专利名称：具有降血糖活性的新的羟胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的羟胺化合物，其制备方法和中间体以及它们的应用。
通式Ⅰ的化合物是迄今未知的 其中R1和R2代表氢原子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或R1和R2一起代表具有4-6个碳原子的亚烷基，R3代表邻-、间-、或对-羟氨基苯基。
现已发现这些化合物具有有价值的药理学特性、特别是降血糖活性，不必考虑其给药途经，可采用静脉、皮下或口服途径给药。已通过标准试验测定了温血动物，例如小鼠的降血糖活性。
按照本发明的方法，通式Ⅰ的化合物可按这样的方式制备，即，使通式Ⅱ的化合物 Ⅱ其中R1和R2具有上述意义，R4代表邻-、间-或对-硝基苯基，与还原剂例如汞齐类如钠汞齐，硫化还原剂如H2S/NH3/EtOH或NaHS/CaCl2，肼还原剂如N2H4·H2O/Pd/C，锌还原剂如Zn/CaCl2或Zn/NH4Cl，锡还原剂如SnCl2/-OH，有机还原剂如葡萄糖或维生素C，经电化学方法或者通过在钯或铂催化剂存在下的催化氢化方法进行接触。
通过催化氢化，最好在钯催化剂如Pd/BaSO4或Pd/C或铂催化剂如Pt/C存在下，在醇型惰性有机溶剂如甲醇、乙醇或叔丁醇，羧酸酯如乙酸乙酯中，在0-4巴的氢气压力和-10℃- 50℃的温度下进行还原。
通式Ⅱ的适宜的起始材料是按照如在通式Ⅰ中所给出的R1和R2以及在通式Ⅱ中所给出的R4的定义被适当取代的化合物。它们可以通过用邻-、间-和对-硝基取代的苯磺酰氯使相应的二氧杂环庚三烯并氮杂环丙烯化合物磺化容易地制备(M.Dumicetal.，WO9304067，1994年4月3日)。
综上所述，通式Ⅰ的新羟胺化合物是有效的降血糖剂，通过药物学技术领域的常规方法可将其转变为适当的药物制剂如片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、溶液等，它们对于糖尿病的治疗具有短期或长期活性。
下列实施例用来说明本发明，但并不限制本发明。
实施例1制备通式Ⅰ的新的羟胺化合物的一般方法将通式Ⅱ的硝基衍生物(0.50g)溶于惰性溶剂中，加入5%Pd/C(0.05g)之后，在1巴的氢气压力和室温下氢化60分钟。抽滤掉催化剂，在减压下将滤液蒸发至干。通过使蒸发残余物重结晶，得到通式Ⅰ的羟胺。
实施例2按照与实施例1中所述类似的方法，通过使0.50g衍生物Ⅱ(R1＝R2＝M，R4＝NO2-C6H4-)在60ml乙酸乙酯中进行氢化，得到化合物Ⅰ(R1＝R2＝H，R4＝p-HONH-C6H4-)，m.p.145-147℃/乙酸乙酯-石油醚。
权利要求
1.通式Ⅰ的化合物 其中R1和R2代表氢原子，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或R1和R2一起代表具有4-6个碳原子的亚烷基，R3代表邻-、间-、或对-羟氨基苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1＝R2＝H，R3＝o-HONH-C6H4-。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1＝R2＝H，R3＝m-HONH-C6H4-。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1＝R2＝H，R3＝p-HONH-C6H4-。
5.制备权利要求1-4的通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于通式Ⅱ的硝基衍生物 其中R1和R2具有权利要求1中所给出的意义，R4代表邻-、间-或对-硝基苯基，与还原剂如汞齐、硫化还原剂、肼还原剂、锌还原剂、锡还原剂、有机还原剂接触，通过电化学方法或在钯或铂催化剂存在下的催化氢化方法进行还原。
6.根据权利要求5的制备通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于在惰性有机溶剂中，在0-1巴的压力和-10℃- 30℃的温度下用Pd/C催化剂进行氢化。
7.根据权利要求1-4的通式Ⅰ的化合物作为合成降血糖剂中间体的应用。
8.具有降血糖活性的药物制剂，其特征在于它们包括根据权利要求1-4的通式Ⅰ的羟胺化合物作为活性化合物。
全文摘要
通过选择性还原适宜的1-(2-，3-或4-硝基苯磺酰)衍生物制备具有降血糖活性的新的1-(2-，3-或4-羟氨基苯磺酰-1α，2，6，6α-四氢-1H，4H-[1，3]-二氧杂环庚三烯并[5，6-b]氮杂环丙烯化合物。
文档编号C07D491/056GK1113491SQ9510205
公开日1995年12月20日 申请日期1995年2月21日 优先权日1994年2月21日
发明者M·杜米斯, D·弗里斯, M·菲考威斯 申请人:普利瓦药物，化学，食品，化妆品工业公司
