专利名称：双环噁唑和噻唑取代的醚类的制作方法
技术领域：
本发明涉及双环噁唑和噻唑取代的醚类。它涉及游离形式或适当盐形式、在下文中简称为“本发明化合物”的式I化合物 其中X和Y各自独立地是氧或硫；Z是-CR1R2-或-CR1R2CH2-，其中R1和R2各自独立地是氢或低级烷基；R3是任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基分别单取代或双取代的苯基；或是联苯基；苯氧基苯基；萘基；9，10-二氢菲基；或吡啶基；R4和R5各自独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或-COOR6，其中R6是氢、低级烷基或三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基。
低级烷基和低级烷氧基含1-4个碳原子，尤其是甲基和甲氧基。卤素可以是氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，特别是氯。X和Y优选氧。Z优选-CR1R2-。R1和R2优选氢或甲基，特别是氢。R3优选被氯，尤其是4-氯、更优选的是3，4-二氯单取代或双取代的苯基。R4和R5优选氢或氯。R4特别是氯，优选4-氯。R5特别是氢。R6优选低级烷基，尤其是甲基。
当苯环被单取代时，它优选在4位被取代。当它被双取代时，优选在3和4位取代。联苯基优选4-联苯基。苯氧基苯基优选是4-苯氧基苯基。萘基优选2-萘基。9，10-二氢菲基优选9，10-二氢菲-2-基。吡啶基优选4-吡啶基。三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基优选(2-三甲基甲硅烷基)乙基。
本发明化合物可以以游离形式存在，尤其是当R6是氢时可以以盐形式存在；当R6是氢时，优选以盐形式，尤其是碱金属盐形式存在。优选的盐是钠盐或钾盐，优选钠盐。游离形式的本发明化合物可按照常规方法转化成适当的盐形式，反之亦然。例如，当R6是氢时，通过游离酸与碱金属碱例如甲醇钠反应制备其钠盐形式。
优选的本发明化合物是在下文中简称为“化合物Ia”的式I化合物，其中X和Y都是氧；Z是如上定义的-CR1R2-；R3是任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基独立地单取代或双取代的苯基；或是4-联苯基；4-苯氧基苯基；2-萘基；9，10-二氢菲基；或4-吡啶基；R4是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或-COOR6a，其中R6a是碱金属阳离子或低级烷基；R5是氢或卤素。
特别优选的本发明化合物是在下文中简称为“化合物Ib”的式I化合物的反式非对映异构体，其中X和Y都是氧；Z是-CH2-或-C(CH3)2-；
R3是任选被氟或氯独立地单取代或双取代的苯基，或任选被氟或氯和三氟甲基双取代的苯基；或是4-联苯基；4-苯氧基苯基；2-萘基；9，10-二氢菲基；或4-吡啶基；R4是4-氯；R5是氢。
另一组本发明化合物是游离形式或适当盐形式的在下文中简称为“化合物Is”的式I化合物，其中X和Y如上定义；Z是-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；R3是任选被卤素、甲氧基或三氟甲基单取代或双取代的苯基；4-苯氧基苯基；萘基；9，10-二氢菲基；或吡啶基；R4是氢；卤素；甲氧基；三氟甲基；或COOR6，其中R6是氢、甲基或(2-三甲基甲硅烷基)乙基；R5是氢或卤素。
另一组本发明化合物是如上式I定义，游离形式或适当碱金属盐形式的在下文中简称为“化合物Ip”的式I化合物。
本发明化合物可按包括如下步骤的方法制备a)为制备R6不是氢的式I化合物，使式II化合物与式Ⅲ化合物反应 其中R3和Z如上定义 其中X、Y、R4和R5如上定义，R7是氢或胺保护基；或b)为制备R6是氢的式I化合物，水解其中R6是低级烷基或三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基的式I化合物；并回收所得的游离形式或适当盐形式的式I化合物。
本发明的方法可按常规方式进行。
方法变式a)是偶合反应。它优选在惰性溶剂如甲苯中在有机酸如对甲苯磺酸或三氟乙酸存在下完成。当R7是保护基如叔丁氧羰基时，三氟乙酸是优选的有机酸。该反应优选在约60℃至约125℃下，尤其是反应混合物的回流温度下进行。
方法变式b)是水解反应。它可用适当的水解剂如氟化四丁基铵来完成。适合的溶剂如四氢呋喃。反应温度例如从约0C到反应混合物的沸点，优选约室温。
利用常规技术例如闪层析和重结晶可将本发明的化合物从该反应混合物中分离出来并纯化。
由式I可以看出，本发明化合物可以以异构体形式存在，可以直接制备，也易于利用如下述的常规技术将其从异构体混合物中分离和回收。所有这类异构体形式都包括在本发明范围内。
例如，该化合物可以以分别在2位上带-CH2-Y-部分和在7a或8a位上带R3部分的不对称取代环碳原子的顺式或反式异构体形式存在。优选反式异构体。每个顺式和反式异构体都可有两种旋光构型。所以该化合物可以以顺式或反式外消旋体形式存在，或以单独顺式或单独反式对映体形式存在。
起始物也可按常规方式制备。
式中X是氧、R7是氢的式III化合物例如可通过使式IV化合物与氢氧化铵或浓氨水反应来制备，反应优选在惰性溶剂如甲醇中进行。 其中Y、R4和R5均如上定义。
采用氢氧化铵水溶液时，该步骤可在约30℃下进行，采用浓氨水时，该步骤可在从约室温到约50℃下进行，接着采用常规技术分离，例如采用蒸发或冷冻干燥。
其中X是硫的式III化合物可按下列反应流程使用常规Mitsunobo方法来制备 其中R4和R5如上定义；Phe是苯基；R′7是氨基保护基；DIADC是偶氮二羧酸二异丙基酯。
分离用例如闪层析法。
许多式II和式IV化合物是已知化合物，可按文献中所述方法来制备。本说明书或文献中未具体公开的起始物可按常规方法制备或如实施例中所述用已知原料制备。
下列实施例说明本发明。它们是非限定性的。所有温度都为摄氏度。
实施例1(-)-反式-2S-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮[式IX＝Y＝O；Z＝CH2；R3＝3，4-二氯苯基；R4＝4-C1；R5＝H；带R3和-CH2Y-的链彼此成反式][方法变式a)]溶在100ml甲苯中的6.2g 3-(3，4-二氯苯甲酰基)丙酸(式II化合物)、5g(-)-3-(4-氯苯氧基)-2S-羟基丙胺(式III化合物)和0.05g对甲苯磺酸一水合物的混合物，在配有迪安-斯达克水分离器的圆底烧瓶中加热回流5小时。将反应混合物冷却到室温后，真空蒸发溶剂得到棕色胶状物，使其经250g硅胶闪层析，使用1000ml己烷/乙酸乙酯(2∶1)作洗脱剂，得3.2g胶状物。将该胶状物用乙酸乙酯和己烷结晶，得到2.5g白色固体状标题化合物[mp.102-104°；[α]25D＝-8.01°(c＝1，MeOH)]。
原料如下获得方法1步骤A将21.6ml偶氮二甲酸二乙酯在25ml四氢呋喃中的溶液滴加到35.1g三苯基膦在75ml四氢呋喃中的溶液中。当该反应混合物中开始形成沉淀时，加入10gR( )-缩水甘油和17.3g对氯苯酚在10ml四氢呋喃中的溶液；将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，将所得的固体残留物溶在250ml己烷和250ml乙醚的混合物中。过滤除去不溶物，并用250ml己烷和250ml乙醚的混合物洗涤后，在真空下蒸发合并的有机相得到油状物，将其蒸发得到油状4-氯苯基-S( )-缩水甘油醚[b.p.＝112°/1.5mmHg；[α]25D＝ 4.81°(c＝1，CHCl3)]。
步骤B将15.5g 4-氯苯基-S( )-缩水甘油醚在25ml甲醇中的溶液在-78℃下加入密封瓶中的100ml氨中。将该密封瓶在油浴上40℃下加热18小时，然后冷却到-78℃并打开。除去溶剂得到白色固体状(-)-3-(4-氯苯氧基)-2S-羟基丙胺[m.p.107-111℃；[α]D25＝-4.67°(c＝1，CHCl3)]。
