专利名称：(e)-取代苯乙烯类化合物及其制备方法
,恥球Zit类化德絲驗方法
狱领域
本发明涉及一禾腦勿鹏恪方法，具娜鹏)-取储m类化斜勿鹏恪方法。
背嫩
w)—树^^jt类化剖勿中wi^!性的白藜m、 ftts等^皮证明Mtm性、棚—瘤、
^m化、降inl縛多种药理樹生，因ithi亥类化^4勿Ei至引^厶、司的广^^注,是一H^物发 展前景斷七剖勿，桐可争)衞亥类化^M^M医疗用途,是医^厶、司IU7研究断總。
发明内容
本发明需要解^^支术I'。TI^樹共一种W)-聯珠2#类化^4勿，该类化斜勿W潜糊医药 用途；本发^ [共了±^化^4勿的牵恪方法，该争恪方法剝杉显和、操作简单，由3,5-二繊
甲酸遵过甲齒七、》織七、^jf、、 Wittig-Horner縮合、！^:护等步^^成。
本发明要餘诚的技术I、口TISM过以下嚇方案实鹏 W)-取條纖化i離站P式(1):
式(i)
其中r)表示膽的甲基铖3 ， 5-l氟甲絲甲醵； r2表称代的甲基铖3 ,5-l氟甲絲甲纖； 113表示*1 ^代的异離；
R4表示艰代的1-甲象引哚、2-甲|^^& 2-^*^ 4-(3 ，5-氟甲絲甲@^錄。
本发日鹏共了掘on-取條m类化顯帝恪方法。
作为所述牵恪方法的一柳^,式(i)中r1、 112均为甲基,113为^1代,r、 l-甲杂引噪；所述化^4勿为W) -l- [3" (1-甲麥引口菊]-2- (3 ,5-二甲f(^) m ， M^^劲吓:
其争恪方法鄉以下的步鋼鹏亍 al 3 ，5-二甲f^甲豳旨Al的縱
3 ,5-二M^甲酸、办J^t^甲、顿彫盼，彭鹏，、)敲t^l二甲酯，)敲口完毕后升温回 流，TLC监测，^Z繊沐，ZJl^旨靱，水先，干燥，秘虑，tl^餘脂體晶，得产物Al ; bl 3 ，5"二甲f^鴨Bl的縱
Al和力J^J^齢，形離，同时i!AN2 ，纟K^至0 。C附口入氢化雜里，TLC监测，鹏 完毕后勵Pt,Na孤水練,分出有丰脤,，干燥，迆虑，方緣，得白色,物B1 ; cl 3，5"二甲W^C1的螩
Bl与二氯甲膨盼，降温，—20 ~20 。C时)敲口S0Cb, 5敲口完毕后升體^^Z , ILC鹏宗监测， 腿完毕后处理,将舰液歸脉中，獬，分出有鹏,掀，干燥，幼虑,繊辱产物C1 ; dl 3 ,5—二甲^^^^^，D1
Cl、亚嫩三ZJ彰险，淑谷130 ~170 。C力舰流，ILC监测，舰完毕后細辱产物D1 ; el (m-[Ml-甲劍柴〗-2-(3 ， 5-二甲fM)溯l的驗
Dl、四氢吹喻险譜，ilAN2保护，浙淋温，-20 20 。C糊口入NaH，,，勵口l-甲基
吲口iH-甲,四氢吹卩薪容液，働口完毕后升温欧流，nr监测，te完毕后力沐，乙酸乙酯執，
氷先，干燥,秘虑,方纖淡黄繊潮嫩，经蹈膽产品El 。作为帝恪方法的另一柳院，所叙(I)中R1、 R^甲基，W为异離，W为i-甲染引噪；所
述化剖勿为W) -1- [3" (1-甲基引口菊]-2- (3 ， 5-二甲ff^-异^ m ， ^^#^劲吓
COOH COOMe COOH
其争恪方法鄉以下的步鋼鹏行 a2 3 ，5-二甲f^甲繊A2的縱
3 ,5-二^^甲酸、^feK碳総甲、兩彫险，, i敲t^^二甲酯，働口完毕后升温回
流，tijC监测，鹏^"加水，mzj旨靱，7Ki先，干燥,秘虑，t(^豁U后體晶，得产物A2;
b2 3 ,5-二甲,-异^^甲酸B2的审恪
A2、 80>/。^ 睑，力嚇至回流，形訪敲晚彌，1LC监测，舰完毕后矩里，将^i缀爰 MA^k中，析出雕,掛虑，将漱并te中li,干激辱产物B2 ; c2 3 ， 5"二甲f^-异^^鴨C2的縱
B2、力J^鹏险，形離，同时i!AN2 ， ^glf至0 。C^口Aiti^氢化雜里，TLC鹏宗监 测。鹏完毕后)敲Pt, Na孤;^M ，分出有條，7Ki先，干燥，逸虑，方緣，得白色gH^勿 C2 ;
d2 3 ， 5"二甲,-异^tD2的审恪
C2、 二氯甲^昆合，搅拌，浙^lf温，-20 ~20 。C叶滴力Pt^IE砜，滴加完毕后升至室i贩应，TIC监测，鹏完毕后;!;沐，分出有丰膽，W先，干燥，掩虑，t^激'j徵工iffe^^物D2 ; e2 3 ， 5"二甲^4-异^^^二靡2的縱 D2、亚石I^三U彰齢，力鹏流，TLC监测，舰完毕后離，得产物E2 ; f2 (^)-H3"(1-甲新I柴〗-2-(3 ,5"二甲^h异^M) Z#F2 ^/^成
E2、办鹏氢吹喻险，離，駄N2保护，降温，-20 20 。C附口入NaH ，,，i敲口l-甲基 吲*3~甲,四氢吹卩薪容液，、)敲口完毕后升温回流，TLC监测，腿完毕后力沐，M^J旨棘，水 5M中r生,干燥，报虑， #淡黄辩扭潮犬液体，缀提树辱产物F2 。
作为争恪方法的第，卩l^ ，所述式(I)中R1、 y为甲基,113为*^代，y为2-甲f(M^;所 述化^4勿为(A) -l- (2-甲ft^萄_2- (3 , 5-二甲 *) r# , M^^蜘下
该化攝牵恪方法鄉、以下的步鞭,行 a3 3 ， 5-二甲f^甲麟A3的驗 3 ， 5-二^^甲酸、力JC^^I甲、顿彫齢，室^ , i敲t3gE^二甲酯，i敲口完毕后升温回 流，TLC监测，鹏繊沐，mZJ旨執,W先，干燥，掩虑，tl^激脂錢晶，得产物A3 ; b3 3 ，5-二甲f^鴨B3的审恪
A3和办J^满险，形離，同时1AN2, ^tJ^至0 。C呦口入氢化4離，TLC监测，舰完 毕后)敵Pt綱No孤^容液，分出有te ， 7城，干燥，幼虑，方緣，得白色W^物B3 ; c3 3 ，5-二甲^^C3的争恪
B3、 二氯甲惊給，降温，-20 ~20 。C时)献口S0Cl2 ，働口完毕后升趨^Z , TLC鹏监测，舰完毕后处理，将^ ,棘中， ,分爐膽，7城，干燥，幼虑，麟辱产物C3 ;
d3 3 ，5-二甲^M^二，D3的縱
C3、亚嫩三凍险，浙谷130 170'C力嚇回流，ILC监测，鹏完毕后細辱产物D3 ; e3 (m-(2-甲tt^-2-(3 ，5-二甲fM)，3的驗
D3、力K四氢吹喻)齢，辦，i!AN2保护，降温，—20—20 。C附口入NoH ,搅拌，i觔口2-甲氧 壯ttt/四氢咖,，i敲口完毕后升駟流，M监测，鹏完毕励沐，虔ZJ旨執,水先 至中t生，干燥，秘虑,M^辱产品E3即(A) -l- (2-甲章邀萘—2— (3 ， 5-二甲 ^) d希。
作为希恪方法的第四种^ ，式(I)中R1、 112为氢，113为*^代，114为2-^^竊；所述化剖勿 为(f) -1- (2-^^ -2- (3 ,5-二^^) m, ^^m劲吓
该化顯牵恪方法,鄉以下的步骤'l鹏行 a3 3 ，5"二甲^^甲麟A3的驗
3 ,5-二M^甲酸、^K ^、翔節齢，室i鹏，、)敲t^^二甲酯，、)敲口完毕后升M
流，TLC监测,腿^)^力沐，缀ZJ旨靱，水先，干燥,报虑，tl^餘'脂錄晶，得产物A3 ; b3 3 ， 5-二甲f^鴨B3卿洛
A3和办JlZJli险，形^t拌，同时m^vN2 ， ^$|^至0 。C呦口入氢化雜里，TLC监测，腿完毕后勵Pt綱No孤7j^液，分出有條，W先，预，幼虑，方線，得白色@#^物B3 ;
c3 3 ，5-二甲f^^C3 W恪
B3、 二氯甲惊险，降温，-20—20 。C时)敲口S0Cl2, i敲口完毕后升丝^&a ， TLC鹏宗监测， 舰完毕后艘，将^ia飾财，鰣，分出有鵃,掀，干燥,幼虑，方緣得产物C3 ; d3 3 ， 5-二甲 ^^二激3的审恪
C3、亚石嫩三^,，淑谷130 17(TC力鹏流，1U:监测，舰完毕后細辱产物D3 ; e3 W) -l- (2-甲f^ -2- (3 ， 5-二甲fM) Z#E3的驗
D3、办鹏氢吹喻)t給， , i!an2保护，降温，—20 ~20 。C糊口入NqH , ，〗敲口2-甲氧 务卜# 1四氢吹喻驗，纟敲口完毕后升温回流，TLC监测，鹏完毕后她，缀，執,M: 至中^ ，干燥,报虑， #产物E3 ;
f4 0)-1-(2-^^-2-(3，5-r^^)ZJtF4^li洛
E3、 Ptb^Mti給，150 ~230 。C力嚇，TLC监测，腿完毕后加水，ZJt^J旨靱,水先，干 燥，秘虑，繊辱产品F4。
作为牵恪方法的第五柳I^，所述式(I)中R1、 r2为甲基,R3为异離，R4为2-甲^^織；所 述化，为0 ) -l- (2-甲f^ -2- (3 ,5-二甲,-异^M) Zif ，赂鹏劲吓
<formula>formula see original document page 21</formula>a5 3 ，5-二甲f^甲^A5的縱
3 ,5-二^^甲酸、^K碳驗甲、顿彫险，彭鹏，谳t^^二甲酯，、)敲口完毕后升温回 流,TLC监测，舰^^加7K ， m^旨靱，氷先，干燥,掛虑，tl^叙'」后彭吉晶，得产物A5 ; b5 3 ,5"二甲f^-异^l^甲酸B5的縱
A5、 8讽M^险,力皭至回流，形舒献晚鵷，TIT监测，舰完毕后处理，将Ki^液缀爰 倾A^Ji中，析出雕，描虑，将漱并te中性，干激辱产物B5 ; c5 3 ， 5-二甲^^h异^^甲醇C5的争恪
B5、办Jt^i险，形離，同时it^vN2 ， ^^1^至0 。CH^口入氢化雜里，TLC鹏宗监测，反 应完毕后i敲Pt綱Na孤7j^液，分出有條，相先，干燥，幼虑，方緣，得白色gf^物C5 ; d5 3 ， 5"二甲,-异^^tD5的争恪
C5、 二氯甲銜昆合，搅拌，浙^f温，-20-20 。C时滴力P^t3E砜，i敵口完毕后升至室5贩 应，TLC监测，鹏完毕后力沐,分出有丰脤，水先，干燥，秘虑， ^餘'」徵工;^^#^物D5 ; e5 3 ， 5"二甲 ^ ^二激5
D5、亚^I^三ZJ彰齢，130-170 。C力嚇，TLC监测，舰完毕后，得产物E5 ; f5 W) (2-甲f^-2-(3,5"二甲^h异^M)^ltF5的帝洛
E5、办鹏氢P夫喻t給，獬，it^N2保护，降温，-20 -20 。C附口入NaH ， ，)敲口2-甲氧