技术领域：
本发明涉及新的羟胺化合物，其制备方法和中间体以及它们的应用。
通式Ⅰ的化合物是迄今未知的 其中R1和R2代表氢原子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或R1和R2一起代表具有4-6个碳原子的亚烷基，R3代表邻-、间-、或对-羟氨基苯基。
现已发现这些化合物具有有价值的药理学特性、特别是降血糖活性，不必考虑其给药途经，可采用静脉、皮下或口服途径给药。已通过标准试验测定了温血动物，例如小鼠的降血糖活性。
按照本发明的方法，通式Ⅰ的化合物可按这样的方式制备，即，使通式Ⅱ的化合物 Ⅱ其中R1和R2具有上述意义，R4代表邻-、间-或对-硝基苯基，与还原剂例如汞齐类如钠汞齐，硫化还原剂如H2S/NH3/EtOH或NaHS/CaCl2，肼还原剂如N2H4·H2O/Pd/C，锌还原剂如Zn/CaCl2或Zn/NH4Cl，锡还原剂如SnCl2/-OH，有机还原剂如葡萄糖或维生素C，经电化学方法或者通过在钯或铂催化剂存在下的催化氢化方法进行接触。
通过催化氢化，最好在钯催化剂如Pd/BaSO4或Pd/C或铂催化剂如Pt/C存在下，在醇型惰性有机溶剂如甲醇、乙醇或叔丁醇，羧酸酯如乙酸乙酯中，在0-4巴的氢气压力和-10℃- 50℃的温度下进行还原。
通式Ⅱ的适宜的起始材料是按照如在通式Ⅰ中所给出的R1和R2以及在通式Ⅱ中所给出的R4的定义被适当取代的化合物。它们可以通过用邻-、间-和对-硝基取代的苯磺酰氯使相应的二氧杂环庚三烯并氮杂环丙烯化合物磺化容易地制备(M.Dumicetal.，WO9304067，1994年4月3日)。
综上所述，通式Ⅰ的新羟胺化合物是有效的降血糖剂，通过药物学技术领域的常规方法可将其转变为适当的药物制剂如片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、溶液等，它们对于糖尿病的治疗具有短期或长期活性。
下列实施例用来说明本发明，但并不限制本发明。
实施例1制备通式Ⅰ的新的羟胺化合物的一般方法将通式Ⅱ的硝基衍生物(0.50g)溶于惰性溶剂中，加入5%Pd/C(0.05g)之后，在1巴的氢气压力和室温下氢化60分钟。抽滤掉催化剂，在减压下将滤液蒸发至干。通过使蒸发残余物重结晶，得到通式Ⅰ的羟胺。
实施例2按照与实施例1中所述类似的方法，通过使0.50g衍生物Ⅱ(R1＝R2＝M，R4＝NO2-C6H4-)在60ml乙酸乙酯中进行氢化，得到化合物Ⅰ(R1＝R2＝H，R4＝p-HONH-C6H4-)，m.p.145-147℃/乙酸乙酯-石油醚。
权利要求
1.通式Ⅰ的化合物 其中R1和R2代表氢原子，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或R1和R2一起代表具有4-6个碳原子的亚烷基，R3代表邻-、间-、或对-羟氨基苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1＝R2＝H，R3＝o-HONH-C6H4-。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1＝R2＝H，R3＝m-HONH-C6H4-。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1＝R2＝H，R3＝p-HONH-C6H4-。
5.制备权利要求1-4的通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于通式Ⅱ的硝基衍生物 其中R1和R2具有权利要求1中所给出的意义，R4代表邻-、间-或对-硝基苯基，与还原剂如汞齐、硫化还原剂、肼还原剂、锌还原剂、锡还原剂、有机还原剂接触，通过电化学方法或在钯或铂催化剂存在下的催化氢化方法进行还原。
6.根据权利要求5的制备通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于在惰性有机溶剂中，在0-1巴的压力和-10℃- 30℃的温度下用Pd/C催化剂进行氢化。
7.根据权利要求1-4的通式Ⅰ的化合物作为合成降血糖剂中间体的应用。
8.具有降血糖活性的药物制剂，其特征在于它们包括根据权利要求1-4的通式Ⅰ的羟胺化合物作为活性化合物。
全文摘要
通过选择性还原适宜的1-(2-，3-或4-硝基苯磺酰)衍生物制备具有降血糖活性的新的1-(2-，3-或4-羟氨基苯磺酰-1α，2，6，6α-四氢-1H，4H-[1，3]-二氧杂环庚三烯并[5，6-b]氮杂环丙烯化合物。
文档编号C07D491/056GK1113491SQ9510205
公开日1995年12月20日 申请日期1995年2月21日 优先权日1994年2月21日
发明者M·杜米斯, D·弗里斯, M·菲考威斯 申请人:普利瓦药物，化学，食品，化妆品工业公司
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