方法2将5g(±)-3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺在10ml甲醇中的溶液加到4.5g L(-)-二苯甲酰基酒石酸在10ml甲醇中的溶液中。用5ml甲醇冲洗烧瓶并加入该盐混合物中。将该盐混合物冷却到0℃以开始结晶。3小时后，过滤该盐混合物得到4.9g固体。将其溶在58ml甲醇中，过滤，然后加入约50ml乙醚到浊点。在室温下迅速发生结晶，得到4.2g产品。用最小量热甲醇和乙醚再次重结晶，得到白色固体[m.p.187-188℃；[α]25D＝-72.9°(c＝1，CH3OH)]。将该盐溶在2N NaOH中，水层用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有机提取物经无水MgSO4干燥，过滤和真空蒸发，得到(-)-3-(4-氯苯氧基)-2S-羟基丙胺[m.p.107-111℃；[α]23D＝-3.7°(c＝1，CH3OH)]。
实施例2( )-反式-2R-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]-噁唑-5(6H)-酮[实施例1化合物的非对映异构体][方法变式a)]按类似实施例1的方法使( )-3-(4-氯苯氧基)-2R-羟基丙胺反应，得到白色固体状标题化合物[m.p.102-104 ℃；[α]25D＝ 7.97°(c＝1，MeOH)]。
原料类似地按实施例1所述方法获得，或者使用从(S)(-)-缩水甘油开始的方法1，由步骤A得到油状4-氯苯基-S-(-)-缩水甘油醚[[α]25D＝-3.9°(c＝1，CHCl3)]，由步骤B得到白色固体状( )-3-(4-氯苯氧基)-2R-羟基丙胺[m.p.104-107°；[α]25D＝ 5.77°(c＝1，CHCl3)]；或者使用方法2，从等当量的D( )-二苯甲酰基酒石酸开始，代替L(-)-二苯甲酰基酒石酸，由此得到( )-3-(4-氯苯氧基)-2R-羟基丙胺[m.p.108-110℃；[α]25D＝ 3.6°(c＝1，CH3OH)]。
实施例3(±)-反式-2-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮和(±)-顺式-2-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮[实施例1和2的对映体的外消旋体带R3和-CH2Y的链彼此成反式；和相应的顺式外消旋体][方法变式a)]使24.5g 3-(3，4-二氯苯甲酰基)丙酸和20g 3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺的混合物按类似实施例1所述方法反应。经在750g硅胶上用5000ml二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)作洗脱剂进行闪层析，得到快移动产物和慢移动产物。将蒸发移动较快产物的溶剂后获得的胶状物用二氯甲烷和乙醚结晶，得到第一个标题化合物(m.p.126℃)。按类似方法得到作为移动较慢顺式产物的第二个标题化合物。
原料可按类似实施例1方法1步骤B所述方法获得，从4-氯苯基缩水甘油醚开始，在30℃使用氢氧化铵水溶液代替在-78℃使用氨，得到白色固体状3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺(m.p.85-87℃)。
实施例4(±)-反式-2-[(4-羧基苯氧基)甲基]-7a-(4-氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮[式IX＝Y＝O；Z＝CH2；R3＝4-氯苯基；R4＝4-COOH；R5＝H；外消旋体；带R3和-CH2Y的链彼此成反式；和相应的钠盐][方法变式b) 成盐]将38ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液滴加到8.0g(±)-反式-2-{[4-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)羰基]苯氧基]甲基}-7a-(4-氯苯基-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(实施例51化合物)在100ml四氢呋喃中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16个小时。在旋转蒸发器上蒸发该反应混合物到干燥后，将得到的胶状物溶在乙酸乙酯中，用10ml冰冷0.5N HCl、水、盐水洗该有机溶液，经无水硫酸镁干燥和过滤。将滤液减压浓缩得到结晶固状游离酸形式的标题化合物1H-NMR[CDCl3，(CD3)2SO]12.12ppm(1H，m)；2.45-2.68(2H，m)；2.78(1H，m)；3.17(1H，dd)；4.02(2H，m)；4.18(1H，dd)；4.39(1H，m)；6.95(2H，d)；7.36(2H，d)；7.43(2H，d)；7.93(2H，d)；12.10(1H，bs).
将该酸溶在40ml甲醇和10ml二氯甲烷的混合物中，然后在室温下用1.8ml 1M甲醇钠的甲醇溶液处理5分钟。减压下浓缩该混合物，用乙醚研制得到的残留物，得到白色固状钠盐形式的标题化合物(m.p.＞200℃)。
从相应原料开始，按类似方法得到下列式I化合物(Phe＝苯基；rac＝外消旋物；Me＝甲基；DH＝二氢)实施例号 XYZ R3R4R5异构形式 方法变式类似的实施例号 m.p.5 OOCH2Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 395-97°6 OOCH2Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 314)7 OOCH24-C1-Phe4-ClH反式外消旋物 a) 3 99-100°8 OOCH24-Cl-Phe4-ClH顺式外消旋物 a) 376-78°9 OOCH24-F-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 99-100°10 OOCH24-F-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 376-78°11 OOCH24-MeO-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 128°12 OOCH24-MeO-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 3 117°13 OOCH24-F，3-CF3-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 101.5-103.5°14 OOCH24-F，3-CF3-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 388.5-90.5°15 OOCH2Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 141-142°16 OOCH2Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 3 157-158°17 OOCH24-PheO-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 381-82°18 OOCH24-PheO-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 315)19 OO C(CH3)24-C1-Phe4-ClH反式外消旋物 a) 3 124-126°20 OO C(CH3)24-C1-Phe4-ClH顺式外消旋物 a) 3 117-119°21 OO C(CH3)24-PheO-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 120-121°22 OO C(CH3)24-PheO-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 323 OOCH21-萘基 4-ClH反式外消旋物 a) 3 166-167°24 OOCH21-萘基 4-ClH顺式外消旋物 a) 3实施例号 X YZR3R4R5异构形式方法变式 类似的实施例号m.p.25 O OCH22-萘 4-ClH 反式外消旋物 a) 3137°26 O OCH22-萘基 4-ClH 顺式外消旋物 a) 3145°27 O OCH29，10-二氢-菲-2-基 4-ClH 反式外消旋物 a) 3142-144°28 O OCH29，10-二氢-菲-2-基 