0
±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0043]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型d，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在9.4
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.6
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.0
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
和27.6
±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0044]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型d，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表3所示：
[0045]
表3
[0046][0047]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型d，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图基本上如图8所示。
[0048]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型d，其差示扫描量热分析(dsc)曲线基本上如图9所示。
[0049]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型d，其热重分析(tga)曲线在150℃之前对应失重为2.422％。
[0050]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型d，其热重分析(tga)曲线基本上如图10所示。
[0051]
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型d，其卡尔费休水分(kf)分析测定该晶型含水量为2.13％。
[0052]
本发明还提供了一种硫酸羟氯喹半水合物的晶型d的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹二水合物的晶型c干燥，得到硫酸羟氯喹半水合物的晶型d。
[0053]
所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型d的制备方法中，所述干燥的操作和条件可为本领域常规，例如，所述干燥可为鼓风干燥。所述干燥温度可为40～70℃，例如60℃。所述干燥
时间可为0.3-1小时，例如0.5小时。
[0054]
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述硫酸羟氯喹的水合物，以及药学上可接受的载体。
[0055]
本发明还提供了一种上述硫酸羟氯喹的水合物或上述药物组合物在制备治疗治疗红斑狼疮或类风湿性关节炎的药物中的应用。
[0056]
在本发明中，所述的x射线粉末衍射图均使用cu靶的kα谱线测得。
[0057]
在本发明中，所述硫酸羟氯喹的晶型a可依据专利cn108727263a的实施例2-19合成。
[0058]
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0059]
本发明所用试剂均市售可得。
[0060]
本发明的积极进步效果在于：本发明的硫酸羟氯喹的水合物，尤其是水合物的晶型b、c、d具有较好的吸湿稳定性，制备方法简单可行，易于工业化生产及后续的制剂操作，质量稳定可靠、具有较好的成药前景。
[0061]
术语及定义
[0062]
本发明中，术语“药物组合物”是指本发明的盐酸度洛西汀晶型d与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的盐酸度洛西汀晶型d。
[0063]
本发明中，术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的载体和稀释剂，其包括但不限于可用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、介质、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。
[0064]
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
附图说明
[0065]
图1为实施例1制得的硫酸羟氯喹无定形x-射线粉末衍射(xrpd)谱图；
[0066]
图2为实施例2制得的硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图；
[0067]
图3为实施例2制得的硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的差示扫描量热分析(dsc)曲线；
[0068]
图4为实施例2制得的硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的热重分析(tga)曲线；
[0069]
图5为实施例5制得的硫酸羟氯喹二水合物的晶型c的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图；
[0070]
图6为实施例5制得的硫酸羟氯喹二水合物的晶型c的差示扫描量热分析(dsc)曲线；
[0071]
图7为实施例5制得的硫酸羟氯喹二水合物的晶型c的热重分析(tga)曲线；
[0072]
图8为实施例6制得的硫酸羟氯喹半水合物的晶型d的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图；
[0073]
图9为实施例6制得的硫酸羟氯喹半水合物的晶型d的差示扫描量热分析(dsc)曲线；
[0074]
图10为实施例6制得的硫酸羟氯喹半水合物的晶型d的热重分析(tga)曲线。
具体实施方式
[0075]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0076]
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所述室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃。
[0077]
本发明中的检测方法：
[0078]
1、x射线粉末衍射(xrpd)
[0079]
采用rigaku ultima iv粉末衍射仪，该仪器采用cu-kα照射(40kv，40ma)，于室温下使用d/tex ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3
°
至45
°
，扫描速度为20
°
/分钟。
[0080]
由包括以下的多种因素产生与这类x射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致xrpd峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1
°
的2θ的峰位移。可以从x射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
[0081]
2、差示扫描量热分析(dsc)
[0082]
采用ta q2000差示扫描量热仪，n2气氛，气流流速为50ml/min，升温速度为10℃/min。
[0083]
3、热重分析(tga)
[0084]
采用ta q500热重分析仪，n2气氛，气流流速为50ml/min，升温速度为10℃/min。
[0085]
4、卡尔费休水分(kf)分析
[0086]
采用mettler toledo v 20卡尔费休水分仪，仪器经平衡与标定后，精确称取研细后的晶型b粉末样品，置于滴定池中，溶剂为单组分滴定用溶剂(无水甲醇)，搅拌5min，使其中的水分全部溶出，待卡尔费休滴定剂滴定到终点后，输入记录的样品质量。重复3次，取平均值作为测量结果，结果精确到小数点后2位。
[0087]
由于检测仪器的不同和检测条件的偏差，xrpd、dsc、tga以及kf可能存在检测误
差。在甄别和确定各种晶型结构时，应当将检测误差考虑在内。
[0088]
实施例1：硫酸羟氯喹无定形的制备
[0089]
取3g的硫酸羟氯喹的晶型a(依据专利cn108727263a的实施例2合成)，加入9ml的2,2,2-三氟乙醇搅拌溶清，置于旋转蒸发仪上旋蒸，温度设置为60℃，转速设置为100rpm，旋干后得到标题产物。经xrpd检测产物为非晶态状态，其xrpd谱图如图1所示。
[0090]
实施例2：硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0091]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入间苯二甲醚8ml(含杂质水，含水量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为晶型b，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如下所示：
