专利名称：双环芳族化合物用作治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的对5-HT1A和/或α1和/或α2和/或D2受体具有亲和性的治疗剂，其制备方法，含有这些治疗剂的药物组合物及其在治疗下列疾病中的用途；中枢神经系统疾病例如抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调和厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大和痉挛状态。
在WO 93/17017中描述了具有血管收缩活性的[(苯并二噁烷基、苯并呋喃基和苯并吡喃基)烷基氨基]烷基取代的2-嘧啶基化合物。这些化合物适用于治疗与血管舒张有关的疾病。
本发明提供了式I化合物，包括其可药用的盐 其中A是亚甲基或-O-；B是亚甲基或-O-；g是0、1、2、3或4；R1表示a)卤素，b)含有1-3个碳原子的烷基，该烷基任选地被一个或多个卤素取代，c)含有1-3个碳原子的烷氧基，该烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，d)含有1-3个碳原子的烷硫基，该烷硫基任选地被一个或多个卤素取代，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)羟甲基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧羰基，k)各自任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基，l)各自任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰甲基，m)任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基取代的氨基；或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环，当g是2、3或4时，R1所表示的取代基可以相同或不同；R2是氢、含1-3个碳原子的烷基、或者含1-3个碳原子的烷氧基；R3和R4相同或不同，它们是氢、或含1-3个碳原子的烷基；U是含1-3个碳原子的亚烷基，该亚烷基任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；Q表示式IIa、IIb或式IIc的二价基团 其中V是一个键或含有1-3个碳原子的亚烷基，该亚烷基任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；V′是含2-6个碳原子的亚烷基，该亚烷基任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；X是含0-2个碳原子的亚烷基，X′是含1-4个碳原子的亚烷基，条件是X和X′中碳原子的总数合计为3或4；R5是氢或含1-3个碳原子的烷基；以及T表示芳基，该芳基任选地含有一个或多个N原子，并且该芳基任选地被一个或多个选自卤素、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、或多卤代烷基例如三氟甲基的取代基取代，或者T表示苯并[b]呋喃基或苯并二噁烷基，条件是当A是-O-时，T不是2-嘧啶基。
在优选的式I化合物中，A是-O-。
在优选的式I化合物中，B是-O-。
在更优选的式I化合物中，A和B都是-O-。
在优选的式I化合物中，g是0、1或2。
在优选的式I化合物中，R1表示卤素(例如氟、氯或溴)、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、羟基或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环。在更优选的式I化合物中，R1表示甲氧基、氟、氯、羟基或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环。
在优选的式I化合物中，R2是氢或含1-3个碳原子的烷基。在更优选的式I化合物中，R2是氢。
在优选的式I化合物中，R3和R4相同或不同，它们是氢或甲基。在更优选的式I化合物中，R3和R4都是氢。
在优选的式I化合物中，U是亚甲基。
在优选的式I化合物中，Q是式IIa或IIc基团，V是亚甲基或亚乙基。
在优选的式I化合物中，Q是式IIb基团，V′是含2-4个碳原子的亚烷基。
在优选的式I化合物中，R5是氢或甲基。在更优选的式I化合物中，R5是氢。
在优选的式I化合物中，T是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、苯并[b]呋喃基、1，4-苯并二噁烷基或喹唑啉基，所有这些基团任选地被甲氧基、三氟甲基或卤素(例如氟、氯或溴)取代。在更优选的式I化合物中，T是2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、苯基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基、1，4-苯并二噁烷-5-基或4-喹唑啉基，所有这些基团任选地被甲氧基、三氟甲基或卤素(例如氟、氯或溴)取代。
式I化合物可以与可药用酸的盐的形式存在。这些盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如( )酒石酸盐、(-)酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐及其与氨基酸例如谷氨酸的盐。式I化合物及其盐可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在。
式I化合物含有一个或多个手性中心，并且以不同的旋光形式存在。当式I化合物含有一个手性中心时，该化合物以两种对映体的形式存在，并且本发明包括两种对映体及其混合物。该对映体可以通过本领域专业人员已知的方法拆分，通过例如例如结晶法形成可以分离的非对映异构的盐；通过例如结晶、气相色谱或液相色谱法形成可以分离的非对映异构的衍生物或配合物；一种对映体与对映体专一试剂进行选择性反应，例如酶促酯化反应；或者在手性环境中进行气液色谱或液相色谱，例如在手性载体如结合有手性配体的二氧化硅上，或者在手性溶剂存在下进行。应该明白，当需要通过上述一种分离方法将所需的对映体转化为另一种化学本体时，则还需要将所需的对映体释放出来的步骤。或者，采用旋光试剂、底物。催化剂或溶剂、通过不对称合成，或者通过将一种对映体不对称转化为另一种对映体可以合成出专一的对映体。
当式I化合物含有多于一个手性中心时，它可以以非对映异构体形式存在。可以采用本领域专业人员已知的方法将一对非对映异构体分离，例如通过色谱和结晶法，并且可以如上所述将每对对映体分离成单个的对映体。本发明包括式I化合物的各种非对映异构体及其混合物。
某些式I化合物及其盐可以存在一种以上的晶形，并且本发明包括每种晶形及其混合物。某些式I化合物及其盐还可以以溶剂化物的形式存在，例如水合物，并且本发明包括每种溶剂化物及其混合物。
具体的式I化合物是N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙二胺；N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；7-{N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲基}-5，6，7，8-四氢萘-1-醇；N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-基]甲胺；1-[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]-N-(萘[1，2-b]二噁烷-2-基甲基)甲胺；1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]-N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)甲胺；N-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；及其单个对映体、外消旋体或其它对映体混合物形式的可药用盐。
具体的对映体形式的式I化合物包括(S)-(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；(R)-( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐；( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐。
本发明还包括含有治疗有效量的式I化合物或其盐与可药用稀释剂或载体的药物组合物。
下文所用术语“活性化合物”是指式I化合物或其盐。在治疗应用中，活性化合物可以经口、直肠、非肠道或局部施用，优选口服给药。因此，本发明的治疗组合物可以是任何已知的适于口服、直肠、非肠道或局部施用的形式。适用于该组合物的可药用载体是制药领域众所周知的。本发明的组合物可以含有0.1-99％(重量)的活性化合物。本发明的组合物通常制备成单位剂量形式。优选的活性成分单位剂量是1-500mg。在这些组合物的制备中所用的赋形剂是药物领域已知的赋形剂。
口服施用的组合物是优选的本发明组合物，这些组合物是已知的以这种形式施用的药物剂型，例如片剂、胶囊、糖浆和水悬浮液或油悬浮液。制备这些组合物所用的赋形剂是药物领域公知的赋形剂。通过在崩解剂例如玉米淀粉和润滑剂例如硬脂酸镁存在下，将活性化合物与惰性稀释剂例如磷酸钙混合，然后按照已知的方法将该混合物压片，可以制备片剂。该片剂可以按照本领域专业人员已知的方式进行配制，以使本发明化合物持续释放。如果需要，可以按照已知的方法、例如使用乙酸苯邻二甲酸纤维素将这样的片剂包上肠衣。同样地，采用常规方法可以制备含有活性化合物(加有或者不加有赋形剂)的胶囊，例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊，并且如果需要可以采用已知的方法将其包上肠衣。片剂和胶囊通常各自含有1-500mg活性化合物。其它口服组合物包括例如水悬浮液和油悬浮液，其中水悬浮液在无毒悬浮剂例如羧甲基纤维素钠存在下在含水介质中含有活性化合物，油悬浮液在合适的植物油例如花生油中含有本发明的化合物。
活性化合物可以与或不与附加的赋形剂一起制成颗粒。该颗粒可以直接被患者摄食，也可以在摄食前将其加至合适的液体载体(例如水)中。该颗粒可以含有崩解剂(例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的可药用泡腾结合形式)，以利于分散在液体介质中。
适用于直肠施用的本发明组合物是已知以此方式给药的药物形式，例如以可可脂或聚乙二醇为基质的栓剂。
适用于非肠道施用的本发明药物组合物是已知以此方式给药的药物形式，例如在合适溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。
局部施用的组合物可以含有本发明的药物活性化合物分散于其中的基质，以使该化合物保持与皮肤接触，从而透皮施用该化合物。通过将药物活性化合物与局部赋形剂例如矿物油、凡士林和/或蜡例如石蜡或蜂蜡以及有效的透皮吸收促进剂例如二甲基亚砜或丙二醇混合在一起，可以制备合适的透皮吸收组合物。或者将活性化合物分散在可药用的乳膏或油膏基质中。局部制剂中所含活性化合物的量应该是在局部制剂与皮肤接触过程中释放治疗有效量的该化合物。
本发明化合物还可以经连续输注施用，或者是由外部输注，例如通过静脉输注，或者由置于体内的化合物源输注。内部来源包括含有所输注化合物的植入的药物储库(其中的化合物可以例如通过渗透连续地释放)，以及植入物，该植入物可以是(a)液体例如在可药用油中的所输注化合物的悬浮液或溶液，该化合物可以是例如极少量的水溶性衍生物例如十二烷酸盐或酯的形式，或者(b)该植入物可以是输注化合物在植入载体例如合成树脂或蜡状材料中的固体形式。该载体可以是含有所有化合物的单体，或者是一系列各自含有一部分所释放化合物的几个单体。内部来源的本发明活性化合物的量应该是在长时间内释放治疗有效量的化合物。
在某些制剂中，使用极小粒度的颗粒(例如通过流体能研磨制得的)形式的本发明化合物是有益的。
在本发明的组合物中，如果需要，可以将该活性化合物与其它相容的药物活性成分结合起来。
含有治疗有效量的式I化合物或其盐的药物组合物可以用于治疗人的抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调、厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大和痉挛状态。在这些治疗中所施用的活性化合物的准确用量取决于多种因素，例如患者的年龄、疾病的严重程度和继往治疗史，并且总是要遵照处方医生的医嘱，每天活性化合物的用量为1-1000mg，优选5-500mg，以单次或多次剂量给药，每天用药一次或多次。
下面描述制备式I化合物的方法。这些方法构成本发明的另一方面。
可以通过将式III化合物与式IV化合物反应，然后使中间体亚胺与还原剂例如硼氢化钠反应，制备其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 可以任选地在合适的溶剂存在下、任选地在碱例如碳酸钾存在下，使式III化合物与其中Y是离去基团，如甲苯-4-磺酰氧基，的式V化合物进行反应，制备其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物
可以任选地在合适的溶剂存在下、任选地在碱例如碳酸钾存在下，使式VI化合物与式VII化合物进行反应，制备其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基。
可以通过式VIII化合物与式VI化合物反应，然后用合适的还原剂，例如硼氢化钠使中间体亚胺还原，制备其中U是亚甲基且Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物
可以用例如甲醛和甲酸或者用醛和还原剂，例如氰基硼氢化钠使其中R5是氢的式I化合物烷基化，制备其中R5是烷基的式I化合物。
通过用还原剂，例如氢化锂铝使式IX化合物还原，可以制备其中U是(CH2)m＋1，其中m是0、1或2的式III化合物 在碱例如碳酸钾存在下，通过式X化合物与式XI的邻位双取代的腈化合物反应，可以制备其中A和B都是O的式IX化合物 其中Y是离去基团，例如卤素如溴。
通过酸或碱催化水解或者通过用试剂例如水合肼进行裂解，可以由式XII化合物制备式III化合物 其中E和与其相连的氮原子一起组成环酰亚胺，如苯邻二甲酰亚胺。
通过其中Z是离去基团例如甲苯-4-磺酰氧基的式VII化合物与苯邻二甲酰亚胺钾反应，可以制备式XII化合物，其中E和与其相连的氮原子一起组成苯邻二甲酰亚胺。
通过用合适的还原剂，例如氢化锂铝还原式XIII化合物，可以制备其中U是亚甲基的式III化合物 通过式XIV化合物与氨反应，可以制备式XIII化合物 其中m是0，L是含1-6个碳原子的烷基。
在溶剂，例如甲苯中，通过式XV化合物与还原剂，例如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠反应，可以制备式IV化合物 其中R6是含1-4个碳原子的烷氧基。
任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过式XVI化合物与卤代芳族化合物，例如2-卤代吡啶，如2-氯吡啶反应，可以制备式XV化合物 通过用合适的氧化剂，例如草酰氯/二甲基亚砜使式XVII化合物氧化，可以制备式IV化合物 通过式XVII化合物与甲苯磺酰化试剂，例如甲苯-4-磺酰氯反应，可以制备其中Y是甲苯-4-磺酰氧基的式V化合物。
通过用还原剂，例如氢化锂铝还原式XV化合物，可以制备式XVII化合物，或者任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过式XVIII化合物与卤代芳族化合物，例如2-卤代吡啶，如2-氯吡啶反应，可以制备式XVII化合物 通过用还原剂，例如氢化锂铝还原其中R6是含1-4个碳原子的烷氧基的式XVI化合物，可以制备式XVIII化合物。
任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过其中D是保护基团，例如α-甲基亚苄基或4-硝基亚苄基的式XIX化合物与卤代芳族化合物，例如2-卤代吡啶如2-氯吡啶反应，然后例如通过酸催化水解法除去保护基，可以制备式VI化合物
通过式XX化合物与保护试剂例如苯乙酮或4-硝基苯甲醛反应，可以制备式XIX化合物 任选地在碱，例如碳酸钾存在下，通过式XX化合物与卤代芳族化合物，例如卤代吡啶，如2-氯吡啶反应，可以直接制备式VI化合物。
通过用还原剂，例如氢化锂铝使其中R6是NH2的式XVI化合物还原，可以制备式XX化合物。
任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过其中G是氢的式XXXI化合物与卤代芳族化合物，例如2-氯吡啶反应，然后用还原剂，例如氢化锂铝还原，可以制备式VI化合物
通过其中G是烷基或芳烷基，例如苄基的式XXI化合物与脱烷基化试剂，例如氯甲酸1-氯乙酯反应，然后使中间体氨基甲酸酯裂解，可以制备其中G是氢的式XXI化合物。
通过其中G是胺保护基，例如苄基的式XXI化合物与还原剂，例如氢化锂铝反应，然后例如在披钯碳催化剂存在下通过与甲酸反应除去保护基，也可以制备式XX化合物。
通过式XXII化合物与还原剂，例如甲硼烷-二甲硫配合物或氢化锂铝反应，可以制备式VI化合物。 在披钯碳催化剂存在下，通过用还原剂，例如甲酸铵或氢使其中T是不含N原子的芳基的式XXIII化合物还原，可以制备式XXII化合物(其中X和X′的碳原子总数为4，T是不含N原子的芳基) 通过与其中T是不含N原子的芳基的式XXV化合物反应由式XXIV化合物中置换掉2，4-二硝基苯胺，可以制备式XXIII化合物 T-NH2XXV通过2，4-二硝基氯苯与式XXVI化合物反应，可以制备式XXIV化合物 任选地在碱，例如吡啶存在下，通过式XXVII化合物与甲苯-4-磺酰氯反应，可以制备其中Z是甲基-4-磺酰氧基的式VII化合物
通过用还原剂，例如氢化锂铝使式XIV化合物(其中L是含1-4个碳原子的烷基，m是0、1或2)还原，可以制备其中U是(CH2)m＋1的式XXVII化合物。
在合适的溶剂，例如水或二甲基甲酰胺中，在碱，例如氢氧化钠存在下，通过其中Z是离去基团，例如氯或甲苯-4-磺酰氧基的式XXVIII化合物与式X化合物反应，可以制备式XXVII化合物(其中A和B都是-O-，R2、R3和R4都是氢，U是亚甲基) 当使用对映体纯的式XXVIII化合物例如(R)-缩水甘油-O-甲苯-4-磺酸酯时，可以制备单一对映体的式XXVII化合物。
在碱，例如氢氧化钠存在下，通过与烷基化试剂例如甲基碘反应，使相应的式XXVII化合物(其中R1是羟基)烷基化，可以制备式XXVII化合物(其中A和B都是-O-，U是亚甲基，R2、R3和R4都是氢，R1是含1-3个碳原子的烷氧基)。
通过式XXIX化合物与适于将羰基化合物转化为环氧化物的试剂，例如二甲基氧化锍甲酰胺(dimethylsulphoxoniummethylide)反应，可以制备式XXVII化合物(其中A和B都是-O-，U是亚甲基，R2是烷基，R3和R4是氢)
在碱，例如碳酸钾存在下，通过式X化合物与卤代甲基酮例如ClCH2COR2反应，可以制备式XXIX化合物。
通过用还原剂，例如甲硼烷-二甲硫配合物使式XXX化合物还原，可以制备式XXVII化合物(其中A和U是亚甲基，B是-O-，R2是氢) 在披钯碳催化剂存在下，通过用还原剂例如氢使其中L是氢的式XXXI化合物还原，可以制备式XXX化合物 通过其中L是含1-6个碳原子的烷基的式XXXI化合物的酸或碱催化水解，可以制备其中L是氢的式XXXI化合物。
在碱，例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下，通过式XXXII化合物与其中L是含1-6个碳原子的烷基的式XXXIII化合物反应，可以制备其中L是烷基的式XXXI化合物 通过其中M是O-保护基例如1-乙氧基乙基的式XXXIV化合物与金属取代试剂例如正丁基锂反应，然后与甲酰化试剂，例如二甲基甲酰胺反应，可以制备式XXXII化合物 通过用还原剂，例如甲硼烷-二甲硫配合物使式XXXV化合物还原，可以制备式XXVII化合物(其中A、B和U是亚甲基，R2、R3和R4是氢) 通过用例如在液态氨中的锂使式XXXVI化合物Birch还原，可以制备式XXXV化合物 通过式XXXVII化合物与金属取代试剂，例如正丁基锂反应，然后与二氧化碳反应，然后使中间体羧酸盐酸化，可以制备式XXXVI化合物 通过用合适的氧化剂，例如氯铬酸吡啶鎓使其中U是亚甲基的式XXVII化合物氧化，或者在溶剂，例如甲苯中通过用合适的还原剂，例如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠使式XIV化合物还原，可以制备式VIII化合物。
在碱，例如碳酸钾存在下，通过式XXXVIII化合物(其中Y是离去基团例如溴，L是含1-6个碳原子的烷基)与式X化合物反应，可以制备其中A和B都是-O-的式XIV化合物 在披钯碳催化剂存在下，通过用合适的还原剂，例如氢使式XXXI化合物(其中L是含1-6个碳原子的烷基)还原，可以制备式XIV化合物(其中A是亚甲基，B是-O-，m是0，R2是氢，L是含1-6个碳原子的烷基)。
任选地在酸或碱催化剂的存在下，用式LOH的醇将式X XXV化合物酯化，可以制备式XIV化合物(其中A和B都是亚甲基，m是0，R2是氢，L是含1-6个碳原子的烷基)。
任选地在碱，例如碳酸钾存在下，通过式XXXIX化合物与卤代芳族化合物例如2-卤代吡啶如2-氯吡啶反应，可以制备其中Q是式IIb基团的式I化合物
任选地在碱，例如碳酸钾存在下，通过其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基的式VII化合物与式XL化合物反应，可以制备其中Q是式IIb基团的式I化合物R5NH-V′-NH.T XL通过酸或碱催化水解，或者通过用试剂，例如水合肼裂解，可以由式XLI化合物(其中E与和其相连的氮原子一起形成环状酰亚胺，例如苯邻二甲酰亚胺)制备式XXXIX化合物 任选地在碱，例如碳酸钾存在下，通过式III化合物与卤代烷基苯邻二甲酰亚胺例如N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺反应，可以制备式XLI化合物(其中E与和其相连的氮原子一起与苯邻二甲酰亚胺连接，并且R5是氢)。
任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过式XLII化合物与卤代芳族化合物，例如2-卤代吡啶，如2-氯吡啶反应，可以制备其中Q是式IIc基团的式I化合物 通过酸或碱催化水解，可以由其中D是保护基例如5-氯-2-羟基亚苄基的式XLIII化合物制备其中R5是氢的式XLII化合物 在碱，例如三乙胺存在下，通过其中D是保护基例如5-氯-2-羟基亚苄基的式XLIV化合物与式VII化合物反应，可以制备式XLIII化合物 通过式XLV化合物与保护试剂例如5-氯水杨醛反应，可以制备式XLIV化合物
通过式XLVI化合物与还原剂，例如甲硼烷-二甲硫配合物反应，也可以制备其中Q是式IIc基团(其中V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 任选地在碱例如三乙胺存在下，通过式XLVII化合物与混合酸酐形成试剂例如氯甲酸乙酯反应，可以制备式XLVI化合物 通过用碱例如氢氧化钾使式XLVIII化合物(其中R6是含1-4个碳原子的烷氧基)水解，可以制备式XLVII化合物
通过式VII化合物与其中R6是含1-4个碳原子的烷氧基的式XVI化合物反应，可以制备式XLVIII化合物。
通过下列试验证明式I化合物与5-羟色胺(5-HT)受体相互作用的能力，该试验测定了该化合物对氚化配体与5-HT受体、特别是5-HT1A受体体外结合的抑制能力。
在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)(在25℃测量，1∶40w/v)中，将重150-250g的雄性Charles River CD大鼠的脑的海马组织打成匀浆，并在4℃以30,000g的转速离心10分钟。将沉淀的团块在同样的缓冲液中再打成匀浆，在37℃培养10分钟并在4℃以30,000g的转速离心10分钟。将最终沉淀的团块再悬浮于含4mM CaCl2、0.1％L-抗坏血酸和10mM盐酸巴吉林(相当于6.25mg组织湿重/ml)的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)中，并随即用于结合测定。向含有配体(50μl；2nM)和蒸馏水(50μl；总体结合)或5-HT(50μl；10μM；非特异性结合)或试验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或10-11-10-3M的10个浓度)的试管中加入等分量(400μl；相当于2.5mg组织湿重/管)的该悬浮液。配体是[3H]8-羟基-2-(二丙基氨基)四氢萘([3H]8-OH-DPAT)，在25℃将该混合物培养30分钟，然后经快速过滤终止培养。
过滤物用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该过滤物冲入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射活性。对单一浓度(10-6M)的试验化合物计算氚化配体的特异性结合的置换百分数。采用一定浓度范围的试验化合物，对那些在10-6M浓度时氚化配体特异性结合的置换≥50％的化合物绘出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制的浓度(IC50)。然后用下式计算出抑制系数Ki 其中[配体]是所用氚化配体的浓度，KD是配体的平衡解离常数。
通过下列试验证明式I化合物与肾上腺素能受体结合位点相互作用的能力，该试验测定了该化合物对氚化配体与肾上腺素能受体、特别是α1-肾上腺素能受体体外结合的抑制能力。
在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.6)(25℃；1∶40w/v)中，将重150-250g的雄性Charles River CD大鼠的脑的完整皮质组织打成匀浆，并在4℃以1,000g的转速离心10分钟。在4℃以30,000g的转速将上清液离心10分钟。将沉淀的团块在50mM Tris-HCl(pH7.6)(1∶40w/v)中再打成匀浆，在4℃以30,000g的转速离心10分钟。将最终沉淀的团块再悬浮于50mMTris-HCl缓冲液(pH7.6，相当于12.5mg组织湿重/ml)中，并直接用于结合测定。向含有配体(50μl；0.1nM)和蒸馏水(50μl；总体结合)或酚妥拉明(50μl；5μM；非特异性结合)或试验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或10-11-10-3M的10个浓度)的试管中加入等分量(400μl；相当于5mg组织湿重/管)的该悬浮液。配体是[7-甲氧基-3H]哌唑嗪，在30℃将该混合物培养30分钟，然后经快速过滤终止培养。
过滤物用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该过滤物冲入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射活性。对单一浓度(10-6M)的试验化合物计算氚化配体的特异性结合的置换百分数。采用一定浓度范围的试验化合物，对那些在10-6M浓度时氚化配体特异性结合的置换≥50％的化合物绘出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制的浓度(IC50)。然后用下式计算出抑制系数Ki 其中[配体]是所用氚化配体的浓度，KD是配体的平衡解离常数。
通过下列试验证明式I化合物与肾上腺素能受体结合位点相互作用的能力，该试验测定了该化合物对氚化配体与肾上腺素能受体、特别是α2-肾上腺素能受体体外结合的抑制能力。
在冰冷的0.25M蔗糖(1∶30w/v)中，将重150-250g的雄性Charles River CD大鼠的脑的额皮质组织打成匀浆，并在4℃以1,000g的转速离心12分钟。将上清液贮存在冰上，沉淀的团块在0.25M蔗糖(1∶15w/v)中再打成匀浆，并在4℃以850g的转速离心12分钟。合并的上清液用含有0.5M乙二胺四乙酸(EDTA)的5mM Tris-HCl(pH7.5)稀释，用1M氢氧化钠再调节至pH7.5(在25℃)(1∶80w/v)，在4℃以30,000g的转速离心10分钟。所得沉淀的团块再悬浮于含5.68mM L-抗坏血酸和5mMEDTA的5mM Tris-HCl(pH7.5)中，用1M氢氧化钠再调节pH至7.5(在25℃)，并以30,000g的转速离心10分钟。将最终沉淀的团块再悬浮于含5.68mM L-抗坏血酸和5mM EDTA的50mMTris-HCl(pH7.5，相当于12.5mg组织湿重/ml)中，并直接用于结合测定。向含有配体(50μl；1nM)和蒸馏水(50μl；总体结合)或酚妥拉明(50μl；5μM；非特异性结合)或试验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或10-11-10-3M的10个浓度)的试管中加入等分量(400μl；相当于5mg组织湿重/管)的该悬浮液。配体是氚化idazoxan((1，4-[6，7(n)-3H]苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉盐酸盐)，在0℃将该混合物培养75分钟，然后经快速过滤终止培养。
过滤物用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该过滤物冲入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射活性。对单一浓度(10-6M)的试验化合物计算氚化配体的特异性结合的置换百分数。采用一定浓度范围的试验化合物，由那些在10-6M浓度时氚化配体特异性结合的置换≥50％的化合物绘出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制的浓度(IC50)。然后用下式计算出抑制系数Ki 其中[配体]是所用氚化配体的浓度，KD是配体的平衡解离常数。
通过下列试验证明式I化合物与多巴胺受体相互作用的能力，该试验测定了该化合物对氚化配体与多巴胺受体、特别是D2-多巴胺受体体外结合的抑制能力。
在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(在25℃测定时pH为7.7)中，将重140-250g的雄性Charles River CD大鼠的脑的纹状体组织打成匀浆，并以40,000g的转速离心10分钟。将沉淀的团块再悬浮于Tris盐缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，其中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和1mM MgCl2，并添加有6mM抗坏血酸；在25℃测量时pH为7.7)中，并以40,000g的转速再离心10分钟。将最终沉淀的团块贮存于-80℃。每次试验前，将该沉淀的团块再悬浮于Tris盐缓冲液中(相当于2mg组织湿重/ml)。向含有配体(40μl；1nM)和Tris盐缓冲液(40μl；总体结合)或螺环哌啶酮(40μl；10nM；非特异性结合)或试验化合物(40μl；10-6M的单一浓度或10-11-10-4M的6个浓度)的试管中加入等分量(720μl；相当于1.44mg组织湿重/管)的该悬浮液。配体是氚化(S)-止吐灵，在4℃将该混合物培养40分钟，然后经快速过滤终止培养。
过滤物用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该过滤物冲入小瓶中，加入闪烁液体并放置20小时，然后通过闪烁光谱法计数。对单一浓度(10-6M)的试验化合物计算氚化配体的特异性结合的置换百分数。采用一定浓度范围的试验化合物，由那些在10-6M浓度时氚化配体特异性结合的置换≥50％的化合物绘出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制的浓度(IC50)。然后用下式计算出抑制系数Ki 其中[配体]是所用氚化配体的浓度，KD是配体的平衡解离常数。
对于下文中实施例1-32的每一最终产物，在上述对5-HT1A、α1、α2和D2结合进行的试验中得到的Ki值示于下表I中。在某些情况下不可能测定或估计Ki值，并且Ki值以大于由使用最高浓度(配体的置换≤50％)的上述化合物得到的结果表示。
表1
<p>表1中的％是指在10-6M浓度下的置换％。
通过下列实施例、仅以举例的方式的说明本发明。每一实施例的最终产物通过下列一种或多种方法确定其特征气液色谱；高效液相色谱；元素分析；核磁共振光谱和红外光谱。
