专利名称：4，6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮衍生物及其盐和制备方法
技术领域：
本发明涉及一系列4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮衍生物及其药学上可接受的盐和此类化合物的制备方法。
本发明的4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮衍生物为具有如下结构通式(A)的化合物 通式(A)其中R1，R2，R3代表氢原子或1～6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；R4代表氢原子或式(B)所示的取代基 式(B)其中R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基；本发明化合物必定含有至少一个咪唑环中的碱性氮原子，并由此可与酸成盐。这类酸成盐例子有与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸所成的盐；和与有机酸，如马来酸，富马酸，酒石酸和柠檬形成的盐。
优选的化合物包括 化合物(I) 化合物(II) 化合物(III)
本发明的化合物的制备方法包括如下步骤将具有结构通式为式(C)所示的化合物在有溶剂中用缩合剂进行缩合反应，然后，通过常规方法收集纯化所得的式(D)产物，如重结晶，柱色谱，制备薄层色谱。 式(C)式(C)所示的化合物采用文献Journal of Medicalchemistry，1996，Vol.39，No:1323-338公开的方法进行制备。
反应通常优先在有溶剂条件下进行，所使用的溶剂性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可，所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解反应物，适宜的溶剂包括烃类，如苯或二甲苯、甲苯或烷烃、卤代烃；醚类如四氢呋喃、丙醚、乙醚、二噁烷；酮类如丙酮、甲基乙基酮；亚砜类，如二甲亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；吡啶；氰类。
反应所用缩合剂的性质不重要，任何能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂都可用于该反应。任何在酯化反应上使用的脱水剂也可用于该反应。也可使5-位羧基先形成活性酯或酸酐后，再与4-位1-羟基-1-甲基乙基上羟基缩合成内酯。优选的试剂包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸及磷酸；碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺；酸及酸酐类三氟醋酸，三氟醋酐；以及二氯亚砜。
反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不十分重要。通常-20℃至100℃，优选为0℃～50℃，反应时间因溶剂反应温度而不同，通常优选为1～56小时。
反应通式为 式(C) 式(D)进一步，将所获得的式(D)产物与具有结构通式为式(E)所示的化合物进行反应，则可获得本发明的另一种形式的化合物。 式(E)其中X代表卤素，R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。
所述式(E)化合物可采用市售产品。反应通式为
式(D)式(E)反应通常优先在惰性溶剂中并最好在碱性条件下进行。对使用溶剂性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可。所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解反应物。适宜的溶剂包括烃类，优选为芳香烃，如苯或二甲苯或甲苯；醚类，如四氢呋喃、丙醚、乙醚或二噁烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，或N，N-二甲基乙酰胺；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；氰类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜。其中优选为酰胺类、亚砜类、酮类或睛类。
反应所用的碱的性质不重要，任何能与酸H-X反应的碱都可用于该反应中。优选的碱包括碱金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碳酸氢钾；碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾，氢化锂；碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，甲醇锂；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾。优选的为碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢化物或碱金属醇盐。
反应可以在一宽范围的温度下进行，精确的温度对本反应并不十分重要。通常-20℃～100℃，优选为0～60℃，反应时间因溶剂反应温度而不同，通常为30分钟～24小时，优选1～16小时。
反应完成后，所要化合物可用常规方法从反应混合物中回收得到。例如，一个适宜的回收方法包括减压蒸馏除去溶剂，残余物与水混合后，利用水不溶性溶剂如乙酸乙酯提取后，干燥提取液如用无水硫酸镁干燥，通过蒸馏除去溶剂得产物。如需要，通过常规方法纯化得到产物。这类常规方法如重结晶，柱色谱，制备薄层色谱。
按照本发明，上述的制备方法可以包括一个或多个下列反应步骤1)除去四唑基上的保护基；2)转化通式(A)中R5代表的氰基为四唑基；3)将通式(A)中R5所代表的氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基首先转化为氰基，然后转化成四唑基。1)除去四唑基上的保护基该步骤可通过使被保护化合物与酸反应来完成。反应通常优先在惰性溶剂中进行。但对使用溶剂性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可。所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解试剂。适宜的溶剂例子有水；有机酸，如乙酸；醚，如四氢呋喃或二噁烷；醇，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或任何两种或多种这些溶剂的混合物。其中，优选为水，有机酸，醇或它们的混合物。
反应中使用的酸的性质并没有特别限制，只要具有作为质子酸的普通功能即可。这类酸优选的例子包括有机酸，如乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸。对甲苯磺酸或三氟乙酸；以及无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸。其中，优选为乙酸，甲酸，三氟乙酸或盐酸。
反应可在一宽的温度范围内进行并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在-10℃～120℃，优选为0～100℃的温度下容易进行。反应所需时间变化也较大，这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂和溶剂性质影响较大。如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需0.5至24小时，优选为1至16个小时。
反应完成之后，本反应所要产物可用常规方法从反应混合物中回收得到。例如，蒸馏溶剂之后，将残余物溶于水和水不溶性有机溶剂中。分离含有所要产物的有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，可得到所要产物。如果需要，反应产物可采用常规方法进一步纯化，如重结晶或各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱。2)转化通式(A)中R5代表的氰基为四唑基将具有氰基的所述化合物与碱金属叠氮化物反应，将氰基转化成四唑基。
反应通常和优先在有溶剂存在下进行。所用溶剂的性质并没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜的溶剂例子有酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；醚，如二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷；以及亚砜，如二甲亚砜。
适宜的碱金属叠氮化物包括叠氮化锂，叠氮化钠和叠氮化钾，其中优选为叠氮化钠。所用的碱金属叠氮化物的量并没有特别限制，但一般每当量氰基化合物优选使用1～5当量，较优选为1～3当量碱金属叠氮化物。
反应最好在卤化胺存在下进行，其中卤化胺例如为氟化铵、氯化铵或溴化铵，其中优选为氯化铵。对所用的卤化铵的量并没有特别限制，但一般每当量氰基化合物最好使用0.5～2当量，较优选为1～1.2当量卤化铵。
反应可在一宽的温度范围内进行，并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在75～150℃，较优选为80～120℃下容易进行。反应所需时间变化也较大，这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂和溶剂性质影响较大。如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需要10小时到7天，较优选的为1到5天。
或者，通过使氰化物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡反应，然后用酸，碱或碱金属氟化物处理所形成的锡化物将氰基转换为四唑基。
