专利名称：取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的取代2-氯-3，4，5-三氟苯，尤其是2-氯-3，4，5-三氟硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺，2-氯-3，4，5-三氟苄腈和2-氯-3，4，5-三氟代氯苯以及其制备方法。
本发明的新化合物是生产6-氟-8-卤代喹诺酮羧酸系列的现代高效抗菌药的有价值的中间体。
可以用文献(EP-A-0198192，EP-A-0357047)已知方法从2，3-二卤代-4，5-二氟-苯甲酸制备6-氟-8-卤代喹诺酮羧酸。在本文中2，3-二卤代-4，5-二氟苯甲酸2位(该位置对所要求的环化很重要)上卤原子和性质并不重要。2位上氟原子有能被容易除去的优点，但是在该位置上引入氟原子总是增大技术复杂性，因此增大费用。因此，环化的同时用氯原子替代氟原子是尤其有利的。
至今为止2，3，4，5-四氟苯甲酸一直被用作生产6，8-二氟喹诺酮羧酸的原料。2，3，4，5-四氟苯甲酸的制备方法已有描述，例如，在EP-A-0510490或EP-A-0140482中。依据所选择的制备方法，这些替代制备方法的缺点是必须经历复杂、多步合成工序，并且必然遇到由必然生成的氟化氢引起的腐蚀问题。其中氟化氢是合成过程中释放的。
因此需要能简单制备2-氟-3，4，5-三氟苯甲酸的新中间体，这些新中间体应该能从容易得到的原料简单地制备，并且得到高产率，其中原料可以工业量得到。而且，也应该保证得到2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸不那么复杂，并且高产率，同时高纯度。
本发明的目的由下式取代的2-氯-3，4，5-三氟苯达到 其中R为NO2，NH2，CN或Cl。
本发明因此涉及下面化合物，2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺，2-氯-3，4，5-三氟苄腈和2-氯-3，4，5-三氟氯代苯，尤其是2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺和2-氯-3，4，5-三氟苄腈，优选2-氯-3，4，5-三氟硝基苯和2-氯-3，4，5-三氟苄腈，尤其优选2-氯-3，4，5-三氟苄腈。
通过将2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯转变成2-氯-3，4，5-三氟苯胺，然后将后者转变成2-氯-3，4，5-三氟代苄腈，再例如通过水解从2-氯-3，4，5-三氟苄腈制备2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸，得到要求用于制备6，8-二氟代喹啉羧酸的2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸。然而，也可以将2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯经过2-氯-3，4，5-三氟苯胺转变成2-氯-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯-3，4，5-三氟代溴苯，然后用2-氯-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯-3，4，5-三氟代溴苯直接或转变成2-氯-3，4，5-三氟代苄腈之后得到所需要的2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸。
本发明也涉及制备下式取代的2-氯-3，4，5-三氟苯的方法 其中R为NO2，NH2，CN，Cl，或Br。该方法包括在不溶于水的溶剂存在或不存在下于-10到50℃2，3，4-三氟代氯苯与一种硝化试剂反应，在有机溶剂存在下还原2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯或含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，分离2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，如果需要，重氮化该产物，和把重氮基转变成氯原子，溴原子或氰化物基。
本发明方法的一个优点是可以使用2，3，4-三氟代氯苯作原料。2，3，4-三氟代氯苯可以相对简单方式从已经以工业规模得到的原料制备。具体地说，相对容易得到的2，3，4-三氟代硝基苯在脱硝基氯化条件下反应，得到所需的2，3，4-三氟代氯苯。反应顺利进行，得到高产率所需的2，3，4-三氟代氯苯。
在亲电取代条件下(例如Friedel-Crafts酰化或溴化)条件下，使用2，3，4-三氟代氯苯总是得到不同异构体的混合物，即相应的(所需)2-氯代产物和其中氯原子在5位上的(不需要)产物。例如，用氯代乙酰氯酰基化仅得到31%的2-氯代-3，4，5-三氟代氯代乙酰苯，而得到69%不需要的5-氯代-2，3，4-氯代-乙酰苯(DE-A-4123322)。2，3，4-三氟代氯苯的溴化得到含有比率恰好为50∶50的2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯和5-氯代-2，3，4-三氟代溴苯的混合物(见对比实施例)。
以此为背景，本发明方法在相对而言极其温和的条件下通过硝化得到其中含75%或更高所需2-氯代-3，4，5-三氟代硝基苯主产物和25%或更低的不需要的5-氯代-2，3，4-三氟代硝基苯副产品应当看作是令人惊奇的。因为2-氯代-3，4，5-三氟代硝基苯可以还原成相应的2-氯代-3，4，5-三氟代苯胺，它可被重氮化，随后通过Sandmeyer反应转变成相应的2-氯代-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯，所以本发明也提供了得到2-氯化3，4，5-三氟代氯苯和2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯的高选择性方法。
下图以示意的方式举例说明个别反应步骤，包括重新处理个别反应产物的可能方法。
(Ⅰ)＝2，3，4-三氟代氯苯(Ⅱ)＝2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯(Ⅲ)＝2-氯-3，4，5-三氟代苯胺(Ⅳ)＝2-氯-3，4，5-三氟代重氮盐阳离子(Ⅴ)＝2-氯-3，4，5-三氟代氯苯(1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯)(Ⅵ)＝2-氯-3，4，5-三氟代溴苯(Ⅶ)＝2-氯-3，4，5-三氟代苄腈(Ⅷ)＝2-氯-3，4，5-三氟代苯甲酸2，3，4-三氟代氯苯首先与含有或形成作为实际硝化物种的NO 2的硝化剂反应。硝化剂通常含有硝酸，NO，NO2，N2O3和/或N2O4，如果需要，溶于硫酸或发烟硫酸中。一种高度适用的硝化剂是溶于硫酸或发烟硫酸中的硝酸。使用含有2-100%(重量)，尤其10-65%(重量)，优选15-40%(重量)硝酸的硝化剂一般得到满意结果。
硝酸与2，3，4-三氟化氯苯的摩尔比为(从0.5到2.5)∶1，尤其(从1到1.5)∶1，优选(从1.05到1.2)∶1时使用硝化剂有利。在本文中应注意的事实是在水存在下NO，NO2，N2O3和/或N2O4，尤其是NO2，N2O3和/或N2O4在某种程度上也形成硝酸。
如上所述，在不溶于水的溶剂存在或不存在下可进行2，3，4-三氟代氯苯的硝化。在硝化反应条件下为惰性的有机溶剂用作不溶于水的溶剂。在这些溶剂中，可以推荐的一般为单一或多氯化的脂肪烃或其混合物，尤其是1到8个碳原子的单一或多氯化的脂肪烃及其混合物。