4-ClH 顺式外消旋物 a) 3118-120°29 O OCH24-吡啶基 4-ClH 反式外消旋物 a) 3131-133°30 O OCH24-吡啶基 4-ClH 顺式外消旋物 a) 3140-143°31 O OCH2CH24-PheO-Phe 4-ClH 反式外消旋物 a) 3127°32 O OCH2CH24-PheO-Phe 4-ClH 顺式外消旋物 a) 333 O OCH2CH2Phe4-ClH 反式外消旋物 a) 3124-126°34 O OCH2CH2Phe4-ClH 顺式外消旋物 a) 3144-145°35 O OCH24-Cl-Phe 4-Cl3-Cl 反式外消旋物 a) 3116-119°36 O OCH24-Cl-Phe 4-Cl3-Cl 顺式外消旋物 a) 3127-129°37 O OCH23，4-二Cl-Phe 3-Cl4-Cl 反式外消旋物 a) 3105-108°38 O OCH23，4-二Cl-Phe 3-Cl4-Cl 顺式外消旋物 a) 3126-128°39 O OCH24-Cl-Phe 4-OMe H 反式外消旋物 a) 3104-106°40 O OCH24-Cl-Phe 4-OMe H 顺式外消旋物 a) 316)41 O OCH22-萘基 4-OMe H 反式外消旋物 a) 3128-130°42 O OCH22-萘基 4-OMe H 顺式外消旋物 a) 317)43 O SCH23，4-二-Cl-Phe 4-ClH 反式外消旋物 a) 3 80-83°44 O SCH23，4-二-Cl-Phe 4-ClH 顺式外消旋物 a) 3 76-79°45 S OCH24-Cl-Phe 4-ClH 反式外消旋物 a) 31)2)132-133.5°46 S OCH24-Cl-Phe 4-ClH 顺式外消旋物 a) 31)2)100-102°47 O OCH24-Cl-Phe 4-COOMe H 反式外消旋物 a) 33)4)138-140°9)48 O OCH24-Cl-Phe 4-COOMe H 顺式外消旋物 a) 33)4)52°10)实施例号 X Y ZR3R4R5异构形式 方法变式 类似的实施例号 m.p.49 O O CH24-PheO-Phe4-COOMeH反式外消旋物 a) 47 101-103°50 O O CH22-萘基4-COOMeH反式外消旋物 a) 47 119-121°51 O O CH24-Cl-Phe 4-COO(CH2)2SiMe3H反式外消旋物 a)35)6)92-93°52 O O CH24-Cl-Phe 4-COO(CH2)2SiMe3H顺式外消旋物 a)35)6)122-124°53 O O CH29，10-二氢-4-COO(CH2)2SiMe3H反式外消旋物 a) 5151-56°菲-2-基54 O O CH29，10-二氢-4-COO(CH2)2SiMe3H顺式外消旋物 a) 5249-54°菲-2-基55 O O CH29，10-二氢-菲-2-基 4-COOH H反式外消旋物 b)47)＞250°11)13)56 O O CH29，10-二氢-菲-2-基 4-COOH H顺式外消旋物 b)48)＞250°11)13)57 O O CH23-吡啶基4-ClH反式外消旋物 a)3 383-85°58 O O CH23-吡啶基4-ClH顺式外消旋物 a)3 138-140°59 O O CH22-吡啶基4-ClH反式外消旋物 a)3 98-100°60 O O CH22-吡啶基4-ClH顺式外消旋物 a)3 98-100°61 O O CH24-Cl-Phe 3-CF3H反式外消旋物 a)3 113-115°
1)在2g硅胶上用50ml乙酸乙酯/己烷(1∶5)作洗脱剂完成闪层析，得到第一个产物反式异构体和第二个产物顺式异构体。
2)按如下过程得到原料N-叔丁氧羰基-3-(4-氯苯氧基)-2-巯基丙胺(式III)步骤A将0.6ml 2N氢氧化钠，继之242mg 3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺加到搅拌下的262mg二碳酸二叔丁酯在10ml二氯甲烷中的混合物中，搅拌该混合物直到形成澄清溶液。用3ml水和2ml盐水洗该反应混合物，然后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到N-叔丁氧羰基-3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺(油状)。
步骤B在氮气保护下，将473μl的偶氮二甲酸二异丙酯在0℃下加入629mg三苯基膦在2ml四氢呋喃中的溶液中，得到的浆状混合物在0℃下搅拌30分。将362mg的步骤A产物和172μl硫代乙酸在2ml四氢呋喃中的溶液滴加到上述浆状混合物中，并使其升温到室温，过夜。真空蒸发溶剂得到粗品，将其经18g硅胶闪层析，用300ml乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂，得到N-叔丁氧羰基-3-(4-氯苯氧基)-2-巯基丙胺乙酸硫酯(油状物)。
步骤C将2.7ml 15N氢氧化铵加到7.4g步骤B产物在200ml甲醇中的溶液中，搅拌该混合物16个小时。然后将该反应混合物倒入13ml 3NHCl的冷溶液中，用300ml乙醚提取。合并的有机提取物用10ml盐水洗，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产品，经150g硅胶闪层析，用1000ml乙酸乙酯/己烷(15∶85)作为洗脱剂，得到该胺。
3)在100g硅胶上用600ml乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脱剂完成闪层析，得到快移动产物反式异构体和慢移动产物顺式异构体。
4)按如下过程得到原料3-(4-甲氧羰基苯氧基)-2-羟基丙胺(式III)
步骤A4-羟基苯甲酸甲酯在碳酸钾存在下在乙腈中与3-氯-1，2-环氧丙烷反应，生成4-甲氧羰基苯基缩水甘油醚(白色固体)。
步骤B步骤A产物在室温下在密封瓶中与氨的甲醇溶液反应得到胺(白色固体)。
5)在30g硅胶上用250ml乙酸乙酯/己烷(1∶4)作洗脱剂进行闪层析，得到快移动产物反式异构体和慢移动产物顺式异构体。
6)按如下过程得到原料3-[[4-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基]苯氧基]-2-羟基丙胺(式III)步骤A4-羟基苯甲酸在四氢呋喃中与2-三甲基甲硅烷基乙醇在二环己基碳二亚胺存在下反应。生成的油状物经硅胶闪层析，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到固体4-羟基苯甲酸2-三甲基甲硅烷基乙醇酯。
步骤B步骤A产物在乙腈中在碳酸钾存在下与3-氯-1，2-环氧丙烷反应。常规后处理得到油状物，经70g硅胶闪层析，用600ml二氯甲烷/甲醇(95.5∶0.5)作为洗脱剂，得到[4-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基]苯基缩水甘油醚(油状物)。
步骤C步骤B中所得醚按实施例1方法1步骤B中所述方法，在钢瓶中与氨反应，但将该混合物在油浴中50℃加热16个小时。在真空下蒸除过剩氨和甲醇后，得到棕黄色固体状胺。
7)游离酸形式和钠盐形式，从实施例53化合物开始。
8)游离酸形式和钠盐形式，从实施例54化合物开始。
9)(淡黄色固体；乙酸乙酯/己烷)10)(升华)(淡黄色固体；乙酸乙酯/己烷)11)(钠盐)
12)1H-NMR(D2O)1.58ppm(1H，m)；2.00-2.60(8H，m)；3.20-3.63(4H，m)；6.40(2H，d)；6.60-7.38(7H，m)；7.60(2H，d)13)1H-NMR(D2O)1.80ppm(1H，m)；2.05-2.64(8H，m)；3.25(1H，m)；3.42(1H，m)；4.04(1H，m)；4.38(1H，m)；6.40(2H，d)；6.63-7.23(7H，m)；7.62(2H，d)14)1H-NMR2.23ppm(1H，m)；2.56-2.63(2H，m)；2.78(1H，m)；2.90(1H，dd)；3.60(1H，dd)；3.78(1H，dd)；4.38(1H，dd)；4.47(1H，m)；6.60(2H，d)；7.18(2H，d)；7.30-7.45(5H，m)15)1H-NMR2.12ppm(1H，m)；2.47-3.80(3H，m)；2.91(1H，dd)；3.62(1H，dd)；3.80(1H，dd)；4.01(1H，dd)；4.43(1H，m)；6.64(2H，d)；6.99-7.58(11H)16)1H-NMR2.21 ppm(1H，m)；2.45-2.92(4H，m)；3.61(1H，dd)；3.79(3H，s)；3.80(1H，dd)；4.38(1H，dd)，4.43(1H，m)；6.62(2H，d)；6.79(2H，d)；7.33(2H，d)；7.40(2H，d)17)1H-NMR；2.18ppm(1H，m)；2.63(2H，m)；2.81(1H，m)；2.98(1H，dd)；3.59(1H，dd)；3.76(3H，s)；3.79(1H，dd)；4.40(1H，dd)；4.58(1H，m)；6.59(2H，d)；6.71(2H，d)；7.45-8.0(7H，m)