氰化物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应通常和优先在有溶剂存在下在进行。所用溶剂的性质并没有特殊限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解反应试剂。适宜的溶剂例子有烃，可以为脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚，如二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
尽管对叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的性质没有特别限制，并且任何通常用于该类反应的这种化合物都可在这里被同样使用，但我们一般优先使用其中各个烷基(可以相同或不同，不过优选的为相同)含有1至4个碳原子的叠氮化三烷基锡，如叠氮化三甲基锡，叠氮化三乙基锡或叠氮化三丁基锡；或其中各个芳基(可以相同或不同，不过优选的为相同)，优选为苯基或取代苯基的叠氮化三芳基锡，例如叠氮化三苯基锡或叠氮化三甲苯基锡。所用叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的量并不关键，不过优选为每当量氰化物需1至3当量锡化物，较优选为1-2当量。
氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在温度60至150℃，更优选地在80至120℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应的温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，8小时至7天，更优选地1至5天的反应时间通常是足够的。
将这一反应产生的含锡化合物再用酸，碱或碱金属氟化物处理，使其转化为需要的四唑基化合物。通常用于这类反应的任何酸，碱或碱金属氟化物都可使用，合适化合物的例子包括酸，尤其是无机酸，如盐酸或硫酸；碱，尤其是无机碱，如碱金属碳酸盐和碳酸氢盐(例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾)或碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾)；及碱金属氟化物，如氟化锂，氟化钠，氟化钾。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或使用的试剂没有不利影响，并能，至少一定程度溶解试剂。合适溶剂的例子包括上面列出的用于氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应的那些和其它溶剂，如醇(例如甲醇或乙醇)，水和含水的醇。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，发明人发现反应在0℃～100℃，优选地在约室温下进行有利。反应所需的时间也变化较大，这依赖于许多因素，主要是反应稳定和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则30分钟至3天，更优选地1小时至24小时的反应时间通常是足够的。
将氰基转化成四唑基的另一方法是使氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下反应，然后将产生的锡化合物用酸，碱或碱金属氟化物处理。
氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下的反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或所使用的试剂没有不利影响。且至少在一定程度上能溶解试剂。合适溶剂的例子包括烃类，可以为脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚类，如二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
尽管对卤化三烷基锡或卤化三芳基锡的性质没有特殊限制，通常用于这类反应的任何化合物都可等同地在此使用，一般优先选用其中每个烷基(可以相同或不同，不过优选地是相同)具有1～4个碳原子的卤化三烷基锡，如氯化三甲基锡，溴化三甲基锡，氯化三乙基锡或氯化三丁基锡；或其中每个芳基(可以相同或不同，不过优选地为相同)，优选为苯基或取代苯基的卤化三芳基锡，例如氯化三苯基锡或氯化三甲苯基锡。所用卤化三烷基锡或卤化三芳基锡的量不关键，不过优选为每当量氰基化合物使用1～3当量锡化物，且1～2当量更优选。
氰化物对该反应中所使用的碱金属叠氮化物并没有特殊限制。这些叠氮化合物包括有叠氮化锂，叠氮化钠或叠氮化钾，其中优选为叠氮化钠。碱金属叠氮化物的使用量并不关键，不过，优选为每当量氰化物使用1～3当量碱金属叠氮化物，较优选为1～2当量。
氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下的反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般地，我们发现反应在60℃～150℃，更优选地在80℃～120℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和所用试剂及溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则8小时～7天，更优选地1～5天的反应时间将是足够的。
由此反应产生的含锡化合物再用酸，碱或碱金属氟化物处理，使其转化成所需的四唑基化合物。此反应基本上与含锡化合物(由氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡反应产生)与酸，碱或碱金属氟化物的反应相同，并可用相同的溶剂和反应条件进行。
3)将通式(A)中R5所代表的氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基首先转化为氰基，然后转化成四唑基。
为了将烷基氨基甲酰基转化成氰基，将烷基氨基甲酰化合物与可作为卤化剂，优选的为氯化剂，例如草酸氯，氧氯化磷或磺酰氯的卤化物反应。所用卤化物的量没有特殊限制，不过发明人发现每当量氨基甲酰化合物使用1～3当量卤化物，更优选地1～2当量有利。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二噁烷，四氢呋喃或二乙醚；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本反应不是关键。一般地，我们发现反应在-10℃至100℃，更优选地在0℃至50℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在前述优选的条件下进行，则10分钟至16小时，更优选地30分钟至6小时的反应时间将是足够的。
为使氨基甲酰基转化成氰基，将氨基甲酰化合物与脱水试剂，例如乙酸酐，三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，草酰氯或磺酰氯，在有机胺，例如三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉的存在下反应。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，且能溶解度试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二噁烷，四氢呋喃或乙醚；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本反应不是关键。一般地，发明人发现反应在温度-10℃～100℃，更优选地为0℃～50℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常10分钟至16小时，更优选地30分钟至6小时的反应时间将是足够的。
这些反应需要的产品可用普通手段从反应混合物中回收。
这样得到的氰基化合物然后用上述任一反应转化成相应的四唑基化合物。
本发明的化合物的另一种制备方法包括如下步骤将具有结构通式为式(F)所示的化合物与缩合剂进行反应，反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不十分重要，通常-20℃～120℃，优选为0～100℃，反应时间因溶剂反应温度而不同，通常优选为4～56小时。
反应完成后，所要化合物可用常规方法回收。如蒸除溶剂，加水，调pH，有机溶剂萃取，干燥得本产物。如果需要，通过常规方法纯化所得的产物，如重结晶，柱色谱，制备薄层色谱。 式(F)反应通式为 式(F)其中R1，R2，R3，R5同前所述。
反应通常优选在有溶剂条件下进行，但对使用溶剂性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可。所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解反应物。适宜的溶剂有烃类，如苯，二甲苯，甲苯或烷烃，卤代烃；醚类如四氢呋喃，丙醚，乙醚，二噁烷；酮类，如丙酮，甲基乙基酮；亚砜类，如二甲亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；吡啶；氰类。
反应所用缩合剂的性质不重要，任何能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂都可用于该反应。任何在酯化反应上使用的脱水剂也可用于该反应。也可使咪唑环上5-位羧基先形成活性酯或酸酐后，再与4-位1-羟基-1-甲基乙基上羟基缩合成内酯。优选试剂无机酸，如盐酸，氢溴酸；碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺；酸及酸酐类三氟醋酸，三氟醋酐；以及二氯亚砜。
