专利名称：用取代的氮杂螺烷抑制人体免疫缺陷病毒的复制的方法
技术领域：
本发明涉及抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)在HIV血清阳性人体中的复制的方法，该方法包括对上述人施用有效量的取代的氮杂螺烷。
背景技术：
目前可获得许多种抑制人体免疫缺陷病毒在T细胞和单核细胞中的复制的药剂(YarChoan等人，Lancet(1986)；1575-580和Broder等人，Lancet(1985)；3627-630)。这些化合物在其应用上具有局限性，这是由于它们具有相当大的毒性和与其长期使用相关的病毒抗性(Volberding等人，N.Engl J.Med，1990；322941-949)。此外，某些所挑选的免疫抑制/免疫调节剂已证明具有抑制病毒复制的能力。具体地讲，具有免疫调节作用的CD8淋巴细胞已表明可抑制在外周血液单核细胞中HIV的复制(Walker等人，Science，2341563-6(1986)，并且活化的CD8＋T细胞已表明可抑制在来自无症状的HIV血清阳性个体的CD4＋细胞培养物中HIV的复制(Brinchmann等人，CD3＋T细胞，J.Immunol.144，2961-2966(1990))。此外，免疫抑制化合物环孢菌素A(CsA)已证明对几种病毒感染的动物模型具有保护作用。特别是，在用LP-BM5鼠白血病病毒感染前和感染后，用CsA进行慢性治疗已证明对免疫缺陷疾病的发展具有有效的对抗作用(Cerny，A等人，Eur.J.Immunol.211747-50(1991))。还报道了用CsA治疗AIDS及HIV-血清阳性非AIDS患者可增加T4细胞，并抑制淋巴结病的证据(Andrieu等人，Clin.Immunol.and Immumopathol，46181-198(1988))。然而，上述文献均未提出免疫抑制/免疫调节剂一般可抑制HIV血清阳性人体中HIV复制。而且，上述文献均未讲授或提出一种用于预知具体的免疫抑制剂/免疫调节剂是否抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的手段。
Badger等人的美国专利第4,963,557(Badger I)公开了下式化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物 其中n为3-7；m为1或2；R1和R2可相同或不同，并且选自氢或直链或支链烷基，条件是，R1和R2合起来所含的碳原子的总数为5～10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环状烷基R3和R4可相同或不同，并且选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子连在一起形成一个具有5-8个原子的杂环基。
Badger I公开了作为一类新化合物的式I化合物，该类化合物可诱导免疫调节作用，这种免疫调节作用的特征在于可刺激细胞活性抑制剂。
Badger I没有公开作为用于抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的药剂的式I化合物。
本发明的概要本发明涉及抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的方法，该方法包括对上述人体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物 其中n为3-7；m为1或2；R1和R2可相同或不同，并且选自氢或直链或支链烷基，条件是R1和R2合起来所含的碳原子总数为5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环状烷基；R3和R4可相同或不同，并且选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子连接在一起形成具有5-8个原子的杂环基。
本发明的详细描述所有式(I)化合物及其可药用盐、水合物和溶剂化物及制剂的制备均公开于美国专利第4,963,557号中，该专利的全部公开内容在此并入本文作为参考。
用于该新方法中的优选化合物是其中R1和R2均为丙基、R3和R4均为甲基、m为1且n为3的式(I)化合物的二盐酸盐，即N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐。
用于该新方法中的特别优选的化合物为其中R1和R2均为丙基、R3和R4均为乙基、m为1且n为3的式(I)化合物的二盐酸盐，即N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐。
用于该新方法中的特别优选的化合物是其中R1和R2均为丙基、R3和R4与氮原子连在一起形成哌啶环、m为1且n为3的式(I)化合物的二盐酸盐，即8，8-二丙基-2-哌啶子基丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷二盐酸盐。