游离形式或药学上可接受的适当盐形式，在下文中简称为“本发明药剂”的式I化合物，显示药理学活性。尤其它们是降低血糖剂。所以，它们被指定用作药物，例如治疗糖尿病。
这在标准试验中被显示，例如通过体外大鼠肌细胞系中L6肌细胞筛选来显示。
L6肌细胞筛选测定1-300μM浓度的药剂对大鼠肌细胞系中葡萄糖利用的直接作用。大鼠L6成肌细胞(American TypeCulture Collection)被保持在含5mM葡萄糖和10％小牛血清辅助剂的Dulbecco′s改进Eagle′s介质(DMEM，Gibco)中。将L6成肌细胞以3000细胞/孔的浓度涂覆在96孔微量滴定板上。在实验中涂覆后的第11天或第13天使用分化的肌细胞。所有试验药剂均溶在1％二甲亚砜(DMSO)的不含血清的试验介质中。DMSO对葡萄糖利用无影响。每项实验都包括下列内对照水、葡萄糖标准物(300mg/dl)、空白介质、对照介质、环格列酮标准物(30μM)和胰岛素剂量-响应曲线(0.03-1μM)。所有化合物按一式四份试验，在每次实验中其浓度为1、3、10、30、100和300μM。用试验化合物和含15mM葡萄糖的DMEM处理L6细胞20小时。葡萄糖的利用通过使用葡萄糖氧化酶分析(Giba Corning#S1004B)测定留在介质中的葡萄糖来评估。EC50是与对照相比估计产生最大响应50％的试验药剂的浓度。
抗糖尿病活性在体内例如在给予1-200mg/kg药物的雄性ob/ob小鼠上所作的ob/ob降血糖试验中被表明。使2-3月龄、体重约30g的小鼠在筛选前和其后试验期间置于控制周围温度22℃和12/12小时明/暗交替下的室内至少7天。在ob/ob筛选中，Purina啮齿动物饲料和水可随意得到。对于每次筛选，根据筛选前(第0天)小鼠最初血糖水平，比较小鼠，并将其置于治疗组中(每组6只小鼠)。动物连续3天，每日一次给予载体(0.5％羧甲基纤维素和0.2％Tween-80)或者含在载体中的试验化合物。管饲法口服给予动物0.1ml/10g体重的药物。在第一天，在给药后2小时和4小时从小鼠尾尖上取样检验血糖水平。在第3天，在给药后2、4和8小时取样检查血糖水平。通过葡萄糖氧化酶方法测定血糖水平(YSIModel 27，Yellow Springs，Ohio)。在第2天给药前和第3天在4小时的给药后取样检验过程前做小鼠行为观察。这些观察是基于10个行为指示，包括腹泻、死亡、流泪、运动、竖毛、抽搐、震颤、体位、呼吸频率和体温。它们选自Irwin S.的Comprehensive observationalassessmentla.A systematic，quantitative procedure for assessingthe behavioral and physiological state of the mouse，inPsychopharmacologica 12(1968)222-257页。
降低血糖的功效可通过比较对照组和治疗组的血糖水平来确定。功效为100％代表使血糖水平恢复到瘦鼠的正常血糖水平的能力。在第3天计算的ED50值是估计产生该药剂恢复正常血糖水平能力的最大功效50％的试验药剂量。
所以，本发明的药剂适用作降血糖制剂，例如用于治疗糖尿病。本发明药剂的抗糖尿病有效剂量将根据例如所用药剂种类、给药方式和病情而改变。但是，推荐日剂量为每日约50mg-约600mg，优选每日约100mg-约300mg，或约每日500mg，可方便给药，如分为等份剂量直到每日4次给药。本发明药剂可按照类似于以上用途的已知标准的方式给药。
已测定实施例3药剂即(±)-反式-2-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮具有的EC50在L6肌细胞试验中是约14μM，在ob/ob降血糖试验中是约62mg/kg。本发明的优选药剂实施例1化合物即(-)-反式-2S-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮具有的EC50在L6肌细胞试验中是约10μM，在ob/ob降血糖试验中在约20-170mg/kg范围内具显著活性。
对以上用途，本发明药剂可本身或与常规的药用稀释剂和载体混合口服给药或非肠道给药。它们可按任何常规途径给药，特别是经肠途径如以片剂、可分散粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂和酏剂形式口服给药，和以溶液剂或乳剂形式非肠道给药。这些药用组合物可含最高为约90％的活性成分及载体或辅助剂。
含以下列出成分的胶囊可按常规技术制备和以每次一或二粒胶囊，每日2-4次的剂量用于治疗糖尿病成分 重量(mg)实施例1化合物250乳 糖 445胶体硅 50硬脂酸5总 量 750本发明也提供含本发明的药剂及至少一种药学上可接受载体或稀释剂的药用组合物。该组合物可按常规方法即将本发明药剂及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合来制备。例如，单位剂型含约25mg-约500mg的活性物质。
权利要求
1.游离形式或适当盐形式的式I化合物 其中X和Y各自独立地是氧或硫；Z是-CR1R2-或-CR1R2CH2-，其中R1和R2各自独立地是氢或低级烷基；R3是任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基各自独立地单取代或双取代的苯基；或是联苯基；苯氧基苯基；萘基；9，10-二氢菲基；或吡啶基；R4和R5各自独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或-COOR6，其中R6是氢、低级烷基或三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基。
2.按照权利要求1的游离形式或适当盐形式的式I化合物，其中，X和Y如权利要求1中定义；Z是-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；R3是任选被卤素、甲氧基或三氟甲基各自独立地单取代或双取代的苯基；4-苯氧基苯基；萘基；9，10-二氢菲基；或吡啶基；R4是氢；卤素；甲氧基；三氟甲基；或COOR6，其中R6是氢、甲基或(2-三甲基甲硅烷基)乙基；R5是氢或卤素。
3.游离形式或适当盐形式的(-)-反式-2S-[(4-氯苯氧基)甲基]-7 a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮。
4.制备按照权利要求1的化合物的方法，该方法包括a)为制备R6不是氢的式I化合物，使式II化合物与式III化合物反应 其中R3和Z如权利要求1定义 其中X、Y、R4和R5如权利要求1定义，R7是氢或胺保护基；或b)为制备R6是氢的式I化合物，水解其中R6是低级烷基或三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基的式I化合物；并回收所得的游离形式或适当盐形式的式I化合物。
5.药用组合物，包含按照权利要求1-3中任一项的游离形式或药学上可接受的适当盐形式的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及游离或适当盐形式的下式I的噁唑和噻唑类化合物，其中取代基具有不同的意义。它们可通过偶合或水解来制备。该化合物可用作药物，尤其作为治疗糖尿病的降血糖制剂。
文档编号C07D498/04GK1130186SQ9511572
公开日1996年9月4日 申请日期1995年9月12日 优先权日1994年9月13日