实施例1将氯吡嗪(14.3克)、1-(哌啶-4-基)甲胺(14.25克)、碳酸钠(11.4克)和3-甲基-1-丁醇(100毫升)的混合物搅拌并在回流下加热64小时，冷却至室温并过滤。在真空下除去溶剂并将残余油蒸馏，结果获得淡黄色油状1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺(16.2克)，沸点136-160℃，在0.6毫巴下。
在20℃下将甲苯-4-磺酰氯(60.25克)在吡啶(75毫升)中的溶液滴加到1-(1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(50克)在吡啶(100毫升)中的搅拌着的溶液中，在室温下将该混合物搅拌18小时，然后倒入过量的冰和盐酸(5M)中。通过过滤收集所得到的固体，用水洗涤好并在真空下干燥，结果获得灰白色固体的甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(82.3克)，熔点75-78℃。
将固体(6.4克)1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺(3.8克)、碳酸钾(50克)、碘化钾(0.05克)和乙腈(50毫升)的混合物搅拌并在回流下加热70小时，然后冷却至室温并过滤。用少量甲醇洗涤该固体并将滤液和洗涤液合在一起。在真空下除去溶剂，留下一种油。将该油用乙醚研制并且将溶液过滤。在真空下除去溶剂，留下一种油(6.2克)，用Kgelrhr蒸馏法将其纯化，结果产生一种油(4克)，沸点～220℃(在0.13毫巴下)。将该油溶解于甲醇中并用氯化氢饱和该溶液。在真空下除去溶剂，结果产生一种胶，将该胶溶解于热乙醇(25毫升)并在冰中冷却，结果产生一种黄色固体(4克)，它可以通过过滤而收集并在真空下干燥。将该固体溶解于水中并且用乙酸乙酯洗涤该溶液，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化。将游离的碱萃取到乙酸乙酯中并将萃取液在硫酸镁上干燥。在真空下除去溶剂，结果产生一种油(2.55克)，通过用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱而将其纯化。将适当的馏分合在一起并在真空下除去溶剂，结果获得一种无色油(2克)。将该油溶解于乙醇(50毫升)中，用氯化氢使该溶液饱和，结果产生一种固体，它可以通过过滤而收集并在80℃下真空干燥，结果产生一种黄色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺1.4盐酸盐(1.4克)，熔点242-245℃。
实施例2在95℃下，将吡啶-4-甲酰胺(8克)和2，4-二硝基氯苯(40克)的混合物加热1小时，冷却并在甲醇(60毫升)和乙醚(600毫升)中制成浆料。通过倾倒除去上清液，将固体残余物在同样的溶剂混合物中制浆二次。
然后，将固体残余物与甲醇(100毫升)煮沸，将其冷却，并通过过滤收集产物，在真空下干燥，结果获得米色粉末状的氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(15.35克)，熔点236-238℃(分解)。
在室温下将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(13.6克)、2-甲氧基苯胺(10毫升)和甲醇(500毫升)的混合物搅拌16小时并在真空下除去溶剂。将含有少量丙酮的乙醚加入并在回流下将混合物加热，直到该产物完全固化。通过过滤收集产物，结果产生一种黄色固体氯化4-氨基甲酰基-1-(2-甲氧基苯基)吡啶鎓(11.5克)，熔点229-230℃(分解)。
将氯化4-氨基甲酰基-1-(2-甲氧基苯基)吡啶鎓(10.3克)、10％披钯炭催化剂(10克)、甲酸铵(20克)和甲醇(200毫升)的混合物在室温下搅拌20分钟，然后加热回流3.5小时。将冷却的混合物过滤，并真空除去溶剂结果产生一种灰兰色固体(8.8克)。
将灰兰色固体(0.75克)的试样与热水一起搅拌并通过过滤收集所得到的固体，在真空下干燥并从2-丙醇中结晶，结果产生一种灰色固体[A](0.13克)，熔点176-180℃。
将剩余的灰兰色固体(8.05克)悬浮于水中并将产物萃取到乙酸乙酯(5×100毫升)中。将萃取物用水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空下除去溶剂，结果获得一种淡棕色固体(5.0克)，熔点167-172℃，该固体可以从2-丙醇(60毫升)中结晶，结果产生一种淡棕色固体[B](2.5克)，熔点176-180℃。
将结晶溶液蒸发并将残余物从2-丙醇(10毫升)中结晶，结果获得一种淡棕色固体[C](0.5克)，熔点176-180℃。
将[A]、[B]和[C]合在一起，结果产生总产量的1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(3.1克)。
在15-20℃和氮气氛下，将甲硼烷-二甲硫配合物(10M在二甲硫中的溶液；4毫升)滴加到搅拌着的1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(2.6克)在四氢呋喃(25毫升)中的溶液中，将搅拌着的混合物加热回流6小时。将该混合物在室温下放置16小时，然后通过缓慢滴加到过量冰和水中而将其急冷。通过加入盐酸(5M)而将该含水混合物酸化，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而将其再次碱化，将产物萃取到乙醚中。将萃取物用水洗涤，然后将产物萃取到盐酸(5M，2×100毫升，加50毫升)中。通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而将该酸性萃取物碱化，将产物萃取到乙醚中。将萃取物在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果获得一种油(1.05克)，利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行色谱，以除去副产物。然后将二氧化硅悬浮在甲醇中并将混合物加热回流10分钟，将其冷却并过滤。真空除去溶剂，结果获得油状1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.65克)。
将1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.65克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.95克，按照与实施例1所说相同的方式制备)、碳酸钾(0.8克)、碘化钾(0.01克)和乙腈(20毫升)的混合物搅拌并加热回流20小时，然后过滤。
在真空下除去溶剂，结果产生一种油(1克)，然后利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱将其纯化。将合适的馏分合在一起，在真空下除去溶剂，结果产生一种油(0.6克)。将油溶解于乙醚中并将该溶液用氯化氢饱和，结果产生一种固体，通过过滤收集该固体并在真空下干燥，结果获得一种白色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.5克)，熔点219-223℃。
实施例3在95℃下，将2，3-二氯吡啶(20克)、1-(哌啶-4-基)甲胺(30克)、碳酸钠(30克)和3-甲基-1-丁醇(100毫升)的搅拌混合物加热16小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(200毫升)稀释，并过滤。在真空下除去溶剂并将残余的油蒸馏，结果产生无色油状1-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(22.2克)，沸点115-140℃(在0.13毫巴下)。
将该油(3.5克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5克，以与实施例1所说相同的方式制备)、碳酸钾(10克)和乙腈(50毫升)的搅拌着的混合物加热回流24小时，在真空下除去溶剂，用乙酸乙酯(100毫升)稀释残余物，将所产生的悬浮液过滤，并在真空下除去溶剂，结果产生一种棕色油(6.6克)，然后利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行闪式色谱将其纯化。将合适的馏分合在一起，在真空下除去溶剂，结果产生两种产物1淡黄色油(2.2克)和2淡黄色油(2.2克)。
将(1)溶解于乙醚(50毫升)中并将该溶液用氯化氢饱和。将所得到的固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，并在室温下真空干燥，结果产生一种白色固体(2.0克)，熔点241-243℃(收缩～220℃)。
将(2)进行类似处理结果产生一种白色固体(1.9克)，熔点250-252℃(收缩～220℃)。
将两种固体合在一起并悬浮于乙醇(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)的混合物中。将该混合物加热回流5分钟，将其冷却至室温，并通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤并在60℃在真空下干燥，结果获得白色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺1.4盐酸盐(3克)，熔点251-253℃(收缩～230℃)实施例4
将1-(哌啶-4-基)甲胺(2.15克)在乙醇(20毫升)中的溶液加入到4-氯喹唑啉(3.1克)和三乙胺(6毫升)在乙醇(50毫升)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌100分钟，然后过滤收集该产物，用少量乙醇洗涤并在60℃真空干燥，结果获得一种固体(3克)，熔点226-227℃。将该固体用热乙酸乙酯(100毫升)研制并通过过滤收集固体，在60℃下真空干燥，结果获得白色固体1-[1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(2.8克)，熔点231-232℃。
将该固体(1.2克)在水(250毫升)中的溶液通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而碱化。将游离的碱萃取到乙醚中并将萃取液在硫酸镁上干燥，在真空下除去溶剂，结果产生一种油(1克)。
将该油(1克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.3克，以与实施例1相同的方式制备)、碳酸钾(1.1克)和乙腈(15毫升)的混合物搅拌并加热回流64小时，然后冷却并过滤。用乙醚洗涤固体残余物并将滤液和洗涤液合在一起，真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油，通过用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱而将其纯化。
将适当的馏分合在一起并在真空下除去溶剂，结果获得一种油(1.2克)，将该油溶解于乙醚中，用氯化氢使该溶液饱和，结果产生一种固体，它可以通过过滤而收集并真空干燥，结果产生一种白色固体(1克)，熔点90-150℃。
将该固体溶解于乙醇中并用氯化氢饱和该溶液，在真空下除去溶剂。将该残余物溶解于最少量的热2-丙醇中并将该溶液冷却到室温，它沉析出一种白色固体和一种胶的混合物。将该混合物温和加热并研制直至所有的棕色胶转化成一种白色固体。将该混合物冷却，通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并在真空下干燥，结果获得白色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.6克)，熔点210-216℃。
实施例5将2-氯吡啶(19.4克)、1-(哌啶-4-基)甲胺(14.25克)、碳酸钠(11.4克)和3-甲基-1-丁醇(100毫升)的混合物搅拌并加热回流16小时，然后过滤。真空除去溶剂，结果获得一种油，将其蒸馏，结果获得淡黄色油状1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(5.65克)，沸点126-130℃(在0.6毫巴下)。
将该油(3.4克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5.7克，以与实施例1相同的方式制备)、碳酸钾(4.5克)和乙腈(45毫升)的混合物搅拌并加热回流48小时，然后过滤。真空除去溶剂，结果获得一种油，通过用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱而将其纯化。合并适当流分，并真空除去溶剂，得到一种油将该油溶解于乙醚中，用氯化氢使该溶液饱和，结果产生一种固体，它可以通过过滤而收集，用乙醚洗涤并真空干燥，结果产生一种白色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(3.65克)，熔点217-228℃。
实施例6将8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(10克，以与US 3101354中所说相同的方式制备)、氢氧化钠(2.2克)和水(150毫升)的混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。滴加甲基碘(3.42毫升)，然后将混合物加热至80℃并搅拌4小时。将该混合物冷却至室温并搅拌16小时。将该产物萃取到乙酸乙酯(2×200毫升)中，将合在一起的萃取物用饱和硫代硫酸钠溶液(2×200毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空除去溶剂，结果获得固体1-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(6.89克)。
在10-15℃下，将甲苯-4-磺酰氯(5.84克)在吡啶(10毫升)中的溶液滴加到1-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(5.0克)在吡啶(30毫升)中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌20小时。将该混合物倒入过量冰和稀盐酸中。通过过滤收集所得到的固体，用水洗涤并真空干燥，结果产生甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯，为白色固体(6.61克)，熔点66-68℃。
在氮气氛下，将1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(12.53克，以与实施例2所说的相同的方式制备)分几次加入到氢化锂铝(4.36克)在四氢呋喃(900毫升)中的搅拌着的悬浮液中。将所得到的混合物在室温下搅拌72小时。加入氢氧化钠水溶液(5M，5毫升)和水(5毫升)，然后过滤除去所产生的固体。在真空下从滤液中除去溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯(500毫升)中。用水(2×300毫升)洗涤有机层，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种棕色油(13克)。通过用1∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱而将该油除去杂质。将柱中硅胶悬浮于甲醇中，并将混合物加热回流3小时，过滤并在真空下除去溶剂，结果获得淡棕色油状1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(4.8克)。
将甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.12克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.7克)、碳酸钾(1克)和碘化钾(催化量)在乙腈(50毫升)中的搅拌着的混合物加热回流120小时。真空除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯(100毫升)中。用水(50毫升)洗涤溶液并将该产物萃取到盐酸(5M，3×70毫升)中。将酸性萃取物合并，并用乙醚(50毫升)洗涤，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而碱化并萃取到乙酸乙酯(3×200毫升)中，将有机萃取物合并，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种淡棕色油(0.85克)。将该油溶解于乙醚(30毫升)中并将氯化氢鼓泡通过该溶液。将所得到的固体通过过滤而收集并立刻在真空下干燥，结果产生一种白色固体状N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.24克)，熔点106℃(分解)。
实施例7将碳酸钾(7.25克)和二甲基甲酰胺(200毫升)的混合物用超声波辐射直到形成一种混浊的细悬浮液。加入儿茶酚(5.8克)和甲苯-4-磺酸(R)-缩水甘油酯(10克)，并将所得到的混合物在60℃下搅拌加热36小时。将该混合物冷却然后倒入冰水(200毫升)中并将产物萃取到乙醚(3×300毫升)中。用盐水(3×200毫升)洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种白色固体(7克)。将该固体由乙酸乙酯和石油醚(沸点40-60℃)的混合物中结晶，结果产生一种白色结晶固体状(S)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(3.47克)。
在-10℃和氮气氛下，将甲苯-4-磺酰氯(4.2克)加入到(S)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(3.3克)在吡啶(50毫升)中搅拌着的溶液中。将混合物温热至室温并再搅拌60小时，然后倒入冰水(200毫升)中。将该产物萃取到乙酸乙酯(3×200毫升)中，然后用稀盐酸(100毫升)和水(100毫升)洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。所得到的桔黄色油(5.84克)在放置时慢慢固化，将该油通过从乙醚和石油醚(沸点40-60℃)的混合物中结晶而纯化，结果产生两批白色结晶固体(2.4和1.2克)。将2.4克批料从乙醇中重结晶三次，每次所得到的固体中产物的所需的(R)-异构体的含量很少，因此将它们丢弃。三次重结晶的母液主要含有该产物的所需的(R)-异构体，因此将它们合并，在真空下除去溶剂并将残余物从乙醇中重结晶，结果产生白色晶体状甲苯-4-磺酸(R)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.2克)，熔点105-107℃。
将1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.84克，以与实施例2所说相同的方式制备)、甲苯-4-磺酸(R)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.2克)、碳酸钾(1克)和碘化钾(催化量)在乙腈(50毫升)中的搅拌着的混合物加热回流90小时。真空除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯(100毫升)稀释。将该产物萃取到盐酸(5M，3×70毫升)中，将萃取物合并，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而碱化。将产物萃取到乙酸乙酯(3×150毫升)中，将萃取物合并，用水(2×100毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将残余物纯化。将合适的馏分合并并在真空下除去溶剂，结果产生一种黄色油，该油在放置时结晶。然后将该产物从乙酸乙酯中重结晶，结果产生一种淡棕色晶体状(S)-(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.41克)，熔点78-79℃，[α]D25-27.0°(c＝1.0，CH2Cl2)。
实施例8
在100-140℃下，在30分钟内分几次将甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(8克，以与实施例1相同的方式制备)加入到N-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙二胺(4.9克)在二甲苯(36毫升)中的溶液中，将该混合物在140℃下搅拌6小时并将其在室温下放置48小时。
将该混合物倒入水(200毫升)中并将产物萃取到二氯甲烷中。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种棕色油(7.4克)，利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过减压闪式色谱将其纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果产生两份棕色油(1.35克馏分1，和0.6克馏分2)。
将馏分1(1.35克)溶解于乙醚中并用氯化氢饱和该溶液，结果产生一种固体，将其通过过滤收集，悬浮于2-丙醇中，加热回流5分钟，冷却并过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并在40℃下真空干燥，结果产生一种乳白色固体(1.4克)，熔点220-224℃。
将馏分2(0.6克)溶解于乙醚中并用氯化氢饱和该溶液，结果产生一种固体，将其通过过滤收集并在45℃真空干燥，结果获得一种棕色固体(0.7克)。将该固体悬浮于乙酸乙酯中，加热回流5分钟，冷却并过滤收集并悬浮于丙-2-醇中，加热回流5分钟，冷却，通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并在45℃下真空干燥，结果产生一种乳白色固体(0.55克)，熔点220-224℃。
将这两种固体合在一起，磨碎成一种粉末，真空干燥，结果获得一种乳白色固体状N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙二胺二盐酸盐(1.75克)，熔点222-224℃。
实施例9在70℃和氮气氛下，在一小时内将硫酸二甲酯(120毫升)滴加到1，6-二羟基萘(100克)、氢氧化钠(75克)和水(600毫升)的搅拌着的混合物中，将该混合物在70℃下再搅拌3小时。加入更多的硫酸二钾酯(30毫升)，并将该混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(1000毫升)稀释。将产物萃取到乙醚(3×500毫升)中并用水(3×500毫升)洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。将残余物蒸馏，结果获得一种油状1，6-二甲氧基萘(95克)，沸点100-130℃(在0.6毫巴下)，该物质在室温下放置固化。
在70℃和氮气氛下，将正丁基锂(2.5M，在己烷中，220毫升)滴加到1，6-二甲氧基萘(95克)在四氢呋喃(1000毫升)中的搅拌着的溶液中。加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(150毫升)并将该混合物在室温下搅拌20小时，然后冷却到-20℃并倒在破碎的固体二氧化碳(500克)上。当停止冒泡时，用水(1000毫升)稀释该混合物，通过加入碳酸钠(100克)将其碱化，用乙醚(2×100毫升)进行洗涤并通过加入浓盐酸将其酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中，并用盐水洗涤萃取物。在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。将残余物从乙酸乙酯中结晶，结果获得一种固体，过滤收集该固体，真空干燥并磨碎，结果获得一种乳白色粉末状3，8-二甲氧基-2-萘甲酸(45.6克)，熔点151-153℃。将该液体浓缩，结果产生第二批3，8-二甲氧基-2-萘甲酸(5.4克)。
将锂(1.2克，27厘米长3.2毫米直径金属丝)以小块加入到3，8-二甲氧基-2-萘甲酸(5克)、四氢呋喃(45毫升)、叔丁醇(10毫升)和液氨(130毫升)的搅拌着的混合物中，直到兰色持续5分钟。加入氯化铵(10克)，将氨蒸发掉。通过加入盐酸(5M)将残余物酸化并将产物萃取到乙酸乙酯中。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥，并在真空下除去溶剂，结果产生-种黄色固体，将其以8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸的亮泽浅黄色片状形式从甲醇水溶液中结晶(3.2克)，熔点136-138℃。
利用3，8-二甲氧基-2-萘甲酸(46克)、四氢呋喃(400毫升)、叔丁醇(100毫升)、液氨(1200毫升)和锂丝(11克，250厘米长3.2毫米直径的金属丝)重复上述工艺。结果获得浅黄色片状产物(29.35克)。
在氮气氛下，使8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸(5克)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液回流，并滴加甲硼烷-二甲硫配合物(10M溶液，在二甲硫中，5毫升)。然后将该混合物适度加热回流5小时，将其在室温下放置16小时，然后在冰中冷却并通过小心地加入水而急冷。通过加入5M盐酸将该混合物酸化，加热除去二甲硫，冷却，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化并将该产物萃取到乙酸乙酯中。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥并除去溶剂，结果获得一种淡黄色浆状1-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲醇(3.8克)，该物质在室温下将缓慢固化。
将甲苯-4-磺酰氯(1.3克)在吡啶(1.4毫升)中的溶液滴加到1-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲醇(1.0克)在吡啶(2.4毫升)中的搅拌着的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌64小时然后在35-52℃下搅拌4小时。将该混合物倒入冰水中并将该产物萃取到二氯甲烷中。将萃取物用冰冷的盐酸(5M)和冰冷的水洗涤，在硫酸镁上干燥。在真空下除去溶剂，结果获得一种桔黄色油(1.15克)。
通过将甲苯-4-磺酰氯(2.75克)在无水吡啶(3.0毫升)中的溶液加入到该醇(2.2克)在吡啶(5.15毫升)中的溶液中，重复上述工艺。将该混合物在35-50℃下搅拌6小时，在室温下放置过夜，并如上面所说进行处理，结果获得一种桔黄色油(2.8克)。
将桔黄色油合并(3.95克)并溶解于吡啶(75毫升)中。加入甲苯-4-磺酰氯(4.1克)在吡啶(4.5毫升)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌24小时，然后倒入冰冷的盐酸(5M)中。加入石油醚(沸点40-60℃)并将该混合物研制，直到该产物完全固化。将该固体通过过滤收集，用水和石油醚(沸点40-60℃)洗涤，在45-50℃下真空干燥，结果获得一种固体状甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲酯(2.9克)，熔点53-58℃。
在40分钟内，将细粉状2-氯嘧啶(15.4克)分几次加入到搅拌着的1-(哌啶-4-基)甲胺(30克)、碳酸钠(30克)和3-甲基-1-丁醇(100毫升)的热(95℃)混合物中。将该混合物在95℃下搅拌18小时，冷却，用乙酸乙酯稀释并过滤。真空除去溶剂，结果产生一种深棕色油，将其蒸馏，结果获得一种淡黄色油(12.2克)，沸点126-130℃(在1毫巴下)。将该油溶解于乙醚中并用氯化氢使该溶液饱和。加入乙醇并将该混合物研制，结果获得一种固体，通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并在40℃下真空干燥，结果获得一种淡黄色固体状1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(9.75克)，熔点240-245℃。
通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(2.2克)的二盐酸盐碱化并且将游离的碱萃取到乙酸乙酯(2×25毫升)中。将萃取物用水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色的油(1.6克)。将该油一次加入到甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲酯(2.9克)、碳酸钾(2.5克)和乙腈(25毫升)的混合物中，在氮气氛下，将该混合物搅拌并加热回流30小时。将该混合物冷却，然后过滤并用乙腈洗涤滤饼。将过滤液和洗涤物合并，真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油(3.2克)。
利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合在一起，在真空下除去溶剂，结果产生一种黄色油(2.1克)。
将该油溶解于2-丙醇(20毫升)中并加入浓盐酸(5毫升)。除去溶剂，结果获得一种非常吸湿的固体。将该固体悬浮于氢氧化钠水溶液(5M)中并将产物萃取到乙酸乙酯中。在硫酸镁上干燥萃取物并加入到富马酸(0.7克)在甲醇(10毫升)中的溶液中。将所得到的溶液用乙酸乙酯稀释并在减压下浓缩，直到析出一种白色固体。过滤收集该固体并从4∶1乙酸乙酯和工业甲基化的酒精(50毫升)的混合物中结晶，结果获得一种白色固体(1.1克)，熔点184-186℃，发现该产物是N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺1.1盐酸盐，而不是所希望的富马酸盐。
实施例10通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将在分离实施例9中所说的产物以后保留的重结晶溶液再次碱化，将游离碱萃取到乙酸乙酯中。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果获得一种棕色油状N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(0.35克)。将该油溶解于二氯甲烷(14毫升)中并在氮气氛下加入三溴化硼(1M溶液，在二氯甲烷中，3.5毫升)。将该混合物在室温和氮气氛下搅拌24小时，然后加入甲醇(5毫升)。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后在大气压下蒸馏除去溶剂，结果获得一种绿色油，用热2-丙醇研制该油，结果获得一种淡棕色固体(0.5克)，熔点85-90℃。
从工业甲基化的酒精和乙酸乙酯的1∶2混合物中结晶，结果产生一种胶。倾倒上清液并用丙酮研制该残余物，结果获得一种固体，将其过滤收集并在真空下干燥，结果获得一种淡棕色固体7-{N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲基}-5，6，7，8-四氢萘-1-醇二氢溴酸盐(0.14克)，熔点＞110℃(分解)。
实施例11在室温下，将3-甲氧基苯酚(50克)、乙基乙烯基醚(60毫升)、二氯甲烷(250毫升)和三氯乙酸(1.3克)的混合物搅拌20小时，用乙醚(1000毫升)稀释，用氢氧化钠水溶液(0.5M，2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，在碳酸钾上干燥并真空除去溶剂，残余物3-(1-乙氧基乙氧基)苯甲醚无需纯化即可使用。
将3-(1-乙氧基乙氧基)苯甲醚溶解于乙醚(750毫升)并在室温和氮气氛下滴加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，500毫升)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至10℃并滴加二甲基甲酰胺(94克)在乙醚(150毫升)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入碎冰中。将产物萃取到乙醚中，将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂。将残余的油溶解于甲醇(500毫升)中并将搅拌中的溶液在冰中冷却，通过加入盐酸(2M)而使其强酸化。通过过滤收集所得到的固体，用水洗涤，在五氧化二磷上真空干燥并从石油醚(沸点60-80℃)中结晶，结果获得淡黄色针状2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(16克)，熔点69-71℃。
