专利名称：治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型治疗剂、它们的制备方法、药用组合物及它们在治疗肥胖症和情感病(如抑郁和焦虑)中的应用。
本发明提供具有式Ⅰ的化合物及其药用盐。
Ⅰ其中m为1至3的整数;
n为2至6的整数;
R1为苯基并可被1个或多个下述取代基任意取代卤素、羟基、含1至3个碳原子的烷氧基、含2或3个碳原子的烷酰基、含1至3个碳原子的烷基、含1至3个碳原子的卤代烷基、含1至3个碳原子的烷硫基、含1至3个碳原子的烷基亚磺酰基、含1至3个碳原子的烷基磺酰基、氰基、硝基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨磺酰基、被1至2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨基甲酰基或苯基，或R1为萘基;
R2为H、含1至3个碳原子的烷基或苯基;
R3为H、含1至6个碳原子的烷基、含3至6个碳原子的链烯基或烷氧基烷基(其中烷氧基部分含1至4个碳原子、烷基部分含2至4个碳原子);
R4为H或羟基;和R5为H或与R4一起代表一个键。
在式Ⅰ的优选化合物中，n为4或5。
在式Ⅰ的优选化合物中，m为1或2。
在式Ⅰ的优选化合物中，R1为任选被1个或多个下述取代基取代的苯基卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、含1至3个碳原子且其中卤素为氟的卤代烷基、含1至2个碳原子的烷氧基或苯基，或R1为萘基。
在式Ⅰ的更为优选的化合物中，R1为任选被1个或多个下述取代基取代的苯基氯、氟、羟基、三氟甲基、甲氧基或苯基，或R1为萘基。
在式Ⅰ特别优选的化合物中，R1为苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基或2-萘基。
在式Ⅰ的优选的化合物中，R2为H。
在式Ⅰ的优选的化合物中，R3为H、含1至3个碳原子的烷基、含3至6个碳原子的链烯基或烷氧基烷基(其中烷氧基部分含1至3个碳原子、烷基部分含2或3个碳原子)。
在式Ⅰ更为优选的化合物中，R3为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或2-甲氧基乙基。
在式Ⅰ特别优选的化合物中，R3为H。
在式Ⅰ的优选的化合物中，R4为羟基且R5为H、R4和R5都为H或R4和R5一起代表一个键。
在式Ⅰ更为优选的化合物中，R4和R5一起代表一个键。
式Ⅰ的化合物可以药用酸盐的形式存在。这类盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(如( )-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐，或包含其外消旋体的混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐或与氨基酸(如谷氨酸)成的盐。式Ⅰ的化合物及它们的盐可以溶剂化物(如水合物)的形式存在。
式Ⅰ的某些化合物可以多种晶型存在，本发明包括多种晶型及其混合物。
含有1个或多个手性中心的式Ⅰ化合物，它们可以不同的光学活性形式存在。当式Ⅰ化合物含有1个手性中心时，该化合物以两种对映体形式存在，本发明包括这两种对映体及它们的混合物。对映体可用本领域技术人员已知的方法进行拆分，例如经形成非对映异构的盐进行分离(例如用结晶法)、经形成非对映异构的衍生物或其复合物进行分离(例如用结晶法、气-液或液相色谱法);一种对映体经与对映体专用试剂选择性反应(如酶酯化);经在手性环境中进行气-液或液相色谱法处理，如在手性载体(如带结合手性配体的硅胶)上或在手性溶剂存在下进行处理。可以理解的是，当用上述分离步骤转化活性部分时，还需一个后续步骤将产物转变为活性部分。也可以采用光学活性试剂、底物、催化剂或溶液进行不对称合成得到具体的对映体，或用不对称转化法将一种对映体转化为另一种对映体。
式Ⅰ的具体化合物为下述化合物及其药用盐5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(3-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(3，4-二氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-氟苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(2-萘基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-羟基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-氯苯基)-1-甲基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
10-(4-氯苯基)-6-氮杂螺[4.5]癸-9-烯;
5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(4-氯苯基)-1-乙基-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(3-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(4-氯苯基)-1-丙基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
1-烯丙基-5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-联苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
4-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯;
本发明还包括含有效量的式Ⅰ化合物及药用稀释剂或载体的药用组合物。
在下文所用的术语“活性化合物”指式Ⅰ的化合物。在治疗应用中，活性化合物可经口服、直肠、肠道外或局部给药，优选口服给药。因此本发明的治疗组合物可采用任何已知药用组合物的形式经口服、直肠、肠道外或局部给药。适用于这种组合物中的药用载体在药学领域是已知的。本发明组合物可含有0.1～99%(重量)的活性化合物。本发明组合物通常制成单位剂量形式，优选活性成分的单位剂量为1至500mg。在制备这些组合物中采用的赋形剂为本领域技术人员公知。
口服的组合物为本发明的优选组合物，这种给药方式的常见药物形式，如片剂、胶囊、糖浆和水悬浮液或油悬浮液。在这些组合物的制备中所用的赋形剂为本领域技术人员公知。片剂可用下述方法制成在崩解剂(如玉米淀粉)和润滑剂(如硬脂酸镁)存在下，使活性化合物和惰性稀释剂(如磷酸钙)混合，并用已知方法将混合物压片。片剂可用本领域技术人员公知的方法进行配制，以使本发明化合物得以持久释放。如果需要，这类片剂还可用已知方法(如采用乙酸邻苯二甲酸纤维素)包上肠衣。同样，含有活性化合物(加入或不加赋形剂)的胶囊剂(如硬或软的明胶胶囊)也可用常规方法制得，并可根据需要，用已知方法包上肠衣。片剂或胶囊剂可各自方便地含有1至500mg的活性化合物。其他口服组合物包括例如，在无毒悬浮剂(如羧甲基纤维素钠)存在下，在水性介质中含有活性化合物的水性悬浮液，以及在适宜植物油(如花生油)中含有本发明化合物的油性悬浮液。
活性化合物可配制成有其他赋形剂或无其他赋形剂的颗粒剂，颗粒剂可由病人直接摄入，也可在摄入前加到适宜的液体载体(如水)中。颗粒剂可含有崩解剂(如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的药用泡腾合剂)，以便于在液体介质中进行分散。
本发明组合物适于经直肠给药的已知药物形式有，如可可脂或聚乙二醇基质的栓剂。
本发明组合物适于肠道外给药的已知药物形式有如在适宜溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。
局部给药的组合物可含有一种基质，本发明的药理活性化合物在其中分散，从而固定化合物，使之与皮肤接触，达到经皮肤给药。适宜的经皮肤给药制剂可将活性化合物、局部赋形剂(如矿物油、矿脂和/或蜡(如石蜡或蜂蜡))以及经皮促进剂(如二甲基亚砜或丙二醇)混合而制得。活性化合物也可分散在药用乳油或软膏基质中。在局部制剂中含有的活性化合物的量应在局部制剂施于皮肤上的时间内能够提供有效量的化合物。
本发明的化合物还可经连续输注给药，可由体外源(如经静脉输注)或由置于体内的化合物源进行连续输注。内源包括含待输注化合物(通过渗透作用连续释放)的内植贮源和内植物，内植物可为(a)液体，如待输注化合物(如水溶性极小的衍生物，例如十二烷酸盐或酯)在药用油中的悬浮液或溶液，或(b)待输注化合物的内植载体(如合成树脂或蜡状物质)形式的固体。载体可为含有全部化合物的单体，或为各自含有部分待释放化合物的一系列或数个单体。内源中存在的活性化合物的量应使得经一长时间后能提供有效量的化合物。
在某些制剂中，将本发明化合物制成微粒的形式(如经流能研磨作用得到)可更为有利。
本发明的组合物中，活性化合物还可根据需要与其它相容的药理活性成分配伍。
含有效量的式Ⅰ化合物的药用组合物可用于治疗肥胖症和情感病(如抑郁和焦虑)。在这种治疗中，活性化合物的准确给药量取决于许多因素，如病人年龄、病情的严重程度和既往就医史，一般均由处方医生作出正确决定，活性化合物给药量每天为1～1000mg，优选5～500mg，单剂或均分剂，一天一次或数次。
另外，本发明还提供式Ⅰ化合物用于制备治疗肥胖症和情感病(如抑郁和焦虑)的药剂的用途。
现在说明式Ⅰ化合物的制备方法，这些方法构成本发明的另一方面。
其中R4和R5一起代表一个键的式Ⅰ化合物可由式Ⅰ化合物(其中R4为羟基，R5为H)在(例如)(a)硫酸或(b)甲苯-4-磺酸和甲苯存在下，脱水制得。
R3为烷基的式Ⅰ化合物可以下述方法制得，将R3为H的式Ⅰ化合物任选在碱(如碳酸钾)存在下，用烷基卤进行烷基化;或用醛或酮和甲酸或还原剂(如氰基硼氢钠)进行还原烷基化;或将R3为H的式Ⅰ化合物用酰基化剂(如酰基卤(例如乙酰氯)或羧酸酐(例如乙酐))进行酰基化，然后与还原剂(如硼烷-二甲硫复合物)反应。R3为甲基的式Ⅰ化合物可用(例如)甲醛和甲酸对R3为H的式Ⅰ化合物进行甲基化制得。R3为乙基的式Ⅰ化合物可用(例如)乙酐对R3为H的式Ⅰ化合物进行酰基化，然后用硼烷-二甲硫复合物进行还原制得。
R3为链烯基的式Ⅰ化合物可任选在碱(例如碳酸钾)存在下，使链烯基卤与R3为H的式Ⅰ化合物进行反应制得。
R3为烷氧基烷基的式Ⅰ化合物可任选在碱(如碳酸钾)存在下，使烷氧基烷基卤与R3为H的式Ⅰ化合物进行反应制得。
R4和R5均为H的式Ⅰ化合物可在10%Pd/C催化剂存在下并在适宜的溶剂(如乙醇)中，用适宜的还原剂(如氢)还原R4和R5一起代表一个键的式Ⅰ化合物而制得。
R4为羟基、R5为H的式Ⅰ化合物可在适宜的溶剂系统中，用有机金属试剂(如式Ⅲ的有机锂化合物或式Ⅳ的格氏试剂)与式Ⅱ的化合物反应，然后进行水解处理而制得 Ⅱ
R1Li ⅢR1MgX Ⅳ式Ⅲ中，X为氯、溴或碘。
式Ⅱ的化合物可用下列方式制得将式Ⅴ的化合物(其中R6和R7相同或不相同，为含1至4个碳原子的烷基)与碱(如醇钠)反应，得到式Ⅵ的化合物，然后用酸水溶液处理式Ⅵ的化合物，得到式Ⅱ的化合物。
式Ⅱ的化合物可由式Ⅴ化合物出发，经添加碱(如醇钠)，然后加入酸水溶液制得，而无须分离式Ⅵ化合物。
式Ⅴ化合物可在碱(如碳酸钾)存在下，将式Ⅶ的化合物与式Ⅷ化合物(其中Z为离去基团，如氯、溴或碘)反应制得。
式Ⅶ的化合物可任选在酸催化剂存在下，用式R6OH的醇酯化式Ⅸ的化合物而制得。
本发明化合物的治疗活性用下述在标准实验动物上进行的实验来说明。
实验1-小鼠按下述方式，评价式Ⅰ化合物逆转利血平所致低温效果的能力，以此指示式Ⅰ化合物的治疗活性。重18至30g的CharlesRiverCD1株雄性小鼠分成5个1组并随意供以食物和水。5小时后由口腔测得各小鼠的体温，并在腹膜内注射含抗坏血酸(50mg/ml)的利血平(10mg/kg)去离子水溶液。注射的液体量为10ml/kg体重。实验开始9小时后，停止进食，但水仍随意供给。实验开始24小时后，量取小鼠体温，并给小鼠口服10ml/kg体重剂量的实验化合物。化合物以水溶液形式给药。3小时后，再次测量所有小鼠的体温。用下述公式计算利血平所致体温下降的百分逆转率
((27小时后体温-24小时后体温)×100)/(5小时后体温-24小时后体温)5个小鼠一组的各组的百分逆转率值以高于一次的剂量率进行测定，以获得达到50%逆转率(ED50)的剂量值。ED50值为30mg/kg或更低的化合物的例子见表1。本领域技术人员公知，本实验表明了化合物对人类具有抗抑郁活性。
实验2-大鼠按下述方式评价式Ⅰ化合物抗利血平所致上睑下垂(闭眼)的能力，以此表示式Ⅰ化合物的治疗活性。在每一个笼中，随机放入5只重140至180g的CharlesRiverCD株雄大鼠，并随意供以食物和水。在开始实验前18小时用笔对5只大鼠中的4只作适当标记，以便于识别每一只大鼠;停止进食。次日上午，在开始实验前两小时，将大鼠称重，采用半随机规则确定大鼠的治疗方式。给大鼠口服下列物质中的一种，以此作为实验开始a)剂量为10ml/kg体重的实验化合物的去离子水溶液，然后迅速经静脉注射含238mM抗坏血酸、1.02%(体积)吐温80和0.2%(体积)苯甲醇的利血平(0.75mg/kg)去离子水溶液，注射量为1ml/kg体重(治疗组);
b)10ml/kg体重剂量的去离子水，然后迅速经静脉注射1ml/kg体重剂量的含238mM抗坏血酸、1.02%(体积)吐温80和0.2%(体积)苯甲醇的利血平(0.75mg/kg)去离子水溶液(阳性对照组);或
c)10ml/kg体重剂量的去离子水，然后迅速经静脉注射1ml/kg体重剂量的含238mM抗坏血酸、1.02%(体积)吐温80和0.2%(体积)苯甲醇的去离子水(阴性对照组)。
3小时后，各个大鼠均单独放在透明有机玻璃箱(42×22×22cm)中进行观察，观察者并不知道大鼠接受了何种治疗。用下述观察等级系统在45秒和75秒后观察其上睑下垂度0＝眼完全张开。1＝眼1/4闭，2＝眼1/2闭，3＝眼3/4闭，4＝眼完全闭。然后计算所有接受同样治疗的大鼠(一般包括8只)的平均上睑下垂度。阳性对照组的平均上睑下垂度减去阴性对照组的平均上睑下垂度即得到无实验化合物利血平所致的上睑下垂度。接受治疗的各组大鼠的平均上睑下垂度以高于1次的实验化合物剂量进行测定，以获得达到50%上睑下垂度预防率的剂量值(ED50)。ED50值为30mg/kg或更低的化合物的例子见表1。本领域技术人员公知，本实验表明化合物对人类具有抗抑郁活性。
本发明以下述实施例进行说明，这些实施例仅以举例方式进行描述。各个实施例的最终产物以下述方式中的一种或多种进行表征气-液色谱、元素分析、核磁共振谱或红外光谱。
实施例A1-氨基环己烷羧酸(62.4g)和饱和氯化氢乙醇溶液(400ml)混合物加热回流7小时，然后在环境温度下静置2天。再用氯化氢饱和该混合物，并加热回流23小时。真空除去溶剂，残余物用冰水稀释，加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到1-氨基环己烷羧酸乙酯。产量50.6g。
1-氨基环己烷羧酸乙酯(37.1g，制备方法同上)，碳酸钾(37g)和4-溴丁酸乙酯(42.3g)的混合物在100℃搅拌10小时，冷却至环境温度并用冰水稀释。产物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物(46.6g)。蒸馏除去未反应的4-溴丁酸乙酯(1.6mbar时沸点64℃)，残余的1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯不作进一步纯化而直接使用。产量30.5g。
将钠(8.9g)溶于乙醇(175ml)中，然后真空除去溶剂。残余物在环境温度下与1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯(55.2g，制法同上)混合，并搅拌加热至145℃，同时反应形成的乙醇经蒸馏除去。当乙醇停止散出时，将残余物溶于热的丙-2-醇(185ml)中。溶液冷却至环境温度，用水稀释，并加入浓盐酸酸化至pH＝1。然后加入过量的固体碳酸钾碱化，产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到5-氧代-1-氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸乙酯。产量30.6g。
5-氧代-1-氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸乙酯(13.9克，制法同上)、浓盐酸(50ml)和水(50ml)混合物在90～95℃加热5小时，真空除去溶剂，残余物用冰水(50ml)稀释，加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取产物。萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮，为浅棕色固体。产量5.9g，熔点55℃。