发明者T·D·艾赫, S·H·秦, J·纳德森, W·R·J·辛普森, W·J·豪力汉 申请人:山道士有限公司
技术领域：
本发明涉及双环噁唑和噻唑取代的醚类。它涉及游离形式或适当盐形式、在下文中简称为“本发明化合物”的式I化合物 其中X和Y各自独立地是氧或硫；Z是-CR1R2-或-CR1R2CH2-，其中R1和R2各自独立地是氢或低级烷基；R3是任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基分别单取代或双取代的苯基；或是联苯基；苯氧基苯基；萘基；9，10-二氢菲基；或吡啶基；R4和R5各自独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或-COOR6，其中R6是氢、低级烷基或三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基。
低级烷基和低级烷氧基含1-4个碳原子，尤其是甲基和甲氧基。卤素可以是氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，特别是氯。X和Y优选氧。Z优选-CR1R2-。R1和R2优选氢或甲基，特别是氢。R3优选被氯，尤其是4-氯、更优选的是3，4-二氯单取代或双取代的苯基。R4和R5优选氢或氯。R4特别是氯，优选4-氯。R5特别是氢。R6优选低级烷基，尤其是甲基。
当苯环被单取代时，它优选在4位被取代。当它被双取代时，优选在3和4位取代。联苯基优选4-联苯基。苯氧基苯基优选是4-苯氧基苯基。萘基优选2-萘基。9，10-二氢菲基优选9，10-二氢菲-2-基。吡啶基优选4-吡啶基。三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基优选(2-三甲基甲硅烷基)乙基。
本发明化合物可以以游离形式存在，尤其是当R6是氢时可以以盐形式存在；当R6是氢时，优选以盐形式，尤其是碱金属盐形式存在。优选的盐是钠盐或钾盐，优选钠盐。游离形式的本发明化合物可按照常规方法转化成适当的盐形式，反之亦然。例如，当R6是氢时，通过游离酸与碱金属碱例如甲醇钠反应制备其钠盐形式。
优选的本发明化合物是在下文中简称为“化合物Ia”的式I化合物，其中X和Y都是氧；Z是如上定义的-CR1R2-；R3是任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基独立地单取代或双取代的苯基；或是4-联苯基；4-苯氧基苯基；2-萘基；9，10-二氢菲基；或4-吡啶基；R4是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或-COOR6a，其中R6a是碱金属阳离子或低级烷基；R5是氢或卤素。
特别优选的本发明化合物是在下文中简称为“化合物Ib”的式I化合物的反式非对映异构体，其中X和Y都是氧；Z是-CH2-或-C(CH3)2-；
R3是任选被氟或氯独立地单取代或双取代的苯基，或任选被氟或氯和三氟甲基双取代的苯基；或是4-联苯基；4-苯氧基苯基；2-萘基；9，10-二氢菲基；或4-吡啶基；R4是4-氯；R5是氢。
另一组本发明化合物是游离形式或适当盐形式的在下文中简称为“化合物Is”的式I化合物，其中X和Y如上定义；Z是-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；R3是任选被卤素、甲氧基或三氟甲基单取代或双取代的苯基；4-苯氧基苯基；萘基；9，10-二氢菲基；或吡啶基；R4是氢；卤素；甲氧基；三氟甲基；或COOR6，其中R6是氢、甲基或(2-三甲基甲硅烷基)乙基；R5是氢或卤素。
另一组本发明化合物是如上式I定义，游离形式或适当碱金属盐形式的在下文中简称为“化合物Ip”的式I化合物。
本发明化合物可按包括如下步骤的方法制备a)为制备R6不是氢的式I化合物，使式II化合物与式Ⅲ化合物反应 其中R3和Z如上定义 其中X、Y、R4和R5如上定义，R7是氢或胺保护基；或b)为制备R6是氢的式I化合物，水解其中R6是低级烷基或三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基的式I化合物；并回收所得的游离形式或适当盐形式的式I化合物。
本发明的方法可按常规方式进行。
方法变式a)是偶合反应。它优选在惰性溶剂如甲苯中在有机酸如对甲苯磺酸或三氟乙酸存在下完成。当R7是保护基如叔丁氧羰基时，三氟乙酸是优选的有机酸。该反应优选在约60℃至约125℃下，尤其是反应混合物的回流温度下进行。
方法变式b)是水解反应。它可用适当的水解剂如氟化四丁基铵来完成。适合的溶剂如四氢呋喃。反应温度例如从约0C到反应混合物的沸点，优选约室温。
利用常规技术例如闪层析和重结晶可将本发明的化合物从该反应混合物中分离出来并纯化。
由式I可以看出，本发明化合物可以以异构体形式存在，可以直接制备，也易于利用如下述的常规技术将其从异构体混合物中分离和回收。所有这类异构体形式都包括在本发明范围内。
例如，该化合物可以以分别在2位上带-CH2-Y-部分和在7a或8a位上带R3部分的不对称取代环碳原子的顺式或反式异构体形式存在。优选反式异构体。每个顺式和反式异构体都可有两种旋光构型。所以该化合物可以以顺式或反式外消旋体形式存在，或以单独顺式或单独反式对映体形式存在。
起始物也可按常规方式制备。
式中X是氧、R7是氢的式III化合物例如可通过使式IV化合物与氢氧化铵或浓氨水反应来制备，反应优选在惰性溶剂如甲醇中进行。 其中Y、R4和R5均如上定义。
采用氢氧化铵水溶液时，该步骤可在约30℃下进行，采用浓氨水时，该步骤可在从约室温到约50℃下进行，接着采用常规技术分离，例如采用蒸发或冷冻干燥。
其中X是硫的式III化合物可按下列反应流程使用常规Mitsunobo方法来制备 其中R4和R5如上定义；Phe是苯基；R′7是氨基保护基；DIADC是偶氮二羧酸二异丙基酯。
分离用例如闪层析法。
许多式II和式IV化合物是已知化合物，可按文献中所述方法来制备。本说明书或文献中未具体公开的起始物可按常规方法制备或如实施例中所述用已知原料制备。
下列实施例说明本发明。它们是非限定性的。所有温度都为摄氏度。
实施例1(-)-反式-2S-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮[式IX＝Y＝O；Z＝CH2；R3＝3，4-二氯苯基；R4＝4-C1；R5＝H；带R3和-CH2Y-的链彼此成反式][方法变式a)]溶在100ml甲苯中的6.2g 3-(3，4-二氯苯甲酰基)丙酸(式II化合物)、5g(-)-3-(4-氯苯氧基)-2S-羟基丙胺(式III化合物)和0.05g对甲苯磺酸一水合物的混合物，在配有迪安-斯达克水分离器的圆底烧瓶中加热回流5小时。将反应混合物冷却到室温后，真空蒸发溶剂得到棕色胶状物，使其经250g硅胶闪层析，使用1000ml己烷/乙酸乙酯(2∶1)作洗脱剂，得3.2g胶状物。将该胶状物用乙酸乙酯和己烷结晶，得到2.5g白色固体状标题化合物[mp.102-104°；[α]25D＝-8.01°(c＝1，MeOH)]。
原料如下获得方法1步骤A将21.6ml偶氮二甲酸二乙酯在25ml四氢呋喃中的溶液滴加到35.1g三苯基膦在75ml四氢呋喃中的溶液中。当该反应混合物中开始形成沉淀时，加入10gR( )-缩水甘油和17.3g对氯苯酚在10ml四氢呋喃中的溶液；将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，将所得的固体残留物溶在250ml己烷和250ml乙醚的混合物中。过滤除去不溶物，并用250ml己烷和250ml乙醚的混合物洗涤后，在真空下蒸发合并的有机相得到油状物，将其蒸发得到油状4-氯苯基-S( )-缩水甘油醚[b.p.＝112°/1.5mmHg；[α]25D＝ 4.81°(c＝1，CHCl3)]。
步骤B将15.5g 4-氯苯基-S( )-缩水甘油醚在25ml甲醇中的溶液在-78℃下加入密封瓶中的100ml氨中。将该密封瓶在油浴上40℃下加热18小时，然后冷却到-78℃并打开。除去溶剂得到白色固体状(-)-3-(4-氯苯氧基)-2S-羟基丙胺[m.p.107-111℃；[α]D25＝-4.67°(c＝1，CHCl3)]。