本发明的新化合物能避免反应时咪唑环上4位(1-羟基-1-甲基乙基)上的羟基与联苯部分醚化而引起副产物，收率高，操作简便，方法合理，适合工业化生产，因而在制备血管紧张素II受体拮抗剂(如奥美沙坦)上具有重要价值。
以下将通过实施例对本发明的具体实施方式
进行说明，但是实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例12-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯的制备在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管，油浴加热的2L四口圆底烧瓶中，加入80克2-丙基咪唑-4，5二羧酸，1000ml无水乙醇，催化量的浓硫酸。升温至回流，反应16小时后，将反应液浓缩至400ml。冷至室温后，将反应液转移至装有机械搅拌，水浴冷却的3L烧杯中，加乙酸乙酯400ml，水600ml，分批加碳酸氢钠固体调溶液至中性。分取有机层，水层再用乙酸乙酯200ml×3提取，有机层合并后水洗一次，加硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得81.00克标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.5～9.8(1H，宽峰重水交换后消失)，4.37(4H，四重峰)，2.75(2H，三重峰)，1.77(2H，多重峰)，1.36(6H，三重峰)，0.95(3H，三重峰)。EIMS(m/z，％)254(M ，7.35)，226(89.67)，180(100)，152(27.60)，110(24.89)实施例24-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯2(a)制备CH3MgI乙醚溶液在一装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝管的1L四口圆底烧瓶中，加入镁粉18.88克，100ml乙醚，于室温滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液。加毕后，回流15分钟，即得CH3MgI乙醚溶液。2(b)制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
在一装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝管的2L四口圆底烧瓶中，加入40克2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯，800ml乙醚，搅拌至溶后，滴加CH3MgI乙醚溶液，加毕。再将反应混合物室温搅拌1小时。加乙酸乙酯200ml，滴加饱和氯化铵溶液350ml，再加水200ml，分取有机层，无水硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂得36.30克油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.9～10.6(1H，宽峰重水交换后消失)，5.99(1H，单峰重水交换后消失)，4.32(2H，四重峰)，2.66(2H，三重峰)，1.73(2H，单重峰)，1.65(6H，单重峰)，1.31(3H，三重峰)，0.93(3H，三重峰)。EIMS(m/z，％)240(M ，1.56)，225(92.74)，179(100)，151(15.49)，137(11.78)实施例34-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管，油浴加热的1L四口圆底烧瓶中，加入73.35克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，150ml丙酮，367ml10％氢氧化钠溶液。升温至回流，反应2小时。用冰水浴冷却至0℃，加浓盐酸调溶液至中性，再搅拌30分钟后，抽滤，洗涤，干燥得33.46克标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.60(2H，三重峰)，1.65(2H，六重峰)，1.48(6H，单重峰)，0.86(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI )195.10，213.12(M 1)，235.10(M Na)，447.21(2M Na)实施例44，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(I)
在装有磁力搅拌机，回流冷凝管，油浴加热的25ml茄型瓶中，加入0.25克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，加10.0ml48％氢溴酸，升温至回流，反应14小时。冷却至室温后，用40％氢氧化钠溶液调pH大于8。室温续搅30分钟，抽滤，洗涤，干燥得粗品，通过硅胶柱色谱纯化得0.27克标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.8～12.6(1H，宽峰)，2.83(2H，三重峰)，1.88(2H，六重峰)，1.70(6H，单重峰)，1.00(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI )195.08(M 1)，217.05(M Na)13C NMR(CDCl3100MHz)δ171.91，162.54，161.49，119.04，84.742，31.42，25.59，21.46，13.61实施例54，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(I)在装有磁力搅拌机，水浴冷却的25ml茄型瓶中，加入0.20克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，加10.0ml三氟醋酐，于室温反应8小时，减压蒸除溶剂，加乙酸乙酯15ml，用少量水洗一次后，加硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化得0.11克标题化合物。
该产物的核磁共振谱，质谱与实施例4所得化合物一致。
实施例64，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(I)在装有磁力搅拌机的25ml茄型瓶中，加入0.10克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，0.11克二环己基碳二亚胺，10ml吡啶于60℃反应4小时。抽滤。洗涤，滤液浓缩至干，柱层分离得0.088克标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.4～12.5(1H，宽峰)，2.85(2H，三重峰)，1.86(2H，六重峰)，1.70(6H，单重峰)，1.02(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI )195.08(M 1)，217.05(M Na)，389.13(2M 1)，411.11(2M Na)13C NMR(CDCl3100MHz)δ171.91，162.54，161.49，119.04，84.742，31.42，25.59，21.46，13.61实施例74，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮盐酸盐在磁力搅拌器，冰水浴冷却的50ml茄型瓶中，加入1.0克6，6-二甲基-2-丙基-3，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-4-酮，20ml无水乙醇，搅拌至全溶。滴加10％HCl/乙醇溶液，调pH至2～3，加毕。将反应液浓缩至干。残余物加少量石油醚搅拌，抽滤，洗涤，干燥得0.68克标题化合物。
实施例84，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(II)在装有磁力搅拌器，温度计，回流冷凝管的50ml四颈瓶中，加入0.3克4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，0.86克4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，0.43克碳酸钾，20mlN，N-二甲基甲酰胺。于室温搅拌18小时，将反应液转移至分液漏斗中，加入乙酸乙酯20ml，水100ml，分取乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯20ml×3提取，有机层合并后，水洗，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为体积比80∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液。得0.75克标题化合物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.95(1H，多重峰)，6.8-7.5(22H，多重峰)，5.11(2H，单重峰)，2.62(2H，三重峰)，1.76(2H，六重峰)，1.70(6H，单重峰)0.96(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI )243.14，693.28(M Na)，709(M K)，1363.63(2M .Na)13C NMR(CDCl3100MHZ)δ169.264，163.880，160.184，159.420，141.536，141.345，133.815，130.716，130.228，130.224，129.988，129.906，128.258，127.730，127.621，127.066，126.382，120.658，83.287，82.979，77.202，48.189，29.604，25.834，21.034，13.802。