实施例B将钠(9.4g)溶于乙醇(185ml)中并真空除去溶剂。残余物在环境温度下与1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯(52.7g，制法与实施例A类似)混合，混合物搅拌加热至160℃，同时反应生成的乙醇以蒸馏除去。当乙醇停止散出时，真空除去最后的微量乙醇，得到固体物，将该固体冷却至环境温度，溶于水(200ml)和丙-2-醇(300ml)的混合物中，在环境温度下静置48小时。溶液在冰中冷却，加入浓盐酸酸化至pH＝1。然后向混合物中加入过量的固体碳酸钾碱化，并在环境温度下静置24小时。反应产物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到1-氮杂螺[5.5]-十一烷-5-酮，为浅棕色固体。产量20.5g，熔点55℃。
实施例C-1在氮气氛下，先在环境温度下向金属镁(cg)中滴加式R1Br(ag)(其中R1如表2中的定义)在溶剂(b ml)(乙醚(k)或四氢呋喃(l)或它们的混合溶剂)中的溶液，当放热反应开始时，则在回流温度下滴加，由此制得式R1MgBr的化合物。当滴加完毕后，混合物在环境温度下搅拌d小时。
接着在0℃下，向搅拌着的R1MgBr溶液中滴加1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(eg)在乙醚(f′ml)、四氢呋喃(f″ml)或它们的混合溶剂中的溶液。混合物在环境温度下(实施例C至G)或在回流温度下(实施例H和I)搅拌g小时。将反应混合物(必要时冷却)小心加至饱和氯化铵水溶液中终止反应。产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。
产物粗品用“Nb”栏注明的步骤进行纯化，得到结构Ⅰ的化合物，其中R4为羟基，R5为H(hg)。
表2的说明mp(℃)栏中。“ND”表示熔点未测。
2.1产物粗品用石油醚(沸点40～60℃)研磨，得到自由碱，为固体。
2.2产物粗品用乙酸乙酯研磨，得到自由碱，为固体。
2.3在0.6mbar、100℃下真空蒸馏除去低沸点杂质，残余下棕黄油状物。油状物用乙酸乙酯研磨，得到自由碱，为固体。
2.4产物粗品用乙酸乙酯研磨，得到固体物质，用制备规模的硅胶高效液相色谱进一步纯化该固体物质，用甲醇作洗脱液。合并适宜的组分，真空除去溶剂，得到自由碱，为固体。
实施例J4-氯苯基溴化镁按下述方法制得在氮气氛下，先在环境温度下向镁金属(2.6g)中滴加4-溴氯苯(20.35g)的乙醚(160ml)溶液，当放热反应开始后，在回流温度下进行滴加。滴加完毕后，混合物在环境温度下搅拌1小时。
然后搅拌加热该溶液至回流温度，滴加1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(9.7g，制法如实例A所述)的甲苯(160ml)溶液，同时乙醚经蒸馏除去，直至内温升至约95℃。然后加热回流混合物2小时，冷却至环境温度，加入到过量的饱和氯化铵水溶液中终止反应。产物用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯研磨。过滤收集所得固体，用乙酸乙酯洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷，为白色固体。产量6.7g，熔点158-164℃。
实施例1至3将实施例C至E中制备的式Ⅰ化合物的乙醚溶液用氯化氢进行饱和，使各化合物转化为它们的盐酸盐。所得盐酸盐的熔点见表3。
表3 实施例45-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(3g，制法如实施例C所述)和乙酐(45ml)的混合物在90-95℃加热16小时。真空除去过量乙酐，残余物用乙醚研磨，得到固体物质，该物质经过滤收集。滤液在环境温度下静置1小时，以进一步沉淀固体，固体经过滤收集。
合并的固体(2.3g)与四氢呋喃(21ml)混合物，在氮气氛下加热至回流温度，并在35分钟内滴加硼烷-二甲硫复合物(2.3g)，同时经蒸馏除去二甲硫。滴加完毕后，混合物加热回流4.5小时，真空除去溶剂，残余物加热至100℃。加入5M盐酸(1.5ml)和水(12.4ml)，在100℃下加热溶液45分钟。混合物冷却至环境温度，加入5M氢氧化钠水溶液(2.3ml)。
然后溶液用固体碳酸钾饱和，用乙醚萃取产物。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物(1.7g)。该油状物与相似纯度的另一份油状物(0.4g，制法类似)合并，用闪式硅胶柱层析纯化，用9∶1二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液。合并适宜组分，真空除去溶剂，所得油状物(1.9g)经蒸馏得到一种油状物。产量1.3g，沸点150～155℃(0.4-0.5mbar)。
将该油状物(1.3g)溶于乙醚(20ml)中，并用氯化氢饱和该溶液。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷和乙醚混合物研磨。所得固体经过滤收集，并在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-乙基-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐，为灰白色固体。产量0.6g，熔点146～148℃。
实施例5将5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]-十一烷(5.9g，制法如实施例C中所述)溶于浓硫酸(75ml)中，并在环境温度下搅拌3小时。然后将混合物缓缓倾入冰水(300ml)中，过滤收集所得固体，用少量水洗涤并在环境温度下用五氧化二磷真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯硫酸盐，为白色固体。产量6.2g，熔点228-233℃。
实施例65-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯硫酸盐(0.5g，制法如实施例5中所述)和水(5ml)混合物在环境温度下搅拌，首先得到流动性悬浮液，然后很快变稠。加入水(5ml)以促进流动，过滤收集固体，用水(5ml)洗涤。在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯半硫酸盐2.1水合物，为白色固体。产量0.3g，熔点205～215℃。
实施例75-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯硫酸盐(13g，制法类似于实施例5中所述)在1M氢氧化钠水溶液(200ml)中的悬浮液在环境温度下搅拌1小时，然后用乙醚(3×150ml)萃取自由碱，合并萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩至150ml，并过滤。滤液在冰中冷却并用氯化氢饱和。过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥24小时，在60℃下真空干燥8小时，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量8.6g，熔点＞300℃。
实施例8将5-(3-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]-十一烷(2.5g，制法如实施例D中所述)溶于浓硫酸(35ml)并在环境温度下搅拌2小时。将混合物小心倾到冰(100ml)上，过滤收集所得白色沉淀并悬浮于乙酸乙酯(300ml)中，加入5M氢氧化钠水溶液(250ml)并在环境温度下搅拌该混合物15分钟。分出水层并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将所得油状物溶于乙醚(100ml)，加入焦炭(1g)，混合物加热回流5分钟并趁热过滤。冷却后的滤液用氯化氢饱和，并收集所得固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥得到5-(3-氯苯基)-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量2.1g，熔点281-282℃(分解)。
实施例9将5-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]-十一烷(3.0g，制法如实施例E中所述)溶于浓硫酸(35ml)中，并在环境温度下搅拌4小时。然后将混合物小心倾到冰(100ml)上，过滤收集产生的白色沉淀并在5M氢氧化钠水溶液(200ml)中悬浮。混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后用乙醚(2×250ml)萃取产物。合并萃取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。滤液用冰冷却，用氯化氢饱和，过滤收集产生的固体，并用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(3，4-二氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]-十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量2.5g，熔点332℃(分解)。
实施例10将5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(1.27g，制法类似于实施例F中所述)溶于浓硫酸(25ml)并在环境温度下搅拌2小时，然后将混合物小心倾到冰(50ml)上，过滤收集粘稠状固体。用乙醚(2×50ml)研磨该固体，过滤收集，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥得到固体物，用热乙醚(70ml)研磨该固体物，过滤收集，用乙醚洗涤，并在60℃真空干燥，得到5-(4-氟苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯硫酸盐，为白色固体。产量1.3g，熔点195-200℃。
实施例11将5-羟基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂螺[5.5]十一烷(2.2g，制法如实施例G中所述)溶于浓硫酸(25ml)中并在环境温度下搅拌4小时。将混合物小心倾到冰(100ml)上，过滤收集产生的白色固体，并在5M氢氧化钠水溶液(250ml)中悬浮。在环境温度下搅拌混合物15分钟。然后用乙酸乙酯(2×125ml)萃取产物。合并萃取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将得到的油状物溶于乙醚，过滤溶液。滤液在冰中冷却，用氯化氢饱和，过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量1.0g，熔点＞250℃(升华)。
实施例125-羟基-5-(2-萘基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷(2.1g，制法如实施例1中所述)，对-甲苯磺酸(1.62g)和甲苯(500ml)混合物加热回流20小时，反应生成的水经共沸蒸馏(Dean-Stark设备)而除去。再加入甲苯(500ml)和对-甲苯磺酸(2.4g)，继续加热回流35小时。冷却后的混合物倾入5M氢氧化钠水溶液(500ml)中并剧烈搅拌5分钟。加入乙酸乙酯(250ml)并继续搅拌5分钟。分出水层，用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并有机溶液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物。油状物用闪式硅胶柱层析纯化，以甲苯/三乙胺(95∶5)作洗脱液。合并适宜组分，真空除去溶剂。得到的油状物溶于乙醚中，过滤溶液，滤液在冰中冷却，用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥得到5-(2-萘基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量1.8g，熔点297～302℃。
实施例135-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷(2.8g，制法如实施例H所述)、对-甲苯磺酸(2.3g)和甲苯(150ml)加热回流17小时，反应中产生的水经共沸蒸馏(Dean-Stark设备)除去。冷却后的混合物倾到5M氢氧化钠水溶液(500ml)中并剧烈搅拌5分钟。加入乙酸乙酯(250ml)，再搅拌5分钟。分出水层，再用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并有机溶液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物。将油状物溶于乙醚，过滤溶液，滤液在冰中冷却，并用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量2.7g，熔点257-266℃(分解)。
5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐(1.0g)、冰醋酸(20ml)和氢溴酸(48%，20ml)的混合物加热回流6.5小时，然后冷却。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物，用乙醚(3×100ml)萃取产物。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到固体物，该固体物用硅胶闪式柱层析纯化，用甲苯/三乙胺(4∶1)作洗脱液。合并适宜组分，真空除去溶剂，将所得产物溶于乙醚。过滤溶液，滤液在冰中冷却，并用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-羟基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量0.7g，熔点285～295℃。
实施例14将5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(5.1g，制法类似于实施例C中所述)溶于浓硫酸(70ml)中，并在环境温度下搅拌4小时。混合物倾入冰(300ml)上，过滤收集产生的固体，并在水(150ml)中悬浮，加入5M氢氧化钠水溶液进行碱化。过滤所得固体5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯，并在环境温度下真空干燥。
固体物(4.5g)和甲酸乙酯(300ml)的混合物加热回流48小时。真空浓缩混合物至很小的体积，过滤收集产生的固体，用乙酸乙酯(60ml)结晶(加入焦炭使热溶液脱色)，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯甲酸盐，为白色固体。产量1.7g，熔点136～140℃。
5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯甲酸盐(1.7g)、甲酸(15ml)和37～40%甲醛水溶液(30ml)的混合物在约95℃下加热7.5小时，然后在冰中冷却。混合物中加入5M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取产物。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物，油状物在环境温度下缓缓固化。用乙醚研磨该固体，过滤混合物，滤液经蒸发，残余油状物，将该残余物溶于乙醚，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物在环境温度下缓缓固化。产量1.3g。
将该固体溶于乙醚(80ml)中，过滤溶液，滤液在冰中冷却，并用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在70℃真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-甲基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量1.2g，熔点243～248℃(分解)。
实施例15向5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(1.0g，制法类似于实施例14中所述)的乙醚(25ml)溶液中加入富马酸(0.4g)的甲醇(35ml)溶液。真空除去溶剂，用乙醚研磨残余物，得到白色固体，过滤收集该白色固体，在环境温度下真空干燥得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯富马酸盐，为白色固体。产量1.1g，熔点175～180.5℃(分解)。