方法2将5g(±)-3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺在10ml甲醇中的溶液加到4.5g L(-)-二苯甲酰基酒石酸在10ml甲醇中的溶液中。用5ml甲醇冲洗烧瓶并加入该盐混合物中。将该盐混合物冷却到0℃以开始结晶。3小时后，过滤该盐混合物得到4.9g固体。将其溶在58ml甲醇中，过滤，然后加入约50ml乙醚到浊点。在室温下迅速发生结晶，得到4.2g产品。用最小量热甲醇和乙醚再次重结晶，得到白色固体[m.p.187-188℃；[α]25D＝-72.9°(c＝1，CH3OH)]。将该盐溶在2N NaOH中，水层用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有机提取物经无水MgSO4干燥，过滤和真空蒸发，得到(-)-3-(4-氯苯氧基)-2S-羟基丙胺[m.p.107-111℃；[α]23D＝-3.7°(c＝1，CH3OH)]。
实施例2( )-反式-2R-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]-噁唑-5(6H)-酮[实施例1化合物的非对映异构体][方法变式a)]按类似实施例1的方法使( )-3-(4-氯苯氧基)-2R-羟基丙胺反应，得到白色固体状标题化合物[m.p.102-104 ℃；[α]25D＝ 7.97°(c＝1，MeOH)]。
原料类似地按实施例1所述方法获得，或者使用从(S)(-)-缩水甘油开始的方法1，由步骤A得到油状4-氯苯基-S-(-)-缩水甘油醚[[α]25D＝-3.9°(c＝1，CHCl3)]，由步骤B得到白色固体状( )-3-(4-氯苯氧基)-2R-羟基丙胺[m.p.104-107°；[α]25D＝ 5.77°(c＝1，CHCl3)]；或者使用方法2，从等当量的D( )-二苯甲酰基酒石酸开始，代替L(-)-二苯甲酰基酒石酸，由此得到( )-3-(4-氯苯氧基)-2R-羟基丙胺[m.p.108-110℃；[α]25D＝ 3.6°(c＝1，CH3OH)]。
实施例3(±)-反式-2-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮和(±)-顺式-2-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮[实施例1和2的对映体的外消旋体带R3和-CH2Y的链彼此成反式；和相应的顺式外消旋体][方法变式a)]使24.5g 3-(3，4-二氯苯甲酰基)丙酸和20g 3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺的混合物按类似实施例1所述方法反应。经在750g硅胶上用5000ml二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)作洗脱剂进行闪层析，得到快移动产物和慢移动产物。将蒸发移动较快产物的溶剂后获得的胶状物用二氯甲烷和乙醚结晶，得到第一个标题化合物(m.p.126℃)。按类似方法得到作为移动较慢顺式产物的第二个标题化合物。
原料可按类似实施例1方法1步骤B所述方法获得，从4-氯苯基缩水甘油醚开始，在30℃使用氢氧化铵水溶液代替在-78℃使用氨，得到白色固体状3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺(m.p.85-87℃)。
实施例4(±)-反式-2-[(4-羧基苯氧基)甲基]-7a-(4-氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮[式IX＝Y＝O；Z＝CH2；R3＝4-氯苯基；R4＝4-COOH；R5＝H；外消旋体；带R3和-CH2Y的链彼此成反式；和相应的钠盐][方法变式b) 成盐]将38ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液滴加到8.0g(±)-反式-2-{[4-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)羰基]苯氧基]甲基}-7a-(4-氯苯基-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮(实施例51化合物)在100ml四氢呋喃中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16个小时。在旋转蒸发器上蒸发该反应混合物到干燥后，将得到的胶状物溶在乙酸乙酯中，用10ml冰冷0.5N HCl、水、盐水洗该有机溶液，经无水硫酸镁干燥和过滤。将滤液减压浓缩得到结晶固状游离酸形式的标题化合物1H-NMR[CDCl3，(CD3)2SO]12.12ppm(1H，m)；2.45-2.68(2H，m)；2.78(1H，m)；3.17(1H，dd)；4.02(2H，m)；4.18(1H，dd)；4.39(1H，m)；6.95(2H，d)；7.36(2H，d)；7.43(2H，d)；7.93(2H，d)；12.10(1H，bs).
将该酸溶在40ml甲醇和10ml二氯甲烷的混合物中，然后在室温下用1.8ml 1M甲醇钠的甲醇溶液处理5分钟。减压下浓缩该混合物，用乙醚研制得到的残留物，得到白色固状钠盐形式的标题化合物(m.p.＞200℃)。
从相应原料开始，按类似方法得到下列式I化合物(Phe＝苯基；rac＝外消旋物；Me＝甲基；DH＝二氢)实施例号 XYZ R3R4R5异构形式 方法变式类似的实施例号 m.p.5 OOCH2Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 395-97°6 OOCH2Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 314)7 OOCH24-C1-Phe4-ClH反式外消旋物 a) 3 99-100°8 OOCH24-Cl-Phe4-ClH顺式外消旋物 a) 376-78°9 OOCH24-F-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 99-100°10 OOCH24-F-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 376-78°11 OOCH24-MeO-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 128°12 OOCH24-MeO-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 3 117°13 OOCH24-F，3-CF3-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 101.5-103.5°14 OOCH24-F，3-CF3-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 388.5-90.5°15 OOCH2Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 141-142°16 OOCH2Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 3 157-158°17 OOCH24-PheO-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 381-82°18 OOCH24-PheO-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 315)19 OO C(CH3)24-C1-Phe4-ClH反式外消旋物 a) 3 124-126°20 OO C(CH3)24-C1-Phe4-ClH顺式外消旋物 a) 3 117-119°21 OO C(CH3)24-PheO-Phe 4-ClH反式外消旋物 a) 3 120-121°22 OO C(CH3)24-PheO-Phe 4-ClH顺式外消旋物 a) 323 OOCH21-萘基 4-ClH反式外消旋物 a) 3 166-167°24 OOCH21-萘基 4-ClH顺式外消旋物 a) 3实施例号 X YZR3R4R5异构形式方法变式 类似的实施例号m.p.25 O OCH22-萘 4-ClH 反式外消旋物 a) 3137°26 O OCH22-萘基 4-ClH 顺式外消旋物 a) 3145°27 O OCH29，10-二氢-菲-2-基 4-ClH 反式外消旋物 a) 3142-144°28 O OCH29，10-二氢-菲-2-基 4-ClH 顺式外消旋物 a) 3118-120°29 O OCH24-吡啶基 4-ClH 