由3-甲氧基苯酚(111.2克)开始重复整个工艺。在该工艺的第二步中，将反应混合物在加入到碎冰中之前在室温下搅拌16小时。在从石油醚(沸点40-60℃)中结晶之后得到两批淡黄色针状产物。将两批物质合并并从石油醚(沸点40-60℃)中重结晶，结果产生淡黄色针状2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(40克)。
在95℃下，将2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(29.2克)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)(7.5克)和丙烯酸乙酯(100毫升)的混合物加热16小时。用乙酸乙酯(500毫升)稀释该混合物，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)、盐酸(5M；2×100毫升)和水(2×100毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果获得一种棕色油。
将该油溶解于乙醇(500毫升)中并加入氢氧化钾(30克)和水(500毫升)。将该混合物加热回流3小时并在室温下放置16小时。用水洗涤该混合物，用乙醚(2×200毫升)洗涤并通过加入浓盐酸将其酸化至pH1。固体析出并过滤收集，用水洗涤，用乙醚研制，结果获得一种淡棕色固体(4.3克)。在室温下将乙醚溶液浓缩16小时，结果也产生淡棕色固体(0.9克)。合并的固体是5-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(5.2克)，熔点209-211℃。
在一个大气压下，将5-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(12.25克，以与上述相同的方式制备)，10％披钯炭催化剂(3克)和乙醇(250毫升)的混合物氢化1小时。氢气吸收变慢，再加入催化剂(3克)，继续氢化5小时。将混合物过滤并真空除去溶剂，结果获得一种半固体，将其从2-丙醇中结晶，结果产生一块淡黄色晶体，将其破碎，过滤收集，用冰冷的2-丙醇洗涤，真空干燥，研磨成粉并再次真空干燥，结果获得一种米色粉末状5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(7.4克)，熔点147-150℃。
在室温和氮气氛下，将甲硼烷-二甲硫配合物(10M溶液，在二甲硫中，1毫升)加入到5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(1.0克)在四氢呋喃(10毫升)中的搅拌着的溶液中，并将该混合物加热回流5小时，将其在氮气氛下在室温下放置16小时。
将该混合物在冰中冷却并通过滴加水急冷，直到停止发泡，然后通过加入盐酸(5M)将该混合物酸化并在约95℃下加热，以除去二甲硫。将该混合物在冰中冷却并通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化。将该产物萃取到乙酸乙酯中并用饱和盐水洗涤萃取物，然后在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果获得一种淡黄色油状1-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)甲醇(1克)。
利用余下的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(6.0克)在四氢呋喃(60毫升)和甲硼烷-二甲硫配合物(6毫升)中重复上述反应。由此获得1-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)甲醇(5.6克)。
在室温下，将甲苯-4-磺酰氯(8.1克)在吡啶(9毫升)中的溶液滴加到1-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)甲醇(6.5克)在吡啶(15.2毫升)中的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌3小时并将其在室温下放置16小时。然后再加入甲苯-4-磺酰氯(2.0克)并将该混合物在室温下搅拌6小时，在室温下放置72小时。将该混合物倒入过量盐酸5M和冰中，将产物萃取到乙酸乙酯中。用冰冷的水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种黄色油(6.6克)。将该油(6.6克)溶解于二氯甲烷(50毫升)并加入4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(3.35克)。将该溶液冷却至0℃并一次加入甲苯-4-磺酰氯(4.8克)。将该混合物在0℃下搅拌，同时溶解甲苯-4-磺酰氯，然后除去冷浴并在室温下将该溶液搅拌16小时。将该混合物在真空下浓缩成20毫升并用乙酸乙酯稀释，以析出白色固体。将该混合物过滤并用更多的乙酸乙酯稀释萃取物从而产生第二批固体，将其再次过滤。将第二批料的滤液在室温下放置72小时从而产生第三批固体沉淀，将其再次过滤。真空除去溶剂，结果产生一种黄色油状甲苯-4-磺酸5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基-甲酯(7.0克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
在60℃下，将甲苯-4-磺酸5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲酯(7.0克)、碳酸钾(5.6克)和乙腈(57毫升)的混合物搅拌并加入1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(3.1克，以与实施例9相同的方式制备)。将该混合物搅拌并在氮气氛下加热回流24小时，将其冷却并过滤。用乙腈洗涤过滤垫，并将滤液和洗涤物合并。真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油(7.5克)，利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过减压闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果获得两份油(3.6克-微杂，1.5克-纯产物)。
将纯油(1.5克)溶解于乙酸乙酯(40毫升)中并加入到富马酸(0.45克)在工业甲基化的酒精(20毫升)中的溶液中。将所得到的溶液用乙酸乙酯稀释至100毫升并冷却至0℃。将所得到的沉淀物过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，结果产生一种白色固体状N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺单富马酸盐(1.5克)，熔点202-204℃。
实施例12将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(50克，以与实施例2所说相同的方式制备)、苯胺(35毫升)和甲醇(1升)的混合物在室温下搅拌48小时。将所得到的悬浮液在50℃下加热1小时，然后冷却并真空除去溶剂。将固体残余物用丙酮(2×1升)研制，过滤收集，结果产生氯化4-氨基甲酰基-1-苯基吡啶鎓(33.24克)，熔点290-292℃。
将氯化4-氨基甲酰基-1-苯基吡啶鎓(13克)、10％披钯炭催化剂(260毫克)和乙醇(250毫升)的混合物在室温和加压下氢化2天。将该溶液过滤(硅藻土)并将滤液浓缩至约50毫升。将该溶液冷却并过滤收集固体沉淀，结果产生1-苯基哌啶-4-甲酰胺(5.99克)。
用热乙醇将硅藻土垫彻底洗涤并真空除去溶剂。将该残余物与上面所得到的滤液合并，并且将混合物加热回流半小时。将在冷却时析出的固体过滤收集，结果获得1-苯基哌啶-4-甲酰胺(3.42克)，总产量为9.41克。
在氮气氛下，将1-苯基哌啶-4-甲酰胺(1.5克)分批加入到氢化锂铝(0.5克)在无水四氢呋喃(100毫升)中的正在搅拌的悬浮液中。将所得到的悬浮液在室温下搅拌2小时，然后加热回流2小时。将该混合物冷却，然后加入水(0.5毫升)再加入浓氢氧化钠溶液(0.5毫升)。将所得到的沉淀物过滤除去(硅藻土)。将滤液在硫酸镁上干燥，并真空除去溶剂，结果产生1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺(1.15克)。
以4.33倍的规模重复上述工艺，结果产生1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺(5.1克)。
将1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺(6克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(10.1克，以与实施例1所说相同的方式制备)、碳酸钾(15克)和乙腈的混合物在搅拌下加热回流72小时。将所得到的混合物冷却并过滤。真空除去溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将溶液利用乙酸乙酯(500毫升)作为洗脱剂通过二氧化硅垫进行过滤，然后真空除去溶剂。将残余物溶解于乙醚中，将氯化氢鼓泡通过该溶液。过滤收集所得到的固体，用25∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物(250毫升)进行研制，然后再次过滤，结果产生白色固体状N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺二盐酸盐(5.64克)，熔点278-280℃。
实施例13在室温下，将1，4-苯并二噁烷-5-基胺(3.5克，以与在Zh.Org.Khim，1967，3，1121中所说相同的方式制备)、氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(6.8克，以与实施例2相同的方式制备)和甲醇(150毫升)的混合物搅拌16小时。加入甲醇(100毫升)，并将所得到的混合物加热回流3小时，然后在室温下放置2天半。再加入1，4-苯并二噁烷-5-基胺(0.35克)，并将混合物加热回流24小时。真空除去溶剂并将残余物用乙醚研制。将所得到的固体从1∶1的2-丙醇和乙酸乙酯的混合物中结晶，结果获得一种淡黄色固体。从滤液中真空除去溶剂并用丙酮研制残余物，结果获得黄色固体。将它与通过结晶获得的固体合并，结果获得物料(1)(3.57克)。
将1，4-苯并二噁烷-5-基胺(3.0克)、氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(5.8克)和甲醇(150毫升)的混合物搅拌并加热回流16小时。真空除去溶剂并用乙醚研制残余物。通过倾倒除去乙醚并用热丙酮研制固体残余物。将所得到的混合物冷却并过滤，结果获得黄色固体状物料(2)(5.30克)。
将物料(1)和(2)合并并用热丙酮研制。将该混合物冷却并通过过滤收集所得到的固体，在真空下干燥，结果获得一种黄色固体状氯化1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-4-氨基甲酰基吡啶鎓(8.7克)，熔点256-258℃。
氯化1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-4-氨基甲酰基吡啶鎓(2.0克)在氮气氛下加入到10％披钯炭催化剂(1.8克)中，加入甲酸铵(3.5克)并将所得到的混合物搅拌，同时滴加甲醇(35毫升)。将所得到的混合物加热回流3.5小时。用甲醇(35毫升)将在冷却凝器中结晶的甲酸铵洗涤回去。将该混合物冷却并在氮气氛下过滤(硅藻土)。该滤液通过加入固体碳酸氢钠而碱化，真空除去溶剂。用水(100毫升)稀释残余物并将产物萃取到二氯甲烷(3×100毫升)中。用水(100毫升)洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果获得一种白色固体状1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺(1.2 7克)，溶点～194℃。
在氮气氛下，将1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺(4.1克，以与前面所说相同的方式制备)和四氢呋喃(400毫升)的混合物加入到氢化锂铝(1.2克)在四氢呋喃(100毫升)中的搅拌着的混合物中。在室温下将所得混合物搅拌2小时。再加入氢化锂铝(0.4克)并将所得混合物再搅拌1.5小时。
将水(3毫升)和浓氢氧化钠溶液(3毫升)加入，并将该混合物搅拌15分钟，然后过滤(硅藻土)。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液合并并真空除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中并在硫酸镁上干燥该溶液，过滤并真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油状1-[1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-基]甲胺(4.19克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
将该桔黄色油(4.19克)，甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5.0克，以与实施例1所说相同的方式制备)、碳酸钾(4.32克)和乙腈(100毫升)的混合物回流搅拌30小时，将其在室温下放置2天半。将所得到的混合物过滤，真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油(8.0克)。
将该油依次利用1∶1然后是1∶2的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的混合物，然后是乙酸乙酯以及最后是甲醇作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱纯化。在真空下从合适的馏分中除去溶剂并将残余物(2.7克)溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合物中。将溶液用氯化氢饱和，真空除去溶剂并将残余物从甲醇和乙酸乙酯的混合物中结晶，结果获得一种淡粉色固体状N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(2.6克)，熔点226-228℃。
实施例14将1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.89克，以与实施例2相同的方式制备)、甲苯-4-磺酸(S)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.3克)、碳酸钾(1克)和少量碘化钾晶体在乙腈(50毫升)中的搅拌着的混合物加热回流72小时。真空除去溶剂，加入水(50毫升)并将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将产物纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果获得一种白色结晶固体(0.69克)。将该固体从乙醇中重结晶6次，结果获得(R)-( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.4克)，熔点79-82℃，[α]D26＝25.6°(c＝1.0，CH2Cl2)。
实施例15将2-(氯甲基)-1，4-苯并二噁烷(20.0克)和哌啶-4-甲酸乙酯(34.04克)的混合物搅拌并在130℃下加热3.5小时。在冷却时，该混合物部分固化。加入水(100毫升)并将产物萃取到乙酸乙酯(3×100毫升)中。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果获得-种棕色油(35克)，将该油通过Kugelrohr蒸馏纯化，在150℃/5.3毫巴下加热之后留下的馏分是1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(31.5克)。
将1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(5克)在工业甲基化的酒精(100毫升)中的溶液加入到氢氧化钾(4克)在水(50毫升)中的溶液中。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后加热回流6小时，将该溶液冷却并真空除去溶剂。将残余物用水稀释，然后通过加入稀盐酸将其中和。将产物萃取到乙酸乙酯中并将萃取物在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果获得粗1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酸(0.28克)。将水相蒸发至干并用25∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物(2×100毫升)研制残余物。将无机残余物过滤除去并将溶剂从滤液中真空除去，结果获得又一批所需的粗产物(5.03克)，它无需进一步纯化即可使用。
在0℃下，将氯甲酸乙酯(0.1克)滴加到1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酸(0.28克)和三乙胺(0.12克)在氯仿(10毫升)中的经过搅拌的溶液中。30分钟之后，加入2-甲氧基苯胺(0.12克)在氯仿(5毫升)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时，然后依次用水、氢氧化钠水溶液(1M)、盐酸(1M)和水洗涤该反应混合物。将该溶液在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂并用1∶1的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂通过二氧化硅柱将残余物洗脱。真空除去溶剂，结果产生一种固体状1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(50毫克)。在9倍规模上重复上述工艺，其不同之处在于在室温下搅拌16小时之后将反应物加热到50℃并保持1小时。然后真空除去溶剂并将残余物如前所述通过二氧化硅柱进行洗脱。结果再获得所需的产物(1.05克)。
在氮气氛下，将甲硼烷-二甲硫配合物(10M，在二甲硫中，0.5毫升)滴加到1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(0.35克)在无水四氢呋喃(25毫升)中的溶液中，然后将混合物加热回流2小时。将反应物冷却并真空除去溶剂。小心地，用稀盐酸(1M，70毫升)将残余物稀释并在95℃下加热1.5小时。将含水的混合物冷却并通过加入氢氧化钠水溶液(2.5M)将其碱化，然后将产物萃取到二氯甲烷中。用水洗涤有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生1-[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)甲胺(0.32克)。利用1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(1.37克，以与前面所说相同的方式制备)重复该工艺。将两次反应的产物合并并溶解于乙醚中。将氯化氢鼓泡通过该溶液并通过过滤收集所产生的固体沉淀(1.2克)。将该固体溶解于饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中并将所产生的油萃取到乙酸乙酯(100毫升)中。加入过量的草酸在乙酸乙酯中的饱和溶液并通过过滤收集固体沉淀，在50℃和真空下干燥，结果产生1-[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)甲胺一草酸盐(0.78克)，熔点215-218℃。
实施例16在室温下，将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(50克，以与实施例2中所说相同的方式制备)、4-甲氧基苯胺(40克)和甲醇(1800毫升)搅拌16小时。真空除去溶剂并用热乙醚(1200毫升)研制残余物。将悬浮液冷却并过滤，结果产生一种金黄色固体(67.2克)。将该固体从工业甲基化的酒精(1500毫升)中重结晶，结果产生一种深黄色晶体(45.6克)。将乙醚加入到工业甲基化的酒精中并通过过滤收集所产生的固体，结果产生氯化4-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶鎓(3克)。将该晶体(45.6克)悬浮于丙酮(500毫升)中并将该混合物加热回流几分钟，然后过滤将所得到的固体在Soxhlet设备中用丙酮萃取16小时，以除去未反应的原料。将余下的固体真空干燥，结果再产生氯化4-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶鎓(31.8克)。总产量为34.8克。
在室温和压力下，在10％披钯炭催化剂(1.0克)存在下，将氯化4-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶鎓(22.0克)在甲醇(250毫升)中的悬浮液氢化两天。再加入催化剂(0.75克)，当不再吸收氢时，通过过滤除去催化剂。通过加入过量三乙胺将滤液碱化并真空除去溶剂。将残余物分布在水和19∶1的氯仿和甲醇的混合物之间。从有机层中真空除去溶剂并在五氧化二磷上真空干燥残余物，结果获得一种白色固体状1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(10克)，熔点178-181℃。
在氮气氛和15-20℃下，将甲硼烷-二甲硫配合物(15毫升，10M，在二甲硫中)滴加到1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(10克)在四氢呋喃(95毫升)中的搅拌着的悬浮液中。将该混合物加热回流4小时，然后在室温下放置16小时。加入冰水以破坏过量的还原剂，然后通过加入盐酸(5M)将该混合物酸化并用乙醚(200毫升)洗涤。通过加入浓氢氧化钠水溶液将水层碱化，然后将产物萃取到乙醚(3×250毫升)中。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。利用9∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱纯化残余物。从合适的馏分中真空除去溶剂，结果获得一种油状1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.5克)。
将2-氯甲基-1，4-苯并二噁烷(0.42克)，1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.5克)和碳酸钾(1.0克)在乙腈(50毫升)中的搅拌着的混合物加热回流7小时。加入三乙胺(0.32毫升)并加热回流6小时。加入甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.73克，以与实施例1相同的方式制备)，将该混合物回流搅拌7小时。真空除去溶剂，结果获得一种黄色油，利用二氯甲烷而后用19∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化。将含有所需产物的馏分收集起来并真空除去溶剂，结果获得一种金黄色油(0.20克)。将该油溶解于乙醚(50毫升)中并将氯化氢鼓泡通过该溶液。通过过滤收集所得到的白色固体，用乙醚洗涤并立刻在真空下干燥，结果产生N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.13克)，熔点268-270℃。
实施例17在140℃下，将N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(26.8克)，2-甲氧基苯胺(24.6克)和二甲苯(60毫升)的搅拌着的混合物加热4小时。冷却之后，真空除去溶剂。在搅拌的同时将所得到的油、工业甲基化的酒精(100毫升)和水合肼(6.9克)的混合物加热回流1小时。将混合物冷却并通过加入盐酸(5M)将其酸化。通过过滤收集白色沉淀物并从滤液中真空除去溶剂。将残余物溶解于水(15毫升)中并通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化。将所产生的油萃取到二氯甲烷(2×50毫升)中。将萃取物干燥并真空除去溶剂，结果产生一种流性红色油(16.5克)。利用二氯甲烷，而后用9∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物，最后用甲醇作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分收集起来并真空除去溶剂，结果产生一种金黄色流性油状N-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺(8.5克)。
将甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.4克，以与实施例6相同的方式制备)、N-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺(1.30克)、碘化钾(催化量)和碳酸钾(1.8克)在乙腈(120毫升)中的搅拌着的混合物加热回流24小时。冷却之后，将该混合物过滤并从滤液中真空除去溶剂，结果获得一种红色油(3.57克)。利用19∶1的二氯甲烷和工业甲基化酒精的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将所需的馏分收集起来并真空除去溶剂，结果获得一种黄色油(1.4克)，将该油溶解于乙醚(50毫升)中并将氯化氢鼓泡通过该溶液，结果产生一种白色吸湿固体。将该油状固体通过过滤收集并分布在稀氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间。将有机层分离，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种黄色油。将该油溶解于乙醚(50毫升)中并滴加过量的马来酸在乙醚中的饱和溶液。将所得到的白色固体通过过滤而收集并真空干燥，结果获得一种固体状N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺马来酸盐(0.35克)，熔点59-62℃。
实施例18在室温下，将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(43.2克，以与实施例2中所说相同的方式制备)，3-甲氧基苯胺(34克)和甲醇(1500毫升)搅拌16小时。将该混合物在40℃下温热30分钟，再在室温下继续搅拌2小时，真空除去溶剂。将乙醚加入到所产生的油状固体中并通过过滤收集固体。用热2-丙醇(1升)研制固体，通过过滤而收集并干燥。在热丙酮中将该固体研制，过滤收集并干燥，结果产生一种米色固体状氯化4-氨基甲酰基-1-(3-甲氧基苯基)吡啶鎓(32.4克)，熔点272℃(分解)。
在室温和压力下，在10％披钯炭催化剂(2.0克)存在下将氯化4-氨基甲酰基-1-(3-甲氧基苯基)吡啶鎓(26克)在甲醇(300毫升)中的悬浮液氢化直到不再吸收氢(约2天)。将该混合物过滤，加入过量三乙胺并真空除去溶剂，结果产生一种粉红色固体。将它分布在水和氯仿之间。将有机相干燥并真空除去溶剂，结果获得一种粉红色固体状1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(19克)，熔点153-156℃。
在氮气氛和15-20℃下，将甲硼烷-二甲硫配合物(12.2毫升，10M，在二甲硫中)滴加到1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(8克)在四氢呋喃(75毫升)中的搅拌着的悬浮液中。该悬浮液逐渐溶解。当加料完成时，将该混合物加热回流4小时，然后在室温下放置16小时。通过滴加到搅拌着的冰/水中将该反应终止。然后通过加入稀盐酸将该含水混合物酸化并用乙醚(200毫升)洗涤。通过过滤除去所存在的不溶物并丢弃。通过加入浓氢氧化钠水溶液将水层碱化，然后将产物萃取到乙醚(3×250毫升)中。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种乳白色油(4.7克)。利用9∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物然后用甲醇作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱纯化该油。将所需的馏分收集起来并从中真空除去溶剂，结果获得一种金黄色油状1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(2.9克)。
将甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.2克，以与实施例1所说相同的方式制备)，1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(2.9克)和碳酸钾(4克)在乙腈(250毫升)中的搅拌着的混合物加热回流三天。通过过滤除去碳酸钾并用乙腈洗涤。从滤液中真空除去溶剂，结果获得一种混浊的油(6.0克)，利用19∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化。将所需的馏分收集起来并真空除去溶剂，结果获得一种黄色油(2.3克)。将该油溶解于乙醚中并将氯化氢鼓泡通过经过搅拌的溶液。通过过滤收集所得到的白色固体，用乙醚洗涤并在真空下干燥，结果产生一种固体状N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(0.93克)，熔点186-188℃。
实施例19采用1∶1的异己烷和乙醇的混合物作为洗脱剂，在内部尺寸为25厘米×2厘米chiralcel(OC型)柱上通过制备高效液相色谱将外消旋N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(1.5克，通过将按照与实施例5所说相同的方式获得的二盐酸盐碱化而制备)拆分成其独立的对映体。将合适的馏分合并真空除去溶剂。
将第一种洗脱的馏分溶解在乙醚中，用氯化氢饱和该溶液并通过过滤收集所产生的固体，真空干燥，结果获得一种白色固体状(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.5克)，熔点228-232℃，[α]Drt＝-63.0°(c＝1；甲醇)。
实施例20将由实施例19中所说的制备高效液相色谱拆分获得的第二种洗脱馏分溶解于乙醚中，用氯化氢饱和该溶液并通过过滤收集所产生的固体，真空干燥，结果获得一种白色固体状( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.55克)，熔点227-230℃，[α]Drt＝ 63.0°(c＝1；甲醇)。
实施例21将1-(6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(12.88克，以与Gazz.Chim.Ital 1965，95，1447中所说的相同的方式制备)在吡啶(9毫升)中的溶液滴加到甲苯-4-磺酰氯(12克)在吡啶(21毫升)中的冰冷却的搅拌着的溶液中。将该混合物温热到室温并搅拌60小时。然后将该混合物倒入水(150毫升)中，通过加入浓盐酸将其酸化并将产物萃取到乙酸乙酯(4×80毫升)中。将合并的萃取物用水(2×100毫升)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种慢慢固化的桔黄色油(17.5克)。用乙醚(2×100毫升)研制该固体，通过过滤收集并从乙腈中重结晶，结果产生一种白色晶体状甲苯-4-磺酸6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(6.6克)，熔点124-125℃。