实施例94，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(II)在装有磁力搅拌器，温度计，回流冷凝管，冰水浴的50ml四颈瓶中，氮气氛，加入1.0克6，6-二甲基-2-丙基-3，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-4-酮，干燥的20mlN，N-二甲基甲酰胺，0.25克NaH(60％)，将2.87克4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴溶于28.7ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，并转移至滴液漏斗中，于0℃滴加，滴毕，续搅30分钟，转移至分液漏斗中，加150ml乙酸乙酯，500ml水，水层再用乙酸乙酯20ml×4提取，有机层水洗一次后，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为体积比80∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，得2.42克标题化合物。
该产物的核磁共振谱，质谱与实施例7所得化合物一致。
实施例104，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(III)在装有磁力搅拌器，温度计，回流冷凝管，油浴加热的50ml四颈瓶中，加入0.50克4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮(化合物(II))，25ml75％(v/v)冰醋酸水溶液。升温至60℃反应6小时。将反应液减压浓缩至干，残余物经硅胶柱色谱纯化得0.24克标题化合物。熔点171.039℃元素分析计算值C，67.27％，H5.65％，N，19.62％实测值C，67.07％；H，5.61％；N，19.61％MS(Q-Tofmicro，ESI )429.24(M 1)，857.48(2M 1)1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ7.68(2H，多重峰)，7.62(2H，多重峰)，7.22(2H，多重峰)，7.12(2H，二重峰)，5.26(2H，单重峰)，2.68(2H，三重峰)，1.64(2H，六重峰)，1.57(6H，单重峰)，0.88(3H，三重峰)13C NMR(DMSO-d6 100MHZ)δ169.037，159.606，159.405，140.980，139.036，135.372，131.018，130.583，129.362，127.886，127.100，123.648，119.857，82.635，47.144，28.560，25.714，20.351，13.586。
权利要求
1.一类4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮衍生物及其药学上可接受的盐，其特征为具有如下结构通式(A)的化合物 通式(A)其中R1，R2，R3代表氢原子或1～6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；R4代表氢原子或式(B)所示的取代基 式(B)其中R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征为具有如下结构通式之一的化合物及其药学上可接受的盐 化合物(I) 化合物(II)化合物(III)
3.根据权利要求1所述衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤将具有结构通式为式(C)所示的化合物在有溶剂中与缩合剂进行缩合反应，然后，通过常规方法收集纯化所得式(D)的产物； 式(C) 式(D)
4.根据权利要求3所述衍生物的制备方法，其特征在于，所述及的缩合剂包括能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂或在酯化反应上使用的脱水剂。
5.根据权利要求3所述衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为-20℃～100℃，反应时间为1～56小时。
6.根据权利要求3所述衍生物的制备方法，其特征还包括将所获得式(D)的产物与具有结构通式为式(E)所示的化合物在惰性溶剂和碱性条件下进行进行反应； 式(E)其中X代表卤素，R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于反应温度为-20℃～100℃，反应时间为30分钟～24小时。
8.根据权利要求3～7任一项所述的方法，其特征在于，当R5为被保护的四唑-5-基时，还包括将被保护化合物与酸反应脱去保护基的步骤，反应在惰性溶剂中进行，所述及的酸为具有作为质子酸的普通功能的酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，反应温度为-10℃～120℃，反应时间为0.5至24小时。
10.根据权利要求3～7任一项所述的方法，其特征在于，当式(B)中R5为氰基时，将具有氰基的所述化合物与碱金属叠氮化物在有溶剂和卤化胺存在下反应，将氰基转化成四唑基。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述及的碱金属叠氮化物包括叠氮化锂，叠氮化钠或叠氮化钾。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，反应温度在75～150℃，反应时间10小时到7天。
13.根据权利要求3～10任一项所述的方法，其特征在于，当式(B)中R5为氰基时，将具有氰基的所述化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡在有溶剂存在下反应，然后用酸，碱或碱金属氟化物处理所形成的锡化物将氰基转换为四唑基。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述及的叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡包括其中各个烷基含有1至4个碳原子的叠氮化三烷基锡或苯基或取代苯基的叠氮化三芳基锡。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，反应温度为60至150℃，反应时间为8小时至7天。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述及的酸，碱或碱金属氟化物包括无机酸、无机碱、或碱金属氟化物。
17.根据权利要求3～10任一项所述的方法，其特征在于，当式(B)中R5为氰基时，使氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物和溶剂存在下反应，然后将产生的锡化合物用酸，碱或碱金属氟化物处理。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述及的卤化三烷基锡或卤化三芳基锡包括每个烷基具有1～4个碳原子的卤化三烷基锡或苯基或取代苯基的卤化三芳基锡。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，碱金属叠氮化物包括叠氮化锂，叠氮化钠或叠氮化钾。
20.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，反应温度在60℃～150℃，反应时间为8小时～7天。
21.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述及的酸，碱或碱金属氟化物包括无机酸、无机碱、或碱金属氟化物。
22.根据权利要求3～10任一项所述的方法，其特征在于，当R5代表烷基氨基甲酰基时，将烷基氨基甲酰化合物与卤化剂在溶剂存在下反应，首先转化为氰基，然后转化成四唑基，。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，卤化剂为草酸氯，氧氯化磷或磺酰氯。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，反应温度为-10℃至100℃，反应时间为10分钟至16小时。
25.根据权利要求3～10任一项所述的方法，其特征在于，当R5代表氨基甲酰基时，将氨基甲酰化合物与脱水试剂在溶剂和有机胺存在下反应，首先转化为氰基，然后转化成四唑基。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，脱水试剂包括乙酸酐，三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，草酰氯或磺酰氯。
27.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，有机胺包括三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉。
28.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，反应温度为温度-10℃～100℃，反应时间为10分钟至16小时。
29.根据权利要求1所述衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤将具有结构为式(F)所示的化合物与缩合剂在有溶剂条件下进行反应，反应温度为-20℃～120℃，反应时间为4～56小时。 式(F)所述缩合剂包括能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂或酯化反应上使用的脱水剂。
全文摘要
本发明涉及如下所示的通式(A)化合物及其药学上可接受的盐和此类化合物的制备方法。通式(A)式中R
文档编号C07D491/04GK1467209SQ03115940
公开日2004年1月14日 申请日期2003年3月21日 优先权日2003年3月21日
发明者张福利, 吴泰志 申请人:上海医药工业研究院