条i-M^J四氢吹喻溶液，5敲口完毕后升温回流，tijC监测，舰完毕^沐，乙酸n旨靱，^先
至中性，干燥,报虑, #淡黄付^^^体，经才接树辱产品F5 。
作为牵恪糸确第7^tP^ ，式(I)中R1、 112为氢，113为异離,R、 2-甲f^錢；所述化 ^t为G ) -1- (2-甲f^萘-2- (3 ,5-二 ^ m ， ^^!^劲吓
<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
该化細牵恪方法撫以下的步卿鹏行 a5 3 ， 5-二甲f^甲麵A5的縱
3 ,5-二M^甲酸、力J^^甲、顿彫险，彭鹏，働t^^二甲酯，働口完毕后升駟 流，HjC监测，鹏^^力沐，缀^J旨靱，W先，干燥，掛虑，tl^豁U后t^晶，得产物A5 ; b5 3 ,5"二甲^t-异^^甲酸B5 ^f)膝
A5、 8W6^i睑,力嚇至回流，形舒敲晚離，ILC监测，腿完毕后处理，将^Zii鎩 倾W/沐中，析出雕，报虑，将漱并te中性，干激辱产物B5 ; c5 3 ， 5-二甲f^h异^^甲醇C5的縱
B5、办Jl满险，形離，同时i^vN2 , ^^1f至0 。C呦口入氢化镞里，ILC職宗监测，反 应完毕启敲Pt綱Na孤^iM,分出有條，W先，干燥，幼虑，方緣，得白色^^物C5 ; d5 3 ， 5"二甲^Hl-异^mD5的縱
C5、 二氯甲節昆合，撹拌，)/J<Slf温，-20-20 。C叶滴力Pt^E砜，勵口完毕后升至室5贩 应,TK监则，舰完毕后力沐，分出有條，W先，干燥，秘虑，^1^線诉髮工#&^#^物D5 ; e5 3 ， 5"二甲f^-异^^^二靡5的縱
D5、亚石j^EZJ彰齢，130-170 。C力鹏流，TLC监测，舰完毕后離，得产物E5 ; f5 (m-(2-甲f^-2-(3 ， 5-二甲f^-异^^) ，5的驗
E5、办鹏氢吹喻齢， ， i!an2保护，降温，—20 ~20 。C附口入NaH , , i敲口2-甲氧 务1-M^四氢吹喻溶液，、)献口完毕后升温回流，TlJC监测，鹏完毕后加7k ， Zto旨執，水先至中性，干燥，抽滤，M^辱淡黄辩扭潮^i体,经fel樹辱产物F5 ;
g6 W) -l- (2-甲f^ -2- (3 ,5":z^i^-异^^) Z#G6的縱
F5、 口tl^M^鹼，150-230 。C力嚇，TLC监测，鹏完毕^沐，乙酸2J旨執,^先，干 燥,秘虑,麟，经蹈鹏得产品G6 。
作为帝恪方法的^b柳綻，所述式(I)中R1、 1^为氢，R3为异離，W为4- (3 ， 5-氟甲基 苯甲i^錄；所述化賴勿为0 ) -1- [4- (3 ,5_1氟甲絲 苯-2- (3 ,5-二,-异^^m,縣鹏劲吓
<formula>formula see original document page 24</formula> 该化備希'脇,以下的步鋼鹏亍
a7 3 ， 5"二甲^^甲纖A7的縱3 , 5-二^^甲酸、^Kt^甲、糊彫睑，彭M^ , i敲t^l二甲酯，、)敲口完毕后升温回
流，TLC监测，舰^"力沐，mU旨執，掀，干燥，报虑， ~激'」后餘晶，得产物A7 ; b7 3 ， 5"二甲f^-异^^甲酸B7的縱
A7、 8鹏^ 险，力嚇至回流，形訪敲晚鹏，TLC监测，舰完毕后处理，将^Zi^缀爰 MA^K中，析出 ，秘虑，将漱并te中性，干激辱产物B7 ; c7 3 ， 5-二甲f^4-异^^鴨C7的赂
B7、力J^J^盼，形離，同时it^N2 , ^t^至0 。C0t(j口入氢化雜里，TLC监测，腿完 毕后勵Pt自No2S04水容液，分出有;R1,氷先，干燥，迆虑，M ，得白色 #^物C7 ; d7 3 ， 5-二甲f^h异^^D7的縧
C7、 二氯甲節昆合，搅拌，浙^lf温，-20-20 。C叶滴力Pt^E砜，、)敵口完毕后升至室》贩 应，TLC监测，鹏完毕后;(j沐，分出有條，W先，干燥,掩虑，Mi叙诉髮Jilffe^,物D7 ;
e7 3 ,5-二甲f^4-异^^^二ZJlE7糊洛
D7、亚石i^三a彰齢，130-170 。C力嚇，1LC监测。鹏完华jtff得产物E7 ;
f7 G5")-l一(4-甲i^)一2-(3 ， 5—二甲,-异^M) Z#F7的争恪
E7、力鹏氢P夫P敲給，微，m^N2保护，,显，-20 ~20 。C附口入NoH ,微，〗敲欧寸甲氧 銶甲醛，i敲P完毕后升齡回流，IIC监测，舰完毕后力沐，乙酸ZJ旨靱，氷先，干燥，抽 滤，方緣，得产物F7 ;
g7 C )-l-(4-^^)-2-(3，5":r^h异^^)，7糊洛
F7、 ，^ktti給，150 ~230力嚇，TLC监测，舰完毕后力沐，淡^旨靱,水先，干燥， 掩虑,繊辱产物G7;
h7 W)-l一[4一(3 ,5-^H氟甲絲甲g^)苯-2-(3 ， 5-r^4-异^M) Z#H7的制
备
G7、 mZJ彰盼，i献口 3 ， 5-1氟甲絲甲酰氯，室^|# ， TLC监测，舰完毕l^叙ij, 據析储得产品l作为牵恪方法的第/W神院，所述式(I)中Rt为3 ， 5-氟甲，甲 ， 112为氢，if为异丙 基,W为4- (3 ,5-l氟甲絲甲i^)錄；所述化賴勿为(门-1- [4- (3 ,5-1氟甲絲甲酰 繊菊-2- [3-,-异膝5- (3 ， 5-^E氟甲絲甲M^)苯m ， ^^fi劲吓
COOH COOMe COOH
该化鍋腸法總误以下的步骤鹏行 a7 3 ,5-二甲f^甲纖A7镧洛
3 ， 5-二M^甲酸、力J^^甲、顿節险，彭鹏，〗献t^^二甲酯，谳口完毕后升鮰 流，TIT监测，te^^力沐，mZJ旨棘，水先，干燥，秘虑，t^凝U后t^曰曰，得产物A7 ; b7 3 ， 5-二甲f^4-异^^甲酸B7的审恪
A7、 8W^W盼，力嚇至回流，形訪敲晴彌，TLC监测，舰完毕后处理，将^Z液鎩 MA27脉中，析出雕,秘虑，将漱并fe中性，干激辱产物B7 ;c7 3 ， 5"二甲^4-异^^甲醇C7的縱
B7、 ^KZJ^給，形離，同时軌N2 ， ^Sf至0 。C瞅口入氢化雜里，TIT监测，舰完
毕后〗敲Pt綱No2S(VK^液，分出有丰服，加先，干燥，幼虑，方線，得白色,物C7 ; d7 3 ， 5"二甲f^4-异^^tD7的审恪
C7、 二氯甲銜险，搅拌，水^f温，-20 ~20 。C叶)觔Pt"fclE砜，滴加完毕后升至室i贩 应，TLC监测，舰完毕励沐，分出有木脤，W先，预，掄虑，tf^叙'J傑工^t^^物 D7 ;
e7 3 ,5"二甲^r4-异^^SM二ME7的縱
D7、亚石Ht三^f彭睑，130 17(TC力嚇，TLC监测。te完毕后处理，)j^5^tt^亚
嫩三ZJ旨，乘,E7 ;
f7 (f)-l一(4-甲^M)-2—(3 ， 5-二甲^Hh异^^) Z#F7的审恪
E7、力X0氢P夫喻〕齢， ， iEKN2保护，降温，—20 20。C附口入關，,，、)敲欧寸甲氧
絲甲醛，谳口完毕后升齡回流，TLC监测，te完毕励沐，m^J旨靱，W先，干燥，抽
滤，方緣，得产物F7;
g7 (m-(4-^M)-2-(3 ， 5"JT^h异^M) Z#G7的縱
F7、 Ptb^M^齢，150-230 。C力P^ ， TK监测，te完毕后力沐，乙酸ZJ旨執,加先，干
燥，掛虑,繊产物G7;
K8 W)-l一[4一(3 ，5-^H氟甲絲甲g^)菊一2-[3"^h异^"5-(3 ，5-KE氟甲基
苯甲tW菊醇8的縱
G7、 m靡齢，働口3 ， 5-氟甲絲甲酰氯，彭鹏，TLC监测，鹏完毕繊激U ，
據析储得产品K8。
作为牵恪方法的第W中P院,所述式(I)中R1、 112为3,5-氟甲絲甲驢，，R、#^ ， R4 为4— (3 ， 5-氟甲絲甲|^) ;所述化^4勿为W) —1- [4- (3 ， 5—氟甲絲甲i^) 葡-2-[3 ,5-二(3 ,5-^S氟甲絲甲i^苯m ， ^^^劲吓<formula>formula see original document page 28</formula>
该化顯牵恪方法撤拟下的步鋼鹏行 a9 3 ，5"二甲^^甲纖A9糊洛
3 ， 5-二^ 甲酸、办J^^甲、顿欧齢，彭鹏，i敲tJ ^^二甲酯，纟敲口完毕后升温回 流，TLC监测，鹏繊沐，m^I旨靱，W先，干燥，报虑，tl^激'J后難晶，得产物A9 ; b9 3 ，5-二甲f^鴨B9的縱
A9、，形離，同时i!AN2 , ^m^至0 。C0t!j口At化雜里，TLC监测，鹏完 毕后、)献Pt, No2S04水容液，分出有條，W先，干燥，幼虑，方緣，得白色S^物B9 ; c9 3 ,5-二甲f^"溴C9的驗
B9、 二氯甲痴齢，降温，-20~20 。C时)敲口PBr鹏驗，谳口完毕后升趨鹏，TLC跟踪监测，舰完毕后处理，将^M,沐中， ,分出有條，水先，干燥，幼虑，麟辱产
物C9;
d9 3 ，5"二甲^^I^二瑰D9W洛
C9、亚嫩三il縱，淑谷130 170 。C她，TLC监测，舰完毕后細辱产物D9 ; e9 WH-(4-甲f^)一2-(3 ， 5"二甲f^) Z#E9的审恪
D9、办鹏氢吹喻齢，i!A緣护，， -20 ~20 。C以下加入腿，,，働树甲氧
絲甲醛，〗敲口完毕后升魅回流，in:监测，鹏完毕后力沐，m乙酯靱，*先，干燥，#>虑，
麟,體敲滩黄色,9;
f9 (m-(4-^^)-2-(3，5":r^^)ZJtF9的驗
E9、 口tb^tHb险，150-230 。C力嚇，1LC监测，鹏完毕后力沐，M^J旨棘,W先，干 燥，报虑,麟辱产物F9;
g9 W)-H4-(3 ，5"^H氟甲絲甲tW菊一2-[3 ，5—二(3 ， 5"^Z氟甲絲甲t^) 苯Z#G9齡成
F9、 二氯种効口Ai险,力口AE虛，i敲口 3 ,5-^H氟甲銶甲酰氯，彭鹏，1LC监测， 鹏毕后处理，MI^去激'J,腺鹏得产品G9 。
本发明M^^J新化^勿丰富了W)-取^^^t类化^4勿的种类，其牵恪方法翻牛温和、衝乍 简单，产品縣潜糊,途。