高度适用的不溶于水的溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1到4个碳原子的单一或多氯化的脂肪烃，或这些化合物的混合物。
一般来说，不溶于水溶剂的量不重要。在大多数情况下不溶于水溶剂与2，3，4-三氟代氯苯的重量比为(从0.2-10)∶1，尤其是(从1到7.5)∶1，优选(从1.5到5)∶1是适当的。
如上所述，可以在相对低温下进行硝化。通常在-5-40℃，尤其是0-30℃下2，3，4-三氟代氯苯与硝化剂反应。也可以使用高于40℃的温度，但这样做没有什么好处。也可以在-5℃之下进行硝化，但必须进行较长的反应时间。
2，3，4-三氟代氯苯的硝化产生含有2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物。该混合物无需分离步骤分离，可有利地用于随后的还原阶段。如果采纳该方法，不需要的5-氯-2，3，4-三氟代苯衍生物在后面某一时间如在苯胺，腈，溴-或氯-化合物阶段，尤其是在苯胺或腈阶段及时地分离出去。然而，也可以通过例如分馏，萃取蒸馏，熔融结晶，重结晶或色谱，或通过这些方法的结合来处理含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，以及在随后的还原阶段使用2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯。
硝化后，如果需要，冷水加到硝化混合物中以便稀释仍然存在的任何硫酸，此后，对还原条件惰性的有机溶剂加到硝化产物混合物中以便将它们还原成相应的胺混合物。适当的有机溶剂是脂肪烃，环烷烃，芳香烃，1-6个碳原子的脂肪醇或形成于1-6个碳原子的链烷醇和1-6个碳原子的脂肪羧酸的脂肪族羧酸烷基酯。在这些有机溶剂之一存在或上述有机溶剂混合物存在下进行还原是有利的。
可以提到，但未使权利要求完全列出的适当有机溶剂实例为己烷，甲基环己烷，甲苯，邻-二甲苯，间-二甲苯，对-二甲苯，二甲苯异构体混合物，甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯和/或丁氧基乙酸3-甲氧基丁酯，尤其是甲苯，邻-二甲苯，间-二甲苯，对-二甲苯，二甲苯异构体混合物，甲醇，乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。也可以使用两种或多种这些有机溶剂的混合物。
可以通过常用方法例如在Houben-Weyl，Methuden der organischen Chemie(有机化学方法]卷XI/1，360-490页中描述的方法将硝基还原成相应的氨基。如果在氢化催化剂存在下用氢或肼，或用铁，低价硫化合物如H2S，多硫化合物或连二亚硫酸盐，锡，二氯化锡，氧化铁(Ⅱ)或氢供体作还原剂，还原尤其简单。
适当的氢化催化剂是常用的含过渡金属催化剂，它们可以包括载体材料，也可不含载体。
通常于0-100℃，尤其是40-90℃，在含有镍，铂或钯，如果需要，和载体的氢化催化剂存在下于0.05-20MPa，尤其是0.1-10MPa，优选0.2-8MPa的压力下用氢进行还原。载体材料的实例是氧化铝，浮石，活性炭，硅酸，硅藻土，硅胶和SiO2。也可以使用上述载体物质混合物。
适当的氢化催化剂实例是阮内镍，硅藻土或硅酸上的镍，氧化铝、浮石或活性炭上的Pd和/或Pt，尤其是活性炭上的Pd和活性炭上的Pt，优选活性炭上的Pt。对于每种情况下基于欲氢化的产物，镍催化剂用量为0.5-5%(按质量计)，尤其是1-4%(按质量计)(按镍计算)，贵金属催化剂用量为0.05-3%(按重量计)，尤其是0.3-1%(按重量计)(按纯过渡金属计算)。如果需要，催化剂可以通过适当添加剂如胺类或BaSO4或适当处理方法如局部中毒来改性。
当铁用作还原剂时，通常加入一种酸，尤其是无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4进行还原。另一种选择是所谓的转移氢化方法(Howben-Weyl，Menthoden der orgamschen Chemie(有机化学方法)，卷IV/1c，67-76页)。在这种情况下氢供体用于替代氢。
可用于氢供体的化合物实例是1，3-环己二烯，环己烯或肼。
还原(氢化)结束后，例如通过过滤热反应产物分出催化剂，浓缩，随后过滤或分馏，得到反应产物。在本文中，由于所得苯胺衍生物对空气的敏感性，加入抗氧剂如肼，井盐或2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚是合理的。
还原结束后，含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺-和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺通常通过蒸馏，熔融结晶，色谱或简单相分离(萃取)来分离。分离方法取决于原料性质和所需最终产物的性质，以及在最终产物中要求的纯度。如果目的是分离含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，那么通过简单蒸馏处理还原的粗混合物是明智的。另一方面，如果从含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物中分离纯的2-氯-3，4，5-三氟代苯胺，那么建议通过分馏处理还原的粗混合物。
随后于-20-50℃，尤其是-10-30℃用亚硝酸或形成亚硝酸的物质重氮化含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺。实际重氮化的物种应视为NO ，它由亚硝酸形成。5-氯-2，3，4-三氟代苯胺和/或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺与亚硝酸以1∶(0.9-10)，尤其是1∶(1-5)，优选1∶(1.05-2)的摩尔比进行反应。所用的重氮化试剂的实例是亚硝基硫酸和无机酸如盐酸，硫酸，氢溴酸和氢碘酸中的碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐，亚硝酸从其中形成。
重氮化作用将原始氨基转变成重氮化基团(重氮基)。在随后的步骤中在铜或铜盐存在下重氮化基团(重氮基)与碱金属氯化物，碱金属溴化物，碱金属氰化物，碱土金属氯化物，碱土金属溴化物和/或碱土金属氰化物反应，然后转换成氯原子，溴原子或氰基(Sand-meyer反应)。
该反应导致所需的2-氯-3，4，5-三氟代氯苯(1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯)，2-氯-3，4，5-三氟代溴苯和2-氯-3，4，5-三氟代苄腈，后者可以直接通过将重氮基转变成氰基或通过从2-氯-3，4，5-三氟代溴苯的溴-氰基交换来制备。2-氯-3，4，5-三氟代苄腈可简单地通过水解转变成2-氯-3，4，5-苯甲酸，它(在开始时已详述)反过来可用于制备6，8-氟代喹诺酮羧酸。
个别反应步骤可以在大气压下，大气压以下或大气压以上的压力下进行。
下式取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯类
其中R为NO2，NH2，CN或Cl，可用作制备2-氯-3，4，5-三氟代苯甲酸和抗菌药的原料。
下面实施例说明本发明，而不限制本发明。