在氮气氛和85℃下，将甲苯-4-磺酸6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(3克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(1.65克，以与实施例2所说相同的方式制备)、碳酸钾(2.1克)和二甲基甲酰胺(25毫升)的混合物搅拌16小时，然后倒入水(150毫升)中。将产物萃取到乙酸乙酯(4×80毫升)中，将合并的萃取物用水(2×100毫升)和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种灰白色胶。利用1∶20的甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果获得一种固体(0，54克)。将该固体溶解于乙醚中，加入过量的乙醚氯化氢溶液，然后真空除去溶剂。通过与2-丙醇共沸蒸馏将残余物干燥，然后用热乙醇研制并过滤收集固体，在真空下干燥，结果产生N-(6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(280毫克)，熔点248-252℃(分解)。
实施例22
在室温下，将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(41克)和2-氯苯胺(20克)在甲醇(500毫升)中的混合物搅拌24小时。将该混合物加热回流24小时，再加入2-氯苯胺(10克)。继续加热回流48小时然后再加入2-氯苯胺(10克)。将该混合物再加热48小时，冷却并真空除去溶剂。用热丙酮(2×1升)研制残余物，冷却并过滤收集固体。将该固体溶解于热甲醇(100毫升)中，用炭进行处理并热过滤。将热的乙酸乙酯(500毫升)加入到滤液中并将溶液冷却。将所得到的固体过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，结果产生粗氯化4-氨基甲酰基-1-(2-氯苯基)吡啶鎓(23.69克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
在室温和压力下，在10％披钯炭催化剂(0.25克)存在下将来自前面反应的粗产物(2.5克)在乙醇中的溶液氢化。加入更多的催化剂(0.5克)并继续氢化8小时。再加入0.5克催化剂并继续氢化6小时。通过过滤(硅藻土)除去催化剂并通过加入饱和碳酸氢钠溶液将滤液碱化。真空除去溶剂并从乙酸乙酯中将固体残余物结晶，通过过滤除去不溶的无机物，结果产生1-(2-氯苯基)哌啶-4-甲酰胺(0.5克)。
将1-(2-氯苯基)哌啶-4-甲酰胺(0.25克，以与前面所说相同的方式制备)溶解于四氢呋喃(25毫升)中并加入甲硼烷-二甲硫配合物(10M，在二甲硫中，0.4毫升)。该溶液加热回流2小时，真空除去溶剂，加入盐酸(1M，50毫升)，将该混合物在室温下搅拌1小时。通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将溶液碱化，然后将产物萃取到乙醚中。将萃取物用水洗涤并在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂，结果产生一种油状1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.19克)。以4.4倍规模重复该反应，结果获得1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺(1.0克)。
将甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.68克，以与实施例1所说相同的方式制备)、1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺(1.8克)和碳酸钾(10克)在乙腈(150毫升)中的混合物加热回流24小时。向反应混合物中加入碘化钾(0.2克)并继续加热回流24小时。将冷却的混合物过滤并从滤液中真空除去溶剂。利用1∶1的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂使该残余物通过二氧化硅柱。从洗脱剂中真空除去溶剂并将透明的油状残余物溶解于乙醚中。加入过量的氯化氢的乙醚溶液，并真空除去溶剂，结果产生一种N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(0.37克)，熔点275-278℃(分解)。
实施例23在氮气氛下，将表氯醇(18.3毫升)滴加到3-氟儿茶酚(10克)和氢氧化钾(4.56克)在水(45毫升)中的溶液中，并将该混合物加热回流4.5小时。将该混合物冷却并将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中。用氢氧化钠水溶液(25％)，然后用盐水洗涤有机萃取物，在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果获得1-(5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇和1-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇的粗混合物(15.5克)。
将来自前面反应的异构体粗混合物(15.5克)和甲苯-4-磺酰氯(14.88克)在吡啶(20毫升)中的溶液在室温下搅拌18小时。加入水(100毫升)并将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中。用稀盐酸然后用盐水洗涤有机萃取物并在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂并利用1∶1的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将残余物纯化。将合适的馏分合并，并利用7∶3的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将在真空除去溶剂之后获得的残余物纯化。从合适的馏分中真空除去溶剂，结果产生甲苯-4-磺酸5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲酯和甲苯-4-磺酸8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯的混合物(4.5克)。
将来自前面反应的异构体产物(4.5克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(2.93克)、碳酸钾(3.68克)和乙腈(100毫升)的搅拌着的混合物加热回流18小时。利用2∶1的乙酸乙酯和石油醚(沸点40-60℃)的混合物作为洗脱剂在二氧化硅垫上通过经过冷却的溶液以除去残余的原料甲苯-4-磺酸酯，然后用纯净的乙酸乙酯洗脱所需的产物。真空除去溶剂并将残余物溶解于乙醚中。加入过量的氯化氢的乙醚溶液。通过过滤收集所产生的沉淀，在真空下干燥，结果产生N-(5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐和N-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐的混合物(260毫克)，熔点228-230℃。
实施例24将表氯醇(2.32克)滴加到1，2-二羟基萘(4.0克)和氢氧化钾(4.0克)在水(32毫升)中的搅拌着的溶液中并将该混合物在60-80℃下搅拌2.5小时，倒入水(100毫升)中。将该产物萃取到乙醚(6×100毫升)中，加入少量甲醇以帮助溶解。用氢氧化钠水溶液(1M)然后用水洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果获得一种黑色油状粗产物1-(萘并[1，2-b]二噁烷-2-基)甲醇(4.0克)，该产物无需纯化即可使用。
将来自上述反应的粗产物(4.0克)和甲苯-4-磺酰氯(3.53克)在吡啶(10毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后再加入甲苯-4-磺酰氯(200毫克)并将该混合物放置18小时。将该混合物倒入水(100毫升)中并将产物萃取到乙酸乙酯(3×100毫升)中。用盐酸(5M，2×100毫升)然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)和盐水洗涤合并的萃取物并在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果产生一种红色油，利用85∶15的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化。从含有所需产物的馏分中真空除去溶剂并从乙醚乙酸乙酯的混合物中将残余物结晶，结果获得一种粉红色固体状几乎纯净的甲苯-4-磺酸萘并[1，2-b]二噁烷-2-基)甲酯(0.48克)。
以4.15倍的规模重复上述反应，结果再产生产物(1.75克)。将两次反应的最终产物合并并从乙酸乙酯中重结晶，结果产生一种白色固体状纯净的甲苯-4-磺酸萘并[1，2-b]二噁烷-2-基甲酯(1.38克)，熔点122-124℃。
将来自前面反应的产物(1.32克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.79克)、碳酸钾(1.0克)和乙腈(50毫升)的混合物搅拌并加热回流40小时。将冷却的混合物过滤，真空除去溶剂，并利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将残余物纯化。从合适的馏分中真空除去溶剂并将所产生的白色固体溶解于乙酸乙酯中。用氯化氢将该溶液饱和并过滤收集所得到的固体，在真空下干燥，结果产生1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]-N-(萘并[1，2-b]二噁烷-2-基甲基)甲胺盐酸盐1.3水合物(0.86克)，熔点182-185℃。
实施例25将2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基胺(6.8克，以与Tetrahedron Letters 1982，23，147中所说相同的方式制备)、氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(14.7克，以与实施例2所说相同的方式制备)和甲醇(400毫升)的混合物回流搅拌5小时，然后在室温下放置并加热16小时。真空除去溶剂并用热丙酮研制残余物，冷却并过滤，结果产生一种黄色固体状氯化1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)-4-氨基甲酰基吡啶鎓(11.5克)，熔点289-290℃。
在氮气氛下，将氯化1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)-4-氨基甲酰基吡啶鎓(12.7克，以与前面所说相同的方式制备)加入到10％披钯炭催化剂(12.3克)中。加入甲酸铵(23.5克)并将所得到的混合物在滴加甲醇(250毫升)的同时搅拌。将该混合物加热回流4小时(用甲醇(约150毫升)将在冷凝器中结晶的甲酸铵洗涤回到该混合物中)。冷却以后，将该混合物在氮气氛下过滤(硅藻土)(小心地不要让催化剂干掉)，通过加入饱和碳酸氢钠溶液将其碱化，真空除去溶剂并用水稀释残余物。将该产物萃取到二氯甲烷(3×100毫升)中。用水洗涤合并的有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种粉红色固体(7.57克)。用热乙酸乙酯将其研制，冷却并过滤，结果获得一种淡粉色固体状1-[2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基]哌啶-4-氨基甲酰胺(6.64克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
在氮气氛下，将该淡粉色固体(6.6克)在四氢呋喃(500毫升)中的溶液滴加到氢化锂铝(2.05克)在四氢呋喃(250毫升)中的搅拌着的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入水(4毫升)和浓氢氧化钠水溶液(4毫升)。将所得到的混合物搅拌30分钟并过滤(硅藻土)。真空除去溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷中。将溶液在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种桔黄色油状1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]甲胺(6.24克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
将甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.12克，以与实施例6中所说相同的方式制备)、1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]甲胺(1.4克)、碳酸钾(1.67克)和乙腈(50毫升)的混合物搅拌回流4天。将该混合物倒入水(50毫升)中并将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中。将萃取物用盐水(50毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种胶。利用2∶1然后用1∶1的乙酸乙酯和石油醚(沸点60-80℃)的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该胶纯化。从合适的馏分中真空除去溶剂并将残余物溶解于乙醚中。加入过量的氯化氢的乙醚溶液，真空除去溶剂，结果产生一种固体状1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]-N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)甲胺盐酸盐(180毫克)，熔点194-196℃。
实施例26在氮气氛下，将4-氯儿茶酚(5.0克)在10％氢氧化钾水溶液(20毫升)中的混合物搅拌，加入表氯醇(9.6克)并将该混合物在95℃下加热4小时。将混合物冷却到室温并将产物萃取到乙醚(2×50毫升)中。将萃取物用氢氧化钠水溶液(5M，50毫升)和水(50毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种黄色油(8.24克)。利用10∶1，而后用4∶1，再用1∶1的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的混合物，最后用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果产生一种乳白色固体(6.0克)。
在室温下，将该固体(6.0克)、吡啶(40毫升)和甲苯-4-磺酰氯(17.1克)的混合物搅拌16小时然后倒入水(200毫升)中。将产物萃取到乙酸乙酯(3×100毫升)中，用盐酸(5M，2×200毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤该萃取物。将萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种黄色油(11.39克)。利用85∶15的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果产生8种馏分。每种馏分通过核磁共振进行分析。
将馏分4从乙醚中重结晶，结果产生一种白色固体(0.44克)，它是9∶1的甲苯-4-磺酸7-氯和6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯的混合物。
将馏分5和6合并，利用85∶15的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化，结果产生三种馏分(A，B和C)。
将馏分A从乙醚中重结晶，结果产生一种白色固体(1.2克)，并与馏分4的重结晶产物合并，结果获得总产量为1.64克的9∶1异构体混合物。
将合并的固体(1.5克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.93克)、碳酸钾(1.2克)和乙腈(50毫升)的搅拌着的混合物回流40小时。将该混合物冷却，过滤并真空除去溶剂。利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将残余油纯化。将所得到的油溶解于乙醚中并鼓泡通过氯化氢，结果产生一种无色固体，将其通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，结果获得约9∶1的N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺和N-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.87克)的混合物，熔点237-240℃。
实施例27将在实施例26中第二阶段所说的第一柱色谱纯化过程的馏分7从乙醚中重结晶，结果产生一种白色固体(0.21克)。将其与实施例26中所说的柱色谱纯化过程的馏分C合并，结果产生总产量为1.40克的4∶6的甲苯-4-磺酸7-氯和6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯的混合物。
将来自前面反应的约4∶6的对甲苯磺酸酯的搅拌着的混合物(1.3克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(1.5克)、碳酸钾(1.01克)和乙腈(80毫升)的搅拌着的混合物加热回流30小时。将该混合物冷却，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种油。利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。从合适的馏分中真空除去溶剂并将所得到的油溶解于乙醚中。用氯化氢饱和该溶液并通过过滤收集所产生的固体，在真空下干燥，结果获得约4∶6的N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺和N-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺1.7盐酸盐水合物(0.69克)，熔点237-240℃。
实施例28在-10℃和氮气氛下，将甲苯-4-磺酰氯(10克)分几次加入到1-(8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(4.9克)在无水吡啶(50毫升)中的搅拌着的混合物中。将该溶液搅拌4小时，将其在室温下放置48小时，然后倒入冰水(100毫升)中。将水从所得到的胶中倒出，然后将该胶溶解于二氯甲烷(200毫升)中。用水(2×200毫升)洗涤该溶液，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种在放置时会结晶的棕色油。用1∶1的乙醇和甲醇的混合物进行研制，产生一种灰白色固体状甲苯-4-磺酸[8-(甲苯-4-磺酰基)-1，4-苯并二噁烷-2-基]甲酯(1.6克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
将来自前面反应的粗产物(1.6克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.72克)、碳酸钾(1.0克)和碘化钾(催化量)在乙腈(50毫升)中的混合物加热回流72小时。真空除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯(100毫升)中。用水洗涤该溶液然后将该产物萃取到盐酸(5M，3×70毫升)中。用乙酸乙酯(2×30毫升)洗涤合并的萃取物，用氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化，并产物萃取到乙酸乙酯(3×150毫升)中。将萃取物合并，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果获得一种黄色油，利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂。将残余油溶解于乙醚(20毫升)中并鼓泡通过氯化氢，结果产生一种灰白色固体，将其通过过滤收集并立刻在真空下干燥，结果获得[2-({[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基氨基}甲基)-1，4-苯并二噁烷-8-基]甲苯-4-磺酸酯二盐酸盐(0.15克)，熔点225℃。
以15分钟间隔，将氢氧化钾(1.0)克在水(19.7毫升)和乙醇(19.7毫升)中的溶液分几次(约10毫升)加入到[2-({[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基氨基}甲基)-1，4-苯并二噁烷-8-基]甲苯-4-磺酸酯二盐酸盐(0.15克)中。该混合物加热回流2.5小时，冷却并用冰醋酸将其中和。将该产物萃取到乙醚(3×100毫升)中，并将合并的萃取物放置16小时。通过过滤收集所形成的沉淀物并干燥，结果产生无色固体状N-(8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.2克)，熔点116-119℃。
实施例29
通过下列描述说明本发明的化合物在制备药物组合物中的应用。在该描述中，术语“活性化合物”是指本发明的任何一种化合物，特别是前面实施例之一的最终产物的任何一种化合物。
a)胶囊在胶囊制备中，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖破碎并混合。将该混合物填入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有单位剂量活性化合物。
b)片剂由下列组分制备片剂。
重量份数活性化合物 10乳糖190玉米淀粉22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁3将活性化合物，乳糖和部分淀粉破碎，混合并用在乙醇中的聚乙烯吡咯烷酮的溶液将所产生的混合物造粒。将干燥的颗粒与硬脂酸镁和余下的淀粉混合。然后在压片机中将混合物压制成片，每一片含有剂量的活性化合物。
肠衣片通过在前面(b)中所说的方法制备片剂。该片剂采用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液，以常规方式包上肠衣。
d)栓剂在栓剂制备过程中，将100份重量的活性化合物引入到1300份重量的甘油三酯栓剂基质中，形成栓剂的混合物各含有治疗有效量的活性组分。
权利要求
1.式I化合物，包括其可药用的盐 其中A是亚甲基或-O-；B是亚甲基或-O-；g是0、1、2、3或4；R1表示a)卤素，b)含有1-3个碳原子的烷基，该烷基任选地被一个或多个卤素取代，c)含有1-3个碳原子的烷氧基，该烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，d)含有1-3个碳原子的烷硫基，该烷硫基任选地被一个或多个卤素取代，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)羟甲基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧羰基，k)各自任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基，l)各自任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰甲基，m)任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基取代的氨基；或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环，当g是2、3或4时，R1所表示的取代基可以相同或不同；R2是氢、含1-3个碳原子的烷基、或者含1-3个碳原子的烷氧基；R3和R4相同或不同，它们是氢、含1-3个碳原子的烷基；U是含1-3个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；Q表示式IIa、IIb或式IIc的二价基团 其中V是一个键或含有1-3个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；V′是含2-6个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；X是含0-2个碳原子的亚烷基链，X′是含1-4个碳原子的亚烷基链，条件是X和X′中碳原子的总数合计为3或4；R5是氢或含1-3个碳原子的烷基；以及T表示芳基，该芳基任选地含有一个或多个N原子，并且该芳基任选地被一个或多个选自卤素、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、或多卤代烷基的取代基取代，或者T表示苯并[b]呋喃基或苯并二噁烷基，条件是当A是-O-时，T不是2-嘧啶基。
2.如权利要求1所要求的式I化合物，其中A是-O-。
3.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中B是-O-。
4.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中g是0、1或2。
5.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R1表示卤素、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、羟基或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环。
6.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R1表示甲氧基、氟、氯、羟基，或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环。
7.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R2是氢或含1-3个碳原子的烷基。
8.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R3和R4相同或不同，它们是氢或甲基。
9.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中T是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、苯并呋喃基、1，4-苯并二噁烷基或喹唑啉基，所有这些基团任选地被甲氧基、三氟甲基或卤素取代。
10.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中T是2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、苯基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基、1，4-苯并二噁烷-5-基或4-喹唑啉基，所有这些基团任选地被甲氧基、三氟甲基或卤素取代。
11.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R5是氢或甲基。
12.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，所述的式I化合物是N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙二胺；N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；7-{N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1-醇；N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-基]甲胺；1-[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]-N-(萘[1，2-b]二噁烷-2-基甲基)甲胺；1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]-N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)甲胺；N-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；及其单个对映体、外消旋体或其它对映体混合物形式的可药用盐。
13.如权利要求12所要求的式I化合物，所述式I化合物是(S)-(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；(R)-( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐；( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐。
14.药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式I化合物与可药用的稀释剂或载体。
15.治疗抑郁、焦虑、精神病、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调、厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大或痉挛状态的方法，该方法包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1-13中任何一项所要求的式I化合物。
16.如权利要求15的所要求的方法，用于治疗精神分裂症。
17.如权利要求14的所要求的方法，用于治疗焦虑。
18.如权利要求1-13中任何一项所要求的式I化合物用作药物的用途。
19.如权利要求1-13中任何一项所要求的式I化合物用作药物的用途，该药物用于治疗抑郁、焦虑、精神病、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调、厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大或痉挛状态。
20.如权利要求1-13中任何一项所要求的式I化合物用于制备治疗下列疾病的药物的用途，所述疾病包括抑郁、焦虑、精神病、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调、厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大或痉挛状态。
21.制备如权利要求1所要求的式I化合物的方法，该方法包括a)式III化合物与式IV化合物反应，然后使中间体亚胺与还原剂反应，得到其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 b)式III化合物与其中Y是离去基团的式V化合物进行反应，得到其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 c)式VI化合物与式VII化合物进行反应，制备其中Q是式IIa基团(其中R5是H，U是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 其中Z是离去基团；d)式VI化合物与式VIII化合物反应，然后使中间体亚胺还原，得到其中U是亚甲基、Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 e)式XXXIX化合物与卤代芳族化合物反应，得到其中Q是式IIb基团的式I化合物 f)式VII化合物与式XL化合物反应，得到其中Q是式IIb基团的式I化合物R5NH-V′-NH.T XLg)式XLII化合物与卤代芳族化合物反应，得到其中Q是式IIc基团的式I化合物
全文摘要
式I化合物及其可药用的盐，其中A是亚甲基或-O-；B是亚甲基或-O-；g是0、1、2、3或4；U是含1-3个碳原子的亚烷基，该亚烷基任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；Q表示含有氮原子的二价基团，在治疗下列疾病中的用途；中枢神经系统疾病例如抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调和厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大和痉挛状态。
文档编号C07D311/00GK1133043SQ94193808
公开日1996年10月9日 申请日期1994年9月1日 优先权日1993年9月6日
发明者F·克里根, D·J·希尔, K·F·马丁 申请人:克诺尔有限公司
技术领域：
本发明涉及新的对5-HT1A和/或α1和/或α2和/或D2受体具有亲和性的治疗剂，其制备方法，含有这些治疗剂的药物组合物及其在治疗下列疾病中的用途；中枢神经系统疾病例如抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调和厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大和痉挛状态。