实施例16向冷却的5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(0.8g，制法类似于实施例14中所述)的乙醚(25ml)溶液中滴加甲磺酸(0.3g)的乙醚(15ml)溶液。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯甲磺酸盐，为白色固体。产量1.0g，熔点226～231.5℃。
实施例171-氨基环戊烷羧酸(50.0g)和饱和氯化氢乙醇溶液(350ml)的混合物加热回流6小时。冷却混合物，真空除去溶剂，残余物用水(150ml)稀释。所得溶液中加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化，产物用乙醚萃取。萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到1-氨基环戊烷羧酸乙酯，产量19.6g。
水相中加入5M盐酸进行酸化，并真空除去溶剂。固体残余物与饱和氯化氢乙醇溶液(230ml)混合，并加热回流混合物6小时。冷却混合物，真空除去溶剂，残余物用冷水(100ml)稀释。混合物中加入5M氢氧化钠水溶液碱化，产物用乙醚萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到另一份1-氨基环戊烷羧酸乙酯。产量24.3g。
1-氨基环戊烷羧酸乙酯(43.9g)、碳酸钾(47.8g)和4-溴丁酸乙酯(54.5g)的混合物在100℃搅拌10小时，冷却至环境温度，用冰水稀释。产物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物(61.1g)，油状物经蒸馏得到1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环戊烷羧酸乙酯，为无色油状物。产量49.5g，0.6mbar时沸点为109～124℃。
将钠(8.4g)溶于乙醇(170ml)中，真空除去溶剂。残余物在环境温度下与1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环戊烷羧酸乙酯(49.5g)混合，搅拌加热混合物至100℃，反应形成的乙醇经蒸馏除去。当乙醇停止散出时，将残余物溶于热的丙-2-醇(150ml)中。将溶液冷却至环境温度，用水稀释，加入浓盐酸酸化至pH＝1。然后往溶液中加入过量碳酸钾碱化，产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。得到10-氧代-6-氮杂螺[5.5]癸烷-9-羧酸乙酯。产量7.6g。
10-氧代-6-氮杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸乙酯(7.6g)、浓盐酸(35ml)和水(35ml)的混合物在90～95℃加热8小时。真空除去溶剂，残余物用水(35ml)稀释并加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到6-氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮。产量3.1g。
4-氯苯基溴化镁按下述方式制得在氮气氛下，先在环境温度下向镁金属(1.2g)中滴加4-溴氯苯(9.6g)的乙醚(55ml)溶液，当放热反应开始后，在回流温度下滴加。滴加完毕后，混合物在环境温度下搅拌30分钟。在0℃下滴加6-氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(3.1g，制法如上述)的乙醚(25ml)溶液，在环境温度下搅拌混合物24小时。向反应混合物中缓缓加入过量饱和氯化铵水溶液终止反应，过滤收集产生的固体。固体在水中悬浮，加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到10-(4-氯苯基)-10-羟基-6-氮杂螺[4.5]癸烷，为灰白色固体。产量1.6g，熔点152～155℃。
将10-(4-氯苯基)-10-羟基-6-氮杂螺[4.5]癸烷(1.6g)溶于浓硫酸(18ml)中。并在环境温度下搅拌1.5小时。将混合物小心倾到冰水(35ml)上，在0℃搅拌1小时，在4℃静置24小时。过滤收集产物，用水洗涤，在环境温度下真空干燥，得到10-(4-氯苯基)-6-氮杂螺[4.5]癸-9-烯硫酸盐，为灰白色固体。产量1.7g，熔点184～190℃。
实施例185-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(2.8g，经碱化实施例7的盐酸盐而得)、10%铂/碳催化剂(0.24g)、乙醇(50ml)和2.5M盐酸(10ml)的混合物在1个大气压和环境温度下氢化，直至氢吸收停止(2.5小时)，然后过滤混合物除去废弃催化剂，真空除去溶剂。
将残余物溶于乙醇(80ml)中，并将溶液加到新鲜的10%铂/碳催化剂(0.23g)上。混合物在1个大气压和环境温度下氢化4小时，然后过滤除去废弃催化剂，真空除去溶剂。残余物用减压硅胶闪式柱层析纯化，以含有痕量乙醇的9∶1甲苯和三乙胺作洗脱液。合并适宜组分，真空除去溶剂，得到固体物(2.3g)。固体物在丙-2-醇(25ml)中悬浮，加热回流混合物，趁热过滤，冷却。过滤收集产生的固体，并真空干燥得到白色固体(0.24g)。浓缩液体产生第二批灰白色固体(0.46g)。
合并固体，将其溶于乙醚(35ml)，溶液用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，在95℃真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐，为白色固体。产量0.6g，熔点311～312℃(299℃变软)。
实施例195-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐(0.6g，制法如实施例13中所述)、10%铂/碳催化剂(0.18g)、乙醇(40ml)和水(20ml)的混合物在1大气压和环境温度下氢化，直至氢吸收停止。过滤混合物除去废弃的催化剂，然后真空除去溶剂，得到白色固体(0.6g)。固体物用乙醚(25ml)研磨，过滤收集，并真空干燥，得到5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐，为白色固体。产量0.5g，熔点287-289℃(285℃收缩)。
实施例205-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐(2.0g，制法如实施例7中所述)、1-溴丙烷(1ml)、碳酸钾(2.0g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在环境温度下搅拌24小时，在95℃搅拌24小时。再加入溴丙烷(1ml)和催化量的碘化钾(10mg)，再在95℃搅拌24小时。再加入溴丙烷(1ml)，再持续在95℃搅拌24小时。
将混合物冷至环境温度，用1M氢氧化钠水溶液(100ml)稀释，产物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并萃取液，用水(2×30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物。将油状物溶于乙醚(50ml)，溶液用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-丙基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为灰白色固体。产量1.9g，熔点245～246℃(230℃收缩)。
实施例215-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐(2.0g，制法如实施例7中所述)、碳酸钾(2.0g)、烯丙基溴(2.9ml)和二甲基甲酰胺(25ml)的混合物在95℃搅拌17小时，然后冷却至环境温度。混合物用水(60ml)稀释，加入5M氢氧化钠水溶液(50ml)碱化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物，用硅胶闪式柱层析纯化，用99∶1二氯甲烷和工业甲基化酒精作洗脱液。合并适宜的组分，真空除去溶剂，得到黄色油状物(1.4g)，将该油状物溶于乙醚(50ml)。过滤溶液，加入到冰冷的马来酸(0.53g)的乙醚(150ml)溶液中。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，得到1-烯丙基-5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯马来酸盐，为白色固体。产量1.2g，熔点130～133℃(125℃收缩)。
实施例225-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(1.5g，由碱化实施例7中制得的盐酸盐而得)、碳酸钾(1.6g)、2-甲氧基乙基溴(2.7ml)和二甲基甲酰胺(28ml)的混合物在95℃搅拌67小时，然后冷却到环境温度。混合物用1M氢氧化钠水溶液(150ml)稀释，产物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并萃取液，用水(2×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到黄色油状物(1.6g)。该油状物和另一份样品(0.2g，制法类似)合并，用硅胶闪式柱层析纯化，以95∶5甲苯和三乙胺混合液作洗脱液。合并适宜的组分，真空除去溶剂得到油状物，将该油状物溶于乙醚(50ml)。溶液在冰中冷却，用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥7小时，得到5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯1.25盐酸盐，为白色固体。产量0.7g，熔点135℃(分解)(95～100℃软化)。
实施例23在0～5℃下，用氯化氢饱和乙醇(4l)4小时。一次加入1-氨基环己烷羧酸(600g)，混合物在搅拌下加热回流8小时，然后在环境温度下静置72小时。真空除去溶剂，残余物溶于冰水(1l)中，并在0～5℃下加入2M氢氧化钠水溶液碱化至pH＝8～9。产物用二氯甲烷(4×300ml)萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥。水相残余物再加入2M氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10，其中产物用二氯甲烷(4×200ml)萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥。合并干燥后的二氯甲烷萃取液，真空除去溶剂，得到1-氨基环己烷羧酸乙酯，为浅黄色油状物。产量669g。
1-氨基环己烷羧酸乙酯(669g)、碳酸钾(683.1g)和4-溴丁酸乙酯(558ml)的混合物在130℃搅拌18小时，然后冷至环境温度并倾到冰水(3l)上。产物用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯，为棕/桔红色油状物。产量943.2g。
将钠(8.92g)溶于乙醇(150ml)中并真空除去溶剂。加入1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯(50g)，混合物在140℃下搅拌，同时反应生成的乙醇经蒸馏而除去。当乙醇停止散出时，让混合物冷却至环境温度，产生桔红色泡沫状物。加入浓盐酸(150ml)的水(150ml)溶液，混合物在95℃加热7小时。加入焦炭，趁热经硅藻土过滤混合物，冷却至环境温度，用乙酸乙酯(2×150ml)洗涤，在低于20℃温度下加入5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用二氯甲烷(5×250ml)萃取。合并萃取液，用水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮，为米色固体物。产量18.6g。
以下述规模重复反应两次钠(159.3g)乙醇(1500ml)1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯(447g);
然后浓盐酸(1000ml)水(1000ml)合并后的总产量245.11g在氮气氛下45分钟内，向搅拌着的4-氯苯基溴化镁(1M的乙醚溶液，1904ml)中，加入1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(132.5g)的甲苯(1900ml)溶液，同时乙醚溶剂经蒸馏以等同于甲苯溶液加入的速度被除去。加入完毕后，混合物在95℃再搅拌3小时，冷却至20℃，滴加饱和氯化铵水溶液(1l)终止反应。混合物经硅藻土过滤，滤层用水和乙酸乙酯洗涤。分出滤液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用水(500ml)洗涤，产物用5M盐酸(4×250ml)萃取。使产物的盐酸盐部分沉淀，过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤。分出滤液，水层用乙酸乙酯洗涤，并与固体盐酸盐合并，加入5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到浅黄色固体(136.6g)。固体用石油醚(沸点40～60℃)(500ml)研磨，得到固体物质，经过滤收集，真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷，为苍白色膏状固体。产量105.2g。
用下述物质重复反应4-氯苯基溴化镁(1M乙醚溶液，1618ml)1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(112.6g)甲苯(1.6l)氯化铵水溶液(1l)。
但后处理方式不同用氯化铵溶液终止反应后，混合物经硅藻土过滤，并分层。水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机溶液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到油状物。硅藻土滤饼用乙酸乙酯煮沸，趁热经硅藻土过滤混合物。滤液与油状物合并，真空除去溶剂。残余物用冰冷的石油醚(沸点60～80℃)(1000ml)研磨，得到的固体经过滤收集，并真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷，为米色固体。产量129.5g。
5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(105.1g)在20分钟内分批加入到剧烈搅拌的浓硫酸(600ml)中，然后混合物在环境温度下再搅拌1小时，小心倾到冰(2l)上，使白色固体沉淀。混合物在冰中冷却2小时，过滤收集固体。固体中加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化，产物用乙醚(4×200ml)萃取，然后再用二氯甲烷(2×250ml)萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷-4-烯，为膏状固体。产量98g。
用5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(129.5g)和浓硫酸(600ml)重复反应。产量122.5g。
向5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(98g)的乙醚(1l)溶液中缓缓加入5M盐酸(200ml)，混合物在环境温度下搅拌30分钟。过滤收集产生的固体，用冷水、二氯甲烷洗涤，得到灰白色固体。用剩余的5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯重复该过程，得到另一份灰白色固体。合并固体，在二氯甲烷(1l)中搅拌1小时，过滤收集，用二氯甲烷(200ml)洗涤，真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为灰白色固体。产量224.3g，熔点＞300℃。