实施例12-氯-3，4，5-三氟代硝基苯从68.8%(按重量计)100%强度H2SO4和31.2%(按重量计)100%强度的HNO3制备的64.8g(0.35mol)混合酸于21℃冷却下在1小时内滴加到54.9g(0.33mol)2，3，4-三氟代氯苯在47.2g(0.11mol)20%强度的发烟硫酸中的原料中。搅拌混合物30分钟，用330g冰水水解。相分离(57.6g有机相)，通过摇动用65g甲苯萃取水相，得到429.1g黄色水相和66.2g黄色甲苯相。用50g10%浓度的碳酸钠溶液洗合并的有机相两次，再用75g水洗3次。得到117.7g有机相，包括58.8g(0.278mol 84%)可以通过分馏分离(2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯与5-氯-2，3，4-三氟代苯的异构体比率(NMR)＝76∶24)或者可作为混合物进一步处理而在后面阶段分离异构体的氯代三氟代硝基苯。
如果使用50g 100%强度硫酸稀释剂中的0.15mol2，3，4-三氟代氯苯以及用30.5g(0.165mol)从68.8%(按重量计)100%强度H2SO4和31.2%(按重量计)100%强度HNO3于5-12℃制备的混合酸，那么定量加入1小时及随后再搅拌1小时后反应完全。结果基本上相同。
2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝7.76(q，1H，J＝2.25Hz，J＝6.84Hz，J＝9.16Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-127.08(q，1F，J＝2.25Hz，J＝7.4Hz，J＝19.7Hz，Ar-F3)-131.17(q，1F，J＝7.4Hz，J＝9.16Hz，J＝20.8Hz，Ar-F5)-147.34(q，1F，J＝6.84Hz，J＝19.7Hz，J＝20.8Hz，Ar-F4)MSm/z(%)＝61(12.3)，68(6.7)，9(8.6)，75(7.3)，79(10.1)，80(28.7)，91(7.9)，93(6.8)，99(23.6)，111(7.8)，115(81.9)，117(28)，130(29.7)，153(41.9)，155(14.3)，165(63.3)，167(21.3)，181(37.9)，183(12.3)，211(M ，100)，212(7.4)，213(33)
5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝8.07(q，1H，J＝2.44Hz，J＝6.83Hz，J＝7.03Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-121.52(q，1F，J＝6.83Hz，J＝14.6Hz，J＝19.32Hz，Ar-F4)-127.12(q，1F，J＝7.03Hz，J＝14.6Hz，J＝20.6Hz，Ar-F2)-150.64(q，1F，J＝2.44Hz，J＝19.32Hz，J＝20.6Hz，Ar-F3)MSm/z(%)＝61(14.7)，80(37.2)，99(30)，115(97.2)，117(34.2)，130(36.2)，153(65.6)，155(21.7)，165(61.9)，167(20.4)，181(44.2)，183(16.3)，211(M ，100)，213(32.7)实施例22-氯-3，4，5-三氟代苯基117.7g从实施例1制备的粗产物(2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯在甲苯中的溶液)于40℃作为原料引入0.7g亚硫酸化的Pt/C催化剂。反应混合物加热到80℃，氢气稍微过压。5小时后还原结束，可不再用气相色谱(GC)检测硝基化合物。滤出催化剂，用75g甲苯洗，从滤液中分离出水相(5.6g)。在大气压下蒸出大部分甲苯.在1mbar/80℃下蒸馏剩余的残余物，得到44.0g(0.242mol，87%)的两个异构体氯代-三氟代苯胺的混合物(2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺)，其为无色固体(苯胺类在馏出液中的比率为78∶22)。也可以通过分馏分离苯胺，在这种情况下首先蒸出所需的2-氯-3，4，5-三氟代苯胺2-氯-3，4，5-三氟代苯胺IRν[cm-1]＝680，825，880，1045，1075，1125，1200，1250，1470，1520，1615，1645，3430，3520.
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝6.38(q，1H，J＝2.3Hz，J＝6.7Hz，J＝11.45Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-134.51(q，1F，J＝2.3Hz，J＝6.1Hz，J＝21.2Hz，Ar-F3)-136.73(q，1F，J＝6.1Hz，J＝11.45Hz，J＝21.8Hz，Ar-F5)-172.09(q，1F，J＝6.7Hz，J＝21.2Hz，J＝21.8Hz，Ar-F4)
MSm/z(%)＝68(3.8)，69(6.9)，70(4.4)，75(7.3)，76(3.8)，79(2.7)，80(3.4)，91(3.9)，93(3.7)，94(3.7)，96(2.1)，99(13.7)，100(2.8)，118(9.7)，119(33.8)，125(2.8)，126(16.0)，144(2.6)，145(10.5)，146(11.9)，153(8.7)，154(3.3)，155(3.1)，161(2.8)，181(M ，100)，182(7.9)，183(32.8)5-氯-2，3，4-三氟代苯胺IRν[cm-1]＝705，870，1020，1170，1225，1260，1515，1615，1645，3420，35101H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝6.56(q，1H，J＝2.45Hz，J＝6.5Hz，J＝8.25Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-149.52(q，1F，J＝1.0Hz，J＝6.5Hz，J＝21.0Hz，Ar-F4.2)-157.13(q，1F，J＝1.0Hz，J＝8.25Hz，J＝19.45Hz，Ar-F2.4)-157.81(q，1F，J＝2.45Hz，J＝19.45Hz，J＝21.0，Ar-F3)实施例3(对比实施例)111.9g(0.7mol)溴在3.5小时内滴加到100℃的99.9g(0.6mol)2，3，4-三氟代氯苯和4g(72mmol)铁的原料中。随后混合物在回流温度下搅拌直到总反应时间达到24小时。冷却后，烧瓶内容物与10%浓度亚硫酸钠水溶液被仔细地混合，直到溶液的氧化效果不再明显。分出有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，分馏(初量127.2g)。粗产物含比率为59∶41的2-氯-3，4，5-三氟代溴苯和5-氯-2，3，4-三氟代溴苯。有机相除含18%原料和68%单溴代化合物外，还含13.5%二溴代化合物(全部GC测定，α/α)。得到74.7g(0.337mol，56.6%)纯度＞96%且异构体比率如指示的单溴化化合物的混合物。包括存在于中间体和初期部分中的量，得到86.1g(65%)单溴代-氯-三氟代苯的混合物。
实施例42-氯-3，4，5-三氟代苄腈94.5g(0.59mol)硫酸铜溶于206g水。随着搅拌，该溶液加到由155g水，65.0g(1.0mol)氰化钾和30.0g(0.44mol)25%浓度氨水溶液制备的溶液中。用冰浴冷却。得到黑棕到黑绿色溶液。