本发明预将结合具体娜微一摊喊明。
細l
W) [3" a-甲新l柴]一2- (3 ， 5"二甲^M) ^^^审洛方法 G ) -1- (l-甲象引嘲]-2- (3 ， 5-二甲fM) ， ^!M站吓式<formula>formula see original document page 30</formula>
其腸法鄉以下的步卿,行
al 3 ，5-二曱f(^甲纖Al的縱
3 ,5-二^^甲酸20. 00 g , ^&^碳1^甲100 g ,顿同200 ni力口AI'J500 ni四口^f瓦中，室温
，';敲ti5i^二甲酯，')敲口完毕后升鮰流，tlc监测。鹏^)t力沐，mzj旨靱，氷先，干
燥。报虑，^!^凝脂重结晶，得产物Al 20. 80 g 。收率81. 73% 。 bl 3，5-二甲f^鴨Bl糊洛
在500 ml四口火效瓦中加7vli步胸辱Al和200 mL办J^M,形離，同时i!AN2 ， 至 0 。啡Aiti^氢化雜里，TLC监测。舰完毕后i敵Pt綱織7繊，分出有條，7城， 干燥，幼虑，方镳，得白色gH^1勿Bl 16. 76 g ，收率94% 。
cl 3 ,5"二甲 ^ 1的带洛
上步辦辱Bl与二氯甲烷170mL力口A^250 mL四口^f瓦中，降温，-20~20 。C时)敲口S0Cl2(0. 2 mol) 15. 00 iri ,')敲口完毕后升體i， ， TLC卿宗监测，腿完毕后矩里，将^Z^倾A^7JC中， 亂分出有條，瓶干燥,幼虑，麟辱产物C1 15.24 g，收率76。/。。
dl 3 ，5-二甲f^^i^二，Dl的驗
上步戶刑辱C1与亚^^三^J旨15.43 mL力口A^100 mL单口瓶中，淑谷130 170。C力t^ ，TLC监测，舰完毕后^E得产物Dl 16.40 g ,收率84% 。
el C^) [3-(l-甲網柴]-2-(3 ,5-二甲^M) Z#E1的縱
取D1 0. 3 g ，与四氢吹喃5 raL力口入50 mL四口大賴瓦中， , i!AN2保护，〕/J^ff温，-20 ~20 。C附口入NoH 0. 08 g ，, ， S敲口l一甲麥引t3"甲,四氢p夫喻容液5 mL(含l-甲麥引口JH—甲醛 量为0.1 g),勵口完毕后升温回流，TLC监测。舰完毕后她，乙酸ZJ旨棘,掀，干燥，报虑， ^^得淡黄^^f翔犬液体，经fel才刑辱产品El ， 0.12 g ,收率66. 67% 。 HNMR(500MHz，CDa3) ^pm)(5: 3.818(s,3f^，3.867(s,6^,6383(s, l印,6,702(s,2^,7.03:^7.065(d, l印，723K7363(m,对， 7.993^8.呵d,吗。
糊2
W) -1- [h (l-,l嘲]-2- (3 ， 5-二甲,-异^M) Z^城腸法 (A)-HH1-甲麥引柴H-(3,5-二甲,-异^M) ^f勾劲吓其牵恪方法，鄉以下的步鋼鹏行
a2 3 ，5-二甲^^甲麟A2的争洛
3 ， 5-二M^甲酸20. 00 g ， ^bK碳酸,100 g ,顿同200 ni力口ASU 500 mL四口*賴瓦中，室温
,,、)敲^!^二甲酯，〗敵口完毕后升温回流，TLC监测。舰^"力沐，乙酸2J旨棘，7Ki先，干 燥。报虑,tf^激U后重结晶，得产物A2 , 20. 80 g 。收率81. 73% 。 b2 3，5-二甲,-异^^甲酸B2的fi恪
上步旅辱A2与80/。^^210 mL力口AiU 500 mL的四口;^f瓦中，力嚇至回流，形訪献晚 9. 30 mL , TIX:监测。舰完毕后处理，将^Zit缀tMA^K中，析出雕，掩虑，将漱并魅中 性，干嫩辱产物B2 19.43 g 。收率85% 。
c2 3 ， 5"二甲f^-异^^甲醇C2的縱
在250 ml四口^f瓦中加Aii步照辱B2和200 mL办J^M ，形爾，同时^vN2 ， ^^Jf至 0 。C附口AittMj氢化雜里，TLC卿宗监测。舰完毕后i敲Pt娇i^j No2S04浙容液，分出有;Rt,水 洗，干燥，幼虑，方緣，得白色II1^^物C2 18.21 g ，收率94% 。
d2 3 ， 5"二甲,—异^tD2的审恪
上步胸辱C2与二氯甲烷180 ni力口Ai卿口^f瓦中， ，水^lf温，—2(H0 。C时)敲曦^3E 砜9.5 ni,勵口完毕后升體i鹏，TLC监测。te完毕后力沐,分出有禾脤，加先，干燥，秘虑， tl^凝'j徵工iffe^^物D2 17.10 g 。收率86. 5讽。
e2 3 ， 5"二甲^h异^^l^二ZJlE2 ,恪
上步洲辱D2与亚^il三rJ旨15mL力口A^100mL单口圆;l^f瓦中，130~170 。C力皭，TLC监测。 鹏完毕后齦，得产物E2 ，重量为24. 33 g ，收率98. 29% 。
f2 (m-[Xl-甲對l柴]-2-(3 , S二甲^4-异^^) ，F2^Ji步洲辱E2 0. 65g ，与^7鹏氢吹喃5 mL加入50 mL四口火賴瓦中，辦，ilAN2保护，降 温，—20—20 。C附口入麵0. 08 g ， ，〗敲口 l-甲麥引口iH—甲,四氢P夫喻容液5 ni (l-甲麥引哚 -3-甲^f:为0.1 g) ， i献口完毕后升^HI流，TLC监测。鹏完毕后加水，乙酸ZJ旨靱，xKi轾 中t生，干燥，秘虑，方^t得淡黄付扭潮大液体,经ttl树辱产品F2 0.43 g ,收率68. 2W 。
0 ) (2-甲 -2- (3 ， 5-二甲f^) m鹏恪方法 (A)-1-(2-甲*^萄-2-(3 ， 5-二甲 ^> m ,辯勾如下式
其腸法鄉以下的步骤鹏行 a3 3,5"二甲f^甲咖A3的驗
3 ， 5-二^$甲酸20. 00 g ， ^;J^^i甲100g ，顿同200 raL力口MU 500 mL四口*賴瓦中，室温 鰣，i敲f^^二甲酯，i敲口完毕后升温回流，1LC监测。舰^^7沐，mZJ旨棘,水先，干 燥。秘虑，t^凝脂錢晶，得产物A3 20. 80 g 。收率81. 73% 。
b3 3，5-二甲f^,3的縱
(^)-1-(2-甲f^萄-2-(3
5-二甲f^) m的合J5^m劲吓:在500 ml四口^f瓦中加7vh步洲辱A3和200 mL无水乙醚，形,，同时通入N2 ,温辦至 0 。C^口Aitl^氢化镞里，TLC监测。舰完毕后、)敲Pt綱Na2S0^J^液，分出有條，W先， 预，幼虑，方緣，得白色1I^物B3 16. 76 g ，收率94% 。
c3 3 ,5"二甲^MC3卿洛
上步脷辱B3与二氯甲烷170mL力口Aiij250 mL四口^f瓦中，降温，—20~20 。C时)敲口S0C12(0. 2 mol) 15. 00 mL ，、)敲口完毕后升兹^^Z ， TLC鹏宗监测，舰完毕后处理，将鹏液M^/J^中， 獬,分出有櫞，瓶干燥,幼虑，麟得产物C3 15. 24 g ,收率76% 。
d3 3，5-二甲^^i^二ZJ旨D3的縱
上步所得C3 ,与亚石ll^三^J旨15.43 mL加Afj100 mL单口瓶中，〗招谷130~170 。C力P^ ，TLC 监测，舰完毕后ME得产物D3 16. 40 g ,收率84% 。
e3 C5") -1- (2-甲^^1 -2- (3 ， 5"二甲f^) ，3的縱
^Ji步洲辱D3 5. 00 g ，与^;KH氢P夫喃25 mL加入100 ni四口^f瓦中，離，i!AN2保护， 降温，—20~20 。C0t!]口入NaH 1.64 g ,辦，、)敲口2-甲緣l一^i^四氢吹喻練20 ni(含2—甲 敏1-鍊2. 00 g)，;敲口完毕后升温回流，TLC监测。鹏完毕后;d沐，mZJ旨靱，W娃 中性，干燥，掛虑，^^得产品E3 2. 80 g ，收率81.鄉。
媚4
(m-(2-^^-2-(3 ，5":2^^)ZJt诚驗方法
0 ) -1- (2-^*翁-2- (3 ， 5-二M^) m ，對敏吓式
<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
仏)—1-(2—^^-2—(3 ， 5—二^ ) 恪方法，与穷綱3的争]^方法相比，只是于 步骤e3后增加了以下步骤
f4 0) -l- (2-^^ -2- (3 ， 5-r^^) ，4的縱
取e3步洲辱E3 0. 30 g ，与卩tb!feMikl. 00g加AI惮口火賴瓦中，150-230 。C力嚇，TLC监测。 舰完毕^沐，m^J旨靱，W先，干燥，秘虑， 才il析^^得产品F4 0.1 g ，收率 38.46% 。
^ NMR(500M^ , ODCl3) (ppm) <5 : 4.896(s ，刑，7.胁7.130(q ,冯，7H7.172(d ,对， 7331 7361(t，2F^，7.432~7.462(t,2^,7.692 7.708(d，2H)，7.764~7.795(t，4H)。
鄉5
W) (2-甲f^ -2- (3 ， 5"二甲,-异^M) m鹏洛方法
(m-(2-甲^ -2-(3 ， 5-二甲,-异]^) m,娜口下式
<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>
，
1—(2—甲fi^萄一2-(3 ， 5-二甲,一异1^) m^牵恪方法總误以下步骤ilM^行'. a5 3 ,5"二甲f^甲纖A5的审洛
3 ,5-二^^甲酸20. 00 g , ^feK碳^^甲100 g ，丙酮200 ni力口ASU 500 mL四口》賴瓦中，室温 ,,谳t^t二甲酯，〗敲口完毕后升温回流，加监测。舰^^力咏，乙酸ZJ旨靱,氷先，干 燥。#>虑，tl^凝'j后重结晶，得产物A5 20. 80 g 。收率81. 73% 。
b5 3，5"二甲f^h异^^甲酸B5的帝洛
上步洲辱A5 ，与8咖^^210 ni力口A iJ 500 mL的四口火^f瓦中，力P^V至回流，形绍献晚彌 9. 30 mL ， TLC监测。秘完毕后处理，将^Z^缀f^A^R中，析出雕，秘虑，将漱M^中 性，干激辱产物B5 19.43 g 。收率85% 。