在WO 93/17017中描述了具有血管收缩活性的[(苯并二噁烷基、苯并呋喃基和苯并吡喃基)烷基氨基]烷基取代的2-嘧啶基化合物。这些化合物适用于治疗与血管舒张有关的疾病。
本发明提供了式I化合物，包括其可药用的盐 其中A是亚甲基或-O-；B是亚甲基或-O-；g是0、1、2、3或4；R1表示a)卤素，b)含有1-3个碳原子的烷基，该烷基任选地被一个或多个卤素取代，c)含有1-3个碳原子的烷氧基，该烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，d)含有1-3个碳原子的烷硫基，该烷硫基任选地被一个或多个卤素取代，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)羟甲基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧羰基，k)各自任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基，l)各自任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰甲基，m)任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基取代的氨基；或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环，当g是2、3或4时，R1所表示的取代基可以相同或不同；R2是氢、含1-3个碳原子的烷基、或者含1-3个碳原子的烷氧基；R3和R4相同或不同，它们是氢、或含1-3个碳原子的烷基；U是含1-3个碳原子的亚烷基，该亚烷基任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；Q表示式IIa、IIb或式IIc的二价基团 其中V是一个键或含有1-3个碳原子的亚烷基，该亚烷基任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；V′是含2-6个碳原子的亚烷基，该亚烷基任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；X是含0-2个碳原子的亚烷基，X′是含1-4个碳原子的亚烷基，条件是X和X′中碳原子的总数合计为3或4；R5是氢或含1-3个碳原子的烷基；以及T表示芳基，该芳基任选地含有一个或多个N原子，并且该芳基任选地被一个或多个选自卤素、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、或多卤代烷基例如三氟甲基的取代基取代，或者T表示苯并[b]呋喃基或苯并二噁烷基，条件是当A是-O-时，T不是2-嘧啶基。
在优选的式I化合物中，A是-O-。
在优选的式I化合物中，B是-O-。
在更优选的式I化合物中，A和B都是-O-。
在优选的式I化合物中，g是0、1或2。
在优选的式I化合物中，R1表示卤素(例如氟、氯或溴)、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、羟基或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环。在更优选的式I化合物中，R1表示甲氧基、氟、氯、羟基或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环。
在优选的式I化合物中，R2是氢或含1-3个碳原子的烷基。在更优选的式I化合物中，R2是氢。
在优选的式I化合物中，R3和R4相同或不同，它们是氢或甲基。在更优选的式I化合物中，R3和R4都是氢。
在优选的式I化合物中，U是亚甲基。
在优选的式I化合物中，Q是式IIa或IIc基团，V是亚甲基或亚乙基。
在优选的式I化合物中，Q是式IIb基团，V′是含2-4个碳原子的亚烷基。
在优选的式I化合物中，R5是氢或甲基。在更优选的式I化合物中，R5是氢。
在优选的式I化合物中，T是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、苯并[b]呋喃基、1，4-苯并二噁烷基或喹唑啉基，所有这些基团任选地被甲氧基、三氟甲基或卤素(例如氟、氯或溴)取代。在更优选的式I化合物中，T是2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、苯基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基、1，4-苯并二噁烷-5-基或4-喹唑啉基，所有这些基团任选地被甲氧基、三氟甲基或卤素(例如氟、氯或溴)取代。
式I化合物可以与可药用酸的盐的形式存在。这些盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如( )酒石酸盐、(-)酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐及其与氨基酸例如谷氨酸的盐。式I化合物及其盐可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在。
式I化合物含有一个或多个手性中心，并且以不同的旋光形式存在。当式I化合物含有一个手性中心时，该化合物以两种对映体的形式存在，并且本发明包括两种对映体及其混合物。该对映体可以通过本领域专业人员已知的方法拆分，通过例如例如结晶法形成可以分离的非对映异构的盐；通过例如结晶、气相色谱或液相色谱法形成可以分离的非对映异构的衍生物或配合物；一种对映体与对映体专一试剂进行选择性反应，例如酶促酯化反应；或者在手性环境中进行气液色谱或液相色谱，例如在手性载体如结合有手性配体的二氧化硅上，或者在手性溶剂存在下进行。应该明白，当需要通过上述一种分离方法将所需的对映体转化为另一种化学本体时，则还需要将所需的对映体释放出来的步骤。或者，采用旋光试剂、底物。催化剂或溶剂、通过不对称合成，或者通过将一种对映体不对称转化为另一种对映体可以合成出专一的对映体。
当式I化合物含有多于一个手性中心时，它可以以非对映异构体形式存在。可以采用本领域专业人员已知的方法将一对非对映异构体分离，例如通过色谱和结晶法，并且可以如上所述将每对对映体分离成单个的对映体。本发明包括式I化合物的各种非对映异构体及其混合物。
某些式I化合物及其盐可以存在一种以上的晶形，并且本发明包括每种晶形及其混合物。某些式I化合物及其盐还可以以溶剂化物的形式存在，例如水合物，并且本发明包括每种溶剂化物及其混合物。
具体的式I化合物是N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙二胺；N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；7-{N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲基}-5，6，7，8-四氢萘-1-醇；N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-基]甲胺；1-[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]-N-(萘[1，2-b]二噁烷-2-基甲基)甲胺；1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]-N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)甲胺；N-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；及其单个对映体、外消旋体或其它对映体混合物形式的可药用盐。
具体的对映体形式的式I化合物包括(S)-(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；(R)-( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐；( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐。
本发明还包括含有治疗有效量的式I化合物或其盐与可药用稀释剂或载体的药物组合物。
下文所用术语“活性化合物”是指式I化合物或其盐。在治疗应用中，活性化合物可以经口、直肠、非肠道或局部施用，优选口服给药。因此，本发明的治疗组合物可以是任何已知的适于口服、直肠、非肠道或局部施用的形式。适用于该组合物的可药用载体是制药领域众所周知的。本发明的组合物可以含有0.1-99％(重量)的活性化合物。本发明的组合物通常制备成单位剂量形式。优选的活性成分单位剂量是1-500mg。在这些组合物的制备中所用的赋形剂是药物领域已知的赋形剂。
口服施用的组合物是优选的本发明组合物，这些组合物是已知的以这种形式施用的药物剂型，例如片剂、胶囊、糖浆和水悬浮液或油悬浮液。制备这些组合物所用的赋形剂是药物领域公知的赋形剂。通过在崩解剂例如玉米淀粉和润滑剂例如硬脂酸镁存在下，将活性化合物与惰性稀释剂例如磷酸钙混合，然后按照已知的方法将该混合物压片，可以制备片剂。该片剂可以按照本领域专业人员已知的方式进行配制，以使本发明化合物持续释放。如果需要，可以按照已知的方法、例如使用乙酸苯邻二甲酸纤维素将这样的片剂包上肠衣。同样地，采用常规方法可以制备含有活性化合物(加有或者不加有赋形剂)的胶囊，例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊，并且如果需要可以采用已知的方法将其包上肠衣。片剂和胶囊通常各自含有1-500mg活性化合物。其它口服组合物包括例如水悬浮液和油悬浮液，其中水悬浮液在无毒悬浮剂例如羧甲基纤维素钠存在下在含水介质中含有活性化合物，油悬浮液在合适的植物油例如花生油中含有本发明的化合物。
活性化合物可以与或不与附加的赋形剂一起制成颗粒。该颗粒可以直接被患者摄食，也可以在摄食前将其加至合适的液体载体(例如水)中。该颗粒可以含有崩解剂(例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的可药用泡腾结合形式)，以利于分散在液体介质中。
适用于直肠施用的本发明组合物是已知以此方式给药的药物形式，例如以可可脂或聚乙二醇为基质的栓剂。
适用于非肠道施用的本发明药物组合物是已知以此方式给药的药物形式，例如在合适溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。
局部施用的组合物可以含有本发明的药物活性化合物分散于其中的基质，以使该化合物保持与皮肤接触，从而透皮施用该化合物。通过将药物活性化合物与局部赋形剂例如矿物油、凡士林和/或蜡例如石蜡或蜂蜡以及有效的透皮吸收促进剂例如二甲基亚砜或丙二醇混合在一起，可以制备合适的透皮吸收组合物。或者将活性化合物分散在可药用的乳膏或油膏基质中。局部制剂中所含活性化合物的量应该是在局部制剂与皮肤接触过程中释放治疗有效量的该化合物。
本发明化合物还可以经连续输注施用，或者是由外部输注，例如通过静脉输注，或者由置于体内的化合物源输注。内部来源包括含有所输注化合物的植入的药物储库(其中的化合物可以例如通过渗透连续地释放)，以及植入物，该植入物可以是(a)液体例如在可药用油中的所输注化合物的悬浮液或溶液，该化合物可以是例如极少量的水溶性衍生物例如十二烷酸盐或酯的形式，或者(b)该植入物可以是输注化合物在植入载体例如合成树脂或蜡状材料中的固体形式。该载体可以是含有所有化合物的单体，或者是一系列各自含有一部分所释放化合物的几个单体。内部来源的本发明活性化合物的量应该是在长时间内释放治疗有效量的化合物。
在某些制剂中，使用极小粒度的颗粒(例如通过流体能研磨制得的)形式的本发明化合物是有益的。
在本发明的组合物中，如果需要，可以将该活性化合物与其它相容的药物活性成分结合起来。
含有治疗有效量的式I化合物或其盐的药物组合物可以用于治疗人的抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调、厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大和痉挛状态。在这些治疗中所施用的活性化合物的准确用量取决于多种因素，例如患者的年龄、疾病的严重程度和继往治疗史，并且总是要遵照处方医生的医嘱，每天活性化合物的用量为1-1000mg，优选5-500mg，以单次或多次剂量给药，每天用药一次或多次。
下面描述制备式I化合物的方法。这些方法构成本发明的另一方面。
可以通过将式III化合物与式IV化合物反应，然后使中间体亚胺与还原剂例如硼氢化钠反应，制备其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 可以任选地在合适的溶剂存在下、任选地在碱例如碳酸钾存在下，使式III化合物与其中Y是离去基团，如甲苯-4-磺酰氧基，的式V化合物进行反应，制备其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物
可以任选地在合适的溶剂存在下、任选地在碱例如碳酸钾存在下，使式VI化合物与式VII化合物进行反应，制备其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基。
可以通过式VIII化合物与式VI化合物反应，然后用合适的还原剂，例如硼氢化钠使中间体亚胺还原，制备其中U是亚甲基且Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物
可以用例如甲醛和甲酸或者用醛和还原剂，例如氰基硼氢化钠使其中R5是氢的式I化合物烷基化，制备其中R5是烷基的式I化合物。
通过用还原剂，例如氢化锂铝使式IX化合物还原，可以制备其中U是(CH2)m＋1，其中m是0、1或2的式III化合物 在碱例如碳酸钾存在下，通过式X化合物与式XI的邻位双取代的腈化合物反应，可以制备其中A和B都是O的式IX化合物 其中Y是离去基团，例如卤素如溴。
通过酸或碱催化水解或者通过用试剂例如水合肼进行裂解，可以由式XII化合物制备式III化合物 其中E和与其相连的氮原子一起组成环酰亚胺，如苯邻二甲酰亚胺。
通过其中Z是离去基团例如甲苯-4-磺酰氧基的式VII化合物与苯邻二甲酰亚胺钾反应，可以制备式XII化合物，其中E和与其相连的氮原子一起组成苯邻二甲酰亚胺。
通过用合适的还原剂，例如氢化锂铝还原式XIII化合物，可以制备其中U是亚甲基的式III化合物 通过式XIV化合物与氨反应，可以制备式XIII化合物 其中m是0，L是含1-6个碳原子的烷基。
在溶剂，例如甲苯中，通过式XV化合物与还原剂，例如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠反应，可以制备式IV化合物 其中R6是含1-4个碳原子的烷氧基。
任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过式XVI化合物与卤代芳族化合物，例如2-卤代吡啶，如2-氯吡啶反应，可以制备式XV化合物 通过用合适的氧化剂，例如草酰氯/二甲基亚砜使式XVII化合物氧化，可以制备式IV化合物 通过式XVII化合物与甲苯磺酰化试剂，例如甲苯-4-磺酰氯反应，可以制备其中Y是甲苯-4-磺酰氧基的式V化合物。
通过用还原剂，例如氢化锂铝还原式XV化合物，可以制备式XVII化合物，或者任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过式XVIII化合物与卤代芳族化合物，例如2-卤代吡啶，如2-氯吡啶反应，可以制备式XVII化合物 通过用还原剂，例如氢化锂铝还原其中R6是含1-4个碳原子的烷氧基的式XVI化合物，可以制备式XVIII化合物。
任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过其中D是保护基团，例如α-甲基亚苄基或4-硝基亚苄基的式XIX化合物与卤代芳族化合物，例如2-卤代吡啶如2-氯吡啶反应，然后例如通过酸催化水解法除去保护基，可以制备式VI化合物
通过式XX化合物与保护试剂例如苯乙酮或4-硝基苯甲醛反应，可以制备式XIX化合物 任选地在碱，例如碳酸钾存在下，通过式XX化合物与卤代芳族化合物，例如卤代吡啶，如2-氯吡啶反应，可以直接制备式VI化合物。
通过用还原剂，例如氢化锂铝使其中R6是NH2的式XVI化合物还原，可以制备式XX化合物。
任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过其中G是氢的式XXXI化合物与卤代芳族化合物，例如2-氯吡啶反应，然后用还原剂，例如氢化锂铝还原，可以制备式VI化合物
通过其中G是烷基或芳烷基，例如苄基的式XXI化合物与脱烷基化试剂，例如氯甲酸1-氯乙酯反应，然后使中间体氨基甲酸酯裂解，可以制备其中G是氢的式XXI化合物。
通过其中G是胺保护基，例如苄基的式XXI化合物与还原剂，例如氢化锂铝反应，然后例如在披钯碳催化剂存在下通过与甲酸反应除去保护基，也可以制备式XX化合物。
通过式XXII化合物与还原剂，例如甲硼烷-二甲硫配合物或氢化锂铝反应，可以制备式VI化合物。 在披钯碳催化剂存在下，通过用还原剂，例如甲酸铵或氢使其中T是不含N原子的芳基的式XXIII化合物还原，可以制备式XXII化合物(其中X和X′的碳原子总数为4，T是不含N原子的芳基) 通过与其中T是不含N原子的芳基的式XXV化合物反应由式XXIV化合物中置换掉2，4-二硝基苯胺，可以制备式XXIII化合物 T-NH2XXV通过2，4-二硝基氯苯与式XXVI化合物反应，可以制备式XXIV化合物 任选地在碱，例如吡啶存在下，通过式XXVII化合物与甲苯-4-磺酰氯反应，可以制备其中Z是甲基-4-磺酰氧基的式VII化合物
通过用还原剂，例如氢化锂铝使式XIV化合物(其中L是含1-4个碳原子的烷基，m是0、1或2)还原，可以制备其中U是(CH2)m＋1的式XXVII化合物。
在合适的溶剂，例如水或二甲基甲酰胺中，在碱，例如氢氧化钠存在下，通过其中Z是离去基团，例如氯或甲苯-4-磺酰氧基的式XXVIII化合物与式X化合物反应，可以制备式XXVII化合物(其中A和B都是-O-，R2、R3和R4都是氢，U是亚甲基) 当使用对映体纯的式XXVIII化合物例如(R)-缩水甘油-O-甲苯-4-磺酸酯时，可以制备单一对映体的式XXVII化合物。
在碱，例如氢氧化钠存在下，通过与烷基化试剂例如甲基碘反应，使相应的式XXVII化合物(其中R1是羟基)烷基化，可以制备式XXVII化合物(其中A和B都是-O-，U是亚甲基，R2、R3和R4都是氢，R1是含1-3个碳原子的烷氧基)。
通过式XXIX化合物与适于将羰基化合物转化为环氧化物的试剂，例如二甲基氧化锍甲酰胺(dimethylsulphoxoniummethylide)反应，可以制备式XXVII化合物(其中A和B都是-O-，U是亚甲基，R2是烷基，R3和R4是氢)
在碱，例如碳酸钾存在下，通过式X化合物与卤代甲基酮例如ClCH2COR2反应，可以制备式XXIX化合物。
通过用还原剂，例如甲硼烷-二甲硫配合物使式XXX化合物还原，可以制备式XXVII化合物(其中A和U是亚甲基，B是-O-，R2是氢) 在披钯碳催化剂存在下，通过用还原剂例如氢使其中L是氢的式XXXI化合物还原，可以制备式XXX化合物 通过其中L是含1-6个碳原子的烷基的式XXXI化合物的酸或碱催化水解，可以制备其中L是氢的式XXXI化合物。
在碱，例如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下，通过式XXXII化合物与其中L是含1-6个碳原子的烷基的式XXXIII化合物反应，可以制备其中L是烷基的式XXXI化合物 通过其中M是O-保护基例如1-乙氧基乙基的式XXXIV化合物与金属取代试剂例如正丁基锂反应，然后与甲酰化试剂，例如二甲基甲酰胺反应，可以制备式XXXII化合物 通过用还原剂，例如甲硼烷-二甲硫配合物使式XXXV化合物还原，可以制备式XXVII化合物(其中A、B和U是亚甲基，R2、R3和R4是氢) 通过用例如在液态氨中的锂使式XXXVI化合物Birch还原，可以制备式XXXV化合物 通过式XXXVII化合物与金属取代试剂，例如正丁基锂反应，然后与二氧化碳反应，然后使中间体羧酸盐酸化，可以制备式XXXVI化合物 通过用合适的氧化剂，例如氯铬酸吡啶鎓使其中U是亚甲基的式XXVII化合物氧化，或者在溶剂，例如甲苯中通过用合适的还原剂，例如氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠使式XIV化合物还原，可以制备式VIII化合物。
在碱，例如碳酸钾存在下，通过式XXXVIII化合物(其中Y是离去基团例如溴，L是含1-6个碳原子的烷基)与式X化合物反应，可以制备其中A和B都是-O-的式XIV化合物 在披钯碳催化剂存在下，通过用合适的还原剂，例如氢使式XXXI化合物(其中L是含1-6个碳原子的烷基)还原，可以制备式XIV化合物(其中A是亚甲基，B是-O-，m是0，R2是氢，L是含1-6个碳原子的烷基)。
任选地在酸或碱催化剂的存在下，用式LOH的醇将式X XXV化合物酯化，可以制备式XIV化合物(其中A和B都是亚甲基，m是0，R2是氢，L是含1-6个碳原子的烷基)。
任选地在碱，例如碳酸钾存在下，通过式XXXIX化合物与卤代芳族化合物例如2-卤代吡啶如2-氯吡啶反应，可以制备其中Q是式IIb基团的式I化合物
任选地在碱，例如碳酸钾存在下，通过其中Z是离去基团，例如甲苯-4-磺酰氧基的式VII化合物与式XL化合物反应，可以制备其中Q是式IIb基团的式I化合物R5NH-V′-NH.T XL通过酸或碱催化水解，或者通过用试剂，例如水合肼裂解，可以由式XLI化合物(其中E与和其相连的氮原子一起形成环状酰亚胺，例如苯邻二甲酰亚胺)制备式XXXIX化合物 任选地在碱，例如碳酸钾存在下，通过式III化合物与卤代烷基苯邻二甲酰亚胺例如N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺反应，可以制备式XLI化合物(其中E与和其相连的氮原子一起与苯邻二甲酰亚胺连接，并且R5是氢)。
任选地在碱，例如三乙胺存在下，通过式XLII化合物与卤代芳族化合物，例如2-卤代吡啶，如2-氯吡啶反应，可以制备其中Q是式IIc基团的式I化合物 通过酸或碱催化水解，可以由其中D是保护基例如5-氯-2-羟基亚苄基的式XLIII化合物制备其中R5是氢的式XLII化合物 在碱，例如三乙胺存在下，通过其中D是保护基例如5-氯-2-羟基亚苄基的式XLIV化合物与式VII化合物反应，可以制备式XLIII化合物 通过式XLV化合物与保护试剂例如5-氯水杨醛反应，可以制备式XLIV化合物
通过式XLVI化合物与还原剂，例如甲硼烷-二甲硫配合物反应，也可以制备其中Q是式IIc基团(其中V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 任选地在碱例如三乙胺存在下，通过式XLVII化合物与混合酸酐形成试剂例如氯甲酸乙酯反应，可以制备式XLVI化合物 通过用碱例如氢氧化钾使式XLVIII化合物(其中R6是含1-4个碳原子的烷氧基)水解，可以制备式XLVII化合物
通过式VII化合物与其中R6是含1-4个碳原子的烷氧基的式XVI化合物反应，可以制备式XLVIII化合物。
通过下列试验证明式I化合物与5-羟色胺(5-HT)受体相互作用的能力，该试验测定了该化合物对氚化配体与5-HT受体、特别是5-HT1A受体体外结合的抑制能力。
在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)(在25℃测量，1∶40w/v)中，将重150-250g的雄性Charles River CD大鼠的脑的海马组织打成匀浆，并在4℃以30,000g的转速离心10分钟。将沉淀的团块在同样的缓冲液中再打成匀浆，在37℃培养10分钟并在4℃以30,000g的转速离心10分钟。将最终沉淀的团块再悬浮于含4mM CaCl2、0.1％L-抗坏血酸和10mM盐酸巴吉林(相当于6.25mg组织湿重/ml)的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)中，并随即用于结合测定。向含有配体(50μl；2nM)和蒸馏水(50μl；总体结合)或5-HT(50μl；10μM；非特异性结合)或试验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或10-11-10-3M的10个浓度)的试管中加入等分量(400μl；相当于2.5mg组织湿重/管)的该悬浮液。配体是[3H]8-羟基-2-(二丙基氨基)四氢萘([3H]8-OH-DPAT)，在25℃将该混合物培养30分钟，然后经快速过滤终止培养。
过滤物用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该过滤物冲入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射活性。对单一浓度(10-6M)的试验化合物计算氚化配体的特异性结合的置换百分数。采用一定浓度范围的试验化合物，对那些在10-6M浓度时氚化配体特异性结合的置换≥50％的化合物绘出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制的浓度(IC50)。然后用下式计算出抑制系数Ki 其中[配体]是所用氚化配体的浓度，KD是配体的平衡解离常数。
通过下列试验证明式I化合物与肾上腺素能受体结合位点相互作用的能力，该试验测定了该化合物对氚化配体与肾上腺素能受体、特别是α1-肾上腺素能受体体外结合的抑制能力。
在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.6)(25℃；1∶40w/v)中，将重150-250g的雄性Charles River CD大鼠的脑的完整皮质组织打成匀浆，并在4℃以1,000g的转速离心10分钟。在4℃以30,000g的转速将上清液离心10分钟。将沉淀的团块在50mM Tris-HCl(pH7.6)(1∶40w/v)中再打成匀浆，在4℃以30,000g的转速离心10分钟。将最终沉淀的团块再悬浮于50mMTris-HCl缓冲液(pH7.6，相当于12.5mg组织湿重/ml)中，并直接用于结合测定。向含有配体(50μl；0.1nM)和蒸馏水(50μl；总体结合)或酚妥拉明(50μl；5μM；非特异性结合)或试验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或10-11-10-3M的10个浓度)的试管中加入等分量(400μl；相当于5mg组织湿重/管)的该悬浮液。配体是[7-甲氧基-3H]哌唑嗪，在30℃将该混合物培养30分钟，然后经快速过滤终止培养。
过滤物用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该过滤物冲入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射活性。对单一浓度(10-6M)的试验化合物计算氚化配体的特异性结合的置换百分数。采用一定浓度范围的试验化合物，对那些在10-6M浓度时氚化配体特异性结合的置换≥50％的化合物绘出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制的浓度(IC50)。然后用下式计算出抑制系数Ki 其中[配体]是所用氚化配体的浓度，KD是配体的平衡解离常数。
通过下列试验证明式I化合物与肾上腺素能受体结合位点相互作用的能力，该试验测定了该化合物对氚化配体与肾上腺素能受体、特别是α2-肾上腺素能受体体外结合的抑制能力。
在冰冷的0.25M蔗糖(1∶30w/v)中，将重150-250g的雄性Charles River CD大鼠的脑的额皮质组织打成匀浆，并在4℃以1,000g的转速离心12分钟。将上清液贮存在冰上，沉淀的团块在0.25M蔗糖(1∶15w/v)中再打成匀浆，并在4℃以850g的转速离心12分钟。合并的上清液用含有0.5M乙二胺四乙酸(EDTA)的5mM Tris-HCl(pH7.5)稀释，用1M氢氧化钠再调节至pH7.5(在25℃)(1∶80w/v)，在4℃以30,000g的转速离心10分钟。所得沉淀的团块再悬浮于含5.68mM L-抗坏血酸和5mMEDTA的5mM Tris-HCl(pH7.5)中，用1M氢氧化钠再调节pH至7.5(在25℃)，并以30,000g的转速离心10分钟。将最终沉淀的团块再悬浮于含5.68mM L-抗坏血酸和5mM EDTA的50mMTris-HCl(pH7.5，相当于12.5mg组织湿重/ml)中，并直接用于结合测定。向含有配体(50μl；1nM)和蒸馏水(50μl；总体结合)或酚妥拉明(50μl；5μM；非特异性结合)或试验化合物(50μl；10-6M的单一浓度或10-11-10-3M的10个浓度)的试管中加入等分量(400μl；相当于5mg组织湿重/管)的该悬浮液。配体是氚化idazoxan((1，4-[6，7(n)-3H]苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉盐酸盐)，在0℃将该混合物培养75分钟，然后经快速过滤终止培养。
过滤物用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该过滤物冲入小瓶中，加入闪烁液体，并通过液体闪烁计数测定放射活性。对单一浓度(10-6M)的试验化合物计算氚化配体的特异性结合的置换百分数。采用一定浓度范围的试验化合物，由那些在10-6M浓度时氚化配体特异性结合的置换≥50％的化合物绘出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制的浓度(IC50)。然后用下式计算出抑制系数Ki 其中[配体]是所用氚化配体的浓度，KD是配体的平衡解离常数。
通过下列试验证明式I化合物与多巴胺受体相互作用的能力，该试验测定了该化合物对氚化配体与多巴胺受体、特别是D2-多巴胺受体体外结合的抑制能力。
在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(在25℃测定时pH为7.7)中，将重140-250g的雄性Charles River CD大鼠的脑的纹状体组织打成匀浆，并以40,000g的转速离心10分钟。将沉淀的团块再悬浮于Tris盐缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，其中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和1mM MgCl2，并添加有6mM抗坏血酸；在25℃测量时pH为7.7)中，并以40,000g的转速再离心10分钟。将最终沉淀的团块贮存于-80℃。每次试验前，将该沉淀的团块再悬浮于Tris盐缓冲液中(相当于2mg组织湿重/ml)。向含有配体(40μl；1nM)和Tris盐缓冲液(40μl；总体结合)或螺环哌啶酮(40μl；10nM；非特异性结合)或试验化合物(40μl；10-6M的单一浓度或10-11-10-4M的6个浓度)的试管中加入等分量(720μl；相当于1.44mg组织湿重/管)的该悬浮液。配体是氚化(S)-止吐灵，在4℃将该混合物培养40分钟，然后经快速过滤终止培养。
过滤物用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤并干燥。将该过滤物冲入小瓶中，加入闪烁液体并放置20小时，然后通过闪烁光谱法计数。对单一浓度(10-6M)的试验化合物计算氚化配体的特异性结合的置换百分数。采用一定浓度范围的试验化合物，由那些在10-6M浓度时氚化配体特异性结合的置换≥50％的化合物绘出置换曲线。由该曲线得到特异性结合50％抑制的浓度(IC50)。然后用下式计算出抑制系数Ki 其中[配体]是所用氚化配体的浓度，KD是配体的平衡解离常数。
对于下文中实施例1-32的每一最终产物，在上述对5-HT1A、α1、α2和D2结合进行的试验中得到的Ki值示于下表I中。在某些情况下不可能测定或估计Ki值，并且Ki值以大于由使用最高浓度(配体的置换≤50％)的上述化合物得到的结果表示。
表1
<p>表1中的％是指在10-6M浓度下的置换％。
通过下列实施例、仅以举例的方式的说明本发明。每一实施例的最终产物通过下列一种或多种方法确定其特征气液色谱；高效液相色谱；元素分析；核磁共振光谱和红外光谱。
实施例1将氯吡嗪(14.3克)、1-(哌啶-4-基)甲胺(14.25克)、碳酸钠(11.4克)和3-甲基-1-丁醇(100毫升)的混合物搅拌并在回流下加热64小时，冷却至室温并过滤。在真空下除去溶剂并将残余油蒸馏，结果获得淡黄色油状1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺(16.2克)，沸点136-160℃，在0.6毫巴下。
在20℃下将甲苯-4-磺酰氯(60.25克)在吡啶(75毫升)中的溶液滴加到1-(1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(50克)在吡啶(100毫升)中的搅拌着的溶液中，在室温下将该混合物搅拌18小时，然后倒入过量的冰和盐酸(5M)中。通过过滤收集所得到的固体，用水洗涤好并在真空下干燥，结果获得灰白色固体的甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(82.3克)，熔点75-78℃。