在分离瓶中，92.6g(0.51mol)2-氯-3，4，5-三氟代苯胺加到200g30%浓度盐酸中，加入100g冰，进行冷却。通过外部冷却温度调到-10℃。在搅拌和冷却的同时，60g水中的36.2g(0.52mol)亚硝酸钠加到该混合物中。用水将变粘的黄色反应混合物填至2升，加完后继续搅拌15分钟。
起初制备的含铜溶液倒入冰中，然后重氮盐溶液加到该混合物。当定量加完后，用25%浓度氨水溶液调节所得混合物的pH为8。
用二氯甲烷萃取混合物，得到含2-氯-3，4，5-三氟代苄腈(62.3%)和10.4%所用苯胺的有机相。通过用10%浓度盐酸多次洗涤除去苯胺，然后分馏剩余溶液。得到54.3g(0.283mol，56%)浅黄色固体2-氯-3，4，5-三氟代苄腈(纯度(GC)＞95%)2-氯-2，3，4-三氟代苄腈1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝7.77(ddd，1H，JAD＝2.3Hz，JCD＝7.6Hz，JBD＝10.3Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-129.2(ddd，1F，JAD＝2.3Hz，JAB＝7.3Hz，JAC＝20.5Hz，Ar-F3)-134.1(ddd，1F，JAB＝7.3Hz，JBD＝10.3Hz，JBC＝20.7Hz，Ar-F5)-148.8(ddd，1F，JCD＝7.36Hz，JAC＝20.5Hz，JBC＝20.7Hz，Ar-F4)如果异构体混合物代替基本上异构体纯的苯胺，那么反应类似进行(也见实施例5)。
实施例5
1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯20g(0.16mol)亚硫酸钠和40g氯化钠加到82g(0.2mol)硫酸铜五水合物的溶液中以沉淀氯化铜(Ⅰ)，它溶于100ml浓盐酸中。在搅拌下48.3g(0.266mol)2-氯-3，4，5-三氟代苯胺/5-氯-2，3，4-三氟代苯胺(按照NMR比率为78∶22)加到该溶液中。混合物冷至10℃，滴加30g(0.352mol)亚硝酸钾在60g水中的溶液。加入过程中，混合物温度保持在20℃以下。定量加完后，继续搅拌1小时，然后混合物于80℃加热30分钟，冷却，用氢氧化钠溶液使其变为碱性。通过水蒸气蒸馏先纯化产物混合物。分离在馏出物中分出的油相，然后分馏(41g)。得到32.3g(0.161mol，60%)1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯和1，5-二氯-2，3，4-三氟代苯的75∶25混合物。
权利要求
1.一种如下式取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯 其中R为NO2，NH2，CN或Cl。
2.一种制备下式一种取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯的方法， 其中R为NO2，NH2，CN，Cl或Br，该方法包括在不溶于水的溶剂存在或不存在下于-10到50℃下2，3，4-三氟代氯苯与一种硝化试剂反应，在有机溶剂存在下还原2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯或含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，分离2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，如果需要，重氮化该产物，和把重氮基转变成氯原子，溴原子或氰基。
3.按照权利要求2的方法，其中如果需要，含硝酸，NO，NO2，N2O3和/或N2O4的硝化剂溶于硫酸或发烟硫酸中。
4.按照权利要求2或3的方法，其中硝化剂含2-100%(按重量计)，尤其是10-65%(按重量计)，优选15-40%(按重量计)的硝酸。
5.按照权利要求2到4中一个或多个所要求的方法，其中按照硝酸与2，3，4-三氟代氯苯的摩尔比为(0.5-2.5)∶1，尤其是(1-1.5)∶1，优选(1.05∶1.2)∶1使用硝化剂。
6.按照权利要求2到5中一个或多个所要求的方法，其中在反应条件下对硝化剂惰性的有机溶剂用作不溶于水的溶剂。
7.按照权利要求2到6中一个或多个所要求的方法，其中单一或多氯化的脂肪烃或其混合物用作不溶于水的溶剂。
8.按照权利要求2-7中一个或多个所要求的方法，其中二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1-4个碳原子的单一或多氯化的脂肪烃或这些化合物的混合物用作不溶于水的溶剂。
9.按照权利要求2-8中一个或多个所要求的方法，其中不溶于水溶剂与2，3，4-三氟代氯苯的重量比为(0.2-10)∶1，，尤其是(1-7.5)∶1，优选(1.5-5)∶1。
10.按照权利要求2-9中一个或多个所要求的方法，其中于-5-40℃，尤其是0-30℃下2，3，4-三氟代氯苯与硝化剂反应。
11.按照权利要求2-10中一个或多个所要求的方法，其中在脂肪烃，环烷烃或芳香烃，1-6个碳原子的脂肪醇或1-6个碳原子链烷醇与1-6个碳原子脂肪羧酸形成的脂肪羧酸烷基酯作为有机溶剂存在下进行还原。
12.按照权利要求2-11中一个或多个所要求的方法，其中己烷，甲基环己烷，甲苯，二甲苯，甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯和/或叔丁氧基乙酸3-甲氧基丁酯用作有机溶剂。
13.按照权利要求2-12中一个或多个所要求的方法，其中在氢化催化剂存在下用氢或肼，用铁，用肼或用氢供体进行还原。
14.按照权利要求2-13中一个或多个所要求的方法，其中在含镍，铂或钯，如果需要，和载体的氢化催化剂存在下于0-100℃，尤其是40-90℃下在0.05-20MPa，尤其是0.1-10MPa的压力下用氢进行还原。
15.按照权利要求2-13中一个或多个所要求的方法，其中用1，3-环己二烯，环己烯或肼作为氢供体来进行还原。
16.按照权利要求2-13中一个或多个所要求的方法，其中用肼或用氢供体于0-100℃，尤其是20-80℃，优选40-75℃下进行还原。
17.按照权利要求2-16中一个或多个所要求的方法，其中含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺通过蒸馏，熔融结晶或色谱或通过简单的相分离来进行分离。
18.按照权利要求2-17中一个或多个所要求的方法，其中用亚硝酸或形成亚硝酸的物质于-20-50℃，尤其是-10-80℃下重氮化2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物。
19.按照权利要求2-18中一个或多个所要求的方法，其中5-氯-2，3，4-三氟代苯胺和/或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺与亚硝酸的摩尔比为1∶(0.9-10)，尤其是1∶(1-5)，优选1∶(1.05-2)。
20.按照权利要求2-19中一个或多个所要求的方法，其中在铜或铜盐存在下重氮基与碱金属氯化物，溴化物或氰化物和/或碱土金属氯化物，溴化物或氰化物反应，并且转换成氯原子，溴原子或氰基。
21.一种使用下列取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯作原料来制备2-氯-3，4，5-三氟代苯甲酸或抗菌药的方法， 其中R为NO2，NH2，CN或Cl。
全文摘要
本发明涉及上式取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯，其中R为NO