技术领域：
本发明涉及一系列4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮衍生物及其药学上可接受的盐和此类化合物的制备方法。
本发明的4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮衍生物为具有如下结构通式(A)的化合物 通式(A)其中R1，R2，R3代表氢原子或1～6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；R4代表氢原子或式(B)所示的取代基 式(B)其中R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基；本发明化合物必定含有至少一个咪唑环中的碱性氮原子，并由此可与酸成盐。这类酸成盐例子有与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸所成的盐；和与有机酸，如马来酸，富马酸，酒石酸和柠檬形成的盐。
优选的化合物包括 化合物(I) 化合物(II) 化合物(III)
本发明的化合物的制备方法包括如下步骤将具有结构通式为式(C)所示的化合物在有溶剂中用缩合剂进行缩合反应，然后，通过常规方法收集纯化所得的式(D)产物，如重结晶，柱色谱，制备薄层色谱。 式(C)式(C)所示的化合物采用文献Journal of Medicalchemistry，1996，Vol.39，No:1323-338公开的方法进行制备。
反应通常优先在有溶剂条件下进行，所使用的溶剂性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可，所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解反应物，适宜的溶剂包括烃类，如苯或二甲苯、甲苯或烷烃、卤代烃；醚类如四氢呋喃、丙醚、乙醚、二噁烷；酮类如丙酮、甲基乙基酮；亚砜类，如二甲亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；吡啶；氰类。
反应所用缩合剂的性质不重要，任何能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂都可用于该反应。任何在酯化反应上使用的脱水剂也可用于该反应。也可使5-位羧基先形成活性酯或酸酐后，再与4-位1-羟基-1-甲基乙基上羟基缩合成内酯。优选的试剂包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸及磷酸；碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺；酸及酸酐类三氟醋酸，三氟醋酐；以及二氯亚砜。
反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不十分重要。通常-20℃至100℃，优选为0℃～50℃，反应时间因溶剂反应温度而不同，通常优选为1～56小时。
反应通式为 式(C) 式(D)进一步，将所获得的式(D)产物与具有结构通式为式(E)所示的化合物进行反应，则可获得本发明的另一种形式的化合物。 式(E)其中X代表卤素，R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。
所述式(E)化合物可采用市售产品。反应通式为
式(D)式(E)反应通常优先在惰性溶剂中并最好在碱性条件下进行。对使用溶剂性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可。所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解反应物。适宜的溶剂包括烃类，优选为芳香烃，如苯或二甲苯或甲苯；醚类，如四氢呋喃、丙醚、乙醚或二噁烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，或N，N-二甲基乙酰胺；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；氰类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜。其中优选为酰胺类、亚砜类、酮类或睛类。
反应所用的碱的性质不重要，任何能与酸H-X反应的碱都可用于该反应中。优选的碱包括碱金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碳酸氢钾；碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾，氢化锂；碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，甲醇锂；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾。优选的为碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢化物或碱金属醇盐。
反应可以在一宽范围的温度下进行，精确的温度对本反应并不十分重要。通常-20℃～100℃，优选为0～60℃，反应时间因溶剂反应温度而不同，通常为30分钟～24小时，优选1～16小时。
反应完成后，所要化合物可用常规方法从反应混合物中回收得到。例如，一个适宜的回收方法包括减压蒸馏除去溶剂，残余物与水混合后，利用水不溶性溶剂如乙酸乙酯提取后，干燥提取液如用无水硫酸镁干燥，通过蒸馏除去溶剂得产物。如需要，通过常规方法纯化得到产物。这类常规方法如重结晶，柱色谱，制备薄层色谱。
按照本发明，上述的制备方法可以包括一个或多个下列反应步骤1)除去四唑基上的保护基；2)转化通式(A)中R5代表的氰基为四唑基；3)将通式(A)中R5所代表的氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基首先转化为氰基，然后转化成四唑基。1)除去四唑基上的保护基该步骤可通过使被保护化合物与酸反应来完成。反应通常优先在惰性溶剂中进行。但对使用溶剂性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可。所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解试剂。适宜的溶剂例子有水；有机酸，如乙酸；醚，如四氢呋喃或二噁烷；醇，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或任何两种或多种这些溶剂的混合物。其中，优选为水，有机酸，醇或它们的混合物。
反应中使用的酸的性质并没有特别限制，只要具有作为质子酸的普通功能即可。这类酸优选的例子包括有机酸，如乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸。对甲苯磺酸或三氟乙酸；以及无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸。其中，优选为乙酸，甲酸，三氟乙酸或盐酸。
反应可在一宽的温度范围内进行并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在-10℃～120℃，优选为0～100℃的温度下容易进行。反应所需时间变化也较大，这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂和溶剂性质影响较大。如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需0.5至24小时，优选为1至16个小时。
反应完成之后，本反应所要产物可用常规方法从反应混合物中回收得到。例如，蒸馏溶剂之后，将残余物溶于水和水不溶性有机溶剂中。分离含有所要产物的有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，可得到所要产物。如果需要，反应产物可采用常规方法进一步纯化，如重结晶或各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱。2)转化通式(A)中R5代表的氰基为四唑基将具有氰基的所述化合物与碱金属叠氮化物反应，将氰基转化成四唑基。
反应通常和优先在有溶剂存在下进行。所用溶剂的性质并没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜的溶剂例子有酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；醚，如二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷；以及亚砜，如二甲亚砜。
适宜的碱金属叠氮化物包括叠氮化锂，叠氮化钠和叠氮化钾，其中优选为叠氮化钠。所用的碱金属叠氮化物的量并没有特别限制，但一般每当量氰基化合物优选使用1～5当量，较优选为1～3当量碱金属叠氮化物。
反应最好在卤化胺存在下进行，其中卤化胺例如为氟化铵、氯化铵或溴化铵，其中优选为氯化铵。对所用的卤化铵的量并没有特别限制，但一般每当量氰基化合物最好使用0.5～2当量，较优选为1～1.2当量卤化铵。
反应可在一宽的温度范围内进行，并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在75～150℃，较优选为80～120℃下容易进行。反应所需时间变化也较大，这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂和溶剂性质影响较大。如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需要10小时到7天，较优选的为1到5天。
或者，通过使氰化物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡反应，然后用酸，碱或碱金属氟化物处理所形成的锡化物将氰基转换为四唑基。