反式外消旋物 a) 3131-133°30 O OCH24-吡啶基 4-ClH 顺式外消旋物 a) 3140-143°31 O OCH2CH24-PheO-Phe 4-ClH 反式外消旋物 a) 3127°32 O OCH2CH24-PheO-Phe 4-ClH 顺式外消旋物 a) 333 O OCH2CH2Phe4-ClH 反式外消旋物 a) 3124-126°34 O OCH2CH2Phe4-ClH 顺式外消旋物 a) 3144-145°35 O OCH24-Cl-Phe 4-Cl3-Cl 反式外消旋物 a) 3116-119°36 O OCH24-Cl-Phe 4-Cl3-Cl 顺式外消旋物 a) 3127-129°37 O OCH23，4-二Cl-Phe 3-Cl4-Cl 反式外消旋物 a) 3105-108°38 O OCH23，4-二Cl-Phe 3-Cl4-Cl 顺式外消旋物 a) 3126-128°39 O OCH24-Cl-Phe 4-OMe H 反式外消旋物 a) 3104-106°40 O OCH24-Cl-Phe 4-OMe H 顺式外消旋物 a) 316)41 O OCH22-萘基 4-OMe H 反式外消旋物 a) 3128-130°42 O OCH22-萘基 4-OMe H 顺式外消旋物 a) 317)43 O SCH23，4-二-Cl-Phe 4-ClH 反式外消旋物 a) 3 80-83°44 O SCH23，4-二-Cl-Phe 4-ClH 顺式外消旋物 a) 3 76-79°45 S OCH24-Cl-Phe 4-ClH 反式外消旋物 a) 31)2)132-133.5°46 S OCH24-Cl-Phe 4-ClH 顺式外消旋物 a) 31)2)100-102°47 O OCH24-Cl-Phe 4-COOMe H 反式外消旋物 a) 33)4)138-140°9)48 O OCH24-Cl-Phe 4-COOMe H 顺式外消旋物 a) 33)4)52°10)实施例号 X Y ZR3R4R5异构形式 方法变式 类似的实施例号 m.p.49 O O CH24-PheO-Phe4-COOMeH反式外消旋物 a) 47 101-103°50 O O CH22-萘基4-COOMeH反式外消旋物 a) 47 119-121°51 O O CH24-Cl-Phe 4-COO(CH2)2SiMe3H反式外消旋物 a)35)6)92-93°52 O O CH24-Cl-Phe 4-COO(CH2)2SiMe3H顺式外消旋物 a)35)6)122-124°53 O O CH29，10-二氢-4-COO(CH2)2SiMe3H反式外消旋物 a) 5151-56°菲-2-基54 O O CH29，10-二氢-4-COO(CH2)2SiMe3H顺式外消旋物 a) 5249-54°菲-2-基55 O O CH29，10-二氢-菲-2-基 4-COOH H反式外消旋物 b)47)＞250°11)13)56 O O CH29，10-二氢-菲-2-基 4-COOH H顺式外消旋物 b)48)＞250°11)13)57 O O CH23-吡啶基4-ClH反式外消旋物 a)3 383-85°58 O O CH23-吡啶基4-ClH顺式外消旋物 a)3 138-140°59 O O CH22-吡啶基4-ClH反式外消旋物 a)3 98-100°60 O O CH22-吡啶基4-ClH顺式外消旋物 a)3 98-100°61 O O CH24-Cl-Phe 3-CF3H反式外消旋物 a)3 113-115°
1)在2g硅胶上用50ml乙酸乙酯/己烷(1∶5)作洗脱剂完成闪层析，得到第一个产物反式异构体和第二个产物顺式异构体。
2)按如下过程得到原料N-叔丁氧羰基-3-(4-氯苯氧基)-2-巯基丙胺(式III)步骤A将0.6ml 2N氢氧化钠，继之242mg 3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺加到搅拌下的262mg二碳酸二叔丁酯在10ml二氯甲烷中的混合物中，搅拌该混合物直到形成澄清溶液。用3ml水和2ml盐水洗该反应混合物，然后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到N-叔丁氧羰基-3-(4-氯苯氧基)-2-羟基丙胺(油状)。
步骤B在氮气保护下，将473μl的偶氮二甲酸二异丙酯在0℃下加入629mg三苯基膦在2ml四氢呋喃中的溶液中，得到的浆状混合物在0℃下搅拌30分。将362mg的步骤A产物和172μl硫代乙酸在2ml四氢呋喃中的溶液滴加到上述浆状混合物中，并使其升温到室温，过夜。真空蒸发溶剂得到粗品，将其经18g硅胶闪层析，用300ml乙酸乙酯/己烷(1∶3)作为洗脱剂，得到N-叔丁氧羰基-3-(4-氯苯氧基)-2-巯基丙胺乙酸硫酯(油状物)。
步骤C将2.7ml 15N氢氧化铵加到7.4g步骤B产物在200ml甲醇中的溶液中，搅拌该混合物16个小时。然后将该反应混合物倒入13ml 3NHCl的冷溶液中，用300ml乙醚提取。合并的有机提取物用10ml盐水洗，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产品，经150g硅胶闪层析，用1000ml乙酸乙酯/己烷(15∶85)作为洗脱剂，得到该胺。
3)在100g硅胶上用600ml乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脱剂完成闪层析，得到快移动产物反式异构体和慢移动产物顺式异构体。
4)按如下过程得到原料3-(4-甲氧羰基苯氧基)-2-羟基丙胺(式III)
步骤A4-羟基苯甲酸甲酯在碳酸钾存在下在乙腈中与3-氯-1，2-环氧丙烷反应，生成4-甲氧羰基苯基缩水甘油醚(白色固体)。
步骤B步骤A产物在室温下在密封瓶中与氨的甲醇溶液反应得到胺(白色固体)。
5)在30g硅胶上用250ml乙酸乙酯/己烷(1∶4)作洗脱剂进行闪层析，得到快移动产物反式异构体和慢移动产物顺式异构体。
6)按如下过程得到原料3-[[4-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基]苯氧基]-2-羟基丙胺(式III)步骤A4-羟基苯甲酸在四氢呋喃中与2-三甲基甲硅烷基乙醇在二环己基碳二亚胺存在下反应。生成的油状物经硅胶闪层析，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到固体4-羟基苯甲酸2-三甲基甲硅烷基乙醇酯。
步骤B步骤A产物在乙腈中在碳酸钾存在下与3-氯-1，2-环氧丙烷反应。常规后处理得到油状物，经70g硅胶闪层析，用600ml二氯甲烷/甲醇(95.5∶0.5)作为洗脱剂，得到[4-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基]苯基缩水甘油醚(油状物)。
步骤C步骤B中所得醚按实施例1方法1步骤B中所述方法，在钢瓶中与氨反应，但将该混合物在油浴中50℃加热16个小时。在真空下蒸除过剩氨和甲醇后，得到棕黄色固体状胺。
7)游离酸形式和钠盐形式，从实施例53化合物开始。
8)游离酸形式和钠盐形式，从实施例54化合物开始。
9)(淡黄色固体；乙酸乙酯/己烷)10)(升华)(淡黄色固体；乙酸乙酯/己烷)11)(钠盐)
12)1H-NMR(D2O)1.58ppm(1H，m)；2.00-2.60(8H，m)；3.20-3.63(4H，m)；6.40(2H，d)；6.60-7.38(7H，m)；7.60(2H，d)13)1H-NMR(D2O)1.80ppm(1H，m)；2.05-2.64(8H，m)；3.25(1H，m)；3.42(1H，m)；4.04(1H，m)；4.38(1H，m)；6.40(2H，d)；6.63-7.23(7H，m)；7.62(2H，d)14)1H-NMR2.23ppm(1H，m)；2.56-2.63(2H，m)；2.78(1H，m)；2.90(1H，dd)；3.60(1H，dd)；3.78(1H，dd)；4.38(1H，dd)；4.47(1H，m)；6.60(2H，d)；7.18(2H，d)；7.30-7.45(5H，m)15)1H-NMR2.12ppm(1H，m)；2.47-3.80(3H，m)；2.91(1H，dd)；3.62(1H，dd)；3.80(1H，dd)；4.01(1H，dd)；4.43(1H，m)；6.64(2H，d)；6.99-7.58(11H)16)1H-NMR2.21 ppm(1H，m)；2.45-2.92(4H，m)；3.61(1H，dd)；3.79(3H，s)；3.80(1H，dd)；4.38(1H，dd)，4.43(1H，m)；6.62(2H，d)；6.79(2H，d)；7.33(2H，d)；7.40(2H，d)17)1H-NMR；2.18ppm(1H，m)；2.63(2H，m)；2.81(1H，m)；2.98(1H，dd)；3.59(1H，dd)；3.76(3H，s)；3.79(1H，dd)；4.40(1H，dd)；4.58(1H，m)；6.59(2H，d)；6.71(2H，d)；7.45-8.0(7H，m)