文档编号C07C205/12GK1112917SQ9510509
公开日1995年12月6日 申请日期1995年5月5日 优先权日1994年5月9日
发明者R·弗曼, T·沙赫 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及新的取代2-氯-3，4，5-三氟苯，尤其是2-氯-3，4，5-三氟硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺，2-氯-3，4，5-三氟苄腈和2-氯-3，4，5-三氟代氯苯以及其制备方法。
本发明的新化合物是生产6-氟-8-卤代喹诺酮羧酸系列的现代高效抗菌药的有价值的中间体。
可以用文献(EP-A-0198192，EP-A-0357047)已知方法从2，3-二卤代-4，5-二氟-苯甲酸制备6-氟-8-卤代喹诺酮羧酸。在本文中2，3-二卤代-4，5-二氟苯甲酸2位(该位置对所要求的环化很重要)上卤原子和性质并不重要。2位上氟原子有能被容易除去的优点，但是在该位置上引入氟原子总是增大技术复杂性，因此增大费用。因此，环化的同时用氯原子替代氟原子是尤其有利的。
至今为止2，3，4，5-四氟苯甲酸一直被用作生产6，8-二氟喹诺酮羧酸的原料。2，3，4，5-四氟苯甲酸的制备方法已有描述，例如，在EP-A-0510490或EP-A-0140482中。依据所选择的制备方法，这些替代制备方法的缺点是必须经历复杂、多步合成工序，并且必然遇到由必然生成的氟化氢引起的腐蚀问题。其中氟化氢是合成过程中释放的。
因此需要能简单制备2-氟-3，4，5-三氟苯甲酸的新中间体，这些新中间体应该能从容易得到的原料简单地制备，并且得到高产率，其中原料可以工业量得到。而且，也应该保证得到2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸不那么复杂，并且高产率，同时高纯度。
本发明的目的由下式取代的2-氯-3，4，5-三氟苯达到 其中R为NO2，NH2，CN或Cl。
本发明因此涉及下面化合物，2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺，2-氯-3，4，5-三氟苄腈和2-氯-3，4，5-三氟氯代苯，尤其是2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺和2-氯-3，4，5-三氟苄腈，优选2-氯-3，4，5-三氟硝基苯和2-氯-3，4，5-三氟苄腈，尤其优选2-氯-3，4，5-三氟苄腈。
通过将2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯转变成2-氯-3，4，5-三氟苯胺，然后将后者转变成2-氯-3，4，5-三氟代苄腈，再例如通过水解从2-氯-3，4，5-三氟苄腈制备2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸，得到要求用于制备6，8-二氟代喹啉羧酸的2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸。然而，也可以将2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯经过2-氯-3，4，5-三氟苯胺转变成2-氯-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯-3，4，5-三氟代溴苯，然后用2-氯-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯-3，4，5-三氟代溴苯直接或转变成2-氯-3，4，5-三氟代苄腈之后得到所需要的2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸。
本发明也涉及制备下式取代的2-氯-3，4，5-三氟苯的方法 其中R为NO2，NH2，CN，Cl，或Br。该方法包括在不溶于水的溶剂存在或不存在下于-10到50℃2，3，4-三氟代氯苯与一种硝化试剂反应，在有机溶剂存在下还原2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯或含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，分离2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，如果需要，重氮化该产物，和把重氮基转变成氯原子，溴原子或氰化物基。
本发明方法的一个优点是可以使用2，3，4-三氟代氯苯作原料。2，3，4-三氟代氯苯可以相对简单方式从已经以工业规模得到的原料制备。具体地说，相对容易得到的2，3，4-三氟代硝基苯在脱硝基氯化条件下反应，得到所需的2，3，4-三氟代氯苯。反应顺利进行，得到高产率所需的2，3，4-三氟代氯苯。
在亲电取代条件下(例如Friedel-Crafts酰化或溴化)条件下，使用2，3，4-三氟代氯苯总是得到不同异构体的混合物，即相应的(所需)2-氯代产物和其中氯原子在5位上的(不需要)产物。例如，用氯代乙酰氯酰基化仅得到31%的2-氯代-3，4，5-三氟代氯代乙酰苯，而得到69%不需要的5-氯代-2，3，4-氯代-乙酰苯(DE-A-4123322)。2，3，4-三氟代氯苯的溴化得到含有比率恰好为50∶50的2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯和5-氯代-2，3，4-三氟代溴苯的混合物(见对比实施例)。
以此为背景，本发明方法在相对而言极其温和的条件下通过硝化得到其中含75%或更高所需2-氯代-3，4，5-三氟代硝基苯主产物和25%或更低的不需要的5-氯代-2，3，4-三氟代硝基苯副产品应当看作是令人惊奇的。因为2-氯代-3，4，5-三氟代硝基苯可以还原成相应的2-氯代-3，4，5-三氟代苯胺，它可被重氮化，随后通过Sandmeyer反应转变成相应的2-氯代-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯，所以本发明也提供了得到2-氯化3，4，5-三氟代氯苯和2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯的高选择性方法。
下图以示意的方式举例说明个别反应步骤，包括重新处理个别反应产物的可能方法。
(Ⅰ)＝2，3，4-三氟代氯苯(Ⅱ)＝2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯(Ⅲ)＝2-氯-3，4，5-三氟代苯胺(Ⅳ)＝2-氯-3，4，5-三氟代重氮盐阳离子(Ⅴ)＝2-氯-3，4，5-三氟代氯苯(1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯)(Ⅵ)＝2-氯-3，4，5-三氟代溴苯(Ⅶ)＝2-氯-3，4，5-三氟代苄腈(Ⅷ)＝2-氯-3，4，5-三氟代苯甲酸2，3，4-三氟代氯苯首先与含有或形成作为实际硝化物种的NO 2的硝化剂反应。硝化剂通常含有硝酸，NO，NO2，N2O3和/或N2O4，如果需要，溶于硫酸或发烟硫酸中。一种高度适用的硝化剂是溶于硫酸或发烟硫酸中的硝酸。使用含有2-100%(重量)，尤其10-65%(重量)，优选15-40%(重量)硝酸的硝化剂一般得到满意结果。
硝酸与2，3，4-三氟化氯苯的摩尔比为(从0.5到2.5)∶1，尤其(从1到1.5)∶1，优选(从1.05到1.2)∶1时使用硝化剂有利。在本文中应注意的事实是在水存在下NO，NO2，N2O3和/或N2O4，尤其是NO2，N2O3和/或N2O4在某种程度上也形成硝酸。