本发明公开了用于抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的式(I)化合物及其可药用盐或水合物或溶剂化物。
按Sperber等人在AIDS Research and Human Retroviruses9，No.1，91-98中所述测定法，测试了式I化合物抑制HIV复制的能力。
本发明涉及抑制HIV复制的方法，该方法包括对HIV血清阳性人体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物可以以常规剂型对所述人体施用，所述常规剂型的制备如下使式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物与常规可药用载体或稀释剂按照已知技术，例如在Badger(I)，美国专利第4,963,557号中所述方法进行混合。
本领域技术人员应认识到的是，可药用载体或稀释剂的形式及特征由它与之混合的活性成分的量、给药途径及其他公知变量而决定。式(I)化合物(“活性成分”)或其可药用盐或水合物或溶剂化物是以足以抑制HIV复制的量对HIV血清阳性人体进行施用的。
式(I)化合物的给药途径不是关键性的，但通常为口服或胃肠外给药、优选口服。
本文所用术语“胃肠外”给药包括静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、经皮、阴道内或腹膜内给药。一般优选胃肠外给药的皮下及肌内给药形式。胃肠外给药日剂量优选为约0.01mg/kg至约10mg/kg总体重，最优选约0.1mg/kg至约1mg/kg。优选，每种胃肠外给药剂量单位含有用量约为0.1mg～100mg的活性成份。
口服给药活性的式(I)化合物可以配制成液体，例如糖浆剂，悬浮液或乳剂，片剂，胶囊剂及锭剂。
液体制剂一般由所述化合物或可药用盐与悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂在适宜液体载体中组成悬浮液或溶液，所述适宜液体载体为例如乙醇、甘油、非水溶剂(例如聚乙二醇)、油或水。
呈片剂形式的组合物可以采用常规用于制备固体制剂的任何适宜药物载体制备。所述载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖，蔗糖和纤维素。
呈胶囊剂形式的组合物可以用常规的胶囊化方法制备。例如，含有活性成分的小丸的制备是采用标准载体然后将其填入硬明胶胶囊中来进行；另外，分散体或悬浮液可以采用任何适宜的药物载体例如含水树胶、纤维素类、硅酸盐或油类，然后将该分散体或悬浮液填入软明胶胶囊中来制备。
日口服剂量优选为约0.01mg/kg至约10mg/kg总体重。优选每个口服剂量单位含有用量为约0.1mg至约100mg的活性成分。
尽管活性成分可以单独给药，然而优选将其以药物制剂的形式提供。
本领域技术人员将认识到，式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物的单独剂量的的最佳数量和间隔取决于待治疗的病症的本质和程度、给药的形式、途径与部位、以及待治疗的具体患者，而且所述最佳化可以由常规技术确定。本领域技术人员可懂得最佳治疗过程，即每天给予的式(I)化合物或其或可药用盐或水合物或溶剂化物的剂量的数目及治疗的持续时间可以由本领域技术人员采用常规的治疗确定试验的过程来确定。
本发明抑制HIV血清阳性人体中的HIV复制的方法包括对需要所述抑制的受治疗者施用抑制HIV复制有效量的本发明药物活性化合物。
本发明还提供了式(I)化合物在制备用于抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的药物方面的用途。
本发明还提供了用于抑制HIV血清阳性人体的HIV复制的药物组合物，它包含式I化合物及可药用载体。
本发明还提供了制备含有可药用载体或稀释剂和式I化合物的药物组合物的方法，包括将式I化合物与可药用载体或稀释剂混合。
当按本发明来施用本发明化合物时，没有不可接受的毒理学作用。
此外，本发明化合物可以与其他活性成分例如已知可预防或延缓AIDS在HIV血清阳性人体中发病的化合物例如叠氮胸苷(齐多夫定(从前称为叠氮基胸苷(AZT))的商标名称)共同施用。
据信，本领域技术人员无需花费进一步的努力，采用前面的说明即可以完全利用本发明。因此，下列实施例应理解为仅仅是说明性的，而不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例1-胶囊组合物服用式(I)化合物的口服剂型是通过将下列表I所示比例的成分填入标准的两粒硬明胶胶囊中来制备。
表I成分用量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐 25mg乳糖55mg滑石16mg硬脂酸镁4mg实施例2-可注射的胃肠外组合物给药式(I)化合物的可注射形式是通过将1.5％(重量)的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐在10％(体积)的丙二醇的水溶液中搅拌制备的。