将固体(6.4克)1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺(3.8克)、碳酸钾(50克)、碘化钾(0.05克)和乙腈(50毫升)的混合物搅拌并在回流下加热70小时，然后冷却至室温并过滤。用少量甲醇洗涤该固体并将滤液和洗涤液合在一起。在真空下除去溶剂，留下一种油。将该油用乙醚研制并且将溶液过滤。在真空下除去溶剂，留下一种油(6.2克)，用Kgelrhr蒸馏法将其纯化，结果产生一种油(4克)，沸点～220℃(在0.13毫巴下)。将该油溶解于甲醇中并用氯化氢饱和该溶液。在真空下除去溶剂，结果产生一种胶，将该胶溶解于热乙醇(25毫升)并在冰中冷却，结果产生一种黄色固体(4克)，它可以通过过滤而收集并在真空下干燥。将该固体溶解于水中并且用乙酸乙酯洗涤该溶液，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化。将游离的碱萃取到乙酸乙酯中并将萃取液在硫酸镁上干燥。在真空下除去溶剂，结果产生一种油(2.55克)，通过用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱而将其纯化。将适当的馏分合在一起并在真空下除去溶剂，结果获得一种无色油(2克)。将该油溶解于乙醇(50毫升)中，用氯化氢使该溶液饱和，结果产生一种固体，它可以通过过滤而收集并在80℃下真空干燥，结果产生一种黄色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺1.4盐酸盐(1.4克)，熔点242-245℃。
实施例2在95℃下，将吡啶-4-甲酰胺(8克)和2，4-二硝基氯苯(40克)的混合物加热1小时，冷却并在甲醇(60毫升)和乙醚(600毫升)中制成浆料。通过倾倒除去上清液，将固体残余物在同样的溶剂混合物中制浆二次。
然后，将固体残余物与甲醇(100毫升)煮沸，将其冷却，并通过过滤收集产物，在真空下干燥，结果获得米色粉末状的氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(15.35克)，熔点236-238℃(分解)。
在室温下将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(13.6克)、2-甲氧基苯胺(10毫升)和甲醇(500毫升)的混合物搅拌16小时并在真空下除去溶剂。将含有少量丙酮的乙醚加入并在回流下将混合物加热，直到该产物完全固化。通过过滤收集产物，结果产生一种黄色固体氯化4-氨基甲酰基-1-(2-甲氧基苯基)吡啶鎓(11.5克)，熔点229-230℃(分解)。
将氯化4-氨基甲酰基-1-(2-甲氧基苯基)吡啶鎓(10.3克)、10％披钯炭催化剂(10克)、甲酸铵(20克)和甲醇(200毫升)的混合物在室温下搅拌20分钟，然后加热回流3.5小时。将冷却的混合物过滤，并真空除去溶剂结果产生一种灰兰色固体(8.8克)。
将灰兰色固体(0.75克)的试样与热水一起搅拌并通过过滤收集所得到的固体，在真空下干燥并从2-丙醇中结晶，结果产生一种灰色固体[A](0.13克)，熔点176-180℃。
将剩余的灰兰色固体(8.05克)悬浮于水中并将产物萃取到乙酸乙酯(5×100毫升)中。将萃取物用水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空下除去溶剂，结果获得一种淡棕色固体(5.0克)，熔点167-172℃，该固体可以从2-丙醇(60毫升)中结晶，结果产生一种淡棕色固体[B](2.5克)，熔点176-180℃。
将结晶溶液蒸发并将残余物从2-丙醇(10毫升)中结晶，结果获得一种淡棕色固体[C](0.5克)，熔点176-180℃。
将[A]、[B]和[C]合在一起，结果产生总产量的1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(3.1克)。
在15-20℃和氮气氛下，将甲硼烷-二甲硫配合物(10M在二甲硫中的溶液；4毫升)滴加到搅拌着的1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(2.6克)在四氢呋喃(25毫升)中的溶液中，将搅拌着的混合物加热回流6小时。将该混合物在室温下放置16小时，然后通过缓慢滴加到过量冰和水中而将其急冷。通过加入盐酸(5M)而将该含水混合物酸化，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而将其再次碱化，将产物萃取到乙醚中。将萃取物用水洗涤，然后将产物萃取到盐酸(5M，2×100毫升，加50毫升)中。通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而将该酸性萃取物碱化，将产物萃取到乙醚中。将萃取物在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果获得一种油(1.05克)，利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行色谱，以除去副产物。然后将二氧化硅悬浮在甲醇中并将混合物加热回流10分钟，将其冷却并过滤。真空除去溶剂，结果获得油状1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.65克)。
将1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.65克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.95克，按照与实施例1所说相同的方式制备)、碳酸钾(0.8克)、碘化钾(0.01克)和乙腈(20毫升)的混合物搅拌并加热回流20小时，然后过滤。
在真空下除去溶剂，结果产生一种油(1克)，然后利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱将其纯化。将合适的馏分合在一起，在真空下除去溶剂，结果产生一种油(0.6克)。将油溶解于乙醚中并将该溶液用氯化氢饱和，结果产生一种固体，通过过滤收集该固体并在真空下干燥，结果获得一种白色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.5克)，熔点219-223℃。
实施例3在95℃下，将2，3-二氯吡啶(20克)、1-(哌啶-4-基)甲胺(30克)、碳酸钠(30克)和3-甲基-1-丁醇(100毫升)的搅拌混合物加热16小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(200毫升)稀释，并过滤。在真空下除去溶剂并将残余的油蒸馏，结果产生无色油状1-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(22.2克)，沸点115-140℃(在0.13毫巴下)。
将该油(3.5克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5克，以与实施例1所说相同的方式制备)、碳酸钾(10克)和乙腈(50毫升)的搅拌着的混合物加热回流24小时，在真空下除去溶剂，用乙酸乙酯(100毫升)稀释残余物，将所产生的悬浮液过滤，并在真空下除去溶剂，结果产生一种棕色油(6.6克)，然后利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行闪式色谱将其纯化。将合适的馏分合在一起，在真空下除去溶剂，结果产生两种产物1淡黄色油(2.2克)和2淡黄色油(2.2克)。
将(1)溶解于乙醚(50毫升)中并将该溶液用氯化氢饱和。将所得到的固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，并在室温下真空干燥，结果产生一种白色固体(2.0克)，熔点241-243℃(收缩～220℃)。
将(2)进行类似处理结果产生一种白色固体(1.9克)，熔点250-252℃(收缩～220℃)。
将两种固体合在一起并悬浮于乙醇(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)的混合物中。将该混合物加热回流5分钟，将其冷却至室温，并通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤并在60℃在真空下干燥，结果获得白色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺1.4盐酸盐(3克)，熔点251-253℃(收缩～230℃)实施例4
将1-(哌啶-4-基)甲胺(2.15克)在乙醇(20毫升)中的溶液加入到4-氯喹唑啉(3.1克)和三乙胺(6毫升)在乙醇(50毫升)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌100分钟，然后过滤收集该产物，用少量乙醇洗涤并在60℃真空干燥，结果获得一种固体(3克)，熔点226-227℃。将该固体用热乙酸乙酯(100毫升)研制并通过过滤收集固体，在60℃下真空干燥，结果获得白色固体1-[1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(2.8克)，熔点231-232℃。
将该固体(1.2克)在水(250毫升)中的溶液通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而碱化。将游离的碱萃取到乙醚中并将萃取液在硫酸镁上干燥，在真空下除去溶剂，结果产生一种油(1克)。
将该油(1克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.3克，以与实施例1相同的方式制备)、碳酸钾(1.1克)和乙腈(15毫升)的混合物搅拌并加热回流64小时，然后冷却并过滤。用乙醚洗涤固体残余物并将滤液和洗涤液合在一起，真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油，通过用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱而将其纯化。
将适当的馏分合在一起并在真空下除去溶剂，结果获得一种油(1.2克)，将该油溶解于乙醚中，用氯化氢使该溶液饱和，结果产生一种固体，它可以通过过滤而收集并真空干燥，结果产生一种白色固体(1克)，熔点90-150℃。
将该固体溶解于乙醇中并用氯化氢饱和该溶液，在真空下除去溶剂。将该残余物溶解于最少量的热2-丙醇中并将该溶液冷却到室温，它沉析出一种白色固体和一种胶的混合物。将该混合物温和加热并研制直至所有的棕色胶转化成一种白色固体。将该混合物冷却，通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并在真空下干燥，结果获得白色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.6克)，熔点210-216℃。
实施例5将2-氯吡啶(19.4克)、1-(哌啶-4-基)甲胺(14.25克)、碳酸钠(11.4克)和3-甲基-1-丁醇(100毫升)的混合物搅拌并加热回流16小时，然后过滤。真空除去溶剂，结果获得一种油，将其蒸馏，结果获得淡黄色油状1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(5.65克)，沸点126-130℃(在0.6毫巴下)。
将该油(3.4克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5.7克，以与实施例1相同的方式制备)、碳酸钾(4.5克)和乙腈(45毫升)的混合物搅拌并加热回流48小时，然后过滤。真空除去溶剂，结果获得一种油，通过用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱而将其纯化。合并适当流分，并真空除去溶剂，得到一种油将该油溶解于乙醚中，用氯化氢使该溶液饱和，结果产生一种固体，它可以通过过滤而收集，用乙醚洗涤并真空干燥，结果产生一种白色固体N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(3.65克)，熔点217-228℃。
实施例6将8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(10克，以与US 3101354中所说相同的方式制备)、氢氧化钠(2.2克)和水(150毫升)的混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。滴加甲基碘(3.42毫升)，然后将混合物加热至80℃并搅拌4小时。将该混合物冷却至室温并搅拌16小时。将该产物萃取到乙酸乙酯(2×200毫升)中，将合在一起的萃取物用饱和硫代硫酸钠溶液(2×200毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥，并真空除去溶剂，结果获得固体1-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(6.89克)。
在10-15℃下，将甲苯-4-磺酰氯(5.84克)在吡啶(10毫升)中的溶液滴加到1-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(5.0克)在吡啶(30毫升)中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌20小时。将该混合物倒入过量冰和稀盐酸中。通过过滤收集所得到的固体，用水洗涤并真空干燥，结果产生甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯，为白色固体(6.61克)，熔点66-68℃。
在氮气氛下，将1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(12.53克，以与实施例2所说的相同的方式制备)分几次加入到氢化锂铝(4.36克)在四氢呋喃(900毫升)中的搅拌着的悬浮液中。将所得到的混合物在室温下搅拌72小时。加入氢氧化钠水溶液(5M，5毫升)和水(5毫升)，然后过滤除去所产生的固体。在真空下从滤液中除去溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯(500毫升)中。用水(2×300毫升)洗涤有机层，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种棕色油(13克)。通过用1∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱而将该油除去杂质。将柱中硅胶悬浮于甲醇中，并将混合物加热回流3小时，过滤并在真空下除去溶剂，结果获得淡棕色油状1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(4.8克)。
将甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.12克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.7克)、碳酸钾(1克)和碘化钾(催化量)在乙腈(50毫升)中的搅拌着的混合物加热回流120小时。真空除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯(100毫升)中。用水(50毫升)洗涤溶液并将该产物萃取到盐酸(5M，3×70毫升)中。将酸性萃取物合并，并用乙醚(50毫升)洗涤，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而碱化并萃取到乙酸乙酯(3×200毫升)中，将有机萃取物合并，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种淡棕色油(0.85克)。将该油溶解于乙醚(30毫升)中并将氯化氢鼓泡通过该溶液。将所得到的固体通过过滤而收集并立刻在真空下干燥，结果产生一种白色固体状N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.24克)，熔点106℃(分解)。
实施例7将碳酸钾(7.25克)和二甲基甲酰胺(200毫升)的混合物用超声波辐射直到形成一种混浊的细悬浮液。加入儿茶酚(5.8克)和甲苯-4-磺酸(R)-缩水甘油酯(10克)，并将所得到的混合物在60℃下搅拌加热36小时。将该混合物冷却然后倒入冰水(200毫升)中并将产物萃取到乙醚(3×300毫升)中。用盐水(3×200毫升)洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种白色固体(7克)。将该固体由乙酸乙酯和石油醚(沸点40-60℃)的混合物中结晶，结果产生一种白色结晶固体状(S)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(3.47克)。
在-10℃和氮气氛下，将甲苯-4-磺酰氯(4.2克)加入到(S)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(3.3克)在吡啶(50毫升)中搅拌着的溶液中。将混合物温热至室温并再搅拌60小时，然后倒入冰水(200毫升)中。将该产物萃取到乙酸乙酯(3×200毫升)中，然后用稀盐酸(100毫升)和水(100毫升)洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。所得到的桔黄色油(5.84克)在放置时慢慢固化，将该油通过从乙醚和石油醚(沸点40-60℃)的混合物中结晶而纯化，结果产生两批白色结晶固体(2.4和1.2克)。将2.4克批料从乙醇中重结晶三次，每次所得到的固体中产物的所需的(R)-异构体的含量很少，因此将它们丢弃。三次重结晶的母液主要含有该产物的所需的(R)-异构体，因此将它们合并，在真空下除去溶剂并将残余物从乙醇中重结晶，结果产生白色晶体状甲苯-4-磺酸(R)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.2克)，熔点105-107℃。
将1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.84克，以与实施例2所说相同的方式制备)、甲苯-4-磺酸(R)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.2克)、碳酸钾(1克)和碘化钾(催化量)在乙腈(50毫升)中的搅拌着的混合物加热回流90小时。真空除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯(100毫升)稀释。将该产物萃取到盐酸(5M，3×70毫升)中，将萃取物合并，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)而碱化。将产物萃取到乙酸乙酯(3×150毫升)中，将萃取物合并，用水(2×100毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将残余物纯化。将合适的馏分合并并在真空下除去溶剂，结果产生一种黄色油，该油在放置时结晶。然后将该产物从乙酸乙酯中重结晶，结果产生一种淡棕色晶体状(S)-(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.41克)，熔点78-79℃，[α]D25-27.0°(c＝1.0，CH2Cl2)。
实施例8
在100-140℃下，在30分钟内分几次将甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(8克，以与实施例1相同的方式制备)加入到N-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙二胺(4.9克)在二甲苯(36毫升)中的溶液中，将该混合物在140℃下搅拌6小时并将其在室温下放置48小时。
将该混合物倒入水(200毫升)中并将产物萃取到二氯甲烷中。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种棕色油(7.4克)，利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过减压闪式色谱将其纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果产生两份棕色油(1.35克馏分1，和0.6克馏分2)。
将馏分1(1.35克)溶解于乙醚中并用氯化氢饱和该溶液，结果产生一种固体，将其通过过滤收集，悬浮于2-丙醇中，加热回流5分钟，冷却并过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并在40℃下真空干燥，结果产生一种乳白色固体(1.4克)，熔点220-224℃。
将馏分2(0.6克)溶解于乙醚中并用氯化氢饱和该溶液，结果产生一种固体，将其通过过滤收集并在45℃真空干燥，结果获得一种棕色固体(0.7克)。将该固体悬浮于乙酸乙酯中，加热回流5分钟，冷却并过滤收集并悬浮于丙-2-醇中，加热回流5分钟，冷却，通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并在45℃下真空干燥，结果产生一种乳白色固体(0.55克)，熔点220-224℃。
将这两种固体合在一起，磨碎成一种粉末，真空干燥，结果获得一种乳白色固体状N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙二胺二盐酸盐(1.75克)，熔点222-224℃。
实施例9在70℃和氮气氛下，在一小时内将硫酸二甲酯(120毫升)滴加到1，6-二羟基萘(100克)、氢氧化钠(75克)和水(600毫升)的搅拌着的混合物中，将该混合物在70℃下再搅拌3小时。加入更多的硫酸二钾酯(30毫升)，并将该混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(1000毫升)稀释。将产物萃取到乙醚(3×500毫升)中并用水(3×500毫升)洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。将残余物蒸馏，结果获得一种油状1，6-二甲氧基萘(95克)，沸点100-130℃(在0.6毫巴下)，该物质在室温下放置固化。
在70℃和氮气氛下，将正丁基锂(2.5M，在己烷中，220毫升)滴加到1，6-二甲氧基萘(95克)在四氢呋喃(1000毫升)中的搅拌着的溶液中。加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(150毫升)并将该混合物在室温下搅拌20小时，然后冷却到-20℃并倒在破碎的固体二氧化碳(500克)上。当停止冒泡时，用水(1000毫升)稀释该混合物，通过加入碳酸钠(100克)将其碱化，用乙醚(2×100毫升)进行洗涤并通过加入浓盐酸将其酸化。将产物萃取到乙酸乙酯中，并用盐水洗涤萃取物。在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。将残余物从乙酸乙酯中结晶，结果获得一种固体，过滤收集该固体，真空干燥并磨碎，结果获得一种乳白色粉末状3，8-二甲氧基-2-萘甲酸(45.6克)，熔点151-153℃。将该液体浓缩，结果产生第二批3，8-二甲氧基-2-萘甲酸(5.4克)。
将锂(1.2克，27厘米长3.2毫米直径金属丝)以小块加入到3，8-二甲氧基-2-萘甲酸(5克)、四氢呋喃(45毫升)、叔丁醇(10毫升)和液氨(130毫升)的搅拌着的混合物中，直到兰色持续5分钟。加入氯化铵(10克)，将氨蒸发掉。通过加入盐酸(5M)将残余物酸化并将产物萃取到乙酸乙酯中。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥，并在真空下除去溶剂，结果产生-种黄色固体，将其以8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸的亮泽浅黄色片状形式从甲醇水溶液中结晶(3.2克)，熔点136-138℃。
利用3，8-二甲氧基-2-萘甲酸(46克)、四氢呋喃(400毫升)、叔丁醇(100毫升)、液氨(1200毫升)和锂丝(11克，250厘米长3.2毫米直径的金属丝)重复上述工艺。结果获得浅黄色片状产物(29.35克)。
在氮气氛下，使8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸(5克)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液回流，并滴加甲硼烷-二甲硫配合物(10M溶液，在二甲硫中，5毫升)。然后将该混合物适度加热回流5小时，将其在室温下放置16小时，然后在冰中冷却并通过小心地加入水而急冷。通过加入5M盐酸将该混合物酸化，加热除去二甲硫，冷却，通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化并将该产物萃取到乙酸乙酯中。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥并除去溶剂，结果获得一种淡黄色浆状1-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲醇(3.8克)，该物质在室温下将缓慢固化。
将甲苯-4-磺酰氯(1.3克)在吡啶(1.4毫升)中的溶液滴加到1-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲醇(1.0克)在吡啶(2.4毫升)中的搅拌着的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌64小时然后在35-52℃下搅拌4小时。将该混合物倒入冰水中并将该产物萃取到二氯甲烷中。将萃取物用冰冷的盐酸(5M)和冰冷的水洗涤，在硫酸镁上干燥。在真空下除去溶剂，结果获得一种桔黄色油(1.15克)。
通过将甲苯-4-磺酰氯(2.75克)在无水吡啶(3.0毫升)中的溶液加入到该醇(2.2克)在吡啶(5.15毫升)中的溶液中，重复上述工艺。将该混合物在35-50℃下搅拌6小时，在室温下放置过夜，并如上面所说进行处理，结果获得一种桔黄色油(2.8克)。
将桔黄色油合并(3.95克)并溶解于吡啶(75毫升)中。加入甲苯-4-磺酰氯(4.1克)在吡啶(4.5毫升)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌24小时，然后倒入冰冷的盐酸(5M)中。加入石油醚(沸点40-60℃)并将该混合物研制，直到该产物完全固化。将该固体通过过滤收集，用水和石油醚(沸点40-60℃)洗涤，在45-50℃下真空干燥，结果获得一种固体状甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲酯(2.9克)，熔点53-58℃。
在40分钟内，将细粉状2-氯嘧啶(15.4克)分几次加入到搅拌着的1-(哌啶-4-基)甲胺(30克)、碳酸钠(30克)和3-甲基-1-丁醇(100毫升)的热(95℃)混合物中。将该混合物在95℃下搅拌18小时，冷却，用乙酸乙酯稀释并过滤。真空除去溶剂，结果产生一种深棕色油，将其蒸馏，结果获得一种淡黄色油(12.2克)，沸点126-130℃(在1毫巴下)。将该油溶解于乙醚中并用氯化氢使该溶液饱和。加入乙醇并将该混合物研制，结果获得一种固体，通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并在40℃下真空干燥，结果获得一种淡黄色固体状1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(9.75克)，熔点240-245℃。
通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(2.2克)的二盐酸盐碱化并且将游离的碱萃取到乙酸乙酯(2×25毫升)中。将萃取物用水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色的油(1.6克)。将该油一次加入到甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲酯(2.9克)、碳酸钾(2.5克)和乙腈(25毫升)的混合物中，在氮气氛下，将该混合物搅拌并加热回流30小时。将该混合物冷却，然后过滤并用乙腈洗涤滤饼。将过滤液和洗涤物合并，真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油(3.2克)。
利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上进行减压闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合在一起，在真空下除去溶剂，结果产生一种黄色油(2.1克)。
将该油溶解于2-丙醇(20毫升)中并加入浓盐酸(5毫升)。除去溶剂，结果获得一种非常吸湿的固体。将该固体悬浮于氢氧化钠水溶液(5M)中并将产物萃取到乙酸乙酯中。在硫酸镁上干燥萃取物并加入到富马酸(0.7克)在甲醇(10毫升)中的溶液中。将所得到的溶液用乙酸乙酯稀释并在减压下浓缩，直到析出一种白色固体。过滤收集该固体并从4∶1乙酸乙酯和工业甲基化的酒精(50毫升)的混合物中结晶，结果获得一种白色固体(1.1克)，熔点184-186℃，发现该产物是N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺1.1盐酸盐，而不是所希望的富马酸盐。
实施例10通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将在分离实施例9中所说的产物以后保留的重结晶溶液再次碱化，将游离碱萃取到乙酸乙酯中。用水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果获得一种棕色油状N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(0.35克)。将该油溶解于二氯甲烷(14毫升)中并在氮气氛下加入三溴化硼(1M溶液，在二氯甲烷中，3.5毫升)。将该混合物在室温和氮气氛下搅拌24小时，然后加入甲醇(5毫升)。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后在大气压下蒸馏除去溶剂，结果获得一种绿色油，用热2-丙醇研制该油，结果获得一种淡棕色固体(0.5克)，熔点85-90℃。
从工业甲基化的酒精和乙酸乙酯的1∶2混合物中结晶，结果产生一种胶。倾倒上清液并用丙酮研制该残余物，结果获得一种固体，将其过滤收集并在真空下干燥，结果获得一种淡棕色固体7-{N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲基}-5，6，7，8-四氢萘-1-醇二氢溴酸盐(0.14克)，熔点＞110℃(分解)。
实施例11在室温下，将3-甲氧基苯酚(50克)、乙基乙烯基醚(60毫升)、二氯甲烷(250毫升)和三氯乙酸(1.3克)的混合物搅拌20小时，用乙醚(1000毫升)稀释，用氢氧化钠水溶液(0.5M，2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，在碳酸钾上干燥并真空除去溶剂，残余物3-(1-乙氧基乙氧基)苯甲醚无需纯化即可使用。
将3-(1-乙氧基乙氧基)苯甲醚溶解于乙醚(750毫升)并在室温和氮气氛下滴加入正丁基锂(1.6M溶液，在己烷中，500毫升)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至10℃并滴加二甲基甲酰胺(94克)在乙醚(150毫升)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入碎冰中。将产物萃取到乙醚中，将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂。将残余的油溶解于甲醇(500毫升)中并将搅拌中的溶液在冰中冷却，通过加入盐酸(2M)而使其强酸化。通过过滤收集所得到的固体，用水洗涤，在五氧化二磷上真空干燥并从石油醚(沸点60-80℃)中结晶，结果获得淡黄色针状2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(16克)，熔点69-71℃。
由3-甲氧基苯酚(111.2克)开始重复整个工艺。在该工艺的第二步中，将反应混合物在加入到碎冰中之前在室温下搅拌16小时。在从石油醚(沸点40-60℃)中结晶之后得到两批淡黄色针状产物。将两批物质合并并从石油醚(沸点40-60℃)中重结晶，结果产生淡黄色针状2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(40克)。