c5 3 ， 5-二甲^4-异^^甲醇C5的审恪
在250 ml四口火M瓦中加Mi步胸辱B5和200 mL,形灘，同时i!an2 ， ^^If至 0 。C附口Aitl^氢化繊，HjC鹏宗监测。舰完毕后、)敲Pt綱禍7繊，分出有條，水 洗，干燥，幼虑，方緣，得白色雕C5 18.21 g，收率94°/。。
d5 3 ， 5"二甲flr4-异^^D5的帝恪
上步辦辱C5与二氯甲烷180 mL力口M卿口激瓦中， ，水^lf温，-20 ~20 。C时)敲曦t^ 砜9. 5 ni ，働口完毕后升至彭鹏，ILC监测。舰完毕后力沐,分出有條，W先，干燥,秘虑， tf^叙'Jf髮工^tl^1勿D5 17.10 g 0收率86. 50% 。
e5 3 ,5"二甲f^-异^^^二mE5的縱
上步辦辱D5 ，与亚石H^三ZJ旨15 mL力口A^J100 nl单口圆傲賴S中，130 — 170 。C力嚇，ILC监 测。秘完毕后離，得产物E5 24. 33 g ,收率98.29% 。
f5 W) -l- (2-甲 ^ -2- (3 ， 5"二甲f^4"异^S^ ，5的縱^Ji步胸辱E5 5. 00 g ,与^7jC四氢p夫喃25 mL力口入lOO mL四口^f瓦中，搅拌，i!AN2保护， 降温，-20~20 。C附口入NaH 1.64 g ， ,i敲口2—甲f^l-f^]四氢吹喻溶液10 mL(2—甲錄 #^*为2. GO g) , 5献口完毕后升温回流，1LC监测。鹏完毕励沐，m^J旨靱，W轾 中性，干燥,报虑，^t得淡黄辩占搠大液体,经冲i^树辱产品F5 ,重量3.1 g ，收率79.49% 。 'H NMR(500MF^ ， CDa3) —) <5: li05^1520(d, 6H), 3.799^3.877(m,,, 4.000(s ，妈,4.066(s, 3巧， 6W9(s , 2H), 7259^7292(d , l巧，T378^7396(d ，刑，7.472 7501(t, 1H), T591 7.621(t, 1H), 7.胁雨(d，叫7.868^7戮q,刑,8.42K8.438(d,吗。
(m-(2-甲f^-2-(3 ， 5":z^4-异^)，诚驗方法
(m-(2-甲錄萄-2-(3 ， 5-二,-异^M) m ,對站吓式:
其,恪方法与^fe(列5相比，只是fi^骤f 5后增加了以下步骤:g6 (A)-l-(2-甲*^)-2-(3 ,5-:r^4"异^0 Z#G6的縱
取f5步洲辱F5 0. 30 g ， p比p^M^ 0.96 g力口AI惮口火賴瓦中，150—230 。C力P^, TLC监测， 舰完毕后力沐，mZJ旨靱，氷先，干燥,秘虑，方緣，经ttl析分离得产品G6 0.16 g ， 收率56,0咖。iHNMR(500M^,CDa3)^pmV : 1.鉴l.卿,6H),L553(s,3咏3.473^3529(m, 吗,4853(s，2^，6,915(s，2^，7,406(s, lH),7.473~7503(t,时,7574^扁(t, lH),7.643^7.723(q,2H), 7.932 7.948(d, 1H), 8.133^8.149(d， l印。
糊7
,H4-(3 ， 5"^H氟甲絲甲i^)苯-2-(3 ， 5-r^t-异^^) ZJt絲审恪方 法
⑧-1- [4- (3 ， 5-氟甲絲甲菊-2- (3 ， 5-二^^-异^ Zjf,嫩吓式
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
该化，(力-1-[4-(3 ， 5-^H氟甲絲甲W^)苯-2-0 , 5-二 ^-异 ^)誦制
备方法娜以下的步鋼鹏行
a7 3 ， 5-二甲f^甲^g旨A7的审洛
3 ,5—二^^甲酸20.00 g ，^&7j^lM甲，顿同200 mL力口Afj500 mL四口;M瓦中，室^W, i敲t^t二甲酯，i敲口完毕后升温回流，TIT监测。舰^^力沐，MU旨棘，W先，干燥。 秘虑， ~激脂1^晶，得产物A7 20.80 g 。收率81. 73% 。
b7 3 ,5"二甲^^h异^^甲酸B7的驗
上步洲辱A7 ，与8讽^^210 mL力口A^j 500 mL的四口;^f瓦中，力嚇至回流，形訪献晚離 9. 30 mL ， TLC监测。鹏完毕后处理，将^Z^缀鈔^A^肿，析出雕,报虑，将激并fe中 性，干激辱产物B7 19.43 g 。收率85% 。
c7 3 ， 5-二甲f^4-异^^鴨C7鲷恪
上辨屑辱B7和200 rri力J^m,形離，同时i!AN2 , ^tlf至0 。C晰口Aitl^氢化铝 锂，TLC监测。舰完毕后勵Pt綱Na孤7繊，分出有禾脤，7j^先，干燥，幼虑，方緣，得白 色雕C7 18.21 g ，收率94%。
d7 3 ， 5-二甲,-异^mD7的縧
上步辦辱C7 ， 二氯甲烷180 ni力口A^四口^f瓦中，,，浙^^温，—20 ~20 。C时)敲曦t^ 砜9. 5 mL ，働口完毕后升丝》鹏，TLC监测。舰完毕后力沐，分出有條，氷先，干燥,掩虑， tf^凝诉髮工^i,物D7 17.10 g 。收率86. 5讽。
e7 3 ， 5"二甲,-异^^^二，7的审洛
上步脷辱D7、亚^^HZI旨15fflL力口 单口圆/^效瓦中，130-170 。C力嘸，TLC监测。舰完毕后艘，)^raiiti^亚^M三ZJ旨，得24.33 g乘^4勿E7 ，收率98.29%。 f7 (E)-l-(4-甲 ^)-2-(3 ,5-二甲f^4-异^^) 的审洛 上步胸辱E7、 ^;Xffl氢P夫喃130 mL力口Af J 250 ni四口火賴瓦中，灘，軌^保护，降温，—20 ~
2(TC,口入NaH 6.95 g ，鰣，、)敲树甲^S^甲醛8.90 ni ，、)敲口完毕后刑魬回流，TLC监测。
腿完毕后;(/沐，mZJ旨靱,xKi先，干燥，秘虑， ,得产物F7 18.10 g ,收率81. 2W 。 g7 (m-(4-^^-2-(3 ， 5-二^t-异^^) Z#G7的驗 上步胸辱F7、 口fe^M&40. 20 g ,力口AIU ■ mL单口火賴瓦中，150 ~230 。C力嚇，ILC监测。
舰完毕后力沐，mZJ旨棘，W先，干燥,秘虑，方IM辱产物G7 11. 75 g ，收率75. 00% o h7 (m-[4-0 ， 5-KH氟甲絲W^苯-2-(3 ， 5-二^Hl-异^M) H7 ,
备
:HL步洲辱G7 0.1 g、与淡^J旨10 mL力口AfJ 50 ni四口;^f瓦中，i敲口 3 ， 5—l氟甲， 甲酰氯0,1 g ,彭M^ , ILC监测。^Z完毕tl^貌iJ ， fel析分离得产品H7 0. 09 g ,收率 47.47% 。
^NMR(500M^,CDa3)^pm)3 : 137 1388(d,6H),3.439^3.481(m,lI^，4.786(s,2^,6506(s,刑, 6胁7.呵q,刑，7217 7234(d，2^,7i41 7558(d，刑,8.151(s,lH),8,652(s,2H)。
繊8
W)-1-[4-(3 ,5-^H氟甲絲甲t^)萄-2-[3"^h异膝5-(3 ，5-^E氟甲基
苯 菊 鹏恪方法
(门-1-[4-(3 ， 5-1氟甲絲甲@^菊-2-[h^l-异膝5-(3 ， 5-^S氟甲絲甲酰
織苯m,娜吓式<formula>formula see original document page 41</formula>
所述化#(五)-1-[4-(3 , 5-l氟甲絲甲i^i)菊-2-[3~^1-异膝5-(3 ， 5-l氟 甲絲甲M^)菊纖争恪方法，与穷綱7的牵恪方法相比，,j只在于fi^骤g7后以步 骤k8:^^"骤h7 ,其中
k8 W)-l-[4-(3 ,5-^^氟甲^^甲^ 菊-2-[>^4-异膝5-(3 ，5-^H氟甲基苯甲^W苯ZJtK8糊恪
取g7步戶屑辱G7 0.1 g ,乙酸ZJ旨10mL力口A^50raL四口^f瓦中，〗敲口3 ， 5-[氟甲錄 甲酰氯0.2 g ,彭皿，TLC监测。K^完毕t^叙1」，才il析^f得产品K8 0. 04g ，收率 21. 05% 。
丄H NMR(500MHz , CDa3) 一) 3 : 13狙4Q2(d ,购，3.45(K3507(m ，吗，6.479(s ,刑， 6.86(K6.978(q,刑，722S^7242(d, 2H), 75》7546(d, 2H), 8.149^8.1邻，刑,85鄉，2H) ， 8.6712(s,冯。
誦9
W)-H4-(3 ，5-^H氟甲絲甲tW菊一2-[3 ，5—二(3 ，5-^H氟甲絲甲t^) 菊 诚腸法
仏)-H4-(3 ,5-^S氟甲絲甲W^)菊-2-[3 ，5-二(3 ,5-^E氟甲絲甲g^)菊乙 烯，對站吓式
<formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>(A)-1-[4-G ， 5-^E氟甲絲甲g^)苯-2-[3 ， 5-二(3 ， 5-l氟甲絲甲Wa苯乙 烯的帝恪方法，娜以下的步翻鹏行 a9 3 ，5-二甲f^甲纖A9糊恪
3 ,5-二M^甲酸20. 00 g ， ^feK^i甲100 g ,邴同200 mL力口A^j500 ni四口大效瓦中，室温 ， i敲t^^二甲酯，勵口完毕后升ffil流，T1jC监测。鹏^)^力沐，乙酸^J旨靱，W先，干 燥。掛虑，tf^激'j后t^晶，得产物A9 20. 80 g 。收率81. 73% 。
b9 3 ，5-二甲f^鴨B9的縱
在500 ml四口^fe中加Al步洲辱A9和200 mL ，形,，同时i!an2 ， i^lf至0
加口A^t^J氢化鞭，TLC监测。舰完毕后働Pt綱賴4棘液，分出有條，紘干 燥，幼虑，方緣，得白色@#^物B9 16.76 g ,收率9f/。。