实施例3-片剂组合物将下面表II中所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和式(I)化合物以所示比例与10％明胶溶液进行混合和造粒。将湿颗粒进行过筛，干燥、与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛，并压制成片剂。
表II成分用量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐 20mg硫酸钙二水合物 30mg蔗糖4mg淀粉2mg滑石1mg硬脂酸 0.5mg尽管上述描述和实施例充分地描述了本发明及其优选实施方案，但是不言而喻，本发明并不限于在下列权利要求书范围中的具体公开的实施方案。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物在制备用于抑制HIV血清阳性人体中人体免疫缺陷病毒(HIV)复制的药物方面的用途 其中n为3-7；m为1或2R1和R2可相同或不同，并且选自氢或直链或支链烷基，条件是R1和R2合起来所含的碳原子总数为5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环状烷基；R3和R4可相同或不同，并且选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子连接在一起形成具有5-8个原子的杂环基。
2.权利要求1所述的用途，其中所述化合物为N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
3.权利要求1所述的用途，其中所述化合物是口服施用的。
4.权利要求3所述的用途，其中每天施用约0.01mg/kg至约10mg/kg所述化合物。
5.权利要求1所述的用途，其中所述化合物是胃肠外施用的。
6.权利要求5所述的用途，其中每天施用约0.01mg/kg至约10mg/kg所述化合物。
全文摘要
本发明涉及抑制HIV血清阳性人体中人体免疫缺陷病毒(HIV)的复制的方法，该方法包括对所述人施用有效量的取代的氮杂螺烷。
文档编号C07D209/54GK1130871SQ94193381
公开日1996年9月11日 申请日期1994年7月22日 优先权日1993年7月23日
发明者A·M·贝杰 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司
技术领域：
本发明涉及抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)在HIV血清阳性人体中的复制的方法，该方法包括对上述人施用有效量的取代的氮杂螺烷。
背景技术：
目前可获得许多种抑制人体免疫缺陷病毒在T细胞和单核细胞中的复制的药剂(YarChoan等人，Lancet(1986)；1575-580和Broder等人，Lancet(1985)；3627-630)。这些化合物在其应用上具有局限性，这是由于它们具有相当大的毒性和与其长期使用相关的病毒抗性(Volberding等人，N.Engl J.Med，1990；322941-949)。此外，某些所挑选的免疫抑制/免疫调节剂已证明具有抑制病毒复制的能力。具体地讲，具有免疫调节作用的CD8淋巴细胞已表明可抑制在外周血液单核细胞中HIV的复制(Walker等人，Science，2341563-6(1986)，并且活化的CD8＋T细胞已表明可抑制在来自无症状的HIV血清阳性个体的CD4＋细胞培养物中HIV的复制(Brinchmann等人，CD3＋T细胞，J.Immunol.144，2961-2966(1990))。此外，免疫抑制化合物环孢菌素A(CsA)已证明对几种病毒感染的动物模型具有保护作用。特别是，在用LP-BM5鼠白血病病毒感染前和感染后，用CsA进行慢性治疗已证明对免疫缺陷疾病的发展具有有效的对抗作用(Cerny，A等人，Eur.J.Immunol.211747-50(1991))。还报道了用CsA治疗AIDS及HIV-血清阳性非AIDS患者可增加T4细胞，并抑制淋巴结病的证据(Andrieu等人，Clin.Immunol.and Immumopathol，46181-198(1988))。然而，上述文献均未提出免疫抑制/免疫调节剂一般可抑制HIV血清阳性人体中HIV复制。而且，上述文献均未讲授或提出一种用于预知具体的免疫抑制剂/免疫调节剂是否抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的手段。
Badger等人的美国专利第4,963,557(Badger I)公开了下式化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物 其中n为3-7；m为1或2；R1和R2可相同或不同，并且选自氢或直链或支链烷基，条件是，R1和R2合起来所含的碳原子的总数为5～10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环状烷基R3和R4可相同或不同，并且选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子连在一起形成一个具有5-8个原子的杂环基。