如上所述，在不溶于水的溶剂存在或不存在下可进行2，3，4-三氟代氯苯的硝化。在硝化反应条件下为惰性的有机溶剂用作不溶于水的溶剂。在这些溶剂中，可以推荐的一般为单一或多氯化的脂肪烃或其混合物，尤其是1到8个碳原子的单一或多氯化的脂肪烃及其混合物。
高度适用的不溶于水的溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1到4个碳原子的单一或多氯化的脂肪烃，或这些化合物的混合物。
一般来说，不溶于水溶剂的量不重要。在大多数情况下不溶于水溶剂与2，3，4-三氟代氯苯的重量比为(从0.2-10)∶1，尤其是(从1到7.5)∶1，优选(从1.5到5)∶1是适当的。
如上所述，可以在相对低温下进行硝化。通常在-5-40℃，尤其是0-30℃下2，3，4-三氟代氯苯与硝化剂反应。也可以使用高于40℃的温度，但这样做没有什么好处。也可以在-5℃之下进行硝化，但必须进行较长的反应时间。
2，3，4-三氟代氯苯的硝化产生含有2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物。该混合物无需分离步骤分离，可有利地用于随后的还原阶段。如果采纳该方法，不需要的5-氯-2，3，4-三氟代苯衍生物在后面某一时间如在苯胺，腈，溴-或氯-化合物阶段，尤其是在苯胺或腈阶段及时地分离出去。然而，也可以通过例如分馏，萃取蒸馏，熔融结晶，重结晶或色谱，或通过这些方法的结合来处理含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，以及在随后的还原阶段使用2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯。
硝化后，如果需要，冷水加到硝化混合物中以便稀释仍然存在的任何硫酸，此后，对还原条件惰性的有机溶剂加到硝化产物混合物中以便将它们还原成相应的胺混合物。适当的有机溶剂是脂肪烃，环烷烃，芳香烃，1-6个碳原子的脂肪醇或形成于1-6个碳原子的链烷醇和1-6个碳原子的脂肪羧酸的脂肪族羧酸烷基酯。在这些有机溶剂之一存在或上述有机溶剂混合物存在下进行还原是有利的。
可以提到，但未使权利要求完全列出的适当有机溶剂实例为己烷，甲基环己烷，甲苯，邻-二甲苯，间-二甲苯，对-二甲苯，二甲苯异构体混合物，甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯和/或丁氧基乙酸3-甲氧基丁酯，尤其是甲苯，邻-二甲苯，间-二甲苯，对-二甲苯，二甲苯异构体混合物，甲醇，乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。也可以使用两种或多种这些有机溶剂的混合物。
可以通过常用方法例如在Houben-Weyl，Methuden der organischen Chemie(有机化学方法]卷XI/1，360-490页中描述的方法将硝基还原成相应的氨基。如果在氢化催化剂存在下用氢或肼，或用铁，低价硫化合物如H2S，多硫化合物或连二亚硫酸盐，锡，二氯化锡，氧化铁(Ⅱ)或氢供体作还原剂，还原尤其简单。
适当的氢化催化剂是常用的含过渡金属催化剂，它们可以包括载体材料，也可不含载体。
通常于0-100℃，尤其是40-90℃，在含有镍，铂或钯，如果需要，和载体的氢化催化剂存在下于0.05-20MPa，尤其是0.1-10MPa，优选0.2-8MPa的压力下用氢进行还原。载体材料的实例是氧化铝，浮石，活性炭，硅酸，硅藻土，硅胶和SiO2。也可以使用上述载体物质混合物。
适当的氢化催化剂实例是阮内镍，硅藻土或硅酸上的镍，氧化铝、浮石或活性炭上的Pd和/或Pt，尤其是活性炭上的Pd和活性炭上的Pt，优选活性炭上的Pt。对于每种情况下基于欲氢化的产物，镍催化剂用量为0.5-5%(按质量计)，尤其是1-4%(按质量计)(按镍计算)，贵金属催化剂用量为0.05-3%(按重量计)，尤其是0.3-1%(按重量计)(按纯过渡金属计算)。如果需要，催化剂可以通过适当添加剂如胺类或BaSO4或适当处理方法如局部中毒来改性。
当铁用作还原剂时，通常加入一种酸，尤其是无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4进行还原。另一种选择是所谓的转移氢化方法(Howben-Weyl，Menthoden der orgamschen Chemie(有机化学方法)，卷IV/1c，67-76页)。在这种情况下氢供体用于替代氢。
可用于氢供体的化合物实例是1，3-环己二烯，环己烯或肼。
还原(氢化)结束后，例如通过过滤热反应产物分出催化剂，浓缩，随后过滤或分馏，得到反应产物。在本文中，由于所得苯胺衍生物对空气的敏感性，加入抗氧剂如肼，井盐或2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚是合理的。
还原结束后，含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺-和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺通常通过蒸馏，熔融结晶，色谱或简单相分离(萃取)来分离。分离方法取决于原料性质和所需最终产物的性质，以及在最终产物中要求的纯度。如果目的是分离含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，那么通过简单蒸馏处理还原的粗混合物是明智的。另一方面，如果从含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物中分离纯的2-氯-3，4，5-三氟代苯胺，那么建议通过分馏处理还原的粗混合物。
随后于-20-50℃，尤其是-10-30℃用亚硝酸或形成亚硝酸的物质重氮化含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺。实际重氮化的物种应视为NO ，它由亚硝酸形成。5-氯-2，3，4-三氟代苯胺和/或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺与亚硝酸以1∶(0.9-10)，尤其是1∶(1-5)，优选1∶(1.05-2)的摩尔比进行反应。所用的重氮化试剂的实例是亚硝基硫酸和无机酸如盐酸，硫酸，氢溴酸和氢碘酸中的碱金属亚硝酸盐或碱土金属亚硝酸盐，亚硝酸从其中形成。
重氮化作用将原始氨基转变成重氮化基团(重氮基)。在随后的步骤中在铜或铜盐存在下重氮化基团(重氮基)与碱金属氯化物，碱金属溴化物，碱金属氰化物，碱土金属氯化物，碱土金属溴化物和/或碱土金属氰化物反应，然后转换成氯原子，溴原子或氰基(Sand-meyer反应)。
该反应导致所需的2-氯-3，4，5-三氟代氯苯(1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯)，2-氯-3，4，5-三氟代溴苯和2-氯-3，4，5-三氟代苄腈，后者可以直接通过将重氮基转变成氰基或通过从2-氯-3，4，5-三氟代溴苯的溴-氰基交换来制备。2-氯-3，4，5-三氟代苄腈可简单地通过水解转变成2-氯-3，4，5-苯甲酸，它(在开始时已详述)反过来可用于制备6，8-氟代喹诺酮羧酸。
个别反应步骤可以在大气压下，大气压以下或大气压以上的压力下进行。
下式取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯类
其中R为NO2，NH2，CN或Cl，可用作制备2-氯-3，4，5-三氟代苯甲酸和抗菌药的原料。
下面实施例说明本发明，而不限制本发明。