氰化物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应通常和优先在有溶剂存在下在进行。所用溶剂的性质并没有特殊限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解反应试剂。适宜的溶剂例子有烃，可以为脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚，如二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
尽管对叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的性质没有特别限制，并且任何通常用于该类反应的这种化合物都可在这里被同样使用，但我们一般优先使用其中各个烷基(可以相同或不同，不过优选的为相同)含有1至4个碳原子的叠氮化三烷基锡，如叠氮化三甲基锡，叠氮化三乙基锡或叠氮化三丁基锡；或其中各个芳基(可以相同或不同，不过优选的为相同)，优选为苯基或取代苯基的叠氮化三芳基锡，例如叠氮化三苯基锡或叠氮化三甲苯基锡。所用叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的量并不关键，不过优选为每当量氰化物需1至3当量锡化物，较优选为1-2当量。
氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在温度60至150℃，更优选地在80至120℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应的温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，8小时至7天，更优选地1至5天的反应时间通常是足够的。
将这一反应产生的含锡化合物再用酸，碱或碱金属氟化物处理，使其转化为需要的四唑基化合物。通常用于这类反应的任何酸，碱或碱金属氟化物都可使用，合适化合物的例子包括酸，尤其是无机酸，如盐酸或硫酸；碱，尤其是无机碱，如碱金属碳酸盐和碳酸氢盐(例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾)或碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾)；及碱金属氟化物，如氟化锂，氟化钠，氟化钾。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或使用的试剂没有不利影响，并能，至少一定程度溶解试剂。合适溶剂的例子包括上面列出的用于氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应的那些和其它溶剂，如醇(例如甲醇或乙醇)，水和含水的醇。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，发明人发现反应在0℃～100℃，优选地在约室温下进行有利。反应所需的时间也变化较大，这依赖于许多因素，主要是反应稳定和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则30分钟至3天，更优选地1小时至24小时的反应时间通常是足够的。
将氰基转化成四唑基的另一方法是使氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下反应，然后将产生的锡化合物用酸，碱或碱金属氟化物处理。
氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下的反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或所使用的试剂没有不利影响。且至少在一定程度上能溶解试剂。合适溶剂的例子包括烃类，可以为脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚类，如二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
尽管对卤化三烷基锡或卤化三芳基锡的性质没有特殊限制，通常用于这类反应的任何化合物都可等同地在此使用，一般优先选用其中每个烷基(可以相同或不同，不过优选地是相同)具有1～4个碳原子的卤化三烷基锡，如氯化三甲基锡，溴化三甲基锡，氯化三乙基锡或氯化三丁基锡；或其中每个芳基(可以相同或不同，不过优选地为相同)，优选为苯基或取代苯基的卤化三芳基锡，例如氯化三苯基锡或氯化三甲苯基锡。所用卤化三烷基锡或卤化三芳基锡的量不关键，不过优选为每当量氰基化合物使用1～3当量锡化物，且1～2当量更优选。
氰化物对该反应中所使用的碱金属叠氮化物并没有特殊限制。这些叠氮化合物包括有叠氮化锂，叠氮化钠或叠氮化钾，其中优选为叠氮化钠。碱金属叠氮化物的使用量并不关键，不过，优选为每当量氰化物使用1～3当量碱金属叠氮化物，较优选为1～2当量。
氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下的反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般地，我们发现反应在60℃～150℃，更优选地在80℃～120℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和所用试剂及溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则8小时～7天，更优选地1～5天的反应时间将是足够的。
由此反应产生的含锡化合物再用酸，碱或碱金属氟化物处理，使其转化成所需的四唑基化合物。此反应基本上与含锡化合物(由氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡反应产生)与酸，碱或碱金属氟化物的反应相同，并可用相同的溶剂和反应条件进行。
3)将通式(A)中R5所代表的氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基首先转化为氰基，然后转化成四唑基。
为了将烷基氨基甲酰基转化成氰基，将烷基氨基甲酰化合物与可作为卤化剂，优选的为氯化剂，例如草酸氯，氧氯化磷或磺酰氯的卤化物反应。所用卤化物的量没有特殊限制，不过发明人发现每当量氨基甲酰化合物使用1～3当量卤化物，更优选地1～2当量有利。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二噁烷，四氢呋喃或二乙醚；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本反应不是关键。一般地，我们发现反应在-10℃至100℃，更优选地在0℃至50℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在前述优选的条件下进行，则10分钟至16小时，更优选地30分钟至6小时的反应时间将是足够的。
为使氨基甲酰基转化成氰基，将氨基甲酰化合物与脱水试剂，例如乙酸酐，三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，草酰氯或磺酰氯，在有机胺，例如三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉的存在下反应。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，且能溶解度试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二噁烷，四氢呋喃或乙醚；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本反应不是关键。一般地，发明人发现反应在温度-10℃～100℃，更优选地为0℃～50℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常10分钟至16小时，更优选地30分钟至6小时的反应时间将是足够的。
这些反应需要的产品可用普通手段从反应混合物中回收。
这样得到的氰基化合物然后用上述任一反应转化成相应的四唑基化合物。
本发明的化合物的另一种制备方法包括如下步骤将具有结构通式为式(F)所示的化合物与缩合剂进行反应，反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不十分重要，通常-20℃～120℃，优选为0～100℃，反应时间因溶剂反应温度而不同，通常优选为4～56小时。
反应完成后，所要化合物可用常规方法回收。如蒸除溶剂，加水，调pH，有机溶剂萃取，干燥得本产物。如果需要，通过常规方法纯化所得的产物，如重结晶，柱色谱，制备薄层色谱。 式(F)反应通式为 式(F)其中R1，R2，R3，R5同前所述。
反应通常优选在有溶剂条件下进行，但对使用溶剂性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副反应即可。所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解反应物。适宜的溶剂有烃类，如苯，二甲苯，甲苯或烷烃，卤代烃；醚类如四氢呋喃，丙醚，乙醚，二噁烷；酮类，如丙酮，甲基乙基酮；亚砜类，如二甲亚砜；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；吡啶；氰类。
反应所用缩合剂的性质不重要，任何能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂都可用于该反应。任何在酯化反应上使用的脱水剂也可用于该反应。也可使咪唑环上5-位羧基先形成活性酯或酸酐后，再与4-位1-羟基-1-甲基乙基上羟基缩合成内酯。优选试剂无机酸，如盐酸，氢溴酸；碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺；酸及酸酐类三氟醋酸，三氟醋酐；以及二氯亚砜。
本发明的新化合物能避免反应时咪唑环上4位(1-羟基-1-甲基乙基)上的羟基与联苯部分醚化而引起副产物，收率高，操作简便，方法合理，适合工业化生产，因而在制备血管紧张素II受体拮抗剂(如奥美沙坦)上具有重要价值。