Badger I公开了作为一类新化合物的式I化合物，该类化合物可诱导免疫调节作用，这种免疫调节作用的特征在于可刺激细胞活性抑制剂。
Badger I没有公开作为用于抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的药剂的式I化合物。
本发明的概要本发明涉及抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的方法，该方法包括对上述人体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物 其中n为3-7；m为1或2；R1和R2可相同或不同，并且选自氢或直链或支链烷基，条件是R1和R2合起来所含的碳原子总数为5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环状烷基；R3和R4可相同或不同，并且选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子连接在一起形成具有5-8个原子的杂环基。
本发明的详细描述所有式(I)化合物及其可药用盐、水合物和溶剂化物及制剂的制备均公开于美国专利第4,963,557号中，该专利的全部公开内容在此并入本文作为参考。
用于该新方法中的优选化合物是其中R1和R2均为丙基、R3和R4均为甲基、m为1且n为3的式(I)化合物的二盐酸盐，即N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐。
用于该新方法中的特别优选的化合物为其中R1和R2均为丙基、R3和R4均为乙基、m为1且n为3的式(I)化合物的二盐酸盐，即N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐。
用于该新方法中的特别优选的化合物是其中R1和R2均为丙基、R3和R4与氮原子连在一起形成哌啶环、m为1且n为3的式(I)化合物的二盐酸盐，即8，8-二丙基-2-哌啶子基丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷二盐酸盐。
本发明公开了用于抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的式(I)化合物及其可药用盐或水合物或溶剂化物。
按Sperber等人在AIDS Research and Human Retroviruses9，No.1，91-98中所述测定法，测试了式I化合物抑制HIV复制的能力。
本发明涉及抑制HIV复制的方法，该方法包括对HIV血清阳性人体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物可以以常规剂型对所述人体施用，所述常规剂型的制备如下使式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物与常规可药用载体或稀释剂按照已知技术，例如在Badger(I)，美国专利第4,963,557号中所述方法进行混合。
本领域技术人员应认识到的是，可药用载体或稀释剂的形式及特征由它与之混合的活性成分的量、给药途径及其他公知变量而决定。式(I)化合物(“活性成分”)或其可药用盐或水合物或溶剂化物是以足以抑制HIV复制的量对HIV血清阳性人体进行施用的。
式(I)化合物的给药途径不是关键性的，但通常为口服或胃肠外给药、优选口服。
本文所用术语“胃肠外”给药包括静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、经皮、阴道内或腹膜内给药。一般优选胃肠外给药的皮下及肌内给药形式。胃肠外给药日剂量优选为约0.01mg/kg至约10mg/kg总体重，最优选约0.1mg/kg至约1mg/kg。优选，每种胃肠外给药剂量单位含有用量约为0.1mg～100mg的活性成份。
口服给药活性的式(I)化合物可以配制成液体，例如糖浆剂，悬浮液或乳剂，片剂，胶囊剂及锭剂。
液体制剂一般由所述化合物或可药用盐与悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂在适宜液体载体中组成悬浮液或溶液，所述适宜液体载体为例如乙醇、甘油、非水溶剂(例如聚乙二醇)、油或水。
呈片剂形式的组合物可以采用常规用于制备固体制剂的任何适宜药物载体制备。所述载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖，蔗糖和纤维素。
呈胶囊剂形式的组合物可以用常规的胶囊化方法制备。例如，含有活性成分的小丸的制备是采用标准载体然后将其填入硬明胶胶囊中来进行；另外，分散体或悬浮液可以采用任何适宜的药物载体例如含水树胶、纤维素类、硅酸盐或油类，然后将该分散体或悬浮液填入软明胶胶囊中来制备。