[0092][0093][0094]
xrpd谱图如图2所示。
[0095]
dsc谱图如图3所示。
[0096]
tga谱图如图4所示，显示样品在150℃之前对应失重为4.140％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：1.04。
[0097]
经卡尔费休水分(kf)分析样品含水量为3.73％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1:0.94。
[0098]
水分分析结果与tga测试结果均显示晶型b中硫酸羟氯喹与水的比例接近1:1，表示晶型b为一水合物。
[0099]
实施例3：硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0100]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入3-甲基-1-丁醇8ml(含杂质水，含水量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡24h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0101]
实施例4：硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0102]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入丙酮8ml(含杂质水，含水量为3wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡63h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0103]
实施例5：硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0104]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入苯甲醚20ml(含杂质水，含水量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0105]
实施例6：硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0106]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入苯乙醚5ml(含杂质水，含水量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0107]
实施例7：硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0108]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入2-甲基四氢呋喃8ml(含杂质水，含水量为2wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0109]
实施例8：硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0110]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入1,4-二氧六环8ml(含杂质水，含水量为2wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0111]
实施例9：硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0112]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入环己酮8ml(含杂质水，含水量为0.5wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡63h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0113]
实施例10硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0114]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入二氯甲烷8ml(含杂质水，含水
量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0115]
实施例11硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0116]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入1,2-二氯乙烷8ml(含杂质水，含水量为0.05wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0117]
实施例12硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0118]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入乙酸异丙酯8ml(含杂质水，含水量为0.2wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0119]
实施例13硫酸羟氯喹一水合物的晶型b的制备
[0120]
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入碳酸二甲酯8ml(含杂质水，含水量为0.2wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1mpa)干燥24h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型b，其鉴定数据基本同实施例2。
[0121]
实施例14：硫酸羟氯喹二水合物的晶型c的制备
[0122]
称取5.21g硫酸羟氯喹的晶型a(依据专利cn108727263a的实施例2合成)，加入纯化水4ml搅拌溶清，过滤后室温敞口挥发，直至挥干得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹二水合物的晶型c，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如下所示：
[0123][0124][0125]
xrpd谱图如图5所示。
[0126]
dsc谱图如图6所示。
[0127]
tga谱图如图7所示，显示样品在150℃之前对应失重为8.176％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：2.13。
[0128]
经卡尔费休水分(kf)分析样品含水量为7.98％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：2.08。
[0129]
水分分析结果与tga测试结果均显示晶型c中硫酸羟氯喹与水的比例接近1:2，表示晶型c为二水合物。
[0130]
实施例15：硫酸羟氯喹半水合物的晶型d的制备
[0131]
将硫酸羟氯喹二水合物的晶型c在60℃鼓风干燥箱中干燥0.5h得到标题产物。经xrpd检测产物为硫酸羟氯喹半水合物的晶型d，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如下所示：
[0132][0133]
xrpd谱图如图8所示。
[0134]
dsc谱图如图9所示。
[0135]
tga谱图如图10所示，显示样品在150℃之前对应失重为2.422％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：0.61。
[0136]
经卡尔费休水分(kf)分析样品含水量为2.13％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：0.53。
[0137]
水分分析结果与tga测试结果均显示晶型d中硫酸羟氯喹与水的比例接近1:0.5，表示晶型d为半水合物。
[0138]
效果实施例1：硫酸羟氯喹不同晶型吸湿性比较
[0139]
精密称取30mg左右硫酸羟氯喹晶型a(依据专利cn108727263a的实施例2合成)以及本发明的硫酸羟氯喹水合物的晶型b、c、d于dvs内置天平上，采用动态水分吸附测定仪(dvs intrinsic，surface measurement systems)进行dvs分析，温度：25℃；气体：氮气；气流：200 70sccm；湿度范围(rh％)：50-70％(因湿度大于70％出现潮解现象，故未测定更高湿度范围)；10％rh一个台阶。判断标准：10分钟内体重变化小于0.02％，且每一步的最大时间限制为360分钟。根据测试结果计算增重百分率。结果如表4所示：
[0140]
表4：硫酸羟氯喹不同晶型吸湿性测试结果
[0141]
晶型abcd增重(％)7.960.552.783.87
[0142]
结果显示，在常规湿度范围内，本发明提供的硫酸羟氯喹水合物的晶型b、c、d吸湿性要优于晶型a，将有利于药物生产、储存、后续制剂加工等环节。