以下将通过实施例对本发明的具体实施方式
进行说明，但是实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例12-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯的制备在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管，油浴加热的2L四口圆底烧瓶中，加入80克2-丙基咪唑-4，5二羧酸，1000ml无水乙醇，催化量的浓硫酸。升温至回流，反应16小时后，将反应液浓缩至400ml。冷至室温后，将反应液转移至装有机械搅拌，水浴冷却的3L烧杯中，加乙酸乙酯400ml，水600ml，分批加碳酸氢钠固体调溶液至中性。分取有机层，水层再用乙酸乙酯200ml×3提取，有机层合并后水洗一次，加硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得81.00克标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.5～9.8(1H，宽峰重水交换后消失)，4.37(4H，四重峰)，2.75(2H，三重峰)，1.77(2H，多重峰)，1.36(6H，三重峰)，0.95(3H，三重峰)。EIMS(m/z，％)254(M ，7.35)，226(89.67)，180(100)，152(27.60)，110(24.89)实施例24-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯2(a)制备CH3MgI乙醚溶液在一装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝管的1L四口圆底烧瓶中，加入镁粉18.88克，100ml乙醚，于室温滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液。加毕后，回流15分钟，即得CH3MgI乙醚溶液。2(b)制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
在一装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝管的2L四口圆底烧瓶中，加入40克2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯，800ml乙醚，搅拌至溶后，滴加CH3MgI乙醚溶液，加毕。再将反应混合物室温搅拌1小时。加乙酸乙酯200ml，滴加饱和氯化铵溶液350ml，再加水200ml，分取有机层，无水硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂得36.30克油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.9～10.6(1H，宽峰重水交换后消失)，5.99(1H，单峰重水交换后消失)，4.32(2H，四重峰)，2.66(2H，三重峰)，1.73(2H，单重峰)，1.65(6H，单重峰)，1.31(3H，三重峰)，0.93(3H，三重峰)。EIMS(m/z，％)240(M ，1.56)，225(92.74)，179(100)，151(15.49)，137(11.78)实施例34-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸在一装有磁力搅拌机，温度计，回流冷凝管，油浴加热的1L四口圆底烧瓶中，加入73.35克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，150ml丙酮，367ml10％氢氧化钠溶液。升温至回流，反应2小时。用冰水浴冷却至0℃，加浓盐酸调溶液至中性，再搅拌30分钟后，抽滤，洗涤，干燥得33.46克标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.60(2H，三重峰)，1.65(2H，六重峰)，1.48(6H，单重峰)，0.86(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI )195.10，213.12(M 1)，235.10(M Na)，447.21(2M Na)实施例44，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(I)
在装有磁力搅拌机，回流冷凝管，油浴加热的25ml茄型瓶中，加入0.25克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，加10.0ml48％氢溴酸，升温至回流，反应14小时。冷却至室温后，用40％氢氧化钠溶液调pH大于8。室温续搅30分钟，抽滤，洗涤，干燥得粗品，通过硅胶柱色谱纯化得0.27克标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.8～12.6(1H，宽峰)，2.83(2H，三重峰)，1.88(2H，六重峰)，1.70(6H，单重峰)，1.00(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI )195.08(M 1)，217.05(M Na)13C NMR(CDCl3100MHz)δ171.91，162.54，161.49，119.04，84.742，31.42，25.59，21.46，13.61实施例54，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(I)在装有磁力搅拌机，水浴冷却的25ml茄型瓶中，加入0.20克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，加10.0ml三氟醋酐，于室温反应8小时，减压蒸除溶剂，加乙酸乙酯15ml，用少量水洗一次后，加硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化得0.11克标题化合物。
该产物的核磁共振谱，质谱与实施例4所得化合物一致。
实施例64，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(I)在装有磁力搅拌机的25ml茄型瓶中，加入0.10克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，0.11克二环己基碳二亚胺，10ml吡啶于60℃反应4小时。抽滤。洗涤，滤液浓缩至干，柱层分离得0.088克标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.4～12.5(1H，宽峰)，2.85(2H，三重峰)，1.86(2H，六重峰)，1.70(6H，单重峰)，1.02(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI )195.08(M 1)，217.05(M Na)，389.13(2M 1)，411.11(2M Na)13C NMR(CDCl3100MHz)δ171.91，162.54，161.49，119.04，84.742，31.42，25.59，21.46，13.61实施例74，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮盐酸盐在磁力搅拌器，冰水浴冷却的50ml茄型瓶中，加入1.0克6，6-二甲基-2-丙基-3，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-4-酮，20ml无水乙醇，搅拌至全溶。滴加10％HCl/乙醇溶液，调pH至2～3，加毕。将反应液浓缩至干。残余物加少量石油醚搅拌，抽滤，洗涤，干燥得0.68克标题化合物。
实施例84，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(II)在装有磁力搅拌器，温度计，回流冷凝管的50ml四颈瓶中，加入0.3克4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，0.86克4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，0.43克碳酸钾，20mlN，N-二甲基甲酰胺。于室温搅拌18小时，将反应液转移至分液漏斗中，加入乙酸乙酯20ml，水100ml，分取乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯20ml×3提取，有机层合并后，水洗，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为体积比80∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液。得0.75克标题化合物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.95(1H，多重峰)，6.8-7.5(22H，多重峰)，5.11(2H，单重峰)，2.62(2H，三重峰)，1.76(2H，六重峰)，1.70(6H，单重峰)0.96(3H，三重峰)MS(Q-Tofmicro，ESI )243.14，693.28(M Na)，709(M K)，1363.63(2M .Na)13C NMR(CDCl3100MHZ)δ169.264，163.880，160.184，159.420，141.536，141.345，133.815，130.716，130.228，130.224，129.988，129.906，128.258，127.730，127.621，127.066，126.382，120.658，83.287，82.979，77.202，48.189，29.604，25.834，21.034，13.802。