实施例12-氯-3，4，5-三氟代硝基苯从68.8%(按重量计)100%强度H2SO4和31.2%(按重量计)100%强度的HNO3制备的64.8g(0.35mol)混合酸于21℃冷却下在1小时内滴加到54.9g(0.33mol)2，3，4-三氟代氯苯在47.2g(0.11mol)20%强度的发烟硫酸中的原料中。搅拌混合物30分钟，用330g冰水水解。相分离(57.6g有机相)，通过摇动用65g甲苯萃取水相，得到429.1g黄色水相和66.2g黄色甲苯相。用50g10%浓度的碳酸钠溶液洗合并的有机相两次，再用75g水洗3次。得到117.7g有机相，包括58.8g(0.278mol 84%)可以通过分馏分离(2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯与5-氯-2，3，4-三氟代苯的异构体比率(NMR)＝76∶24)或者可作为混合物进一步处理而在后面阶段分离异构体的氯代三氟代硝基苯。
如果使用50g 100%强度硫酸稀释剂中的0.15mol2，3，4-三氟代氯苯以及用30.5g(0.165mol)从68.8%(按重量计)100%强度H2SO4和31.2%(按重量计)100%强度HNO3于5-12℃制备的混合酸，那么定量加入1小时及随后再搅拌1小时后反应完全。结果基本上相同。
2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝7.76(q，1H，J＝2.25Hz，J＝6.84Hz，J＝9.16Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-127.08(q，1F，J＝2.25Hz，J＝7.4Hz，J＝19.7Hz，Ar-F3)-131.17(q，1F，J＝7.4Hz，J＝9.16Hz，J＝20.8Hz，Ar-F5)-147.34(q，1F，J＝6.84Hz，J＝19.7Hz，J＝20.8Hz，Ar-F4)MSm/z(%)＝61(12.3)，68(6.7)，9(8.6)，75(7.3)，79(10.1)，80(28.7)，91(7.9)，93(6.8)，99(23.6)，111(7.8)，115(81.9)，117(28)，130(29.7)，153(41.9)，155(14.3)，165(63.3)，167(21.3)，181(37.9)，183(12.3)，211(M ，100)，212(7.4)，213(33)
5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝8.07(q，1H，J＝2.44Hz，J＝6.83Hz，J＝7.03Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-121.52(q，1F，J＝6.83Hz，J＝14.6Hz，J＝19.32Hz，Ar-F4)-127.12(q，1F，J＝7.03Hz，J＝14.6Hz，J＝20.6Hz，Ar-F2)-150.64(q，1F，J＝2.44Hz，J＝19.32Hz，J＝20.6Hz，Ar-F3)MSm/z(%)＝61(14.7)，80(37.2)，99(30)，115(97.2)，117(34.2)，130(36.2)，153(65.6)，155(21.7)，165(61.9)，167(20.4)，181(44.2)，183(16.3)，211(M ，100)，213(32.7)实施例22-氯-3，4，5-三氟代苯基117.7g从实施例1制备的粗产物(2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯在甲苯中的溶液)于40℃作为原料引入0.7g亚硫酸化的Pt/C催化剂。反应混合物加热到80℃，氢气稍微过压。5小时后还原结束，可不再用气相色谱(GC)检测硝基化合物。滤出催化剂，用75g甲苯洗，从滤液中分离出水相(5.6g)。在大气压下蒸出大部分甲苯.在1mbar/80℃下蒸馏剩余的残余物，得到44.0g(0.242mol，87%)的两个异构体氯代-三氟代苯胺的混合物(2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺)，其为无色固体(苯胺类在馏出液中的比率为78∶22)。也可以通过分馏分离苯胺，在这种情况下首先蒸出所需的2-氯-3，4，5-三氟代苯胺2-氯-3，4，5-三氟代苯胺IRν[cm-1]＝680，825，880，1045，1075，1125，1200，1250，1470，1520，1615，1645，3430，3520.
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝6.38(q，1H，J＝2.3Hz，J＝6.7Hz，J＝11.45Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-134.51(q，1F，J＝2.3Hz，J＝6.1Hz，J＝21.2Hz，Ar-F3)-136.73(q，1F，J＝6.1Hz，J＝11.45Hz，J＝21.8Hz，Ar-F5)-172.09(q，1F，J＝6.7Hz，J＝21.2Hz，J＝21.8Hz，Ar-F4)
MSm/z(%)＝68(3.8)，69(6.9)，70(4.4)，75(7.3)，76(3.8)，79(2.7)，80(3.4)，91(3.9)，93(3.7)，94(3.7)，96(2.1)，99(13.7)，100(2.8)，118(9.7)，119(33.8)，125(2.8)，126(16.0)，144(2.6)，145(10.5)，146(11.9)，153(8.7)，154(3.3)，155(3.1)，161(2.8)，181(M ，100)，182(7.9)，183(32.8)5-氯-2，3，4-三氟代苯胺IRν[cm-1]＝705，870，1020，1170，1225，1260，1515，1615，1645，3420，35101H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝6.56(q，1H，J＝2.45Hz，J＝6.5Hz，J＝8.25Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-149.52(q，1F，J＝1.0Hz，J＝6.5Hz，J＝21.0Hz，Ar-F4.2)-157.13(q，1F，J＝1.0Hz，J＝8.25Hz，J＝19.45Hz，Ar-F2.4)-157.81(q，1F，J＝2.45Hz，J＝19.45Hz，J＝21.0，Ar-F3)实施例3(对比实施例)111.9g(0.7mol)溴在3.5小时内滴加到100℃的99.9g(0.6mol)2，3，4-三氟代氯苯和4g(72mmol)铁的原料中。随后混合物在回流温度下搅拌直到总反应时间达到24小时。冷却后，烧瓶内容物与10%浓度亚硫酸钠水溶液被仔细地混合，直到溶液的氧化效果不再明显。分出有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，分馏(初量127.2g)。粗产物含比率为59∶41的2-氯-3，4，5-三氟代溴苯和5-氯-2，3，4-三氟代溴苯。有机相除含18%原料和68%单溴代化合物外，还含13.5%二溴代化合物(全部GC测定，α/α)。得到74.7g(0.337mol，56.6%)纯度＞96%且异构体比率如指示的单溴化化合物的混合物。包括存在于中间体和初期部分中的量，得到86.1g(65%)单溴代-氯-三氟代苯的混合物。
实施例42-氯-3，4，5-三氟代苄腈94.5g(0.59mol)硫酸铜溶于206g水。随着搅拌，该溶液加到由155g水，65.0g(1.0mol)氰化钾和30.0g(0.44mol)25%浓度氨水溶液制备的溶液中。用冰浴冷却。得到黑棕到黑绿色溶液。