c9 3 ， 5-二甲f^溴C9的审恪上步脷辱B9 , 二氯甲烷170 mL力口WJ 250 ni四口火賴瓦中，啭显，—20—20 。C时)敲口PBr3(0.12 mo1/ 11.40nL)的^#液25 mL , i敲口完毕后升體^^Z ， TLC鹏宗监测，舰完毕后处理，将鹏 液MA^脉中，獬，分出有;^i ， xKi先，干燥，幼虑，方^#产物09 15. 24 g ，收率76% 。
d9 3 ,5"二甲^^I^二Z^D9的縱
上步胸辱C9 ,亚石lil三ZJ旨15.43 ni力口A^j100 raL单口瓶中，淑谷130~170 。C力P^,TLC监 测，^Z完毕后^5得产物D9 16. 40 g ,收率84% 。
e9 W)-l-(4-甲f^)-2-(3 ， 5"二甲f^) ，E9的审恪
上步脷辱D9 ，^&7鹏氢吹喃160 mL力口A^四口^f瓦中，i!AN2保护，水^^温，一20 20 。C时 力口入NoH 5. 95 g ，辦，〗敵树甲ff^甲醛7. 60 raL ， i献口完毕后升魅回流，TLC监测。鹏完 毕后加水，乙酸乙酯靱，7Xi先，干燥，抽滤，旋蒸，重结晶#^黄色固体E9 13. 80 g ,收率 81. (0o 。
f9 (AH-(4-^M)-2-(3,5-:^M)mF9的縱
e9洲辱E9 ， PttF^M^59. 00 g加M'j250 mL单口^f瓦中，150—230 。C力嚇，ILC监测。反 应完毕励沐，mZJ微，M:，干燥，掛虑，方繊产物F9 。
g9 1-[4-(3 ， 5-^H氟甲絲甲^ftS)苯-2-[3 ， 5-二(3 ，5-KE氟甲絲甲g^) 菊靡9敝成
:i(Ji步洲辱F9 1. 00 g , 10 mL 二氯种划口AiU 50 ni的四口;^f瓦中，力口入O. lni三J安，i敲口 3, 5f氟甲絲甲酰氯，室，鹏,ILC监测。舰完毕后艘，M(^去激iJ 。蹈綱辱 产品G9 3. 83 g 。收率92. 00/。 。 'H NMR(500MHz ,CDa3) (ppm) (5 : 7.187(s ,l巧，7265(s , 妈,7瑪刘,7.405(3淵,7.603~7.卿刘，8瑪3咏8.675(3妈。
权利要求
1、(E)-取代苯乙烯类化合物，其结构如式(I)式(I)其中R1表示取代的甲基、氢或3，5-双三氟甲基苯甲酰基；R2表示取代的甲基、氢或3，5-双三氟甲基苯甲酰基；R3表示取代或未取代的异丙基；R4表示取代的1-甲基吲哚、2-甲氧基萘基、2-羟基萘、4-(3，5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯基。
2、 一种权利要求1所述的⑧-恥樣Zit类化^4勿的牵恪方法，期铜正在于当式U)中R1、2均为甲基R3为^l代、W为1-甲基引噪时，所述化^4勿为05")-HM1-甲麥引口菊]-2-(3，5-二其争恪方法鄉以下的步,l鹏行:al 3，5-二甲f^甲,Al的fi洛3,5-二M^甲酸、力K碳総甲、丙囀险，室^t拌，i觔t^H二甲酯，嫩口完毕后升温回流，TI￡监测，鹏^^力沐，mZJ旨靱,氷先，干燥，掛虑，tl^叙'j后錢晶，得产物Al ;bl 3，5-二甲f^甲醇Bl的縱Al和办K满齢，形騰，同时1AN2 ，〗^^至0 。C附口入氢化镞里，1LC监测，鹏完毕后親綱Na孤7嫩，分出有禾服，城，干燥，幼虑，方緣，得白色W^物B1 ;cl 3,5-二甲^^C1的縱Bl与二氯甲銜险，降温，—20—20 。C时)敵口S0Cl2 ，、)觔口完毕后升丝^^Z ， TLC鹏宗监测，鹏完毕后处理,将^a胁财，獬，分出有,，7城，干燥,纖，方繊产物C1 ;dl 3,5—二甲f^^i)i^^二ZJ旨Dl的审恪Cl、 ，im三^i彰险，淑谷130-170 。C力P^回流，TLC监则，te完毕后^E得产物Dl ;el WH-[H1-甲對I柴]-2-(3， 5"二甲f^) Z#E1的审恪Dl、四氢P夫喻船，,，i!A緣护，浙雜温，-20 20 。C附口入NaH ，灘，,-甲基吲，卜甲,四氢吹卩薪容液，i敲口完毕后升温回流，TLC监测，鹏完毕后加k ,乙酸乙酯棘，; ,干燥，报虑,方緣得淡黄棚潮爐体，经據树辱产品El 。
3、 一种权利要求1所述的0 )-刺球ZJt类化剖勿的牵恪方法，期射正在于当式(I)中R1、R2为甲基R3为异^^、 W为1-甲麥引噪时，所述化^f勿为仏)-H3"(l-甲麥引柴]-2-(3，5-二甲异 *) Z# ，赂鹏劲吓<formula>formula see original document page 3</formula>其希恪方法撤误以下的步鋼鹏行:a2 3，5-二甲^^甲輔A2的縱,3， 5-二^S^甲酸、力R碳酸4甲、丙酉照险，室^f拌，、)敲^^二甲酯，')敲口完毕后升温回流,TLC监测，舰繊沐，mZJ旨靱,7城，预，掛虑，^t^餘脂餘晶，得产物A2 ;b2 3， 5-二甲^^-异^S^甲酸B2糊洛A2、 8讽^ 险，力嚇至回流，形訪敲晚鹏，TLC监测，舰完毕后矩里，将^Zii戀爰^A^/沐中，析出雕,抽滤，将激并fe中性，干激辱产物B2 ;c2 3，5-二甲f^h异^^鴨C2,洛B2、，形離，同时if^N2, ^^f至0 。C附口Xa^氢化镞里，TLC鹏宗监测，te完毕后〗敲Pt魅啲Nd2S04xK^液，分出有條，氷先，干燥，幼虑,方緣，得白色雕C2 ;d2 3， 5-二甲^4-异^^tD2的争膝C2、 二氯甲銜昆合，搅拌，;/J^^温，-20 ~20 r叶滴力Pt^3E砜，5敲口完毕后升至室纟贩应，TLC监测，鹏完毕后;^沐，分出有禾服，W先，干燥，报虑，ai凝'J德工^i体D2 ;e2 3， 5-二甲f^-异^^M二mE2的驗D2、亚石ll^三^l彰t給，130-170 。C力嚇，TLC监测，舰完毕后^E得产物E2 ;f2 ,HM1- -2-(3 ,5-二甲 4-异^^) Z#F2敝成E2、办Jl四氢吹喻;齢，離，ilAN應护，降温，-20-20 。C糊口入NciH ,獬，')敲卩卜甲基吲t3"甲,四氢吹P敲容液，劍口完毕后升温回流，ILC监测，舰完毕后;!j沐，乙酸2J旨執,水^E中性，干燥，掛虑，方MI辱淡黄辩占搠大液体,经fel樹辱产品F2 。
4、 一种权利要求l所述的("-恥珠^t类化剖勿的牵恪方法，期射正在于当式(I)中R1、R2均为甲基R3为i^代、R'为2-甲 ^鍋，所述化斜勿为0 )-1-(2-甲f^萄-2-(3,5-二<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>该化斜勿的牵恪方法鄉以下的步鋼鹏行a3 3,5-二甲^^甲咖A3的縱3,5-二^^甲酸、^foK碳,甲、丙,险，室5^# , i敲t^^二甲酯，5献口完毕后升温回流,TLC监测，te鍋沐，MZJ旨靱，W先，干燥，报虑，tl^餘U后錢晶，得产物A3 ;b3 3,5-二甲f^鴨B3的审恪A3和办J^J^险，形^f拌，同时i!AN2 ，纟^^至0 。C附口入氢化雜里，UC监测，舰完毕后細綱,7嫩，分出错脤，/Ki先，干燥,幼虑，麟，得白色雕B3 ;c3 3，5-二甲^^tC3的縱B3、 二氯甲條险，降温，-20-20 。C时)敲口S0a,胁完毕后升丝^Z ， TLC鹏监测，舰完毕后处理，将^M倾Att中，微，分出有條，掀，干燥，繊，方繊产物C3 ;d3 3，5-二甲^^SIM二ZJID3的條C3、亚嫩三瑰齢，鹏130 ~ 17(TC力嚇，TLC监测，舰完毕后細辱产物D3 ;e3 1-(2-甲fi^-2-(3,5"二甲^M)靡3的縱D3、办鹏氢吹喻险， , i!AN2保护，降温，—20 ~20 。CE^口入NaH ， ，、)敲口2—甲氧条1-M^7四氢吹卩新驗，i敵口完毕后升温回流，TLC监测，舰完毕后;!7沐，mZJ旨靱,*先至中f生，干燥,掛虑， #产品E3 。
5、 一种权利要求l所述的⑧-树球ZJt类化^勿的牵恪方法，期射正在于当式(I)中R1、R2均为氢、113为^1代、114为2-^^^M，所述化賴勿为0 )-1-(2_^*萘-2-(3 ,5-二^^)m，赂鹏妙吓<formula>formula see original document page 6</formula>该化剖勿的牵恪方法鄉以下的步翻鹏行a3 3，5"二甲f^甲麟A3糊洛`3 , 5-二^^甲酸、办Jl碳,甲、顿彫給，彭鹏，i献^^二甲酯，〗敵口完毕后升温回流，TIT监测，鹏鍋沐，mZI旨靱,xKi先，干燥,报虑，t^豁'j后難晶，得产物A3 ;b3 3 ， 5"二甲f^甲醇B3 ^fi洛A3和脉 給，形灘，同时i!AN2 ， ^M至0加口入氢化雜里，TLC监测，舰完毕启敲Pt綱No2S(Vj^液，分出有櫞，7Ki先，干燥，幼虑，麟，得白色鹇B3 ;c3 3，5-二甲^^C3的縱B3、 二氯甲條給，降温，-20-20 。C时)敲口S0Cl2, i觔口完毕后升趨鹏，1LC鹏监测，铋完毕后处理,将^M:飾财， ,分出有條，水先，干燥，幼虑，繊辱产物C3 ;d3 3 ，5"二甲^^I^二战D3的驗C3、亚^^EZJ彭险，浙谷130 17(TC力P^I]流，TLC监测，舰完毕后^i得产物D3 ;e3 W)-H2-甲^^-2-(3,5-二甲fM)卵3W恪D3、 ^K四氢P夫P齢险， , i!AN2保护，降温，—20 ~ 20 X:附口入NoH ,,,、)敵口 2—甲氧条i-M^四氢吹喻練，働口完毕后刑显回流，tlc监测，鹏完毕尉沐，mzj旨靱，氷先至中性，干燥，掛虑，^^f辱产物E3 ;f4 W)-l-(2-^^-2-0,5"::^^靡4,洛E3、 Pth^fct^給，150-230 。C力嚇，TLC监测，鹏完毕励沐，Z^乙酯靱，W先，干燥,亂方緣得产品F4。