实施例94，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(II)在装有磁力搅拌器，温度计，回流冷凝管，冰水浴的50ml四颈瓶中，氮气氛，加入1.0克6，6-二甲基-2-丙基-3，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-4-酮，干燥的20mlN，N-二甲基甲酰胺，0.25克NaH(60％)，将2.87克4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴溶于28.7ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，并转移至滴液漏斗中，于0℃滴加，滴毕，续搅30分钟，转移至分液漏斗中，加150ml乙酸乙酯，500ml水，水层再用乙酸乙酯20ml×4提取，有机层水洗一次后，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为体积比80∶1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液，得2.42克标题化合物。
该产物的核磁共振谱，质谱与实施例7所得化合物一致。
实施例104，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮，化合物(III)在装有磁力搅拌器，温度计，回流冷凝管，油浴加热的50ml四颈瓶中，加入0.50克4，4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮(化合物(II))，25ml75％(v/v)冰醋酸水溶液。升温至60℃反应6小时。将反应液减压浓缩至干，残余物经硅胶柱色谱纯化得0.24克标题化合物。熔点171.039℃元素分析计算值C，67.27％，H5.65％，N，19.62％实测值C，67.07％；H，5.61％；N，19.61％MS(Q-Tofmicro，ESI )429.24(M 1)，857.48(2M 1)1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ7.68(2H，多重峰)，7.62(2H，多重峰)，7.22(2H，多重峰)，7.12(2H，二重峰)，5.26(2H，单重峰)，2.68(2H，三重峰)，1.64(2H，六重峰)，1.57(6H，单重峰)，0.88(3H，三重峰)13C NMR(DMSO-d6 100MHZ)δ169.037，159.606，159.405，140.980，139.036，135.372，131.018，130.583，129.362，127.886，127.100，123.648，119.857，82.635，47.144，28.560，25.714，20.351，13.586。
权利要求
1.一类4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑-6-酮衍生物及其药学上可接受的盐，其特征为具有如下结构通式(A)的化合物 通式(A)其中R1，R2，R3代表氢原子或1～6个碳原子的烷基，R1，R2，R3可相同也可不同；R4代表氢原子或式(B)所示的取代基 式(B)其中R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征为具有如下结构通式之一的化合物及其药学上可接受的盐 化合物(I) 化合物(II)化合物(III)
3.根据权利要求1所述衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤将具有结构通式为式(C)所示的化合物在有溶剂中与缩合剂进行缩合反应，然后，通过常规方法收集纯化所得式(D)的产物； 式(C) 式(D)
4.根据权利要求3所述衍生物的制备方法，其特征在于，所述及的缩合剂包括能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂或在酯化反应上使用的脱水剂。
5.根据权利要求3所述衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为-20℃～100℃，反应时间为1～56小时。
6.根据权利要求3所述衍生物的制备方法，其特征还包括将所获得式(D)的产物与具有结构通式为式(E)所示的化合物在惰性溶剂和碱性条件下进行进行反应； 式(E)其中X代表卤素，R5代表羧酸，四唑-5-基，氰基，被保护的羧基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于反应温度为-20℃～100℃，反应时间为30分钟～24小时。
8.根据权利要求3～7任一项所述的方法，其特征在于，当R5为被保护的四唑-5-基时，还包括将被保护化合物与酸反应脱去保护基的步骤，反应在惰性溶剂中进行，所述及的酸为具有作为质子酸的普通功能的酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，反应温度为-10℃～120℃，反应时间为0.5至24小时。
10.根据权利要求3～7任一项所述的方法，其特征在于，当式(B)中R5为氰基时，将具有氰基的所述化合物与碱金属叠氮化物在有溶剂和卤化胺存在下反应，将氰基转化成四唑基。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述及的碱金属叠氮化物包括叠氮化锂，叠氮化钠或叠氮化钾。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，反应温度在75～150℃，反应时间10小时到7天。
13.根据权利要求3～10任一项所述的方法，其特征在于，当式(B)中R5为氰基时，将具有氰基的所述化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡在有溶剂存在下反应，然后用酸，碱或碱金属氟化物处理所形成的锡化物将氰基转换为四唑基。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述及的叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡包括其中各个烷基含有1至4个碳原子的叠氮化三烷基锡或苯基或取代苯基的叠氮化三芳基锡。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，反应温度为60至150℃，反应时间为8小时至7天。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述及的酸，碱或碱金属氟化物包括无机酸、无机碱、或碱金属氟化物。
17.根据权利要求3～10任一项所述的方法，其特征在于，当式(B)中R5为氰基时，使氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物和溶剂存在下反应，然后将产生的锡化合物用酸，碱或碱金属氟化物处理。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述及的卤化三烷基锡或卤化三芳基锡包括每个烷基具有1～4个碳原子的卤化三烷基锡或苯基或取代苯基的卤化三芳基锡。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，碱金属叠氮化物包括叠氮化锂，叠氮化钠或叠氮化钾。
20.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，反应温度在60℃～150℃，反应时间为8小时～7天。
21.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述及的酸，碱或碱金属氟化物包括无机酸、无机碱、或碱金属氟化物。
22.根据权利要求3～10任一项所述的方法，其特征在于，当R5代表烷基氨基甲酰基时，将烷基氨基甲酰化合物与卤化剂在溶剂存在下反应，首先转化为氰基，然后转化成四唑基，。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，卤化剂为草酸氯，氧氯化磷或磺酰氯。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，反应温度为-10℃至100℃，反应时间为10分钟至16小时。
25.根据权利要求3～10任一项所述的方法，其特征在于，当R5代表氨基甲酰基时，将氨基甲酰化合物与脱水试剂在溶剂和有机胺存在下反应，首先转化为氰基，然后转化成四唑基。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，脱水试剂包括乙酸酐，三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，草酰氯或磺酰氯。
27.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，有机胺包括三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉。
28.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，反应温度为温度-10℃～100℃，反应时间为10分钟至16小时。
29.根据权利要求1所述衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤将具有结构为式(F)所示的化合物与缩合剂在有溶剂条件下进行反应，反应温度为-20℃～120℃，反应时间为4～56小时。 式(F)所述缩合剂包括能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂或酯化反应上使用的脱水剂。
全文摘要
本发明涉及如下所示的通式(A)化合物及其药学上可接受的盐和此类化合物的制备方法。通式(A)式中R
文档编号C07D491/04GK1467209SQ03115940
公开日2004年1月14日 申请日期2003年3月21日 优先权日2003年3月21日
发明者张福利, 吴泰志 申请人:上海医药工业研究院
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