实施例24氮气氛下，先在环境温度下向镁金属(3.8g)中滴加2-溴氯苯(36.7ml)的乙醚(260ml)溶液，待放热反应开始后，在回流温度下滴加。滴加完毕后，混合物在环境温度下搅拌1小时。在环境温度下，加入1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(12.5g，制法如实施例B所述)的四氢呋喃(200ml)溶液，然后搅拌加热回流混合物18小时。混合物冷至环境温度，加入过量饱和氯化铵水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯(2×300ml)萃取产物。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物(46.7g)。低沸点杂质在13.3mbar、低于100℃条件下蒸馏除去。粘稠的棕色油状残余物用乙酸乙酯研磨，得到灰白色固体，经过滤收集，在大气压下干燥。产量0.17g。滤液在大气压下浓缩，得到两份灰白色固体(0.11g 0.47g)。合并三份固体，得到5-羟基-5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一烷，为灰白色固体。产量0.75g。
5-羟基-5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(0.75g)，对-甲苯磺酸(1.1g)和甲苯(340ml)的混合物在搅拌下加热回流96小时，同时反应形成的水经共沸蒸馏除去。再加入对-甲苯磺酸(2.2g)，继续加热回流144小时。使混合物冷却至环境温度，加入到过量5M氢氧化钠水溶液中终止反应。产物用甲苯萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物(1g)。
油状物用硅胶闪式柱层析法纯化，用95∶5甲苯和三乙胺混合物作洗脱液。合并适宜的组分，真空除去溶剂，得到油状物(0.34g)。将油状物溶于乙醚，溶液用氯化氢饱和，得到固体物质，经过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥得到5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量0.36g，熔点268～275℃(分解)。
实施例25在氮气氛下，向镁金属(0.75g)中加入约1/44-溴联二苯(7.2g)的乙醚(80ml)溶液加入数滴碘甲烷。当放热反应开始时，搅拌混合物，并使之达到回流温度。在回流温度下滴加剩余的4-溴联二苯溶液，然后在回流温度下搅拌混合物0.5小时，溶剂在大气压下经蒸馏除去。在环境温度下滴加1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(2.1g，制法如实施例13中所述)的甲苯(120ml)溶液，混合物在95℃搅拌18小时后加入到过量的饱和氯化铵水溶液(300ml)中终止反应，用乙醚(3×300ml) 1×400ml)萃取产物。萃取液合并后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色半固体物(6.74g)。用乙酸乙酯研磨半固体物得到的固体经过滤收集，真空干燥，得到5-(4-联苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一碳烷，为灰白色固体。产量1.3g。
5-(4-联苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(1.3g)、甲苯(200ml)和对-甲苯磺酸(0.9g)的混合物在搅拌下加热回流38.5小时，同时反应生成的水经共沸蒸馏除去。再加入对-甲苯磺酸(0.9g)，继续加热回流18小时。再加入对-甲苯磺酸(1.8g)，继续加热回流72小时。混合物加入到5M氢氧化钠水溶液(500ml)中碱化，产物用乙醚(200ml 300ml)萃取。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到浅棕色胶状物(1.15g)。
将产物溶于1∶1乙醚和乙酸乙酯(150ml)混合物中，溶液在冰中冷却，用氯化氢饱和。过滤收集所得固体，在环境温度下真空干燥16小时，在85℃真空干燥8小时，得到5-(4-联苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为浅棕色固体。产物0.9g，熔点288-292℃(分解)(280℃收缩)。
实施例261-氨基环己烷羧酸乙酯(58g，制法如实施例A所述)、碳酸钾(59g)和3-溴丙酸乙酯(61.4g)的混合物在110-135℃搅拌32.5小时，在120-145℃搅拌3.5小时，在145-150℃搅拌3小时，然后倾到冰水(600ml)上。产物用乙醚(2×400ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到黄色油状物(63.75g)。蒸馏油状物得到1-(2-乙氧基羰基乙氨基)环己烷羧酸乙酯，为无色油状物。产量26.3g，0.95mbar时沸点126-135℃。
将钠(5.0g)溶于乙醇(280ml)中，真空除去溶剂。将残余物与1-(2-乙氧基羰基乙氨基)环己烷羧酸乙酯(26.3g)混合，混合物在搅拌下加热至120℃，反应生成的乙醇经蒸馏除去。当乙醇散出停止时，使混合物稍微冷却，加入水(100ml)和浓盐酸(50ml)。混合物在95℃加热41小时，然后冷却至环境温度，加入5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙醚(3×400ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮，为棕色油状物。产量12.8g。
在氮气氛下，先在环境温度下向金属镁(3.4g)中加入4-溴氯苯(27g)的乙醚(220ml)溶液，当放热反应开始时，在回流温度下滴加，制得4-氯苯基溴化镁。滴加完毕后，混合物在回流温度下搅拌1.5小时。滴加1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(9g)的甲苯(220ml)溶液，同时经蒸馏除去乙醚溶剂。滴加完毕后，混合物在100～110℃搅拌45分钟，然后在环境温度下静置16小时。混合物再在140℃加热2小时，然后冷却至环境温度，加入到饱和氯化铵水溶液(500ml)中终止反应。产物用乙酸乙酯(2×300ml，1×200ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到桔红/棕色半固体物(11.0g)。
用乙酸乙酯研磨该半固体物，过滤收集所得固体，在50℃真空干燥，得到4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸烷，为白色固体(2.4g)，其中内含杂质经鉴别为4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-1，3-二烯。该粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
将粗产物4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸烷(2.2g)溶于浓硫酸(27ml)中，溶液在环境温度下搅拌1小时。混合物倾到冰上，得到白色沉淀，经过滤收集该白色沉淀，将它溶于水中，加入5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙醚(3×200ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空浓缩至100ml。该溶液用氯化氢饱和，过滤收集产生的固体，在60℃真空干燥7小时，得到4-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯盐酸盐，为白色固体。产量1.1g，熔点225～233℃(分解)。
实施例27用以下描述说明本发明化合物在治疗组合物制备中的应用。在下述说明中，“活性化合物”指本发明的任何化合物，得特别指前述实施例最终产物中的任何一种。
a)胶囊在制备胶囊时，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖解聚并混合。混合物填入硬胶囊中，每个胶囊中含有单位剂量的活性化合物或部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂用下列成分制备片剂重量份数活性化合物10乳糖190玉米淀粉22聚乙烯吡咯烷酮10硬脂酸镁3将活性化合物、乳糖和部分淀粉解聚，混合，所得混合物与聚乙烯吡啶烷酮的乙醇溶液成粒。干燥的颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。然后在成片机上压制混合物，得到片剂，每片含有单位剂量的活性化合物或部分单位剂量的活性化合物。
c)肠溶衣片剂按上述(b)的方法制成片剂，使用20%乙酸邻苯二甲酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液按常规方法包上肠溶衣。
d)栓剂制备栓剂时，100份重量的活性化合物与1300份重量的甘油三酯栓剂基质合并，混合物成型为栓剂，每剂含有效量的活性成分。
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其药用盐 其中m为1至3的整数；n为2至6的整数；R1为苯基并可被1个或多个下述取代基任意取代卤素、羟基、含1至3个碳原子的烷氧基、含2或3个碳原子的烷酰基、含1至3个碳原子的烷基、含1至3个碳原子的卤代烷基、含1至3个碳原子的烷硫基、含1至3个碳原子的烷基亚磺酰基、含1至3个碳原子的烷基磺酰基、氰基、硝基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨磺酰基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨基甲酰基或苯基，或R1为萘基；R2为H、含1至3个碳原子的烷基或苯基；R3为H、含1至6个碳原子的烷基、含3至6个碳原子的链烯基或烷氧基烷基(其中烷氧基部分含1至4个碳原子、烷基部分含2至4个碳原子)；R4为H或羟基；和R5为H或与R4一起代表一个键。
2.按权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1为任选被1个或多个下述基团取代的苯基卤素、羟基、含1至3个碳原子的卤代烷基(其中卤素为氟)、含1至2个碳原子的烷氧基或苯基，或R1为萘基。
3.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R1为任选被1个或多个下述基团取代的苯基氯、氟、羟基、三氟甲基、甲氧基或苯基，或R1为萘基。
4.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R1为苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基或2-萘基。
5.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R2为H。
6.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R3为H、含1至3个碳原子的烷基、含3至6个碳原子的链烯基或烷氧基烷基(其中烷氧基部分含1至3个碳原子、烷基部分含2至3个碳原子)。
7.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R3为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或2-甲氧基乙基。
8.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R3为H。
9.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R4为羟基，R5为H，R4和R5均为H或R4和R5一起代表一个键。
10.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R4和R5一起代表一个键。
11.按权利要求1的式Ⅰ的下述化合物及其药用盐5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(3-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(3，4-二氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-氟苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(2-萘基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-羟基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-氯苯基)-1-甲基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;10-(4-氯苯基)-6-氮杂螺[4.5]癸-9-烯;5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(4-氯苯基)-1-乙基-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷5-(3-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(4-氯苯基)-1-丙基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;1-烯丙基-5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-联苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;4-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯。
12.治疗组合物，含有效量的式Ⅰ化合物及药用稀释剂或载体。
13.治疗肥胖症的方法，包括给需要这种治疗的病人施以有效量的按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物。
14.治疗情感病的方法，包括给需要这种治疗的病人施以有效量的按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物。
15.按权利要求14的治疗抑郁症的方法。
16.按权利要求14的治疗焦虑症的方法。
17.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物作为药物的用途。
18.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物作为治疗肥胖症药物的用途。
19.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物用作治疗情感病药物的用途。
20.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物用作治疗抑郁症药物的用途。
21.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物用作治疗焦虑症药物的用途。
22.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物在制备治疗肥胖症药物中的用途。
23.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物在制备治疗情感病药物中的用途。
24.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物在制备治疗抑郁症药物中的用途。
25.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物在制备治疗焦虑症药物中的用途。
26.制备式Ⅰ化合物的方法，包括使式Ⅱ的化合物与有机金属试剂反应，然后进行水解后处理， Ⅰ式Ⅰ中，R4为羟基，R5为H。 Ⅱ
27.按权利要求26的方法，其中有机金属试剂为式Ⅲ的有机锂化合物或式Ⅳ的格氏试剂。R1Li ⅢR1MgX Ⅳ
28.制备其中R4和R5一起代表一个键的式Ⅰ化合物的方法，包括使其中R4为羟基、R5为H的式Ⅰ化合物脱水。
29.制备其中R4和R5均为H的式Ⅰ化合物的方法，包括还原其中R4和R5一起代表一个键的式Ⅰ化合物。
30.制备其中R3为烷基的式Ⅰ化合物的方法，包括对其中R3为H的式Ⅰ化合物进行烷基化、还原烷基化或酰基化。
31.制备其中R3为链烯基的式Ⅰ化合物的方法，包括使其中R3为H的式Ⅰ化合物与链烯基卤反应。
32.制备其中R3为烷氧基烷基的式Ⅰ化合物的方法，包括使其中R3为H的式Ⅰ化合物与烷氧基烷基卤反应。
全文摘要
式I的化合物及其药用盐，它们可用于治疗肥胖症和情感病，如抑郁和焦虑。其中各代号意义详见说明书。
文档编号C07D209/06GK1113911SQ9410585
公开日1995年12月27日 申请日期1994年5月7日 优先权日1992年11月9日
发明者P·J·哈里斯, F·克里根 申请人:布茨公司
技术领域：