6、 一种权利要求1所述的⑧-树球Zit类化斜勿的帝恪方法，期射正在于当式U)中R1、W均为甲基，W为异離,R"为2-甲*^* ，所述化^4勿为W) -1- (2-甲f^菊-2- (3 ,5-二甲,-异^M) m,赂鹏妙吓<formula>formula see original document page 7</formula>该化鍋争恪方法鄉以下的步骤鹏行a5 3 ， 5-二甲^^甲豳旨A5的争洛 3 ,5-二^$甲酸、力]c碳,甲、顿欧齢，室^^ , i敲t^^二甲酯，i敲口完毕后升駟流，T1jC监测，舰^^力沐，mZJ旨靱,水先，干燥,插虑，tl^叙ij后教晶，得产物A5 ;b5 3 ， 5-二甲f^-异^^甲酸B5的审恪A5、 80%^ 給，力嚇至回流，形訪敲晚彌，TLC监测，腿完毕后艘，将^Z液鎩^\》脉中，析出劻本,抽滤，将激并洗至中性，干嫩辱产物B5 ;c5 3 ， 5"二甲^4-异^1^甲醇C5的争洛B5、力J^Jli险，形離，同时i!an2 ， ^^If至0 。C瞅口入氢化镞里，TLC鹏宗监测，反应完毕后勵Pt綱Na孤7j^液，分出有丰/1^ ,氷先，干燥,幼虑，方緣，得白色醮C5 ;d5 3 ， 5-二甲,-异^tD5的帝恪C5、 二氯甲膨险，搅拌，浙辦温，-20 2(TC咏献Pt條砜，、)敲口完毕后升至室贩应，tijC监测，鹏完毕后力沐，分出有*脤，氷先，干燥，掛虑，t^叙诉髮工^i,物D5 ;e5 3 ， 5-二甲^h异^^l^二靡5糊恪D5、亚^I三ZJ彰齢，130-170 。C力嚇，TLC监测，te完毕后^ii得产物E5 ;f5 C5")-l-(2-甲^^-2-(3 ， 5"二甲^4-异^M) Z#F5的縱E5、办鹏氢吹喻)齢，灘，i!an2保护，降温，—20 ~20 。C啾口入NqH ,辦，i敲口2-甲氧务1-^]四氢p夫喻驗，胁完毕后升駟流，TLC监测，舰完毕后加水，mZJ旨棘, 至中性，干燥，掩虑，方M^辱淡黄辩占糊大液体，经fel樹辱产品F5 。
7、 一种权利要求1所述的(力—树球ZJf类化賴勿的牵恪方法，期射正在于当式(I)中R1、R、为氢、113为异^*、 R4为2-甲f^tW，所述化賴勿为(A)-H2—甲^^萄-2-(3，5-二缝 异^^,，縣鹏劲吓该化働驗方法鄉以下的步骤'l鹏行a5 3 ，5-二甲f^甲纖A5的縱3 ， 5-二M^甲酸、办k碳辦甲、顿節lr^ ，彭鹏，、)敲^^二甲酯，谳口完毕后升鮰流，TLC监测，舰鍋冰，m^J旨棘,W先，干燥，掛虑，tlt凝'J后錄晶，得产物A5 ;b5 3 ， 5"二甲^r4-异H^甲酸B5的縱A5、 8讽6W^险，力皭至野流，形訪敲晚離，TU:监测，舰完毕后矩里，将^Z^缀爰 〈iA^Jc中，析出雕，秘虑，将漱并te中性，干激辱产物B5 ; c5 3 ， 5-二甲^h异^^甲醇C5 ,恪B5、 7&7JC2^、齢，刑離，同时it^N2 ， i^j^至0 。CE^口入氢化雜里，TLC卿宗监测，反 应完毕启献Pt綱NQSOwKiM ，分出有丰膽，W先，干燥，逸虑， ,得白色gl^^物C5 ; d5 3 ， 5"二甲 ^05的fi洛C5、 二氯甲膨昆合，搅拌，冰^lf温，—20 ~20 。C咏敲曦^1E砜，滴加完毕后升至室^R 应，TLC监测，舰完毕后力沐，分出有丰服，W先，干燥,报虑，tl^餘ij傑工if^i,物D5 ; e5 3 ， 5-二甲^4"异^^^二靡5的赂 D5、亚^^E^J彰险，130-170 。C力嘸，TLC监测，鹏完毕后^ft得产物E5 ; f5 (m-(2-甲f^-2-(3 ， 5"二甲f^4-异P^) Z#F5的驗 E5、办鹏氢吹喻盼，,息緣护，降温，-20~20加口入醒，灘，勵口2-甲氧条i- /四氢吹喻容液，s敲口完毕后升M流，hjc监测，鹏完毕后力沐，m^j旨靱，^先至中t生，干燥，报虑, #淡黄辩扭翔大液体，经fel樹辱产物F5 ;g6 (m-(2-甲f^-2-(3 ， 5":r^h异^M) Z#G6的驗F5、 口tb^M^盼，150-230 。C力嚇,TLC监测，te完毕后加水，缀ZJ旨靱，7Ki先，干 燥,报虑,麟，经繊綱辱产品G6 。
8、 一种权利要求1所述的⑧—恥珠ZJt类化^4勿的争恪方法，期射正在于当式U)中R1、 f均为氢、R3为异^^、 W为4- (3,5-^E氟甲絲甲gM) t ，所述化劊勿为⑧-1- [4- (3,5-^H氟甲絲甲^^)菊-2-(3 ， 5-二,-异^M) m ， ^^m劲吓<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>该化顯驗方法娜乂下的步卿鹏行 a7 3 ， 5-二甲f^甲纖A7的縱3 ， 5-二^ 甲酸、办]1 ^、顿彫睑，彭鹏，〗敲t^^二甲酯，')敲口完毕后升温回 流，1LC监测，腿繊沐，mU旨靱，湘先，干燥，秘虑，tf^額'J后t^晶，得产物A7 ; b7 3 ， 5-二甲f^4-异^^甲酸B7镧洛A7、 8W^i^险，力皭至西流，形舒敲阱酺，TLC监测，舰完毕后处理，将^Z^缀爰 倾入々kK中，析出雕，秘虑，将媳并te中性，干激辱产物B7 ; c7 3,5-二甲,-异^^鴨C7的牵恪B7、脉鳩险，形離，同时，2 ， ^M至0 。C附口入氢化雜里，1LC监测，te完 毕后勵Pt綱Na2S(^J^液，分出有條，7J^i先，干燥，幼虑，方緣，得白色W^物C7 ; d7 3 ， 5-二甲,-异^tD7的縧C7、 二氯甲銜昆合，撹拌，冰^f^温，—20 ~ 20 。C叶滴力Pt^E砜，i敲口完毕后升至室^^ 应，1LC监测，腿完毕后力沐,分出有丰脤，W先，干燥，掛虑， ~激射髮工#&^#^物D7 ;e7 3 ， 5-二甲f^-异^MI^二靡7的审恪D7、亚^^三ZJ彰险，130-170 。C力嚇，TLC监测。te完毕后处理,)^itltitTO亚石嫩三U旨，乘餘E7;f7 (A) -1- (4-甲f^) -2- (3 ， 5-二甲^h异^M) ^#F7的縱E7、办鹏氩吹喻)险，微，it^vN2保护，降温，-20 2(TC附口入NoH, , i敵树甲錄苯甲醛，i敲口完毕后升齡回流，TLC监测，舰完毕后加水，乙酸ZJ旨棘，7Ki先，干燥，抽滤，麟，得产物F7;g7 0 ) (4-^^ -2- (3 ， 5"二^4-异^M) ，7的縱F7、 Ptb^M^险，150 ~230 。C力嚇，TLC监测，te完毕励沐，ZJlZJ旨棘,湘先，干燥，秘虑，;^^辱产物G7;h7 (A)-l-[4-(3 ， 5-KH氟甲^^甲i^)苯-2-(3 ,5"二^h异^^) Z#H7 6^J备G7、 m飾齢，i献口 3 ， 5-氟甲絲甲酰氯，彭鹏，TLC监测，腿完毕繊凝U, 據析储得产品H7 。
9、 一种权利要求1所述的W)-刺球Zit类化斜勿的牵恪方法，期剩正在于当式(I)中R1 为3，5-^氟甲絲甲 112为氢、113为异^^、 114为4-(3,5-l氟甲絲甲g^^h 所述化"M勿为(" [4- (3 ,5-1氟甲絲甲^ 苯-2- [3-,-异膝5- (3 ， 5-^H氟甲<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 0</formula>应，TLC监测，腿完毕后力沐，分出有條，W先，干燥,报虑，tf^餘'J徵ilffet体D7 ;e7 3 ， 5"二甲^r4-异^^^二靡7 洛D7、亚嫩三m)齢，130-170 。C力嚥，TLC监测，鹏完毕后艘，)鹏 嫩三ZJ旨，乘餘E7;f7 (m-(4-甲f^)-2-(3 ，5-二甲f^-异^^)ZJtF7的縱E7、办鹏氢吹喻給， , i!AN2保护，降温，-20 20。C附口入NaH, ■, i敲树甲键苯甲醛，織口完毕后升猛回流，TLC监测，te完毕后;(;沐，MZJ旨魏，xKi先，预，抽滤， ，得产物F7;g7 W)-l-(4-^^)-2-(3 ， 5-二^4-异^^) Z#G7的縱F7、 Ptfe^t^险，150-230 。C力嚇，TLC监测，敲完毕后加水，乙酸2J旨棘,氷先，干燥厭方麟产物G7;k8 W)-l-[4一(3 ，5"^H氟甲絲甲^^)苯—2-[3"^1—异^^5-(3 H氟甲基苯甲^^)苯，8的审洛G7、乙酸ZJ敝，胁3,5-氟甲絲甲酰氯，室飜拌，TLC监测，舰完毕鄉餘U,據析分离得产品K8 。
10、 一种权利要求1所述的(历—聰樣Zit类化賴勿的牵恪方法，謝射正在于当式(I)中R1、 R、为3 ， 5—^H氟甲絲甲^^、 113为^^代、R、 4— (3,5—^H氟甲絲甲t^)，所述 化44勿为(f)-1-[4-(3 ，5-^E氟甲銶甲ifeW菊-2-[3 ，5-二O ,5-氟甲銶甲#^ 菊m，赂鹏胁下<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 0</formula>d9 3 ， 5"二甲^M^二mD9的争洛C9、亚嫩三鴻齢，鹏30 ~170 。C力嚇回流，TLC监测，舰完毕后細辱产物D9 ; e9 W)—1-(4—甲f^)—2—(3 ，5-二甲f^)，E9的fi恪D9、办鹏氢P夫P薪t給，if^N2保护，^^|^温，—20 ~20 。C以"F力口入NaH ， , 5敲欧寸甲氧銶甲醛，働口完毕后刑E回流，ilc监测，鹏完毕励沐，m^j旨靱，W先，干燥,称虑,麟，體謝雑黄色,9;f9 W)-l-(4-^^)-2-(3，5-二^^)ZJt,驗￡9、 口tlf^M^齢，150-230 。C力嚥，1LC监测，鹏完毕尉沐，缀^l旨棘,/Ki先，干 燥，协虑，;t^得产物F9;g9 W)-H4-(3 ， 5-^H氟甲絲甲^^)苯—2-[3 ， 5—二(3 ,5-^E氟甲絲甲^^)F9、 二氯种効口Ai齢，力口AH虛，勵口 3 ， 5-1氟甲絲甲酰氯，穷 ^ ， TLC监测， 舰完毕后处理，Mf^去激'J,據析分麟产品G9 。
全文摘要
本发明公开了(E)-取代苯乙烯类化合物及其制备制备方法。该类化合物具有潜在的医药用途，其制备方法条件温和、操作简单，由3，5-二羟基苯甲酸通过甲基化、烷基化、还原、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤合成。