在95℃下，将2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(29.2克)，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)(7.5克)和丙烯酸乙酯(100毫升)的混合物加热16小时。用乙酸乙酯(500毫升)稀释该混合物，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)、盐酸(5M；2×100毫升)和水(2×100毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果获得一种棕色油。
将该油溶解于乙醇(500毫升)中并加入氢氧化钾(30克)和水(500毫升)。将该混合物加热回流3小时并在室温下放置16小时。用水洗涤该混合物，用乙醚(2×200毫升)洗涤并通过加入浓盐酸将其酸化至pH1。固体析出并过滤收集，用水洗涤，用乙醚研制，结果获得一种淡棕色固体(4.3克)。在室温下将乙醚溶液浓缩16小时，结果也产生淡棕色固体(0.9克)。合并的固体是5-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(5.2克)，熔点209-211℃。
在一个大气压下，将5-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(12.25克，以与上述相同的方式制备)，10％披钯炭催化剂(3克)和乙醇(250毫升)的混合物氢化1小时。氢气吸收变慢，再加入催化剂(3克)，继续氢化5小时。将混合物过滤并真空除去溶剂，结果获得一种半固体，将其从2-丙醇中结晶，结果产生一块淡黄色晶体，将其破碎，过滤收集，用冰冷的2-丙醇洗涤，真空干燥，研磨成粉并再次真空干燥，结果获得一种米色粉末状5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(7.4克)，熔点147-150℃。
在室温和氮气氛下，将甲硼烷-二甲硫配合物(10M溶液，在二甲硫中，1毫升)加入到5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(1.0克)在四氢呋喃(10毫升)中的搅拌着的溶液中，并将该混合物加热回流5小时，将其在氮气氛下在室温下放置16小时。
将该混合物在冰中冷却并通过滴加水急冷，直到停止发泡，然后通过加入盐酸(5M)将该混合物酸化并在约95℃下加热，以除去二甲硫。将该混合物在冰中冷却并通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化。将该产物萃取到乙酸乙酯中并用饱和盐水洗涤萃取物，然后在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果获得一种淡黄色油状1-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)甲醇(1克)。
利用余下的5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(6.0克)在四氢呋喃(60毫升)和甲硼烷-二甲硫配合物(6毫升)中重复上述反应。由此获得1-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)甲醇(5.6克)。
在室温下，将甲苯-4-磺酰氯(8.1克)在吡啶(9毫升)中的溶液滴加到1-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)甲醇(6.5克)在吡啶(15.2毫升)中的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌3小时并将其在室温下放置16小时。然后再加入甲苯-4-磺酰氯(2.0克)并将该混合物在室温下搅拌6小时，在室温下放置72小时。将该混合物倒入过量盐酸5M和冰中，将产物萃取到乙酸乙酯中。用冰冷的水洗涤萃取物，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种黄色油(6.6克)。将该油(6.6克)溶解于二氯甲烷(50毫升)并加入4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(3.35克)。将该溶液冷却至0℃并一次加入甲苯-4-磺酰氯(4.8克)。将该混合物在0℃下搅拌，同时溶解甲苯-4-磺酰氯，然后除去冷浴并在室温下将该溶液搅拌16小时。将该混合物在真空下浓缩成20毫升并用乙酸乙酯稀释，以析出白色固体。将该混合物过滤并用更多的乙酸乙酯稀释萃取物从而产生第二批固体，将其再次过滤。将第二批料的滤液在室温下放置72小时从而产生第三批固体沉淀，将其再次过滤。真空除去溶剂，结果产生一种黄色油状甲苯-4-磺酸5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基-甲酯(7.0克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
在60℃下，将甲苯-4-磺酸5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲酯(7.0克)、碳酸钾(5.6克)和乙腈(57毫升)的混合物搅拌并加入1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(3.1克，以与实施例9相同的方式制备)。将该混合物搅拌并在氮气氛下加热回流24小时，将其冷却并过滤。用乙腈洗涤过滤垫，并将滤液和洗涤物合并。真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油(7.5克)，利用9∶1乙醚和甲醇的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过减压闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果获得两份油(3.6克-微杂，1.5克-纯产物)。
将纯油(1.5克)溶解于乙酸乙酯(40毫升)中并加入到富马酸(0.45克)在工业甲基化的酒精(20毫升)中的溶液中。将所得到的溶液用乙酸乙酯稀释至100毫升并冷却至0℃。将所得到的沉淀物过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，结果产生一种白色固体状N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺单富马酸盐(1.5克)，熔点202-204℃。
实施例12将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(50克，以与实施例2所说相同的方式制备)、苯胺(35毫升)和甲醇(1升)的混合物在室温下搅拌48小时。将所得到的悬浮液在50℃下加热1小时，然后冷却并真空除去溶剂。将固体残余物用丙酮(2×1升)研制，过滤收集，结果产生氯化4-氨基甲酰基-1-苯基吡啶鎓(33.24克)，熔点290-292℃。
将氯化4-氨基甲酰基-1-苯基吡啶鎓(13克)、10％披钯炭催化剂(260毫克)和乙醇(250毫升)的混合物在室温和加压下氢化2天。将该溶液过滤(硅藻土)并将滤液浓缩至约50毫升。将该溶液冷却并过滤收集固体沉淀，结果产生1-苯基哌啶-4-甲酰胺(5.99克)。
用热乙醇将硅藻土垫彻底洗涤并真空除去溶剂。将该残余物与上面所得到的滤液合并，并且将混合物加热回流半小时。将在冷却时析出的固体过滤收集，结果获得1-苯基哌啶-4-甲酰胺(3.42克)，总产量为9.41克。
在氮气氛下，将1-苯基哌啶-4-甲酰胺(1.5克)分批加入到氢化锂铝(0.5克)在无水四氢呋喃(100毫升)中的正在搅拌的悬浮液中。将所得到的悬浮液在室温下搅拌2小时，然后加热回流2小时。将该混合物冷却，然后加入水(0.5毫升)再加入浓氢氧化钠溶液(0.5毫升)。将所得到的沉淀物过滤除去(硅藻土)。将滤液在硫酸镁上干燥，并真空除去溶剂，结果产生1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺(1.15克)。
以4.33倍的规模重复上述工艺，结果产生1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺(5.1克)。
将1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺(6克)、甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(10.1克，以与实施例1所说相同的方式制备)、碳酸钾(15克)和乙腈的混合物在搅拌下加热回流72小时。将所得到的混合物冷却并过滤。真空除去溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯中。将溶液利用乙酸乙酯(500毫升)作为洗脱剂通过二氧化硅垫进行过滤，然后真空除去溶剂。将残余物溶解于乙醚中，将氯化氢鼓泡通过该溶液。过滤收集所得到的固体，用25∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物(250毫升)进行研制，然后再次过滤，结果产生白色固体状N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺二盐酸盐(5.64克)，熔点278-280℃。
实施例13在室温下，将1，4-苯并二噁烷-5-基胺(3.5克，以与在Zh.Org.Khim，1967，3，1121中所说相同的方式制备)、氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(6.8克，以与实施例2相同的方式制备)和甲醇(150毫升)的混合物搅拌16小时。加入甲醇(100毫升)，并将所得到的混合物加热回流3小时，然后在室温下放置2天半。再加入1，4-苯并二噁烷-5-基胺(0.35克)，并将混合物加热回流24小时。真空除去溶剂并将残余物用乙醚研制。将所得到的固体从1∶1的2-丙醇和乙酸乙酯的混合物中结晶，结果获得一种淡黄色固体。从滤液中真空除去溶剂并用丙酮研制残余物，结果获得黄色固体。将它与通过结晶获得的固体合并，结果获得物料(1)(3.57克)。
将1，4-苯并二噁烷-5-基胺(3.0克)、氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(5.8克)和甲醇(150毫升)的混合物搅拌并加热回流16小时。真空除去溶剂并用乙醚研制残余物。通过倾倒除去乙醚并用热丙酮研制固体残余物。将所得到的混合物冷却并过滤，结果获得黄色固体状物料(2)(5.30克)。
将物料(1)和(2)合并并用热丙酮研制。将该混合物冷却并通过过滤收集所得到的固体，在真空下干燥，结果获得一种黄色固体状氯化1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-4-氨基甲酰基吡啶鎓(8.7克)，熔点256-258℃。
氯化1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-4-氨基甲酰基吡啶鎓(2.0克)在氮气氛下加入到10％披钯炭催化剂(1.8克)中，加入甲酸铵(3.5克)并将所得到的混合物搅拌，同时滴加甲醇(35毫升)。将所得到的混合物加热回流3.5小时。用甲醇(35毫升)将在冷却凝器中结晶的甲酸铵洗涤回去。将该混合物冷却并在氮气氛下过滤(硅藻土)。该滤液通过加入固体碳酸氢钠而碱化，真空除去溶剂。用水(100毫升)稀释残余物并将产物萃取到二氯甲烷(3×100毫升)中。用水(100毫升)洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果获得一种白色固体状1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺(1.2 7克)，溶点～194℃。
在氮气氛下，将1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-甲酰胺(4.1克，以与前面所说相同的方式制备)和四氢呋喃(400毫升)的混合物加入到氢化锂铝(1.2克)在四氢呋喃(100毫升)中的搅拌着的混合物中。在室温下将所得混合物搅拌2小时。再加入氢化锂铝(0.4克)并将所得混合物再搅拌1.5小时。
将水(3毫升)和浓氢氧化钠溶液(3毫升)加入，并将该混合物搅拌15分钟，然后过滤(硅藻土)。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液合并并真空除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中并在硫酸镁上干燥该溶液，过滤并真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油状1-[1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-基]甲胺(4.19克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
将该桔黄色油(4.19克)，甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5.0克，以与实施例1所说相同的方式制备)、碳酸钾(4.32克)和乙腈(100毫升)的混合物回流搅拌30小时，将其在室温下放置2天半。将所得到的混合物过滤，真空除去溶剂，结果获得一种桔黄色油(8.0克)。
将该油依次利用1∶1然后是1∶2的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的混合物，然后是乙酸乙酯以及最后是甲醇作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱纯化。在真空下从合适的馏分中除去溶剂并将残余物(2.7克)溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合物中。将溶液用氯化氢饱和，真空除去溶剂并将残余物从甲醇和乙酸乙酯的混合物中结晶，结果获得一种淡粉色固体状N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(2.6克)，熔点226-228℃。
实施例14将1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.89克，以与实施例2相同的方式制备)、甲苯-4-磺酸(S)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.3克)、碳酸钾(1克)和少量碘化钾晶体在乙腈(50毫升)中的搅拌着的混合物加热回流72小时。真空除去溶剂，加入水(50毫升)并将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中，将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将产物纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果获得一种白色结晶固体(0.69克)。将该固体从乙醇中重结晶6次，结果获得(R)-( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.4克)，熔点79-82℃，[α]D26＝25.6°(c＝1.0，CH2Cl2)。
实施例15将2-(氯甲基)-1，4-苯并二噁烷(20.0克)和哌啶-4-甲酸乙酯(34.04克)的混合物搅拌并在130℃下加热3.5小时。在冷却时，该混合物部分固化。加入水(100毫升)并将产物萃取到乙酸乙酯(3×100毫升)中。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果获得-种棕色油(35克)，将该油通过Kugelrohr蒸馏纯化，在150℃/5.3毫巴下加热之后留下的馏分是1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(31.5克)。
将1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(5克)在工业甲基化的酒精(100毫升)中的溶液加入到氢氧化钾(4克)在水(50毫升)中的溶液中。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后加热回流6小时，将该溶液冷却并真空除去溶剂。将残余物用水稀释，然后通过加入稀盐酸将其中和。将产物萃取到乙酸乙酯中并将萃取物在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果获得粗1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酸(0.28克)。将水相蒸发至干并用25∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物(2×100毫升)研制残余物。将无机残余物过滤除去并将溶剂从滤液中真空除去，结果获得又一批所需的粗产物(5.03克)，它无需进一步纯化即可使用。
在0℃下，将氯甲酸乙酯(0.1克)滴加到1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-甲酸(0.28克)和三乙胺(0.12克)在氯仿(10毫升)中的经过搅拌的溶液中。30分钟之后，加入2-甲氧基苯胺(0.12克)在氯仿(5毫升)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时，然后依次用水、氢氧化钠水溶液(1M)、盐酸(1M)和水洗涤该反应混合物。将该溶液在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂并用1∶1的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂通过二氧化硅柱将残余物洗脱。真空除去溶剂，结果产生一种固体状1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(50毫克)。在9倍规模上重复上述工艺，其不同之处在于在室温下搅拌16小时之后将反应物加热到50℃并保持1小时。然后真空除去溶剂并将残余物如前所述通过二氧化硅柱进行洗脱。结果再获得所需的产物(1.05克)。
在氮气氛下，将甲硼烷-二甲硫配合物(10M，在二甲硫中，0.5毫升)滴加到1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(0.35克)在无水四氢呋喃(25毫升)中的溶液中，然后将混合物加热回流2小时。将反应物冷却并真空除去溶剂。小心地，用稀盐酸(1M，70毫升)将残余物稀释并在95℃下加热1.5小时。将含水的混合物冷却并通过加入氢氧化钠水溶液(2.5M)将其碱化，然后将产物萃取到二氯甲烷中。用水洗涤有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生1-[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)甲胺(0.32克)。利用1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(1.37克，以与前面所说相同的方式制备)重复该工艺。将两次反应的产物合并并溶解于乙醚中。将氯化氢鼓泡通过该溶液并通过过滤收集所产生的固体沉淀(1.2克)。将该固体溶解于饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中并将所产生的油萃取到乙酸乙酯(100毫升)中。加入过量的草酸在乙酸乙酯中的饱和溶液并通过过滤收集固体沉淀，在50℃和真空下干燥，结果产生1-[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)甲胺一草酸盐(0.78克)，熔点215-218℃。
实施例16在室温下，将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(50克，以与实施例2中所说相同的方式制备)、4-甲氧基苯胺(40克)和甲醇(1800毫升)搅拌16小时。真空除去溶剂并用热乙醚(1200毫升)研制残余物。将悬浮液冷却并过滤，结果产生一种金黄色固体(67.2克)。将该固体从工业甲基化的酒精(1500毫升)中重结晶，结果产生一种深黄色晶体(45.6克)。将乙醚加入到工业甲基化的酒精中并通过过滤收集所产生的固体，结果产生氯化4-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶鎓(3克)。将该晶体(45.6克)悬浮于丙酮(500毫升)中并将该混合物加热回流几分钟，然后过滤将所得到的固体在Soxhlet设备中用丙酮萃取16小时，以除去未反应的原料。将余下的固体真空干燥，结果再产生氯化4-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶鎓(31.8克)。总产量为34.8克。
在室温和压力下，在10％披钯炭催化剂(1.0克)存在下，将氯化4-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶鎓(22.0克)在甲醇(250毫升)中的悬浮液氢化两天。再加入催化剂(0.75克)，当不再吸收氢时，通过过滤除去催化剂。通过加入过量三乙胺将滤液碱化并真空除去溶剂。将残余物分布在水和19∶1的氯仿和甲醇的混合物之间。从有机层中真空除去溶剂并在五氧化二磷上真空干燥残余物，结果获得一种白色固体状1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(10克)，熔点178-181℃。
在氮气氛和15-20℃下，将甲硼烷-二甲硫配合物(15毫升，10M，在二甲硫中)滴加到1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(10克)在四氢呋喃(95毫升)中的搅拌着的悬浮液中。将该混合物加热回流4小时，然后在室温下放置16小时。加入冰水以破坏过量的还原剂，然后通过加入盐酸(5M)将该混合物酸化并用乙醚(200毫升)洗涤。通过加入浓氢氧化钠水溶液将水层碱化，然后将产物萃取到乙醚(3×250毫升)中。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂。利用9∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱纯化残余物。从合适的馏分中真空除去溶剂，结果获得一种油状1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.5克)。
将2-氯甲基-1，4-苯并二噁烷(0.42克)，1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.5克)和碳酸钾(1.0克)在乙腈(50毫升)中的搅拌着的混合物加热回流7小时。加入三乙胺(0.32毫升)并加热回流6小时。加入甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.73克，以与实施例1相同的方式制备)，将该混合物回流搅拌7小时。真空除去溶剂，结果获得一种黄色油，利用二氯甲烷而后用19∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化。将含有所需产物的馏分收集起来并真空除去溶剂，结果获得一种金黄色油(0.20克)。将该油溶解于乙醚(50毫升)中并将氯化氢鼓泡通过该溶液。通过过滤收集所得到的白色固体，用乙醚洗涤并立刻在真空下干燥，结果产生N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.13克)，熔点268-270℃。
实施例17在140℃下，将N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(26.8克)，2-甲氧基苯胺(24.6克)和二甲苯(60毫升)的搅拌着的混合物加热4小时。冷却之后，真空除去溶剂。在搅拌的同时将所得到的油、工业甲基化的酒精(100毫升)和水合肼(6.9克)的混合物加热回流1小时。将混合物冷却并通过加入盐酸(5M)将其酸化。通过过滤收集白色沉淀物并从滤液中真空除去溶剂。将残余物溶解于水(15毫升)中并通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化。将所产生的油萃取到二氯甲烷(2×50毫升)中。将萃取物干燥并真空除去溶剂，结果产生一种流性红色油(16.5克)。利用二氯甲烷，而后用9∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物，最后用甲醇作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分收集起来并真空除去溶剂，结果产生一种金黄色流性油状N-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺(8.5克)。
将甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.4克，以与实施例6相同的方式制备)、N-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺(1.30克)、碘化钾(催化量)和碳酸钾(1.8克)在乙腈(120毫升)中的搅拌着的混合物加热回流24小时。冷却之后，将该混合物过滤并从滤液中真空除去溶剂，结果获得一种红色油(3.57克)。利用19∶1的二氯甲烷和工业甲基化酒精的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将所需的馏分收集起来并真空除去溶剂，结果获得一种黄色油(1.4克)，将该油溶解于乙醚(50毫升)中并将氯化氢鼓泡通过该溶液，结果产生一种白色吸湿固体。将该油状固体通过过滤收集并分布在稀氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间。将有机层分离，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种黄色油。将该油溶解于乙醚(50毫升)中并滴加过量的马来酸在乙醚中的饱和溶液。将所得到的白色固体通过过滤而收集并真空干燥，结果获得一种固体状N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺马来酸盐(0.35克)，熔点59-62℃。
实施例18在室温下，将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(43.2克，以与实施例2中所说相同的方式制备)，3-甲氧基苯胺(34克)和甲醇(1500毫升)搅拌16小时。将该混合物在40℃下温热30分钟，再在室温下继续搅拌2小时，真空除去溶剂。将乙醚加入到所产生的油状固体中并通过过滤收集固体。用热2-丙醇(1升)研制固体，通过过滤而收集并干燥。在热丙酮中将该固体研制，过滤收集并干燥，结果产生一种米色固体状氯化4-氨基甲酰基-1-(3-甲氧基苯基)吡啶鎓(32.4克)，熔点272℃(分解)。
在室温和压力下，在10％披钯炭催化剂(2.0克)存在下将氯化4-氨基甲酰基-1-(3-甲氧基苯基)吡啶鎓(26克)在甲醇(300毫升)中的悬浮液氢化直到不再吸收氢(约2天)。将该混合物过滤，加入过量三乙胺并真空除去溶剂，结果产生一种粉红色固体。将它分布在水和氯仿之间。将有机相干燥并真空除去溶剂，结果获得一种粉红色固体状1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(19克)，熔点153-156℃。
在氮气氛和15-20℃下，将甲硼烷-二甲硫配合物(12.2毫升，10M，在二甲硫中)滴加到1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酰胺(8克)在四氢呋喃(75毫升)中的搅拌着的悬浮液中。该悬浮液逐渐溶解。当加料完成时，将该混合物加热回流4小时，然后在室温下放置16小时。通过滴加到搅拌着的冰/水中将该反应终止。然后通过加入稀盐酸将该含水混合物酸化并用乙醚(200毫升)洗涤。通过过滤除去所存在的不溶物并丢弃。通过加入浓氢氧化钠水溶液将水层碱化，然后将产物萃取到乙醚(3×250毫升)中。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种乳白色油(4.7克)。利用9∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物然后用甲醇作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱纯化该油。将所需的馏分收集起来并从中真空除去溶剂，结果获得一种金黄色油状1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(2.9克)。
将甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.2克，以与实施例1所说相同的方式制备)，1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(2.9克)和碳酸钾(4克)在乙腈(250毫升)中的搅拌着的混合物加热回流三天。通过过滤除去碳酸钾并用乙腈洗涤。从滤液中真空除去溶剂，结果获得一种混浊的油(6.0克)，利用19∶1的二氯甲烷和工业甲基化的酒精的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化。将所需的馏分收集起来并真空除去溶剂，结果获得一种黄色油(2.3克)。将该油溶解于乙醚中并将氯化氢鼓泡通过经过搅拌的溶液。通过过滤收集所得到的白色固体，用乙醚洗涤并在真空下干燥，结果产生一种固体状N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(0.93克)，熔点186-188℃。
实施例19采用1∶1的异己烷和乙醇的混合物作为洗脱剂，在内部尺寸为25厘米×2厘米chiralcel(OC型)柱上通过制备高效液相色谱将外消旋N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺(1.5克，通过将按照与实施例5所说相同的方式获得的二盐酸盐碱化而制备)拆分成其独立的对映体。将合适的馏分合并真空除去溶剂。
将第一种洗脱的馏分溶解在乙醚中，用氯化氢饱和该溶液并通过过滤收集所产生的固体，真空干燥，结果获得一种白色固体状(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.5克)，熔点228-232℃，[α]Drt＝-63.0°(c＝1；甲醇)。
实施例20将由实施例19中所说的制备高效液相色谱拆分获得的第二种洗脱馏分溶解于乙醚中，用氯化氢饱和该溶液并通过过滤收集所产生的固体，真空干燥，结果获得一种白色固体状( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐(0.55克)，熔点227-230℃，[α]Drt＝ 63.0°(c＝1；甲醇)。
实施例21将1-(6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(12.88克，以与Gazz.Chim.Ital 1965，95，1447中所说的相同的方式制备)在吡啶(9毫升)中的溶液滴加到甲苯-4-磺酰氯(12克)在吡啶(21毫升)中的冰冷却的搅拌着的溶液中。将该混合物温热到室温并搅拌60小时。然后将该混合物倒入水(150毫升)中，通过加入浓盐酸将其酸化并将产物萃取到乙酸乙酯(4×80毫升)中。将合并的萃取物用水(2×100毫升)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种慢慢固化的桔黄色油(17.5克)。用乙醚(2×100毫升)研制该固体，通过过滤收集并从乙腈中重结晶，结果产生一种白色晶体状甲苯-4-磺酸6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(6.6克)，熔点124-125℃。
在氮气氛和85℃下，将甲苯-4-磺酸6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(3克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(1.65克，以与实施例2所说相同的方式制备)、碳酸钾(2.1克)和二甲基甲酰胺(25毫升)的混合物搅拌16小时，然后倒入水(150毫升)中。将产物萃取到乙酸乙酯(4×80毫升)中，将合并的萃取物用水(2×100毫升)和盐水洗涤，然后在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种灰白色胶。利用1∶20的甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果获得一种固体(0，54克)。将该固体溶解于乙醚中，加入过量的乙醚氯化氢溶液，然后真空除去溶剂。通过与2-丙醇共沸蒸馏将残余物干燥，然后用热乙醇研制并过滤收集固体，在真空下干燥，结果产生N-(6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(280毫克)，熔点248-252℃(分解)。