本发明涉及一种新型治疗剂、它们的制备方法、药用组合物及它们在治疗肥胖症和情感病(如抑郁和焦虑)中的应用。
本发明提供具有式Ⅰ的化合物及其药用盐。
Ⅰ其中m为1至3的整数;
n为2至6的整数;
R1为苯基并可被1个或多个下述取代基任意取代卤素、羟基、含1至3个碳原子的烷氧基、含2或3个碳原子的烷酰基、含1至3个碳原子的烷基、含1至3个碳原子的卤代烷基、含1至3个碳原子的烷硫基、含1至3个碳原子的烷基亚磺酰基、含1至3个碳原子的烷基磺酰基、氰基、硝基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨磺酰基、被1至2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨基甲酰基或苯基，或R1为萘基;
R2为H、含1至3个碳原子的烷基或苯基;
R3为H、含1至6个碳原子的烷基、含3至6个碳原子的链烯基或烷氧基烷基(其中烷氧基部分含1至4个碳原子、烷基部分含2至4个碳原子);
R4为H或羟基;和R5为H或与R4一起代表一个键。
在式Ⅰ的优选化合物中，n为4或5。
在式Ⅰ的优选化合物中，m为1或2。
在式Ⅰ的优选化合物中，R1为任选被1个或多个下述取代基取代的苯基卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、含1至3个碳原子且其中卤素为氟的卤代烷基、含1至2个碳原子的烷氧基或苯基，或R1为萘基。
在式Ⅰ的更为优选的化合物中，R1为任选被1个或多个下述取代基取代的苯基氯、氟、羟基、三氟甲基、甲氧基或苯基，或R1为萘基。
在式Ⅰ特别优选的化合物中，R1为苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基或2-萘基。
在式Ⅰ的优选的化合物中，R2为H。
在式Ⅰ的优选的化合物中，R3为H、含1至3个碳原子的烷基、含3至6个碳原子的链烯基或烷氧基烷基(其中烷氧基部分含1至3个碳原子、烷基部分含2或3个碳原子)。
在式Ⅰ更为优选的化合物中，R3为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或2-甲氧基乙基。
在式Ⅰ特别优选的化合物中，R3为H。
在式Ⅰ的优选的化合物中，R4为羟基且R5为H、R4和R5都为H或R4和R5一起代表一个键。
在式Ⅰ更为优选的化合物中，R4和R5一起代表一个键。
式Ⅰ的化合物可以药用酸盐的形式存在。这类盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(如( )-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐，或包含其外消旋体的混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐或与氨基酸(如谷氨酸)成的盐。式Ⅰ的化合物及它们的盐可以溶剂化物(如水合物)的形式存在。
式Ⅰ的某些化合物可以多种晶型存在，本发明包括多种晶型及其混合物。
含有1个或多个手性中心的式Ⅰ化合物，它们可以不同的光学活性形式存在。当式Ⅰ化合物含有1个手性中心时，该化合物以两种对映体形式存在，本发明包括这两种对映体及它们的混合物。对映体可用本领域技术人员已知的方法进行拆分，例如经形成非对映异构的盐进行分离(例如用结晶法)、经形成非对映异构的衍生物或其复合物进行分离(例如用结晶法、气-液或液相色谱法);一种对映体经与对映体专用试剂选择性反应(如酶酯化);经在手性环境中进行气-液或液相色谱法处理，如在手性载体(如带结合手性配体的硅胶)上或在手性溶剂存在下进行处理。可以理解的是，当用上述分离步骤转化活性部分时，还需一个后续步骤将产物转变为活性部分。也可以采用光学活性试剂、底物、催化剂或溶液进行不对称合成得到具体的对映体，或用不对称转化法将一种对映体转化为另一种对映体。
式Ⅰ的具体化合物为下述化合物及其药用盐5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(3-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(3，4-二氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-氟苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(2-萘基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-羟基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-氯苯基)-1-甲基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
10-(4-氯苯基)-6-氮杂螺[4.5]癸-9-烯;
5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(4-氯苯基)-1-乙基-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(3-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷;
5-(4-氯苯基)-1-丙基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
1-烯丙基-5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
5-(4-联苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;
4-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯;
本发明还包括含有效量的式Ⅰ化合物及药用稀释剂或载体的药用组合物。
在下文所用的术语“活性化合物”指式Ⅰ的化合物。在治疗应用中，活性化合物可经口服、直肠、肠道外或局部给药，优选口服给药。因此本发明的治疗组合物可采用任何已知药用组合物的形式经口服、直肠、肠道外或局部给药。适用于这种组合物中的药用载体在药学领域是已知的。本发明组合物可含有0.1～99%(重量)的活性化合物。本发明组合物通常制成单位剂量形式，优选活性成分的单位剂量为1至500mg。在制备这些组合物中采用的赋形剂为本领域技术人员公知。
口服的组合物为本发明的优选组合物，这种给药方式的常见药物形式，如片剂、胶囊、糖浆和水悬浮液或油悬浮液。在这些组合物的制备中所用的赋形剂为本领域技术人员公知。片剂可用下述方法制成在崩解剂(如玉米淀粉)和润滑剂(如硬脂酸镁)存在下，使活性化合物和惰性稀释剂(如磷酸钙)混合，并用已知方法将混合物压片。片剂可用本领域技术人员公知的方法进行配制，以使本发明化合物得以持久释放。如果需要，这类片剂还可用已知方法(如采用乙酸邻苯二甲酸纤维素)包上肠衣。同样，含有活性化合物(加入或不加赋形剂)的胶囊剂(如硬或软的明胶胶囊)也可用常规方法制得，并可根据需要，用已知方法包上肠衣。片剂或胶囊剂可各自方便地含有1至500mg的活性化合物。其他口服组合物包括例如，在无毒悬浮剂(如羧甲基纤维素钠)存在下，在水性介质中含有活性化合物的水性悬浮液，以及在适宜植物油(如花生油)中含有本发明化合物的油性悬浮液。
活性化合物可配制成有其他赋形剂或无其他赋形剂的颗粒剂，颗粒剂可由病人直接摄入，也可在摄入前加到适宜的液体载体(如水)中。颗粒剂可含有崩解剂(如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的药用泡腾合剂)，以便于在液体介质中进行分散。
本发明组合物适于经直肠给药的已知药物形式有，如可可脂或聚乙二醇基质的栓剂。
本发明组合物适于肠道外给药的已知药物形式有如在适宜溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。
局部给药的组合物可含有一种基质，本发明的药理活性化合物在其中分散，从而固定化合物，使之与皮肤接触，达到经皮肤给药。适宜的经皮肤给药制剂可将活性化合物、局部赋形剂(如矿物油、矿脂和/或蜡(如石蜡或蜂蜡))以及经皮促进剂(如二甲基亚砜或丙二醇)混合而制得。活性化合物也可分散在药用乳油或软膏基质中。在局部制剂中含有的活性化合物的量应在局部制剂施于皮肤上的时间内能够提供有效量的化合物。
本发明的化合物还可经连续输注给药，可由体外源(如经静脉输注)或由置于体内的化合物源进行连续输注。内源包括含待输注化合物(通过渗透作用连续释放)的内植贮源和内植物，内植物可为(a)液体，如待输注化合物(如水溶性极小的衍生物，例如十二烷酸盐或酯)在药用油中的悬浮液或溶液，或(b)待输注化合物的内植载体(如合成树脂或蜡状物质)形式的固体。载体可为含有全部化合物的单体，或为各自含有部分待释放化合物的一系列或数个单体。内源中存在的活性化合物的量应使得经一长时间后能提供有效量的化合物。
在某些制剂中，将本发明化合物制成微粒的形式(如经流能研磨作用得到)可更为有利。
本发明的组合物中，活性化合物还可根据需要与其它相容的药理活性成分配伍。
含有效量的式Ⅰ化合物的药用组合物可用于治疗肥胖症和情感病(如抑郁和焦虑)。在这种治疗中，活性化合物的准确给药量取决于许多因素，如病人年龄、病情的严重程度和既往就医史，一般均由处方医生作出正确决定，活性化合物给药量每天为1～1000mg，优选5～500mg，单剂或均分剂，一天一次或数次。
另外，本发明还提供式Ⅰ化合物用于制备治疗肥胖症和情感病(如抑郁和焦虑)的药剂的用途。
现在说明式Ⅰ化合物的制备方法，这些方法构成本发明的另一方面。
其中R4和R5一起代表一个键的式Ⅰ化合物可由式Ⅰ化合物(其中R4为羟基，R5为H)在(例如)(a)硫酸或(b)甲苯-4-磺酸和甲苯存在下，脱水制得。
R3为烷基的式Ⅰ化合物可以下述方法制得，将R3为H的式Ⅰ化合物任选在碱(如碳酸钾)存在下，用烷基卤进行烷基化;或用醛或酮和甲酸或还原剂(如氰基硼氢钠)进行还原烷基化;或将R3为H的式Ⅰ化合物用酰基化剂(如酰基卤(例如乙酰氯)或羧酸酐(例如乙酐))进行酰基化，然后与还原剂(如硼烷-二甲硫复合物)反应。R3为甲基的式Ⅰ化合物可用(例如)甲醛和甲酸对R3为H的式Ⅰ化合物进行甲基化制得。R3为乙基的式Ⅰ化合物可用(例如)乙酐对R3为H的式Ⅰ化合物进行酰基化，然后用硼烷-二甲硫复合物进行还原制得。
R3为链烯基的式Ⅰ化合物可任选在碱(例如碳酸钾)存在下，使链烯基卤与R3为H的式Ⅰ化合物进行反应制得。
R3为烷氧基烷基的式Ⅰ化合物可任选在碱(如碳酸钾)存在下，使烷氧基烷基卤与R3为H的式Ⅰ化合物进行反应制得。
R4和R5均为H的式Ⅰ化合物可在10%Pd/C催化剂存在下并在适宜的溶剂(如乙醇)中，用适宜的还原剂(如氢)还原R4和R5一起代表一个键的式Ⅰ化合物而制得。
R4为羟基、R5为H的式Ⅰ化合物可在适宜的溶剂系统中，用有机金属试剂(如式Ⅲ的有机锂化合物或式Ⅳ的格氏试剂)与式Ⅱ的化合物反应，然后进行水解处理而制得 Ⅱ
R1Li ⅢR1MgX Ⅳ式Ⅲ中，X为氯、溴或碘。
式Ⅱ的化合物可用下列方式制得将式Ⅴ的化合物(其中R6和R7相同或不相同，为含1至4个碳原子的烷基)与碱(如醇钠)反应，得到式Ⅵ的化合物，然后用酸水溶液处理式Ⅵ的化合物，得到式Ⅱ的化合物。
式Ⅱ的化合物可由式Ⅴ化合物出发，经添加碱(如醇钠)，然后加入酸水溶液制得，而无须分离式Ⅵ化合物。
式Ⅴ化合物可在碱(如碳酸钾)存在下，将式Ⅶ的化合物与式Ⅷ化合物(其中Z为离去基团，如氯、溴或碘)反应制得。
式Ⅶ的化合物可任选在酸催化剂存在下，用式R6OH的醇酯化式Ⅸ的化合物而制得。
本发明化合物的治疗活性用下述在标准实验动物上进行的实验来说明。
实验1-小鼠按下述方式，评价式Ⅰ化合物逆转利血平所致低温效果的能力，以此指示式Ⅰ化合物的治疗活性。重18至30g的CharlesRiverCD1株雄性小鼠分成5个1组并随意供以食物和水。5小时后由口腔测得各小鼠的体温，并在腹膜内注射含抗坏血酸(50mg/ml)的利血平(10mg/kg)去离子水溶液。注射的液体量为10ml/kg体重。实验开始9小时后，停止进食，但水仍随意供给。实验开始24小时后，量取小鼠体温，并给小鼠口服10ml/kg体重剂量的实验化合物。化合物以水溶液形式给药。3小时后，再次测量所有小鼠的体温。用下述公式计算利血平所致体温下降的百分逆转率
((27小时后体温-24小时后体温)×100)/(5小时后体温-24小时后体温)5个小鼠一组的各组的百分逆转率值以高于一次的剂量率进行测定，以获得达到50%逆转率(ED50)的剂量值。ED50值为30mg/kg或更低的化合物的例子见表1。本领域技术人员公知，本实验表明了化合物对人类具有抗抑郁活性。
实验2-大鼠按下述方式评价式Ⅰ化合物抗利血平所致上睑下垂(闭眼)的能力，以此表示式Ⅰ化合物的治疗活性。在每一个笼中，随机放入5只重140至180g的CharlesRiverCD株雄大鼠，并随意供以食物和水。在开始实验前18小时用笔对5只大鼠中的4只作适当标记，以便于识别每一只大鼠;停止进食。次日上午，在开始实验前两小时，将大鼠称重，采用半随机规则确定大鼠的治疗方式。给大鼠口服下列物质中的一种，以此作为实验开始a)剂量为10ml/kg体重的实验化合物的去离子水溶液，然后迅速经静脉注射含238mM抗坏血酸、1.02%(体积)吐温80和0.2%(体积)苯甲醇的利血平(0.75mg/kg)去离子水溶液，注射量为1ml/kg体重(治疗组);
b)10ml/kg体重剂量的去离子水，然后迅速经静脉注射1ml/kg体重剂量的含238mM抗坏血酸、1.02%(体积)吐温80和0.2%(体积)苯甲醇的利血平(0.75mg/kg)去离子水溶液(阳性对照组);或
c)10ml/kg体重剂量的去离子水，然后迅速经静脉注射1ml/kg体重剂量的含238mM抗坏血酸、1.02%(体积)吐温80和0.2%(体积)苯甲醇的去离子水(阴性对照组)。
3小时后，各个大鼠均单独放在透明有机玻璃箱(42×22×22cm)中进行观察，观察者并不知道大鼠接受了何种治疗。用下述观察等级系统在45秒和75秒后观察其上睑下垂度0＝眼完全张开。1＝眼1/4闭，2＝眼1/2闭，3＝眼3/4闭，4＝眼完全闭。然后计算所有接受同样治疗的大鼠(一般包括8只)的平均上睑下垂度。阳性对照组的平均上睑下垂度减去阴性对照组的平均上睑下垂度即得到无实验化合物利血平所致的上睑下垂度。接受治疗的各组大鼠的平均上睑下垂度以高于1次的实验化合物剂量进行测定，以获得达到50%上睑下垂度预防率的剂量值(ED50)。ED50值为30mg/kg或更低的化合物的例子见表1。本领域技术人员公知，本实验表明化合物对人类具有抗抑郁活性。
本发明以下述实施例进行说明，这些实施例仅以举例方式进行描述。各个实施例的最终产物以下述方式中的一种或多种进行表征气-液色谱、元素分析、核磁共振谱或红外光谱。
实施例A1-氨基环己烷羧酸(62.4g)和饱和氯化氢乙醇溶液(400ml)混合物加热回流7小时，然后在环境温度下静置2天。再用氯化氢饱和该混合物，并加热回流23小时。真空除去溶剂，残余物用冰水稀释，加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到1-氨基环己烷羧酸乙酯。产量50.6g。
1-氨基环己烷羧酸乙酯(37.1g，制备方法同上)，碳酸钾(37g)和4-溴丁酸乙酯(42.3g)的混合物在100℃搅拌10小时，冷却至环境温度并用冰水稀释。产物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物(46.6g)。蒸馏除去未反应的4-溴丁酸乙酯(1.6mbar时沸点64℃)，残余的1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯不作进一步纯化而直接使用。产量30.5g。
将钠(8.9g)溶于乙醇(175ml)中，然后真空除去溶剂。残余物在环境温度下与1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯(55.2g，制法同上)混合，并搅拌加热至145℃，同时反应形成的乙醇经蒸馏除去。当乙醇停止散出时，将残余物溶于热的丙-2-醇(185ml)中。溶液冷却至环境温度，用水稀释，并加入浓盐酸酸化至pH＝1。然后加入过量的固体碳酸钾碱化，产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到5-氧代-1-氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸乙酯。产量30.6g。
5-氧代-1-氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸乙酯(13.9克，制法同上)、浓盐酸(50ml)和水(50ml)混合物在90～95℃加热5小时，真空除去溶剂，残余物用冰水(50ml)稀释，加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取产物。萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮，为浅棕色固体。产量5.9g，熔点55℃。