文档编号C07C43/23GK101544591SQ20091007429
公开日2009年9月30日 申请日期2009年5月6日 优先权日2009年5月6日
发明者越 张, 张艳艳 申请人:河北科技大学
,恥球Zit类化德絲驗方法
狱领域
本发明涉及一禾腦勿鹏恪方法，具娜鹏)-取储m类化斜勿鹏恪方法。
背嫩
w)—树^^jt类化剖勿中wi^!性的白藜m、 ftts等^皮证明Mtm性、棚—瘤、
^m化、降inl縛多种药理樹生，因ithi亥类化^4勿Ei至引^厶、司的广^^注,是一H^物发 展前景斷七剖勿，桐可争)衞亥类化^M^M医疗用途,是医^厶、司IU7研究断總。
发明内容
本发明需要解^^支术I'。TI^樹共一种W)-聯珠2#类化^4勿，该类化斜勿W潜糊医药 用途；本发^ [共了±^化^4勿的牵恪方法，该争恪方法剝杉显和、操作简单，由3,5-二繊
甲酸遵过甲齒七、》織七、^jf、、 Wittig-Horner縮合、！^:护等步^^成。
本发明要餘诚的技术I、口TISM过以下嚇方案实鹏 W)-取條纖化i離站P式(1):
式(i)
其中r)表示膽的甲基铖3 ， 5-l氟甲絲甲醵； r2表称代的甲基铖3 ,5-l氟甲絲甲纖； 113表示*1 ^代的异離；
R4表示艰代的1-甲象引哚、2-甲|^^& 2-^*^ 4-(3 ，5-氟甲絲甲@^錄。
本发日鹏共了掘on-取條m类化顯帝恪方法。
作为所述牵恪方法的一柳^,式(i)中r1、 112均为甲基,113为^1代,r、 l-甲杂引噪；所述化^4勿为W) -l- [3" (1-甲麥引口菊]-2- (3 ,5-二甲f(^) m ， M^^劲吓:
其争恪方法鄉以下的步鋼鹏亍 al 3 ，5-二甲f^甲豳旨Al的縱
3 ,5-二M^甲酸、办J^t^甲、顿彫盼，彭鹏，、)敲t^l二甲酯，)敲口完毕后升温回 流，TLC监测，^Z繊沐，ZJl^旨靱，水先，干燥，秘虑，tl^餘脂體晶，得产物Al ; bl 3 ，5"二甲f^鴨Bl的縱
Al和力J^J^齢，形離，同时i!AN2 ，纟K^至0 。C附口入氢化雜里，TLC监测，鹏 完毕后勵Pt,Na孤水練,分出有丰脤,，干燥，迆虑，方緣，得白色,物B1 ; cl 3，5"二甲W^C1的螩
Bl与二氯甲膨盼，降温，—20 ~20 。C时)敲口S0Cb, 5敲口完毕后升體^^Z , ILC鹏宗监测， 腿完毕后处理,将舰液歸脉中，獬，分出有鹏,掀，干燥，幼虑,繊辱产物C1 ; dl 3 ,5—二甲^^^^^，D1
Cl、亚嫩三ZJ彰险，淑谷130 ~170 。C力舰流，ILC监测，舰完毕后細辱产物D1 ; el (m-[Ml-甲劍柴〗-2-(3 ， 5-二甲fM)溯l的驗
Dl、四氢吹喻险譜，ilAN2保护，浙淋温，-20 20 。C糊口入NaH，,，勵口l-甲基
吲口iH-甲,四氢吹卩薪容液，働口完毕后升温欧流，nr监测，te完毕后力沐，乙酸乙酯執，
氷先，干燥,秘虑,方纖淡黄繊潮嫩，经蹈膽产品El 。作为帝恪方法的另一柳院，所叙(I)中R1、 R^甲基，W为异離，W为i-甲染引噪；所
述化剖勿为W) -1- [3" (1-甲基引口菊]-2- (3 ， 5-二甲ff^-异^ m ， ^^#^劲吓
COOH COOMe COOH
其争恪方法鄉以下的步鋼鹏行 a2 3 ，5-二甲f^甲繊A2的縱
3 ,5-二^^甲酸、^feK碳総甲、兩彫险，, i敲t^^二甲酯，働口完毕后升温回
流，tijC监测，鹏^"加水，mzj旨靱，7Ki先，干燥,秘虑，t(^豁U后體晶，得产物A2;
b2 3 ,5-二甲,-异^^甲酸B2的审恪
A2、 80>/。^ 睑，力嚇至回流，形訪敲晚彌，1LC监测，舰完毕后矩里，将^i缀爰 MA^k中，析出雕,掛虑，将漱并te中li,干激辱产物B2 ; c2 3 ， 5"二甲f^-异^^鴨C2的縱
B2、力J^鹏险，形離，同时i!AN2 ， ^glf至0 。C^口Aiti^氢化雜里，TLC鹏宗监 测。鹏完毕后)敲Pt, Na孤;^M ，分出有條，7Ki先，干燥，逸虑，方緣，得白色gH^勿 C2 ;
d2 3 ， 5"二甲,-异^tD2的审恪
C2、 二氯甲^昆合，搅拌，浙^lf温，-20 ~20 。C叶滴力Pt^IE砜，滴加完毕后升至室i贩应，TIC监测，鹏完毕后;!;沐，分出有丰膽，W先，干燥，掩虑，t^激'j徵工iffe^^物D2 ; e2 3 ， 5"二甲^4-异^^^二靡2的縱 D2、亚石I^三U彰齢，力鹏流，TLC监测，舰完毕后離，得产物E2 ; f2 (^)-H3"(1-甲新I柴〗-2-(3 ,5"二甲^h异^M) Z#F2 ^/^成
E2、办鹏氢吹喻险，離，駄N2保护，降温，-20 20 。C附口入NaH ，,，i敲口l-甲基 吲*3~甲,四氢吹卩薪容液，、)敲口完毕后升温回流，TLC监测，腿完毕后力沐，M^J旨棘，水 5M中r生,干燥，报虑， #淡黄辩扭潮犬液体，缀提树辱产物F2 。
作为争恪方法的第，卩l^ ，所述式(I)中R1、 y为甲基,113为*^代，y为2-甲f(M^;所 述化^4勿为(A) -l- (2-甲ft^萄_2- (3 , 5-二甲 *) r# , M^^蜘下
该化攝牵恪方法鄉、以下的步鞭,行 a3 3 ， 5-二甲f^甲麟A3的驗 3 ， 5-二^^甲酸、力JC^^I甲、顿彫齢，室^ , i敲t3gE^二甲酯，i敲口完毕后升温回 流，TLC监测，鹏繊沐，mZJ旨執,W先，干燥，掩虑，tl^激脂錢晶，得产物A3 ; b3 3 ，5-二甲f^鴨B3的审恪
A3和办J^满险，形離，同时1AN2, ^tJ^至0 。C呦口入氢化4離，TLC监测，舰完 毕后)敵Pt綱No孤^容液，分出有te ， 7城，干燥，幼虑，方緣，得白色W^物B3 ; c3 3 ，5-二甲^^C3的争恪
B3、 二氯甲惊給，降温，-20 ~20 。C时)献口S0Cl2 ，働口完毕后升趨^Z , TLC鹏监测，舰完毕后处理，将^ ,棘中， ,分爐膽，7城，干燥，幼虑，麟辱产物C3 ;
d3 3 ，5-二甲^M^二，D3的縱
C3、亚嫩三凍险，浙谷130 170'C力嚇回流，ILC监测，鹏完毕后細辱产物D3 ; e3 (m-(2-甲tt^-2-(3 ，5-二甲fM)，3的驗
D3、力K四氢吹喻)齢，辦，i!AN2保护，降温，—20—20 。C附口入NoH ,搅拌，i觔口2-甲氧 壯ttt/四氢咖,，i敲口完毕后升駟流，M监测，鹏完毕励沐，虔ZJ旨執,水先 至中t生，干燥，秘虑,M^辱产品E3即(A) -l- (2-甲章邀萘—2— (3 ， 5-二甲 ^) d希。
作为希恪方法的第四种^ ，式(I)中R1、 112为氢，113为*^代，114为2-^^竊；所述化剖勿 为(f) -1- (2-^^ -2- (3 ,5-二^^) m, ^^m劲吓
该化顯牵恪方法,鄉以下的步骤'l鹏行 a3 3 ，5"二甲^^甲麟A3的驗
3 ,5-二M^甲酸、^K ^、翔節齢，室i鹏，、)敲t^^二甲酯，、)敲口完毕后升M
流，TLC监测,腿^)^力沐，缀ZJ旨靱，水先，干燥,报虑，tl^餘'脂錄晶，得产物A3 ; b3 3 ， 5-二甲f^鴨B3卿洛
A3和办JlZJli险，形^t拌，同时m^vN2 ， ^$|^至0 。C呦口入氢化雜里，TLC监测，腿完毕后勵Pt綱No孤7j^液，分出有條，W先，预，幼虑，方線，得白色@#^物B3 ;
c3 3 ，5-二甲f^^C3 W恪
B3、 二氯甲惊险，降温，-20—20 。C时)敲口S0Cl2, i敲口完毕后升丝^&a ， TLC鹏宗监测， 舰完毕后艘，将^ia飾财，鰣，分出有鵃,掀，干燥,幼虑，方緣得产物C3 ; d3 3 ， 5-二甲 ^^二激3的审恪
C3、亚石嫩三^,，淑谷130 17(TC力鹏流，1U:监测，舰完毕后細辱产物D3 ; e3 W) -l- (2-甲f^ -2- (3 ， 5-二甲fM) Z#E3的驗
D3、办鹏氢吹喻)t給， , i!an2保护，降温，—20 ~20 。C糊口入NqH , ，〗敲口2-甲氧 务卜# 1四氢吹喻驗，纟敲口完毕后升温回流，TLC监测，鹏完毕后她，缀，執,M: 至中^ ，干燥,报虑， #产物E3 ;
f4 0)-1-(2-^^-2-(3，5-r^^)ZJtF4^li洛
E3、 Ptb^Mti給，150 ~230 。C力嚇，TLC监测，腿完毕后加水，ZJt^J旨靱,水先，干 燥，秘虑，繊辱产品F4。
作为牵恪方法的第五柳I^，所述式(I)中R1、 r2为甲基,R3为异離，R4为2-甲^^織；所 述化，为0 ) -l- (2-甲f^ -2- (3 ,5-二甲,-异^M) Zif ，赂鹏劲吓
<formula>formula see original document page 21</formula>a5 3 ，5-二甲f^甲^A5的縱
3 ,5-二^^甲酸、^K碳驗甲、顿彫险，彭鹏，谳t^^二甲酯，、)敲口完毕后升温回 流,TLC监测，舰^^加7K ， m^旨靱，氷先，干燥,掛虑，tl^叙'」后彭吉晶，得产物A5 ; b5 3 ,5"二甲f^-异^l^甲酸B5的縱
A5、 8讽M^险,力皭至回流，形舒献晚鵷，TIT监测，舰完毕后处理，将Ki^液缀爰 倾A^Ji中，析出雕，描虑，将漱并te中性，干激辱产物B5 ; c5 3 ， 5-二甲^^h异^^甲醇C5的争恪
B5、办Jt^i险，形離，同时it^vN2 ， ^^1^至0 。CH^口入氢化雜里，TLC鹏宗监测，反 应完毕后i敲Pt綱Na孤7j^液，分出有條，相先，干燥，幼虑，方緣，得白色gf^物C5 ; d5 3 ， 5"二甲,-异^^tD5的争恪
C5、 二氯甲銜昆合，搅拌，浙^f温，-20-20 。C时滴力P^t3E砜，i敵口完毕后升至室5贩 应，TLC监测，鹏完毕后力沐,分出有丰脤，水先，干燥，秘虑， ^餘'」徵工;^^#^物D5 ; e5 3 ， 5"二甲 ^ ^二激5
D5、亚^I^三ZJ彰齢，130-170 。C力嚇，TLC监测，舰完毕后，得产物E5 ; f5 W) (2-甲f^-2-(3,5"二甲^h异^M)^ltF5的帝洛