实施例22
在室温下，将氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(41克)和2-氯苯胺(20克)在甲醇(500毫升)中的混合物搅拌24小时。将该混合物加热回流24小时，再加入2-氯苯胺(10克)。继续加热回流48小时然后再加入2-氯苯胺(10克)。将该混合物再加热48小时，冷却并真空除去溶剂。用热丙酮(2×1升)研制残余物，冷却并过滤收集固体。将该固体溶解于热甲醇(100毫升)中，用炭进行处理并热过滤。将热的乙酸乙酯(500毫升)加入到滤液中并将溶液冷却。将所得到的固体过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，结果产生粗氯化4-氨基甲酰基-1-(2-氯苯基)吡啶鎓(23.69克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
在室温和压力下，在10％披钯炭催化剂(0.25克)存在下将来自前面反应的粗产物(2.5克)在乙醇中的溶液氢化。加入更多的催化剂(0.5克)并继续氢化8小时。再加入0.5克催化剂并继续氢化6小时。通过过滤(硅藻土)除去催化剂并通过加入饱和碳酸氢钠溶液将滤液碱化。真空除去溶剂并从乙酸乙酯中将固体残余物结晶，通过过滤除去不溶的无机物，结果产生1-(2-氯苯基)哌啶-4-甲酰胺(0.5克)。
将1-(2-氯苯基)哌啶-4-甲酰胺(0.25克，以与前面所说相同的方式制备)溶解于四氢呋喃(25毫升)中并加入甲硼烷-二甲硫配合物(10M，在二甲硫中，0.4毫升)。该溶液加热回流2小时，真空除去溶剂，加入盐酸(1M，50毫升)，将该混合物在室温下搅拌1小时。通过加入氢氧化钠水溶液(5M)将溶液碱化，然后将产物萃取到乙醚中。将萃取物用水洗涤并在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂，结果产生一种油状1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.19克)。以4.4倍规模重复该反应，结果获得1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺(1.0克)。
将甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.68克，以与实施例1所说相同的方式制备)、1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺(1.8克)和碳酸钾(10克)在乙腈(150毫升)中的混合物加热回流24小时。向反应混合物中加入碘化钾(0.2克)并继续加热回流24小时。将冷却的混合物过滤并从滤液中真空除去溶剂。利用1∶1的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂使该残余物通过二氧化硅柱。从洗脱剂中真空除去溶剂并将透明的油状残余物溶解于乙醚中。加入过量的氯化氢的乙醚溶液，并真空除去溶剂，结果产生一种N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐(0.37克)，熔点275-278℃(分解)。
实施例23在氮气氛下，将表氯醇(18.3毫升)滴加到3-氟儿茶酚(10克)和氢氧化钾(4.56克)在水(45毫升)中的溶液中，并将该混合物加热回流4.5小时。将该混合物冷却并将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中。用氢氧化钠水溶液(25％)，然后用盐水洗涤有机萃取物，在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果获得1-(5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇和1-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇的粗混合物(15.5克)。
将来自前面反应的异构体粗混合物(15.5克)和甲苯-4-磺酰氯(14.88克)在吡啶(20毫升)中的溶液在室温下搅拌18小时。加入水(100毫升)并将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中。用稀盐酸然后用盐水洗涤有机萃取物并在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂并利用1∶1的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将残余物纯化。将合适的馏分合并，并利用7∶3的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将在真空除去溶剂之后获得的残余物纯化。从合适的馏分中真空除去溶剂，结果产生甲苯-4-磺酸5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲酯和甲苯-4-磺酸8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯的混合物(4.5克)。
将来自前面反应的异构体产物(4.5克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(2.93克)、碳酸钾(3.68克)和乙腈(100毫升)的搅拌着的混合物加热回流18小时。利用2∶1的乙酸乙酯和石油醚(沸点40-60℃)的混合物作为洗脱剂在二氧化硅垫上通过经过冷却的溶液以除去残余的原料甲苯-4-磺酸酯，然后用纯净的乙酸乙酯洗脱所需的产物。真空除去溶剂并将残余物溶解于乙醚中。加入过量的氯化氢的乙醚溶液。通过过滤收集所产生的沉淀，在真空下干燥，结果产生N-(5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐和N-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐的混合物(260毫克)，熔点228-230℃。
实施例24将表氯醇(2.32克)滴加到1，2-二羟基萘(4.0克)和氢氧化钾(4.0克)在水(32毫升)中的搅拌着的溶液中并将该混合物在60-80℃下搅拌2.5小时，倒入水(100毫升)中。将该产物萃取到乙醚(6×100毫升)中，加入少量甲醇以帮助溶解。用氢氧化钠水溶液(1M)然后用水洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果获得一种黑色油状粗产物1-(萘并[1，2-b]二噁烷-2-基)甲醇(4.0克)，该产物无需纯化即可使用。
将来自上述反应的粗产物(4.0克)和甲苯-4-磺酰氯(3.53克)在吡啶(10毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时。然后再加入甲苯-4-磺酰氯(200毫克)并将该混合物放置18小时。将该混合物倒入水(100毫升)中并将产物萃取到乙酸乙酯(3×100毫升)中。用盐酸(5M，2×100毫升)然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)和盐水洗涤合并的萃取物并在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，结果产生一种红色油，利用85∶15的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化。从含有所需产物的馏分中真空除去溶剂并从乙醚乙酸乙酯的混合物中将残余物结晶，结果获得一种粉红色固体状几乎纯净的甲苯-4-磺酸萘并[1，2-b]二噁烷-2-基)甲酯(0.48克)。
以4.15倍的规模重复上述反应，结果再产生产物(1.75克)。将两次反应的最终产物合并并从乙酸乙酯中重结晶，结果产生一种白色固体状纯净的甲苯-4-磺酸萘并[1，2-b]二噁烷-2-基甲酯(1.38克)，熔点122-124℃。
将来自前面反应的产物(1.32克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.79克)、碳酸钾(1.0克)和乙腈(50毫升)的混合物搅拌并加热回流40小时。将冷却的混合物过滤，真空除去溶剂，并利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将残余物纯化。从合适的馏分中真空除去溶剂并将所产生的白色固体溶解于乙酸乙酯中。用氯化氢将该溶液饱和并过滤收集所得到的固体，在真空下干燥，结果产生1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]-N-(萘并[1，2-b]二噁烷-2-基甲基)甲胺盐酸盐1.3水合物(0.86克)，熔点182-185℃。
实施例25将2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基胺(6.8克，以与Tetrahedron Letters 1982，23，147中所说相同的方式制备)、氯化4-氨基甲酰基-1-(2，4-二硝基苯基)吡啶鎓(14.7克，以与实施例2所说相同的方式制备)和甲醇(400毫升)的混合物回流搅拌5小时，然后在室温下放置并加热16小时。真空除去溶剂并用热丙酮研制残余物，冷却并过滤，结果产生一种黄色固体状氯化1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)-4-氨基甲酰基吡啶鎓(11.5克)，熔点289-290℃。
在氮气氛下，将氯化1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)-4-氨基甲酰基吡啶鎓(12.7克，以与前面所说相同的方式制备)加入到10％披钯炭催化剂(12.3克)中。加入甲酸铵(23.5克)并将所得到的混合物在滴加甲醇(250毫升)的同时搅拌。将该混合物加热回流4小时(用甲醇(约150毫升)将在冷凝器中结晶的甲酸铵洗涤回到该混合物中)。冷却以后，将该混合物在氮气氛下过滤(硅藻土)(小心地不要让催化剂干掉)，通过加入饱和碳酸氢钠溶液将其碱化，真空除去溶剂并用水稀释残余物。将该产物萃取到二氯甲烷(3×100毫升)中。用水洗涤合并的有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种粉红色固体(7.57克)。用热乙酸乙酯将其研制，冷却并过滤，结果获得一种淡粉色固体状1-[2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基]哌啶-4-氨基甲酰胺(6.64克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
在氮气氛下，将该淡粉色固体(6.6克)在四氢呋喃(500毫升)中的溶液滴加到氢化锂铝(2.05克)在四氢呋喃(250毫升)中的搅拌着的混合物中。将所得到的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入水(4毫升)和浓氢氧化钠水溶液(4毫升)。将所得到的混合物搅拌30分钟并过滤(硅藻土)。真空除去溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷中。将溶液在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种桔黄色油状1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]甲胺(6.24克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
将甲苯-4-磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.12克，以与实施例6中所说相同的方式制备)、1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]甲胺(1.4克)、碳酸钾(1.67克)和乙腈(50毫升)的混合物搅拌回流4天。将该混合物倒入水(50毫升)中并将产物萃取到乙酸乙酯(3×50毫升)中。将萃取物用盐水(50毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种胶。利用2∶1然后用1∶1的乙酸乙酯和石油醚(沸点60-80℃)的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该胶纯化。从合适的馏分中真空除去溶剂并将残余物溶解于乙醚中。加入过量的氯化氢的乙醚溶液，真空除去溶剂，结果产生一种固体状1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]-N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)甲胺盐酸盐(180毫克)，熔点194-196℃。
实施例26在氮气氛下，将4-氯儿茶酚(5.0克)在10％氢氧化钾水溶液(20毫升)中的混合物搅拌，加入表氯醇(9.6克)并将该混合物在95℃下加热4小时。将混合物冷却到室温并将产物萃取到乙醚(2×50毫升)中。将萃取物用氢氧化钠水溶液(5M，50毫升)和水(50毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种黄色油(8.24克)。利用10∶1，而后用4∶1，再用1∶1的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的混合物，最后用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果产生一种乳白色固体(6.0克)。
在室温下，将该固体(6.0克)、吡啶(40毫升)和甲苯-4-磺酰氯(17.1克)的混合物搅拌16小时然后倒入水(200毫升)中。将产物萃取到乙酸乙酯(3×100毫升)中，用盐酸(5M，2×200毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤该萃取物。将萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种黄色油(11.39克)。利用85∶15的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂，结果产生8种馏分。每种馏分通过核磁共振进行分析。
将馏分4从乙醚中重结晶，结果产生一种白色固体(0.44克)，它是9∶1的甲苯-4-磺酸7-氯和6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯的混合物。
将馏分5和6合并，利用85∶15的环己烷和乙醚的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将其纯化，结果产生三种馏分(A，B和C)。
将馏分A从乙醚中重结晶，结果产生一种白色固体(1.2克)，并与馏分4的重结晶产物合并，结果获得总产量为1.64克的9∶1异构体混合物。
将合并的固体(1.5克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.93克)、碳酸钾(1.2克)和乙腈(50毫升)的搅拌着的混合物回流40小时。将该混合物冷却，过滤并真空除去溶剂。利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将残余油纯化。将所得到的油溶解于乙醚中并鼓泡通过氯化氢，结果产生一种无色固体，将其通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，结果获得约9∶1的N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺和N-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.87克)的混合物，熔点237-240℃。
实施例27将在实施例26中第二阶段所说的第一柱色谱纯化过程的馏分7从乙醚中重结晶，结果产生一种白色固体(0.21克)。将其与实施例26中所说的柱色谱纯化过程的馏分C合并，结果产生总产量为1.40克的4∶6的甲苯-4-磺酸7-氯和6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯的混合物。
将来自前面反应的约4∶6的对甲苯磺酸酯的搅拌着的混合物(1.3克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(1.5克)、碳酸钾(1.01克)和乙腈(80毫升)的搅拌着的混合物加热回流30小时。将该混合物冷却，过滤并真空除去溶剂，结果产生一种油。利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。从合适的馏分中真空除去溶剂并将所得到的油溶解于乙醚中。用氯化氢饱和该溶液并通过过滤收集所产生的固体，在真空下干燥，结果获得约4∶6的N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺和N-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺1.7盐酸盐水合物(0.69克)，熔点237-240℃。
实施例28在-10℃和氮气氛下，将甲苯-4-磺酰氯(10克)分几次加入到1-(8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲醇(4.9克)在无水吡啶(50毫升)中的搅拌着的混合物中。将该溶液搅拌4小时，将其在室温下放置48小时，然后倒入冰水(100毫升)中。将水从所得到的胶中倒出，然后将该胶溶解于二氯甲烷(200毫升)中。用水(2×200毫升)洗涤该溶液，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果产生一种在放置时会结晶的棕色油。用1∶1的乙醇和甲醇的混合物进行研制，产生一种灰白色固体状甲苯-4-磺酸[8-(甲苯-4-磺酰基)-1，4-苯并二噁烷-2-基]甲酯(1.6克)，该产物无需进一步纯化即可使用。
将来自前面反应的粗产物(1.6克)、1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.72克)、碳酸钾(1.0克)和碘化钾(催化量)在乙腈(50毫升)中的混合物加热回流72小时。真空除去溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯(100毫升)中。用水洗涤该溶液然后将该产物萃取到盐酸(5M，3×70毫升)中。用乙酸乙酯(2×30毫升)洗涤合并的萃取物，用氢氧化钠水溶液(5M)将其碱化，并产物萃取到乙酸乙酯(3×150毫升)中。将萃取物合并，在硫酸镁上干燥并真空除去溶剂，结果获得一种黄色油，利用乙酸乙酯作为洗脱剂在二氧化硅上通过闪式色谱将该油纯化。将合适的馏分合并并真空除去溶剂。将残余油溶解于乙醚(20毫升)中并鼓泡通过氯化氢，结果产生一种灰白色固体，将其通过过滤收集并立刻在真空下干燥，结果获得[2-({[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基氨基}甲基)-1，4-苯并二噁烷-8-基]甲苯-4-磺酸酯二盐酸盐(0.15克)，熔点225℃。
以15分钟间隔，将氢氧化钾(1.0)克在水(19.7毫升)和乙醇(19.7毫升)中的溶液分几次(约10毫升)加入到[2-({[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基氨基}甲基)-1，4-苯并二噁烷-8-基]甲苯-4-磺酸酯二盐酸盐(0.15克)中。该混合物加热回流2.5小时，冷却并用冰醋酸将其中和。将该产物萃取到乙醚(3×100毫升)中，并将合并的萃取物放置16小时。通过过滤收集所形成的沉淀物并干燥，结果产生无色固体状N-(8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺(0.2克)，熔点116-119℃。
实施例29
通过下列描述说明本发明的化合物在制备药物组合物中的应用。在该描述中，术语“活性化合物”是指本发明的任何一种化合物，特别是前面实施例之一的最终产物的任何一种化合物。
a)胶囊在胶囊制备中，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖破碎并混合。将该混合物填入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有单位剂量活性化合物。
b)片剂由下列组分制备片剂。
重量份数活性化合物 10乳糖190玉米淀粉22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁3将活性化合物，乳糖和部分淀粉破碎，混合并用在乙醇中的聚乙烯吡咯烷酮的溶液将所产生的混合物造粒。将干燥的颗粒与硬脂酸镁和余下的淀粉混合。然后在压片机中将混合物压制成片，每一片含有剂量的活性化合物。
肠衣片通过在前面(b)中所说的方法制备片剂。该片剂采用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液，以常规方式包上肠衣。
d)栓剂在栓剂制备过程中，将100份重量的活性化合物引入到1300份重量的甘油三酯栓剂基质中，形成栓剂的混合物各含有治疗有效量的活性组分。
权利要求
1.式I化合物，包括其可药用的盐 其中A是亚甲基或-O-；B是亚甲基或-O-；g是0、1、2、3或4；R1表示a)卤素，b)含有1-3个碳原子的烷基，该烷基任选地被一个或多个卤素取代，c)含有1-3个碳原子的烷氧基，该烷氧基任选地被一个或多个卤素取代，d)含有1-3个碳原子的烷硫基，该烷硫基任选地被一个或多个卤素取代，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)羟甲基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧羰基，k)各自任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基，l)各自任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基N-取代的氨磺酰基或氨磺酰甲基，m)任选地被一个或两个各含1-3个碳原子的烷基取代的氨基；或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环，当g是2、3或4时，R1所表示的取代基可以相同或不同；R2是氢、含1-3个碳原子的烷基、或者含1-3个碳原子的烷氧基；R3和R4相同或不同，它们是氢、含1-3个碳原子的烷基；U是含1-3个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；Q表示式IIa、IIb或式IIc的二价基团 其中V是一个键或含有1-3个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；V′是含2-6个碳原子的亚烷基链，该亚烷基链任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；X是含0-2个碳原子的亚烷基链，X′是含1-4个碳原子的亚烷基链，条件是X和X′中碳原子的总数合计为3或4；R5是氢或含1-3个碳原子的烷基；以及T表示芳基，该芳基任选地含有一个或多个N原子，并且该芳基任选地被一个或多个选自卤素、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、或多卤代烷基的取代基取代，或者T表示苯并[b]呋喃基或苯并二噁烷基，条件是当A是-O-时，T不是2-嘧啶基。
2.如权利要求1所要求的式I化合物，其中A是-O-。
3.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中B是-O-。
4.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中g是0、1或2。
5.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R1表示卤素、含1-3个碳原子的烷基、含1-3个碳原子的烷氧基、羟基或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环。
6.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R1表示甲氧基、氟、氯、羟基，或者两个毗邻的R1基团与和其相连的碳原子一起形成稠合的苯并环。
7.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R2是氢或含1-3个碳原子的烷基。
8.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R3和R4相同或不同，它们是氢或甲基。
9.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中T是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、苯并呋喃基、1，4-苯并二噁烷基或喹唑啉基，所有这些基团任选地被甲氧基、三氟甲基或卤素取代。
10.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中T是2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、苯基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基、1，4-苯并二噁烷-5-基或4-喹唑啉基，所有这些基团任选地被甲氧基、三氟甲基或卤素取代。
11.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，其中R5是氢或甲基。
12.如前面任何一项权利要求所要求的式I化合物，所述的式I化合物是N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(喹唑啉-4-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙二胺；N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；7-{N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基甲基]氨基甲基)-5，6，7，8-四氢萘-1-醇；N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)-1-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-(1-苯基哌啶-4-基)甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-4-基]甲胺；1-[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基]-N-(2-甲氧基苯基)甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N′-(2-甲氧基苯基)-1，3-丙二胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(6，7-二氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(5-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]-N-(萘[1，2-b]二噁烷-2-基甲基)甲胺；1-[1-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基)哌啶-4-基]-N-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)甲胺；N-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；N-(8-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；及其单个对映体、外消旋体或其它对映体混合物形式的可药用盐。
13.如权利要求12所要求的式I化合物，所述式I化合物是(S)-(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；(R)-( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲胺；(-)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐；( )-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-1-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲胺二盐酸盐。
14.药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式I化合物与可药用的稀释剂或载体。
15.治疗抑郁、焦虑、精神病、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调、厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大或痉挛状态的方法，该方法包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求1-13中任何一项所要求的式I化合物。
16.如权利要求15的所要求的方法，用于治疗精神分裂症。
17.如权利要求14的所要求的方法，用于治疗焦虑。
18.如权利要求1-13中任何一项所要求的式I化合物用作药物的用途。
19.如权利要求1-13中任何一项所要求的式I化合物用作药物的用途，该药物用于治疗抑郁、焦虑、精神病、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调、厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大或痉挛状态。
20.如权利要求1-13中任何一项所要求的式I化合物用于制备治疗下列疾病的药物的用途，所述疾病包括抑郁、焦虑、精神病、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调、厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大或痉挛状态。
21.制备如权利要求1所要求的式I化合物的方法，该方法包括a)式III化合物与式IV化合物反应，然后使中间体亚胺与还原剂反应，得到其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 b)式III化合物与其中Y是离去基团的式V化合物进行反应，得到其中Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 c)式VI化合物与式VII化合物进行反应，制备其中Q是式IIa基团(其中R5是H，U是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 其中Z是离去基团；d)式VI化合物与式VIII化合物反应，然后使中间体亚胺还原，得到其中U是亚甲基、Q是式IIa基团(其中R5是H，V是(CH2)n＋1，其中n是0、1或2)的式I化合物 e)式XXXIX化合物与卤代芳族化合物反应，得到其中Q是式IIb基团的式I化合物 f)式VII化合物与式XL化合物反应，得到其中Q是式IIb基团的式I化合物R5NH-V′-NH.T XLg)式XLII化合物与卤代芳族化合物反应，得到其中Q是式IIc基团的式I化合物
全文摘要
式I化合物及其可药用的盐，其中A是亚甲基或-O-；B是亚甲基或-O-；g是0、1、2、3或4；U是含1-3个碳原子的亚烷基，该亚烷基任选地被一个或多个各含1-3个碳原子的烷基取代；Q表示含有氮原子的二价基团，在治疗下列疾病中的用途；中枢神经系统疾病例如抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖、高血压、图雷特氏病、性机能障碍、药瘾、药物滥用、识别障碍、阿尔茨海默症、老年性痴呆、强迫观念与行为、恐慌发作、饮食失调和厌食、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、便秘、心率失常、神经内分泌系统失调、应激反应、前列腺肥大和痉挛状态。
文档编号C07D311/00GK1133043SQ94193808
公开日1996年10月9日 申请日期1994年9月1日 优先权日1993年9月6日
发明者F·克里根, D·J·希尔, K·F·马丁 申请人:克诺尔有限公司
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。