实施例B将钠(9.4g)溶于乙醇(185ml)中并真空除去溶剂。残余物在环境温度下与1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯(52.7g，制法与实施例A类似)混合，混合物搅拌加热至160℃，同时反应生成的乙醇以蒸馏除去。当乙醇停止散出时，真空除去最后的微量乙醇，得到固体物，将该固体冷却至环境温度，溶于水(200ml)和丙-2-醇(300ml)的混合物中，在环境温度下静置48小时。溶液在冰中冷却，加入浓盐酸酸化至pH＝1。然后向混合物中加入过量的固体碳酸钾碱化，并在环境温度下静置24小时。反应产物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到1-氮杂螺[5.5]-十一烷-5-酮，为浅棕色固体。产量20.5g，熔点55℃。
实施例C-1在氮气氛下，先在环境温度下向金属镁(cg)中滴加式R1Br(ag)(其中R1如表2中的定义)在溶剂(b ml)(乙醚(k)或四氢呋喃(l)或它们的混合溶剂)中的溶液，当放热反应开始时，则在回流温度下滴加，由此制得式R1MgBr的化合物。当滴加完毕后，混合物在环境温度下搅拌d小时。
接着在0℃下，向搅拌着的R1MgBr溶液中滴加1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(eg)在乙醚(f′ml)、四氢呋喃(f″ml)或它们的混合溶剂中的溶液。混合物在环境温度下(实施例C至G)或在回流温度下(实施例H和I)搅拌g小时。将反应混合物(必要时冷却)小心加至饱和氯化铵水溶液中终止反应。产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。
产物粗品用“Nb”栏注明的步骤进行纯化，得到结构Ⅰ的化合物，其中R4为羟基，R5为H(hg)。
表2的说明mp(℃)栏中。“ND”表示熔点未测。
2.1产物粗品用石油醚(沸点40～60℃)研磨，得到自由碱，为固体。
2.2产物粗品用乙酸乙酯研磨，得到自由碱，为固体。
2.3在0.6mbar、100℃下真空蒸馏除去低沸点杂质，残余下棕黄油状物。油状物用乙酸乙酯研磨，得到自由碱，为固体。
2.4产物粗品用乙酸乙酯研磨，得到固体物质，用制备规模的硅胶高效液相色谱进一步纯化该固体物质，用甲醇作洗脱液。合并适宜的组分，真空除去溶剂，得到自由碱，为固体。
实施例J4-氯苯基溴化镁按下述方法制得在氮气氛下，先在环境温度下向镁金属(2.6g)中滴加4-溴氯苯(20.35g)的乙醚(160ml)溶液，当放热反应开始后，在回流温度下进行滴加。滴加完毕后，混合物在环境温度下搅拌1小时。
然后搅拌加热该溶液至回流温度，滴加1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(9.7g，制法如实例A所述)的甲苯(160ml)溶液，同时乙醚经蒸馏除去，直至内温升至约95℃。然后加热回流混合物2小时，冷却至环境温度，加入到过量的饱和氯化铵水溶液中终止反应。产物用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯研磨。过滤收集所得固体，用乙酸乙酯洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷，为白色固体。产量6.7g，熔点158-164℃。
实施例1至3将实施例C至E中制备的式Ⅰ化合物的乙醚溶液用氯化氢进行饱和，使各化合物转化为它们的盐酸盐。所得盐酸盐的熔点见表3。
表3 实施例45-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(3g，制法如实施例C所述)和乙酐(45ml)的混合物在90-95℃加热16小时。真空除去过量乙酐，残余物用乙醚研磨，得到固体物质，该物质经过滤收集。滤液在环境温度下静置1小时，以进一步沉淀固体，固体经过滤收集。
合并的固体(2.3g)与四氢呋喃(21ml)混合物，在氮气氛下加热至回流温度，并在35分钟内滴加硼烷-二甲硫复合物(2.3g)，同时经蒸馏除去二甲硫。滴加完毕后，混合物加热回流4.5小时，真空除去溶剂，残余物加热至100℃。加入5M盐酸(1.5ml)和水(12.4ml)，在100℃下加热溶液45分钟。混合物冷却至环境温度，加入5M氢氧化钠水溶液(2.3ml)。
然后溶液用固体碳酸钾饱和，用乙醚萃取产物。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物(1.7g)。该油状物与相似纯度的另一份油状物(0.4g，制法类似)合并，用闪式硅胶柱层析纯化，用9∶1二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液。合并适宜组分，真空除去溶剂，所得油状物(1.9g)经蒸馏得到一种油状物。产量1.3g，沸点150～155℃(0.4-0.5mbar)。
将该油状物(1.3g)溶于乙醚(20ml)中，并用氯化氢饱和该溶液。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷和乙醚混合物研磨。所得固体经过滤收集，并在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-乙基-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐，为灰白色固体。产量0.6g，熔点146～148℃。
实施例5将5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]-十一烷(5.9g，制法如实施例C中所述)溶于浓硫酸(75ml)中，并在环境温度下搅拌3小时。然后将混合物缓缓倾入冰水(300ml)中，过滤收集所得固体，用少量水洗涤并在环境温度下用五氧化二磷真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯硫酸盐，为白色固体。产量6.2g，熔点228-233℃。
实施例65-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯硫酸盐(0.5g，制法如实施例5中所述)和水(5ml)混合物在环境温度下搅拌，首先得到流动性悬浮液，然后很快变稠。加入水(5ml)以促进流动，过滤收集固体，用水(5ml)洗涤。在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯半硫酸盐2.1水合物，为白色固体。产量0.3g，熔点205～215℃。
实施例75-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯硫酸盐(13g，制法类似于实施例5中所述)在1M氢氧化钠水溶液(200ml)中的悬浮液在环境温度下搅拌1小时，然后用乙醚(3×150ml)萃取自由碱，合并萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩至150ml，并过滤。滤液在冰中冷却并用氯化氢饱和。过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥24小时，在60℃下真空干燥8小时，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量8.6g，熔点＞300℃。
实施例8将5-(3-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]-十一烷(2.5g，制法如实施例D中所述)溶于浓硫酸(35ml)并在环境温度下搅拌2小时。将混合物小心倾到冰(100ml)上，过滤收集所得白色沉淀并悬浮于乙酸乙酯(300ml)中，加入5M氢氧化钠水溶液(250ml)并在环境温度下搅拌该混合物15分钟。分出水层并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将所得油状物溶于乙醚(100ml)，加入焦炭(1g)，混合物加热回流5分钟并趁热过滤。冷却后的滤液用氯化氢饱和，并收集所得固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥得到5-(3-氯苯基)-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量2.1g，熔点281-282℃(分解)。
实施例9将5-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]-十一烷(3.0g，制法如实施例E中所述)溶于浓硫酸(35ml)中，并在环境温度下搅拌4小时。然后将混合物小心倾到冰(100ml)上，过滤收集产生的白色沉淀并在5M氢氧化钠水溶液(200ml)中悬浮。混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后用乙醚(2×250ml)萃取产物。合并萃取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。滤液用冰冷却，用氯化氢饱和，过滤收集产生的固体，并用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(3，4-二氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]-十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量2.5g，熔点332℃(分解)。
实施例10将5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(1.27g，制法类似于实施例F中所述)溶于浓硫酸(25ml)并在环境温度下搅拌2小时，然后将混合物小心倾到冰(50ml)上，过滤收集粘稠状固体。用乙醚(2×50ml)研磨该固体，过滤收集，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥得到固体物，用热乙醚(70ml)研磨该固体物，过滤收集，用乙醚洗涤，并在60℃真空干燥，得到5-(4-氟苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯硫酸盐，为白色固体。产量1.3g，熔点195-200℃。
实施例11将5-羟基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂螺[5.5]十一烷(2.2g，制法如实施例G中所述)溶于浓硫酸(25ml)中并在环境温度下搅拌4小时。将混合物小心倾到冰(100ml)上，过滤收集产生的白色固体，并在5M氢氧化钠水溶液(250ml)中悬浮。在环境温度下搅拌混合物15分钟。然后用乙酸乙酯(2×125ml)萃取产物。合并萃取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将得到的油状物溶于乙醚，过滤溶液。滤液在冰中冷却，用氯化氢饱和，过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量1.0g，熔点＞250℃(升华)。
实施例125-羟基-5-(2-萘基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷(2.1g，制法如实施例1中所述)，对-甲苯磺酸(1.62g)和甲苯(500ml)混合物加热回流20小时，反应生成的水经共沸蒸馏(Dean-Stark设备)而除去。再加入甲苯(500ml)和对-甲苯磺酸(2.4g)，继续加热回流35小时。冷却后的混合物倾入5M氢氧化钠水溶液(500ml)中并剧烈搅拌5分钟。加入乙酸乙酯(250ml)并继续搅拌5分钟。分出水层，用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并有机溶液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物。油状物用闪式硅胶柱层析纯化，以甲苯/三乙胺(95∶5)作洗脱液。合并适宜组分，真空除去溶剂。得到的油状物溶于乙醚中，过滤溶液，滤液在冰中冷却，用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥得到5-(2-萘基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量1.8g，熔点297～302℃。
实施例135-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷(2.8g，制法如实施例H所述)、对-甲苯磺酸(2.3g)和甲苯(150ml)加热回流17小时，反应中产生的水经共沸蒸馏(Dean-Stark设备)除去。冷却后的混合物倾到5M氢氧化钠水溶液(500ml)中并剧烈搅拌5分钟。加入乙酸乙酯(250ml)，再搅拌5分钟。分出水层，再用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并有机溶液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物。将油状物溶于乙醚，过滤溶液，滤液在冰中冷却，并用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量2.7g，熔点257-266℃(分解)。
5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐(1.0g)、冰醋酸(20ml)和氢溴酸(48%，20ml)的混合物加热回流6.5小时，然后冷却。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和混合物，用乙醚(3×100ml)萃取产物。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到固体物，该固体物用硅胶闪式柱层析纯化，用甲苯/三乙胺(4∶1)作洗脱液。合并适宜组分，真空除去溶剂，将所得产物溶于乙醚。过滤溶液，滤液在冰中冷却，并用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-羟基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量0.7g，熔点285～295℃。
实施例14将5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(5.1g，制法类似于实施例C中所述)溶于浓硫酸(70ml)中，并在环境温度下搅拌4小时。混合物倾入冰(300ml)上，过滤收集产生的固体，并在水(150ml)中悬浮，加入5M氢氧化钠水溶液进行碱化。过滤所得固体5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯，并在环境温度下真空干燥。
固体物(4.5g)和甲酸乙酯(300ml)的混合物加热回流48小时。真空浓缩混合物至很小的体积，过滤收集产生的固体，用乙酸乙酯(60ml)结晶(加入焦炭使热溶液脱色)，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯甲酸盐，为白色固体。产量1.7g，熔点136～140℃。
5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯甲酸盐(1.7g)、甲酸(15ml)和37～40%甲醛水溶液(30ml)的混合物在约95℃下加热7.5小时，然后在冰中冷却。混合物中加入5M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取产物。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物，油状物在环境温度下缓缓固化。用乙醚研磨该固体，过滤混合物，滤液经蒸发，残余油状物，将该残余物溶于乙醚，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物在环境温度下缓缓固化。产量1.3g。
将该固体溶于乙醚(80ml)中，过滤溶液，滤液在冰中冷却，并用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在70℃真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-甲基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量1.2g，熔点243～248℃(分解)。
实施例15向5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(1.0g，制法类似于实施例14中所述)的乙醚(25ml)溶液中加入富马酸(0.4g)的甲醇(35ml)溶液。真空除去溶剂，用乙醚研磨残余物，得到白色固体，过滤收集该白色固体，在环境温度下真空干燥得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯富马酸盐，为白色固体。产量1.1g，熔点175～180.5℃(分解)。