日口服剂量优选为约0.01mg/kg至约10mg/kg总体重。优选每个口服剂量单位含有用量为约0.1mg至约100mg的活性成分。
尽管活性成分可以单独给药，然而优选将其以药物制剂的形式提供。
本领域技术人员将认识到，式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物的单独剂量的的最佳数量和间隔取决于待治疗的病症的本质和程度、给药的形式、途径与部位、以及待治疗的具体患者，而且所述最佳化可以由常规技术确定。本领域技术人员可懂得最佳治疗过程，即每天给予的式(I)化合物或其或可药用盐或水合物或溶剂化物的剂量的数目及治疗的持续时间可以由本领域技术人员采用常规的治疗确定试验的过程来确定。
本发明抑制HIV血清阳性人体中的HIV复制的方法包括对需要所述抑制的受治疗者施用抑制HIV复制有效量的本发明药物活性化合物。
本发明还提供了式(I)化合物在制备用于抑制HIV血清阳性人体中HIV复制的药物方面的用途。
本发明还提供了用于抑制HIV血清阳性人体的HIV复制的药物组合物，它包含式I化合物及可药用载体。
本发明还提供了制备含有可药用载体或稀释剂和式I化合物的药物组合物的方法，包括将式I化合物与可药用载体或稀释剂混合。
当按本发明来施用本发明化合物时，没有不可接受的毒理学作用。
此外，本发明化合物可以与其他活性成分例如已知可预防或延缓AIDS在HIV血清阳性人体中发病的化合物例如叠氮胸苷(齐多夫定(从前称为叠氮基胸苷(AZT))的商标名称)共同施用。
据信，本领域技术人员无需花费进一步的努力，采用前面的说明即可以完全利用本发明。因此，下列实施例应理解为仅仅是说明性的，而不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例1-胶囊组合物服用式(I)化合物的口服剂型是通过将下列表I所示比例的成分填入标准的两粒硬明胶胶囊中来制备。
表I成分用量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐 25mg乳糖55mg滑石16mg硬脂酸镁4mg实施例2-可注射的胃肠外组合物给药式(I)化合物的可注射形式是通过将1.5％(重量)的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐在10％(体积)的丙二醇的水溶液中搅拌制备的。
实施例3-片剂组合物将下面表II中所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和式(I)化合物以所示比例与10％明胶溶液进行混合和造粒。将湿颗粒进行过筛，干燥、与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛，并压制成片剂。
表II成分用量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐 20mg硫酸钙二水合物 30mg蔗糖4mg淀粉2mg滑石1mg硬脂酸 0.5mg尽管上述描述和实施例充分地描述了本发明及其优选实施方案，但是不言而喻，本发明并不限于在下列权利要求书范围中的具体公开的实施方案。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物在制备用于抑制HIV血清阳性人体中人体免疫缺陷病毒(HIV)复制的药物方面的用途 其中n为3-7；m为1或2R1和R2可相同或不同，并且选自氢或直链或支链烷基，条件是R1和R2合起来所含的碳原子总数为5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7个碳原子的环状烷基；R3和R4可相同或不同，并且选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子连接在一起形成具有5-8个原子的杂环基。
2.权利要求1所述的用途，其中所述化合物为N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4，5]癸烷-2-丙胺或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
3.权利要求1所述的用途，其中所述化合物是口服施用的。
4.权利要求3所述的用途，其中每天施用约0.01mg/kg至约10mg/kg所述化合物。
5.权利要求1所述的用途，其中所述化合物是胃肠外施用的。
6.权利要求5所述的用途，其中每天施用约0.01mg/kg至约10mg/kg所述化合物。
全文摘要
本发明涉及抑制HIV血清阳性人体中人体免疫缺陷病毒(HIV)的复制的方法，该方法包括对所述人施用有效量的取代的氮杂螺烷。
文档编号C07D209/54GK1130871SQ94193381
公开日1996年9月11日 申请日期1994年7月22日 优先权日1993年7月23日
发明者A·M·贝杰 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司
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