在分离瓶中，92.6g(0.51mol)2-氯-3，4，5-三氟代苯胺加到200g30%浓度盐酸中，加入100g冰，进行冷却。通过外部冷却温度调到-10℃。在搅拌和冷却的同时，60g水中的36.2g(0.52mol)亚硝酸钠加到该混合物中。用水将变粘的黄色反应混合物填至2升，加完后继续搅拌15分钟。
起初制备的含铜溶液倒入冰中，然后重氮盐溶液加到该混合物。当定量加完后，用25%浓度氨水溶液调节所得混合物的pH为8。
用二氯甲烷萃取混合物，得到含2-氯-3，4，5-三氟代苄腈(62.3%)和10.4%所用苯胺的有机相。通过用10%浓度盐酸多次洗涤除去苯胺，然后分馏剩余溶液。得到54.3g(0.283mol，56%)浅黄色固体2-氯-3，4，5-三氟代苄腈(纯度(GC)＞95%)2-氯-2，3，4-三氟代苄腈1H-NMR(CDCl3，TMS)δ＝7.77(ddd，1H，JAD＝2.3Hz，JCD＝7.6Hz，JBD＝10.3Hz，Ar-H6)19F-NMR(CDCl3，CFCl3)δ＝-129.2(ddd，1F，JAD＝2.3Hz，JAB＝7.3Hz，JAC＝20.5Hz，Ar-F3)-134.1(ddd，1F，JAB＝7.3Hz，JBD＝10.3Hz，JBC＝20.7Hz，Ar-F5)-148.8(ddd，1F，JCD＝7.36Hz，JAC＝20.5Hz，JBC＝20.7Hz，Ar-F4)如果异构体混合物代替基本上异构体纯的苯胺，那么反应类似进行(也见实施例5)。
实施例5
1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯20g(0.16mol)亚硫酸钠和40g氯化钠加到82g(0.2mol)硫酸铜五水合物的溶液中以沉淀氯化铜(Ⅰ)，它溶于100ml浓盐酸中。在搅拌下48.3g(0.266mol)2-氯-3，4，5-三氟代苯胺/5-氯-2，3，4-三氟代苯胺(按照NMR比率为78∶22)加到该溶液中。混合物冷至10℃，滴加30g(0.352mol)亚硝酸钾在60g水中的溶液。加入过程中，混合物温度保持在20℃以下。定量加完后，继续搅拌1小时，然后混合物于80℃加热30分钟，冷却，用氢氧化钠溶液使其变为碱性。通过水蒸气蒸馏先纯化产物混合物。分离在馏出物中分出的油相，然后分馏(41g)。得到32.3g(0.161mol，60%)1，2-二氯-3，4，5-三氟代苯和1，5-二氯-2，3，4-三氟代苯的75∶25混合物。
权利要求
1.一种如下式取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯 其中R为NO2，NH2，CN或Cl。
2.一种制备下式一种取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯的方法， 其中R为NO2，NH2，CN，Cl或Br，该方法包括在不溶于水的溶剂存在或不存在下于-10到50℃下2，3，4-三氟代氯苯与一种硝化试剂反应，在有机溶剂存在下还原2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯或含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，分离2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，如果需要，重氮化该产物，和把重氮基转变成氯原子，溴原子或氰基。
3.按照权利要求2的方法，其中如果需要，含硝酸，NO，NO2，N2O3和/或N2O4的硝化剂溶于硫酸或发烟硫酸中。
4.按照权利要求2或3的方法，其中硝化剂含2-100%(按重量计)，尤其是10-65%(按重量计)，优选15-40%(按重量计)的硝酸。
5.按照权利要求2到4中一个或多个所要求的方法，其中按照硝酸与2，3，4-三氟代氯苯的摩尔比为(0.5-2.5)∶1，尤其是(1-1.5)∶1，优选(1.05∶1.2)∶1使用硝化剂。
6.按照权利要求2到5中一个或多个所要求的方法，其中在反应条件下对硝化剂惰性的有机溶剂用作不溶于水的溶剂。
7.按照权利要求2到6中一个或多个所要求的方法，其中单一或多氯化的脂肪烃或其混合物用作不溶于水的溶剂。
8.按照权利要求2-7中一个或多个所要求的方法，其中二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1-4个碳原子的单一或多氯化的脂肪烃或这些化合物的混合物用作不溶于水的溶剂。
9.按照权利要求2-8中一个或多个所要求的方法，其中不溶于水溶剂与2，3，4-三氟代氯苯的重量比为(0.2-10)∶1，，尤其是(1-7.5)∶1，优选(1.5-5)∶1。
10.按照权利要求2-9中一个或多个所要求的方法，其中于-5-40℃，尤其是0-30℃下2，3，4-三氟代氯苯与硝化剂反应。
11.按照权利要求2-10中一个或多个所要求的方法，其中在脂肪烃，环烷烃或芳香烃，1-6个碳原子的脂肪醇或1-6个碳原子链烷醇与1-6个碳原子脂肪羧酸形成的脂肪羧酸烷基酯作为有机溶剂存在下进行还原。
12.按照权利要求2-11中一个或多个所要求的方法，其中己烷，甲基环己烷，甲苯，二甲苯，甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯和/或叔丁氧基乙酸3-甲氧基丁酯用作有机溶剂。
13.按照权利要求2-12中一个或多个所要求的方法，其中在氢化催化剂存在下用氢或肼，用铁，用肼或用氢供体进行还原。
14.按照权利要求2-13中一个或多个所要求的方法，其中在含镍，铂或钯，如果需要，和载体的氢化催化剂存在下于0-100℃，尤其是40-90℃下在0.05-20MPa，尤其是0.1-10MPa的压力下用氢进行还原。
15.按照权利要求2-13中一个或多个所要求的方法，其中用1，3-环己二烯，环己烯或肼作为氢供体来进行还原。
16.按照权利要求2-13中一个或多个所要求的方法，其中用肼或用氢供体于0-100℃，尤其是20-80℃，优选40-75℃下进行还原。
17.按照权利要求2-16中一个或多个所要求的方法，其中含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺通过蒸馏，熔融结晶或色谱或通过简单的相分离来进行分离。
18.按照权利要求2-17中一个或多个所要求的方法，其中用亚硝酸或形成亚硝酸的物质于-20-50℃，尤其是-10-80℃下重氮化2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物。
19.按照权利要求2-18中一个或多个所要求的方法，其中5-氯-2，3，4-三氟代苯胺和/或2-氯-3，4，5-三氟代苯胺与亚硝酸的摩尔比为1∶(0.9-10)，尤其是1∶(1-5)，优选1∶(1.05-2)。
20.按照权利要求2-19中一个或多个所要求的方法，其中在铜或铜盐存在下重氮基与碱金属氯化物，溴化物或氰化物和/或碱土金属氯化物，溴化物或氰化物反应，并且转换成氯原子，溴原子或氰基。
21.一种使用下列取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯作原料来制备2-氯-3，4，5-三氟代苯甲酸或抗菌药的方法， 其中R为NO2，NH2，CN或Cl。
全文摘要
本发明涉及上式取代的2-氯-3，4，5-三氟代苯，其中R为NO
文档编号C07C205/12GK1112917SQ9510509
公开日1995年12月6日 申请日期1995年5月5日 优先权日1994年5月9日
发明者R·弗曼, T·沙赫 申请人:赫彻斯特股份公司
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。