实施例16向冷却的5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(0.8g，制法类似于实施例14中所述)的乙醚(25ml)溶液中滴加甲磺酸(0.3g)的乙醚(15ml)溶液。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯甲磺酸盐，为白色固体。产量1.0g，熔点226～231.5℃。
实施例171-氨基环戊烷羧酸(50.0g)和饱和氯化氢乙醇溶液(350ml)的混合物加热回流6小时。冷却混合物，真空除去溶剂，残余物用水(150ml)稀释。所得溶液中加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化，产物用乙醚萃取。萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到1-氨基环戊烷羧酸乙酯，产量19.6g。
水相中加入5M盐酸进行酸化，并真空除去溶剂。固体残余物与饱和氯化氢乙醇溶液(230ml)混合，并加热回流混合物6小时。冷却混合物，真空除去溶剂，残余物用冷水(100ml)稀释。混合物中加入5M氢氧化钠水溶液碱化，产物用乙醚萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到另一份1-氨基环戊烷羧酸乙酯。产量24.3g。
1-氨基环戊烷羧酸乙酯(43.9g)、碳酸钾(47.8g)和4-溴丁酸乙酯(54.5g)的混合物在100℃搅拌10小时，冷却至环境温度，用冰水稀释。产物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物(61.1g)，油状物经蒸馏得到1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环戊烷羧酸乙酯，为无色油状物。产量49.5g，0.6mbar时沸点为109～124℃。
将钠(8.4g)溶于乙醇(170ml)中，真空除去溶剂。残余物在环境温度下与1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环戊烷羧酸乙酯(49.5g)混合，搅拌加热混合物至100℃，反应形成的乙醇经蒸馏除去。当乙醇停止散出时，将残余物溶于热的丙-2-醇(150ml)中。将溶液冷却至环境温度，用水稀释，加入浓盐酸酸化至pH＝1。然后往溶液中加入过量碳酸钾碱化，产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。得到10-氧代-6-氮杂螺[5.5]癸烷-9-羧酸乙酯。产量7.6g。
10-氧代-6-氮杂螺[4.5]癸烷-9-羧酸乙酯(7.6g)、浓盐酸(35ml)和水(35ml)的混合物在90～95℃加热8小时。真空除去溶剂，残余物用水(35ml)稀释并加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到6-氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮。产量3.1g。
4-氯苯基溴化镁按下述方式制得在氮气氛下，先在环境温度下向镁金属(1.2g)中滴加4-溴氯苯(9.6g)的乙醚(55ml)溶液，当放热反应开始后，在回流温度下滴加。滴加完毕后，混合物在环境温度下搅拌30分钟。在0℃下滴加6-氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(3.1g，制法如上述)的乙醚(25ml)溶液，在环境温度下搅拌混合物24小时。向反应混合物中缓缓加入过量饱和氯化铵水溶液终止反应，过滤收集产生的固体。固体在水中悬浮，加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到10-(4-氯苯基)-10-羟基-6-氮杂螺[4.5]癸烷，为灰白色固体。产量1.6g，熔点152～155℃。
将10-(4-氯苯基)-10-羟基-6-氮杂螺[4.5]癸烷(1.6g)溶于浓硫酸(18ml)中。并在环境温度下搅拌1.5小时。将混合物小心倾到冰水(35ml)上，在0℃搅拌1小时，在4℃静置24小时。过滤收集产物，用水洗涤，在环境温度下真空干燥，得到10-(4-氯苯基)-6-氮杂螺[4.5]癸-9-烯硫酸盐，为灰白色固体。产量1.7g，熔点184～190℃。
实施例185-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(2.8g，经碱化实施例7的盐酸盐而得)、10%铂/碳催化剂(0.24g)、乙醇(50ml)和2.5M盐酸(10ml)的混合物在1个大气压和环境温度下氢化，直至氢吸收停止(2.5小时)，然后过滤混合物除去废弃催化剂，真空除去溶剂。
将残余物溶于乙醇(80ml)中，并将溶液加到新鲜的10%铂/碳催化剂(0.23g)上。混合物在1个大气压和环境温度下氢化4小时，然后过滤除去废弃催化剂，真空除去溶剂。残余物用减压硅胶闪式柱层析纯化，以含有痕量乙醇的9∶1甲苯和三乙胺作洗脱液。合并适宜组分，真空除去溶剂，得到固体物(2.3g)。固体物在丙-2-醇(25ml)中悬浮，加热回流混合物，趁热过滤，冷却。过滤收集产生的固体，并真空干燥得到白色固体(0.24g)。浓缩液体产生第二批灰白色固体(0.46g)。
合并固体，将其溶于乙醚(35ml)，溶液用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，在95℃真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐，为白色固体。产量0.6g，熔点311～312℃(299℃变软)。
实施例195-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐(0.6g，制法如实施例13中所述)、10%铂/碳催化剂(0.18g)、乙醇(40ml)和水(20ml)的混合物在1大气压和环境温度下氢化，直至氢吸收停止。过滤混合物除去废弃的催化剂，然后真空除去溶剂，得到白色固体(0.6g)。固体物用乙醚(25ml)研磨，过滤收集，并真空干燥，得到5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐，为白色固体。产量0.5g，熔点287-289℃(285℃收缩)。
实施例205-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐(2.0g，制法如实施例7中所述)、1-溴丙烷(1ml)、碳酸钾(2.0g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在环境温度下搅拌24小时，在95℃搅拌24小时。再加入溴丙烷(1ml)和催化量的碘化钾(10mg)，再在95℃搅拌24小时。再加入溴丙烷(1ml)，再持续在95℃搅拌24小时。
将混合物冷至环境温度，用1M氢氧化钠水溶液(100ml)稀释，产物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并萃取液，用水(2×30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物。将油状物溶于乙醚(50ml)，溶液用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在环境温度下真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-丙基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为灰白色固体。产量1.9g，熔点245～246℃(230℃收缩)。
实施例215-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐(2.0g，制法如实施例7中所述)、碳酸钾(2.0g)、烯丙基溴(2.9ml)和二甲基甲酰胺(25ml)的混合物在95℃搅拌17小时，然后冷却至环境温度。混合物用水(60ml)稀释，加入5M氢氧化钠水溶液(50ml)碱化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物，用硅胶闪式柱层析纯化，用99∶1二氯甲烷和工业甲基化酒精作洗脱液。合并适宜的组分，真空除去溶剂，得到黄色油状物(1.4g)，将该油状物溶于乙醚(50ml)。过滤溶液，加入到冰冷的马来酸(0.53g)的乙醚(150ml)溶液中。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，得到1-烯丙基-5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯马来酸盐，为白色固体。产量1.2g，熔点130～133℃(125℃收缩)。
实施例225-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(1.5g，由碱化实施例7中制得的盐酸盐而得)、碳酸钾(1.6g)、2-甲氧基乙基溴(2.7ml)和二甲基甲酰胺(28ml)的混合物在95℃搅拌67小时，然后冷却到环境温度。混合物用1M氢氧化钠水溶液(150ml)稀释，产物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并萃取液，用水(2×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到黄色油状物(1.6g)。该油状物和另一份样品(0.2g，制法类似)合并，用硅胶闪式柱层析纯化，以95∶5甲苯和三乙胺混合液作洗脱液。合并适宜的组分，真空除去溶剂得到油状物，将该油状物溶于乙醚(50ml)。溶液在冰中冷却，用氯化氢饱和。过滤收集产生的固体，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥7小时，得到5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯1.25盐酸盐，为白色固体。产量0.7g，熔点135℃(分解)(95～100℃软化)。
实施例23在0～5℃下，用氯化氢饱和乙醇(4l)4小时。一次加入1-氨基环己烷羧酸(600g)，混合物在搅拌下加热回流8小时，然后在环境温度下静置72小时。真空除去溶剂，残余物溶于冰水(1l)中，并在0～5℃下加入2M氢氧化钠水溶液碱化至pH＝8～9。产物用二氯甲烷(4×300ml)萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥。水相残余物再加入2M氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10，其中产物用二氯甲烷(4×200ml)萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥。合并干燥后的二氯甲烷萃取液，真空除去溶剂，得到1-氨基环己烷羧酸乙酯，为浅黄色油状物。产量669g。
1-氨基环己烷羧酸乙酯(669g)、碳酸钾(683.1g)和4-溴丁酸乙酯(558ml)的混合物在130℃搅拌18小时，然后冷至环境温度并倾到冰水(3l)上。产物用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯，为棕/桔红色油状物。产量943.2g。
将钠(8.92g)溶于乙醇(150ml)中并真空除去溶剂。加入1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯(50g)，混合物在140℃下搅拌，同时反应生成的乙醇经蒸馏而除去。当乙醇停止散出时，让混合物冷却至环境温度，产生桔红色泡沫状物。加入浓盐酸(150ml)的水(150ml)溶液，混合物在95℃加热7小时。加入焦炭，趁热经硅藻土过滤混合物，冷却至环境温度，用乙酸乙酯(2×150ml)洗涤，在低于20℃温度下加入5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用二氯甲烷(5×250ml)萃取。合并萃取液，用水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮，为米色固体物。产量18.6g。
以下述规模重复反应两次钠(159.3g)乙醇(1500ml)1-(3-乙氧基羰基丙氨基)环己烷羧酸乙酯(447g);
然后浓盐酸(1000ml)水(1000ml)合并后的总产量245.11g在氮气氛下45分钟内，向搅拌着的4-氯苯基溴化镁(1M的乙醚溶液，1904ml)中，加入1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(132.5g)的甲苯(1900ml)溶液，同时乙醚溶剂经蒸馏以等同于甲苯溶液加入的速度被除去。加入完毕后，混合物在95℃再搅拌3小时，冷却至20℃，滴加饱和氯化铵水溶液(1l)终止反应。混合物经硅藻土过滤，滤层用水和乙酸乙酯洗涤。分出滤液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用水(500ml)洗涤，产物用5M盐酸(4×250ml)萃取。使产物的盐酸盐部分沉淀，过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤。分出滤液，水层用乙酸乙酯洗涤，并与固体盐酸盐合并，加入5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到浅黄色固体(136.6g)。固体用石油醚(沸点40～60℃)(500ml)研磨，得到固体物质，经过滤收集，真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷，为苍白色膏状固体。产量105.2g。
用下述物质重复反应4-氯苯基溴化镁(1M乙醚溶液，1618ml)1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(112.6g)甲苯(1.6l)氯化铵水溶液(1l)。
但后处理方式不同用氯化铵溶液终止反应后，混合物经硅藻土过滤，并分层。水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机溶液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到油状物。硅藻土滤饼用乙酸乙酯煮沸，趁热经硅藻土过滤混合物。滤液与油状物合并，真空除去溶剂。残余物用冰冷的石油醚(沸点60～80℃)(1000ml)研磨，得到的固体经过滤收集，并真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷，为米色固体。产量129.5g。
5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(105.1g)在20分钟内分批加入到剧烈搅拌的浓硫酸(600ml)中，然后混合物在环境温度下再搅拌1小时，小心倾到冰(2l)上，使白色固体沉淀。混合物在冰中冷却2小时，过滤收集固体。固体中加入过量5M氢氧化钠水溶液碱化，产物用乙醚(4×200ml)萃取，然后再用二氯甲烷(2×250ml)萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷-4-烯，为膏状固体。产量98g。
用5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(129.5g)和浓硫酸(600ml)重复反应。产量122.5g。
向5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯(98g)的乙醚(1l)溶液中缓缓加入5M盐酸(200ml)，混合物在环境温度下搅拌30分钟。过滤收集产生的固体，用冷水、二氯甲烷洗涤，得到灰白色固体。用剩余的5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯重复该过程，得到另一份灰白色固体。合并固体，在二氯甲烷(1l)中搅拌1小时，过滤收集，用二氯甲烷(200ml)洗涤，真空干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为灰白色固体。产量224.3g，熔点＞300℃。
实施例24氮气氛下，先在环境温度下向镁金属(3.8g)中滴加2-溴氯苯(36.7ml)的乙醚(260ml)溶液，待放热反应开始后，在回流温度下滴加。滴加完毕后，混合物在环境温度下搅拌1小时。在环境温度下，加入1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(12.5g，制法如实施例B所述)的四氢呋喃(200ml)溶液，然后搅拌加热回流混合物18小时。混合物冷至环境温度，加入过量饱和氯化铵水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯(2×300ml)萃取产物。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物(46.7g)。低沸点杂质在13.3mbar、低于100℃条件下蒸馏除去。粘稠的棕色油状残余物用乙酸乙酯研磨，得到灰白色固体，经过滤收集，在大气压下干燥。产量0.17g。滤液在大气压下浓缩，得到两份灰白色固体(0.11g 0.47g)。合并三份固体，得到5-羟基-5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一烷，为灰白色固体。产量0.75g。