游离形式或药学上可接受的适当盐形式，在下文中简称为“本发明药剂”的式I化合物，显示药理学活性。尤其它们是降低血糖剂。所以，它们被指定用作药物，例如治疗糖尿病。
这在标准试验中被显示，例如通过体外大鼠肌细胞系中L6肌细胞筛选来显示。
L6肌细胞筛选测定1-300μM浓度的药剂对大鼠肌细胞系中葡萄糖利用的直接作用。大鼠L6成肌细胞(American TypeCulture Collection)被保持在含5mM葡萄糖和10％小牛血清辅助剂的Dulbecco′s改进Eagle′s介质(DMEM，Gibco)中。将L6成肌细胞以3000细胞/孔的浓度涂覆在96孔微量滴定板上。在实验中涂覆后的第11天或第13天使用分化的肌细胞。所有试验药剂均溶在1％二甲亚砜(DMSO)的不含血清的试验介质中。DMSO对葡萄糖利用无影响。每项实验都包括下列内对照水、葡萄糖标准物(300mg/dl)、空白介质、对照介质、环格列酮标准物(30μM)和胰岛素剂量-响应曲线(0.03-1μM)。所有化合物按一式四份试验，在每次实验中其浓度为1、3、10、30、100和300μM。用试验化合物和含15mM葡萄糖的DMEM处理L6细胞20小时。葡萄糖的利用通过使用葡萄糖氧化酶分析(Giba Corning#S1004B)测定留在介质中的葡萄糖来评估。EC50是与对照相比估计产生最大响应50％的试验药剂的浓度。
抗糖尿病活性在体内例如在给予1-200mg/kg药物的雄性ob/ob小鼠上所作的ob/ob降血糖试验中被表明。使2-3月龄、体重约30g的小鼠在筛选前和其后试验期间置于控制周围温度22℃和12/12小时明/暗交替下的室内至少7天。在ob/ob筛选中，Purina啮齿动物饲料和水可随意得到。对于每次筛选，根据筛选前(第0天)小鼠最初血糖水平，比较小鼠，并将其置于治疗组中(每组6只小鼠)。动物连续3天，每日一次给予载体(0.5％羧甲基纤维素和0.2％Tween-80)或者含在载体中的试验化合物。管饲法口服给予动物0.1ml/10g体重的药物。在第一天，在给药后2小时和4小时从小鼠尾尖上取样检验血糖水平。在第3天，在给药后2、4和8小时取样检查血糖水平。通过葡萄糖氧化酶方法测定血糖水平(YSIModel 27，Yellow Springs，Ohio)。在第2天给药前和第3天在4小时的给药后取样检验过程前做小鼠行为观察。这些观察是基于10个行为指示，包括腹泻、死亡、流泪、运动、竖毛、抽搐、震颤、体位、呼吸频率和体温。它们选自Irwin S.的Comprehensive observationalassessmentla.A systematic，quantitative procedure for assessingthe behavioral and physiological state of the mouse，inPsychopharmacologica 12(1968)222-257页。
降低血糖的功效可通过比较对照组和治疗组的血糖水平来确定。功效为100％代表使血糖水平恢复到瘦鼠的正常血糖水平的能力。在第3天计算的ED50值是估计产生该药剂恢复正常血糖水平能力的最大功效50％的试验药剂量。
所以，本发明的药剂适用作降血糖制剂，例如用于治疗糖尿病。本发明药剂的抗糖尿病有效剂量将根据例如所用药剂种类、给药方式和病情而改变。但是，推荐日剂量为每日约50mg-约600mg，优选每日约100mg-约300mg，或约每日500mg，可方便给药，如分为等份剂量直到每日4次给药。本发明药剂可按照类似于以上用途的已知标准的方式给药。
已测定实施例3药剂即(±)-反式-2-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮具有的EC50在L6肌细胞试验中是约14μM，在ob/ob降血糖试验中是约62mg/kg。本发明的优选药剂实施例1化合物即(-)-反式-2S-[(4-氯苯氧基)甲基]-7a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮具有的EC50在L6肌细胞试验中是约10μM，在ob/ob降血糖试验中在约20-170mg/kg范围内具显著活性。
对以上用途，本发明药剂可本身或与常规的药用稀释剂和载体混合口服给药或非肠道给药。它们可按任何常规途径给药，特别是经肠途径如以片剂、可分散粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂和酏剂形式口服给药，和以溶液剂或乳剂形式非肠道给药。这些药用组合物可含最高为约90％的活性成分及载体或辅助剂。
含以下列出成分的胶囊可按常规技术制备和以每次一或二粒胶囊，每日2-4次的剂量用于治疗糖尿病成分 重量(mg)实施例1化合物250乳 糖 445胶体硅 50硬脂酸5总 量 750本发明也提供含本发明的药剂及至少一种药学上可接受载体或稀释剂的药用组合物。该组合物可按常规方法即将本发明药剂及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合来制备。例如，单位剂型含约25mg-约500mg的活性物质。
权利要求
1.游离形式或适当盐形式的式I化合物 其中X和Y各自独立地是氧或硫；Z是-CR1R2-或-CR1R2CH2-，其中R1和R2各自独立地是氢或低级烷基；R3是任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基各自独立地单取代或双取代的苯基；或是联苯基；苯氧基苯基；萘基；9，10-二氢菲基；或吡啶基；R4和R5各自独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或-COOR6，其中R6是氢、低级烷基或三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基。
2.按照权利要求1的游离形式或适当盐形式的式I化合物，其中，X和Y如权利要求1中定义；Z是-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；R3是任选被卤素、甲氧基或三氟甲基各自独立地单取代或双取代的苯基；4-苯氧基苯基；萘基；9，10-二氢菲基；或吡啶基；R4是氢；卤素；甲氧基；三氟甲基；或COOR6，其中R6是氢、甲基或(2-三甲基甲硅烷基)乙基；R5是氢或卤素。
3.游离形式或适当盐形式的(-)-反式-2S-[(4-氯苯氧基)甲基]-7 a-(3，4-二氯苯基)-2，3，7，7a-四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮。
4.制备按照权利要求1的化合物的方法，该方法包括a)为制备R6不是氢的式I化合物，使式II化合物与式III化合物反应 其中R3和Z如权利要求1定义 其中X、Y、R4和R5如权利要求1定义，R7是氢或胺保护基；或b)为制备R6是氢的式I化合物，水解其中R6是低级烷基或三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷基的式I化合物；并回收所得的游离形式或适当盐形式的式I化合物。
5.药用组合物，包含按照权利要求1-3中任一项的游离形式或药学上可接受的适当盐形式的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及游离或适当盐形式的下式I的噁唑和噻唑类化合物，其中取代基具有不同的意义。它们可通过偶合或水解来制备。该化合物可用作药物，尤其作为治疗糖尿病的降血糖制剂。
文档编号C07D498/04GK1130186SQ9511572
公开日1996年9月4日 申请日期1995年9月12日 优先权日1994年9月13日
发明者T·D·艾赫, S·H·秦, J·纳德森, W·R·J·辛普森, W·J·豪力汉 申请人:山道士有限公司
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