5-羟基-5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(0.75g)，对-甲苯磺酸(1.1g)和甲苯(340ml)的混合物在搅拌下加热回流96小时，同时反应形成的水经共沸蒸馏除去。再加入对-甲苯磺酸(2.2g)，继续加热回流144小时。使混合物冷却至环境温度，加入到过量5M氢氧化钠水溶液中终止反应。产物用甲苯萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物(1g)。
油状物用硅胶闪式柱层析法纯化，用95∶5甲苯和三乙胺混合物作洗脱液。合并适宜的组分，真空除去溶剂，得到油状物(0.34g)。将油状物溶于乙醚，溶液用氯化氢饱和，得到固体物质，经过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥得到5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为白色固体。产量0.36g，熔点268～275℃(分解)。
实施例25在氮气氛下，向镁金属(0.75g)中加入约1/44-溴联二苯(7.2g)的乙醚(80ml)溶液加入数滴碘甲烷。当放热反应开始时，搅拌混合物，并使之达到回流温度。在回流温度下滴加剩余的4-溴联二苯溶液，然后在回流温度下搅拌混合物0.5小时，溶剂在大气压下经蒸馏除去。在环境温度下滴加1-氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮(2.1g，制法如实施例13中所述)的甲苯(120ml)溶液，混合物在95℃搅拌18小时后加入到过量的饱和氯化铵水溶液(300ml)中终止反应，用乙醚(3×300ml) 1×400ml)萃取产物。萃取液合并后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到棕色半固体物(6.74g)。用乙酸乙酯研磨半固体物得到的固体经过滤收集，真空干燥，得到5-(4-联苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一碳烷，为灰白色固体。产量1.3g。
5-(4-联苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷(1.3g)、甲苯(200ml)和对-甲苯磺酸(0.9g)的混合物在搅拌下加热回流38.5小时，同时反应生成的水经共沸蒸馏除去。再加入对-甲苯磺酸(0.9g)，继续加热回流18小时。再加入对-甲苯磺酸(1.8g)，继续加热回流72小时。混合物加入到5M氢氧化钠水溶液(500ml)中碱化，产物用乙醚(200ml 300ml)萃取。合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到浅棕色胶状物(1.15g)。
将产物溶于1∶1乙醚和乙酸乙酯(150ml)混合物中，溶液在冰中冷却，用氯化氢饱和。过滤收集所得固体，在环境温度下真空干燥16小时，在85℃真空干燥8小时，得到5-(4-联苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯盐酸盐，为浅棕色固体。产物0.9g，熔点288-292℃(分解)(280℃收缩)。
实施例261-氨基环己烷羧酸乙酯(58g，制法如实施例A所述)、碳酸钾(59g)和3-溴丙酸乙酯(61.4g)的混合物在110-135℃搅拌32.5小时，在120-145℃搅拌3.5小时，在145-150℃搅拌3小时，然后倾到冰水(600ml)上。产物用乙醚(2×400ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到黄色油状物(63.75g)。蒸馏油状物得到1-(2-乙氧基羰基乙氨基)环己烷羧酸乙酯，为无色油状物。产量26.3g，0.95mbar时沸点126-135℃。
将钠(5.0g)溶于乙醇(280ml)中，真空除去溶剂。将残余物与1-(2-乙氧基羰基乙氨基)环己烷羧酸乙酯(26.3g)混合，混合物在搅拌下加热至120℃，反应生成的乙醇经蒸馏除去。当乙醇散出停止时，使混合物稍微冷却，加入水(100ml)和浓盐酸(50ml)。混合物在95℃加热41小时，然后冷却至环境温度，加入5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙醚(3×400ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮，为棕色油状物。产量12.8g。
在氮气氛下，先在环境温度下向金属镁(3.4g)中加入4-溴氯苯(27g)的乙醚(220ml)溶液，当放热反应开始时，在回流温度下滴加，制得4-氯苯基溴化镁。滴加完毕后，混合物在回流温度下搅拌1.5小时。滴加1-氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(9g)的甲苯(220ml)溶液，同时经蒸馏除去乙醚溶剂。滴加完毕后，混合物在100～110℃搅拌45分钟，然后在环境温度下静置16小时。混合物再在140℃加热2小时，然后冷却至环境温度，加入到饱和氯化铵水溶液(500ml)中终止反应。产物用乙酸乙酯(2×300ml，1×200ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到桔红/棕色半固体物(11.0g)。
用乙酸乙酯研磨该半固体物，过滤收集所得固体，在50℃真空干燥，得到4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸烷，为白色固体(2.4g)，其中内含杂质经鉴别为4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-1，3-二烯。该粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
将粗产物4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸烷(2.2g)溶于浓硫酸(27ml)中，溶液在环境温度下搅拌1小时。混合物倾到冰上，得到白色沉淀，经过滤收集该白色沉淀，将它溶于水中，加入5M氢氧化钠水溶液碱化。产物用乙醚(3×200ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，真空浓缩至100ml。该溶液用氯化氢饱和，过滤收集产生的固体，在60℃真空干燥7小时，得到4-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯盐酸盐，为白色固体。产量1.1g，熔点225～233℃(分解)。
实施例27用以下描述说明本发明化合物在治疗组合物制备中的应用。在下述说明中，“活性化合物”指本发明的任何化合物，得特别指前述实施例最终产物中的任何一种。
a)胶囊在制备胶囊时，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖解聚并混合。混合物填入硬胶囊中，每个胶囊中含有单位剂量的活性化合物或部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂用下列成分制备片剂重量份数活性化合物10乳糖190玉米淀粉22聚乙烯吡咯烷酮10硬脂酸镁3将活性化合物、乳糖和部分淀粉解聚，混合，所得混合物与聚乙烯吡啶烷酮的乙醇溶液成粒。干燥的颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。然后在成片机上压制混合物，得到片剂，每片含有单位剂量的活性化合物或部分单位剂量的活性化合物。
c)肠溶衣片剂按上述(b)的方法制成片剂，使用20%乙酸邻苯二甲酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液按常规方法包上肠溶衣。
d)栓剂制备栓剂时，100份重量的活性化合物与1300份重量的甘油三酯栓剂基质合并，混合物成型为栓剂，每剂含有效量的活性成分。
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其药用盐 其中m为1至3的整数；n为2至6的整数；R1为苯基并可被1个或多个下述取代基任意取代卤素、羟基、含1至3个碳原子的烷氧基、含2或3个碳原子的烷酰基、含1至3个碳原子的烷基、含1至3个碳原子的卤代烷基、含1至3个碳原子的烷硫基、含1至3个碳原子的烷基亚磺酰基、含1至3个碳原子的烷基磺酰基、氰基、硝基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨磺酰基、被1或2个烷基(各自含1至3个碳原子)任意取代的氨基甲酰基或苯基，或R1为萘基；R2为H、含1至3个碳原子的烷基或苯基；R3为H、含1至6个碳原子的烷基、含3至6个碳原子的链烯基或烷氧基烷基(其中烷氧基部分含1至4个碳原子、烷基部分含2至4个碳原子)；R4为H或羟基；和R5为H或与R4一起代表一个键。
2.按权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1为任选被1个或多个下述基团取代的苯基卤素、羟基、含1至3个碳原子的卤代烷基(其中卤素为氟)、含1至2个碳原子的烷氧基或苯基，或R1为萘基。
3.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R1为任选被1个或多个下述基团取代的苯基氯、氟、羟基、三氟甲基、甲氧基或苯基，或R1为萘基。
4.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R1为苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基或2-萘基。
5.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R2为H。
6.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R3为H、含1至3个碳原子的烷基、含3至6个碳原子的链烯基或烷氧基烷基(其中烷氧基部分含1至3个碳原子、烷基部分含2至3个碳原子)。
7.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R3为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基或2-甲氧基乙基。
8.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R3为H。
9.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R4为羟基，R5为H，R4和R5均为H或R4和R5一起代表一个键。
10.按前述权利要求中任意一项的式Ⅰ化合物，其中R4和R5一起代表一个键。
11.按权利要求1的式Ⅰ的下述化合物及其药用盐5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(3-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(3，4-二氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-氟苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(2-萘基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-羟基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-氯苯基)-1-甲基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;10-(4-氯苯基)-6-氮杂螺[4.5]癸-9-烯;5-(4-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(4-氯苯基)-1-乙基-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷5-(3-氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(3，4-二氯苯基)-5-羟基-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(4-甲氧基苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一烷;5-(4-氯苯基)-1-丙基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;1-烯丙基-5-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-苯基-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;5-(4-联苯基)-1-氮杂螺[5.5]十一碳-4-烯;4-(4-氯苯基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯。
12.治疗组合物，含有效量的式Ⅰ化合物及药用稀释剂或载体。
13.治疗肥胖症的方法，包括给需要这种治疗的病人施以有效量的按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物。
14.治疗情感病的方法，包括给需要这种治疗的病人施以有效量的按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物。
15.按权利要求14的治疗抑郁症的方法。
16.按权利要求14的治疗焦虑症的方法。
17.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物作为药物的用途。
18.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物作为治疗肥胖症药物的用途。
19.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物用作治疗情感病药物的用途。
20.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物用作治疗抑郁症药物的用途。
21.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物用作治疗焦虑症药物的用途。
22.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物在制备治疗肥胖症药物中的用途。
23.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物在制备治疗情感病药物中的用途。
24.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物在制备治疗抑郁症药物中的用途。
25.按权利要求1至11中任一项的式Ⅰ化合物在制备治疗焦虑症药物中的用途。
26.制备式Ⅰ化合物的方法，包括使式Ⅱ的化合物与有机金属试剂反应，然后进行水解后处理， Ⅰ式Ⅰ中，R4为羟基，R5为H。 Ⅱ
27.按权利要求26的方法，其中有机金属试剂为式Ⅲ的有机锂化合物或式Ⅳ的格氏试剂。R1Li ⅢR1MgX Ⅳ
28.制备其中R4和R5一起代表一个键的式Ⅰ化合物的方法，包括使其中R4为羟基、R5为H的式Ⅰ化合物脱水。
29.制备其中R4和R5均为H的式Ⅰ化合物的方法，包括还原其中R4和R5一起代表一个键的式Ⅰ化合物。
30.制备其中R3为烷基的式Ⅰ化合物的方法，包括对其中R3为H的式Ⅰ化合物进行烷基化、还原烷基化或酰基化。
31.制备其中R3为链烯基的式Ⅰ化合物的方法，包括使其中R3为H的式Ⅰ化合物与链烯基卤反应。
32.制备其中R3为烷氧基烷基的式Ⅰ化合物的方法，包括使其中R3为H的式Ⅰ化合物与烷氧基烷基卤反应。
全文摘要
式I的化合物及其药用盐，它们可用于治疗肥胖症和情感病，如抑郁和焦虑。其中各代号意义详见说明书。
文档编号C07D209/06GK1113911SQ9410585
公开日1995年12月27日 申请日期1994年5月7日 优先权日1992年11月9日
发明者P·J·哈里斯, F·克里根 申请人:布茨公司
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