E5、办鹏氢P夫喻t給，獬，it^N2保护，降温，-20 -20 。C附口入NaH ， ，)敲口2-甲氧
条i-M^J四氢吹喻溶液，5敲口完毕后升温回流，tijC监测，舰完毕^沐，乙酸n旨靱，^先
至中性，干燥,报虑, #淡黄付^^^体，经才接树辱产品F5 。
作为牵恪糸确第7^tP^ ，式(I)中R1、 112为氢，113为异離,R、 2-甲f^錢；所述化 ^t为G ) -1- (2-甲f^萘-2- (3 ,5-二 ^ m ， ^^!^劲吓
<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
该化細牵恪方法撫以下的步卿鹏行 a5 3 ， 5-二甲f^甲麵A5的縱
3 ,5-二M^甲酸、力J^^甲、顿彫险，彭鹏，働t^^二甲酯，働口完毕后升駟 流，HjC监测，鹏^^力沐，缀^J旨靱，W先，干燥，掛虑，tl^豁U后t^晶，得产物A5 ; b5 3 ,5"二甲^t-异^^甲酸B5 ^f)膝
A5、 8W6^i睑,力嚇至回流，形舒敲晚離，ILC监测，腿完毕后处理，将^Zii鎩 倾W/沐中，析出雕，报虑，将漱并te中性，干激辱产物B5 ; c5 3 ， 5-二甲f^h异^^甲醇C5的縱
B5、办Jl满险，形離，同时i^vN2 , ^^1f至0 。C呦口入氢化镞里，ILC職宗监测，反 应完毕启敲Pt綱Na孤^iM,分出有條，W先，干燥，幼虑，方緣，得白色^^物C5 ; d5 3 ， 5"二甲^Hl-异^mD5的縱
C5、 二氯甲節昆合，撹拌，)/J<Slf温，-20-20 。C叶滴力Pt^E砜，勵口完毕后升至室5贩 应,TK监则，舰完毕后力沐，分出有條，W先，干燥，秘虑，^1^線诉髮工#&^#^物D5 ; e5 3 ， 5"二甲f^-异^^^二靡5的縱
D5、亚石j^EZJ彰齢，130-170 。C力鹏流，TLC监测，舰完毕后離，得产物E5 ; f5 (m-(2-甲f^-2-(3 ， 5-二甲f^-异^^) ，5的驗
E5、办鹏氢吹喻齢， ， i!an2保护，降温，—20 ~20 。C附口入NaH , , i敲口2-甲氧 务1-M^四氢吹喻溶液，、)献口完毕后升温回流，TlJC监测，鹏完毕后加7k ， Zto旨執，水先至中性，干燥，抽滤，M^辱淡黄辩扭潮^i体,经fel樹辱产物F5 ;
g6 W) -l- (2-甲f^ -2- (3 ,5":z^i^-异^^) Z#G6的縱
F5、 口tl^M^鹼，150-230 。C力嚇，TLC监测，鹏完毕^沐，乙酸2J旨執,^先，干 燥,秘虑,麟，经蹈鹏得产品G6 。
作为帝恪方法的^b柳綻，所述式(I)中R1、 1^为氢，R3为异離，W为4- (3 ， 5-氟甲基 苯甲i^錄；所述化賴勿为0 ) -1- [4- (3 ,5_1氟甲絲 苯-2- (3 ,5-二,-异^^m,縣鹏劲吓
<formula>formula see original document page 24</formula> 该化備希'脇,以下的步鋼鹏亍
a7 3 ， 5"二甲^^甲纖A7的縱3 , 5-二^^甲酸、^Kt^甲、糊彫睑，彭M^ , i敲t^l二甲酯，、)敲口完毕后升温回
流，TLC监测，舰^"力沐，mU旨執，掀，干燥，报虑， ~激'」后餘晶，得产物A7 ; b7 3 ， 5"二甲f^-异^^甲酸B7的縱
A7、 8鹏^ 险，力嚇至回流，形訪敲晚鹏，TLC监测，舰完毕后处理，将^Zi^缀爰 MA^K中，析出 ，秘虑，将漱并te中性，干激辱产物B7 ; c7 3 ， 5-二甲f^4-异^^鴨C7的赂
B7、力J^J^盼，形離，同时it^N2 , ^t^至0 。C0t(j口入氢化雜里，TLC监测，腿完 毕后勵Pt自No2S04水容液，分出有;R1,氷先，干燥，迆虑，M ，得白色 #^物C7 ; d7 3 ， 5-二甲f^h异^^D7的縧
C7、 二氯甲節昆合，搅拌，浙^lf温，-20-20 。C叶滴力Pt^E砜，、)敵口完毕后升至室》贩 应，TLC监测，鹏完毕后;(j沐，分出有條，W先，干燥,掩虑，Mi叙诉髮Jilffe^,物D7 ;
e7 3 ,5-二甲f^4-异^^^二ZJlE7糊洛
D7、亚石i^三a彰齢，130-170 。C力嚇，1LC监测。鹏完华jtff得产物E7 ;
f7 G5")-l一(4-甲i^)一2-(3 ， 5—二甲,-异^M) Z#F7的争恪
E7、力鹏氢P夫P敲給，微，m^N2保护，,显，-20 ~20 。C附口入NoH ,微，〗敲欧寸甲氧 銶甲醛，i敲P完毕后升齡回流，IIC监测，舰完毕后力沐，乙酸ZJ旨靱，氷先，干燥，抽 滤，方緣，得产物F7 ;
g7 C )-l-(4-^^)-2-(3，5":r^h异^^)，7糊洛
F7、 ，^ktti給，150 ~230力嚇，TLC监测，舰完毕后力沐，淡^旨靱,水先，干燥， 掩虑,繊辱产物G7;
h7 W)-l一[4一(3 ,5-^H氟甲絲甲g^)苯-2-(3 ， 5-r^4-异^M) Z#H7的制
备
G7、 mZJ彰盼，i献口 3 ， 5-1氟甲絲甲酰氯，室^|# ， TLC监测，舰完毕l^叙ij, 據析储得产品l作为牵恪方法的第/W神院，所述式(I)中Rt为3 ， 5-氟甲，甲 ， 112为氢，if为异丙 基,W为4- (3 ,5-l氟甲絲甲i^)錄；所述化賴勿为(门-1- [4- (3 ,5-1氟甲絲甲酰 繊菊-2- [3-,-异膝5- (3 ， 5-^E氟甲絲甲M^)苯m ， ^^fi劲吓
COOH COOMe COOH
该化鍋腸法總误以下的步骤鹏行 a7 3 ,5-二甲f^甲纖A7镧洛
3 ， 5-二M^甲酸、力J^^甲、顿節险，彭鹏，〗献t^^二甲酯，谳口完毕后升鮰 流，TIT监测，te^^力沐，mZJ旨棘，水先，干燥，秘虑，t^凝U后t^曰曰，得产物A7 ; b7 3 ， 5-二甲f^4-异^^甲酸B7的审恪
A7、 8W^W盼，力嚇至回流，形訪敲晴彌，TLC监测，舰完毕后处理，将^Z液鎩 MA27脉中，析出雕,秘虑，将漱并fe中性，干激辱产物B7 ;c7 3 ， 5"二甲^4-异^^甲醇C7的縱
B7、 ^KZJ^給，形離，同时軌N2 ， ^Sf至0 。C瞅口入氢化雜里，TIT监测，舰完
毕后〗敲Pt綱No2S(VK^液，分出有丰服，加先，干燥，幼虑，方線，得白色,物C7 ; d7 3 ， 5"二甲f^4-异^^tD7的审恪
C7、 二氯甲銜险，搅拌，水^f温，-20 ~20 。C叶)觔Pt"fclE砜，滴加完毕后升至室i贩 应，TLC监测，舰完毕励沐，分出有木脤，W先，预，掄虑，tf^叙'J傑工^t^^物 D7 ;
e7 3 ,5"二甲^r4-异^^SM二ME7的縱
D7、亚石Ht三^f彭睑，130 17(TC力嚇，TLC监测。te完毕后处理，)j^5^tt^亚
嫩三ZJ旨，乘,E7 ;
f7 (f)-l一(4-甲^M)-2—(3 ， 5-二甲^Hh异^^) Z#F7的审恪
E7、力X0氢P夫喻〕齢， ， iEKN2保护，降温，—20 20。C附口入關，,，、)敲欧寸甲氧
絲甲醛，谳口完毕后升齡回流，TLC监测，te完毕励沐，m^J旨靱，W先，干燥，抽
滤，方緣，得产物F7;
g7 (m-(4-^M)-2-(3 ， 5"JT^h异^M) Z#G7的縱
F7、 Ptb^M^齢，150-230 。C力P^ ， TK监测，te完毕后力沐，乙酸ZJ旨執,加先，干
燥，掛虑,繊产物G7;
K8 W)-l一[4一(3 ，5-^H氟甲絲甲g^)菊一2-[3"^h异^"5-(3 ，5-KE氟甲基
苯甲tW菊醇8的縱
G7、 m靡齢，働口3 ， 5-氟甲絲甲酰氯，彭鹏，TLC监测，鹏完毕繊激U ，
據析储得产品K8。
作为牵恪方法的第W中P院,所述式(I)中R1、 112为3,5-氟甲絲甲驢，，R、#^ ， R4 为4— (3 ， 5-氟甲絲甲|^) ;所述化^4勿为W) —1- [4- (3 ， 5—氟甲絲甲i^) 葡-2-[3 ,5-二(3 ,5-^S氟甲絲甲i^苯m ， ^^^劲吓<formula>formula see original document page 28</formula>
该化顯牵恪方法撤拟下的步鋼鹏行 a9 3 ，5"二甲^^甲纖A9糊洛
3 ， 5-二^ 甲酸、办J^^甲、顿欧齢，彭鹏，i敲tJ ^^二甲酯，纟敲口完毕后升温回 流，TLC监测，鹏繊沐，m^I旨靱，W先，干燥，报虑，tl^激'J后難晶，得产物A9 ; b9 3 ，5-二甲f^鴨B9的縱
A9、，形離，同时i!AN2 , ^m^至0 。C0t!j口At化雜里，TLC监测，鹏完 毕后、)献Pt, No2S04水容液，分出有條，W先，干燥，幼虑，方緣，得白色S^物B9 ; c9 3 ,5-二甲f^"溴C9的驗
B9、 二氯甲痴齢，降温，-20~20 。C时)敲口PBr鹏驗，谳口完毕后升趨鹏，TLC跟踪监测，舰完毕后处理，将^M,沐中， ,分出有條，水先，干燥，幼虑，麟辱产
物C9;
d9 3 ，5"二甲^^I^二瑰D9W洛
C9、亚嫩三il縱，淑谷130 170 。C她，TLC监测，舰完毕后細辱产物D9 ; e9 WH-(4-甲f^)一2-(3 ， 5"二甲f^) Z#E9的审恪
D9、办鹏氢吹喻齢，i!A緣护，， -20 ~20 。C以下加入腿，,，働树甲氧
絲甲醛，〗敲口完毕后升魅回流，in:监测，鹏完毕后力沐，m乙酯靱，*先，干燥，#>虑，
麟,體敲滩黄色,9;
f9 (m-(4-^^)-2-(3，5":r^^)ZJtF9的驗
E9、 口tb^tHb险，150-230 。C力嚇，1LC监测，鹏完毕后力沐，M^J旨棘,W先，干 燥，报虑,麟辱产物F9;
g9 W)-H4-(3 ，5"^H氟甲絲甲tW菊一2-[3 ，5—二(3 ， 5"^Z氟甲絲甲t^) 苯Z#G9齡成
F9、 二氯种効口Ai险,力口AE虛，i敲口 3 ,5-^H氟甲銶甲酰氯，彭鹏，1LC监测， 鹏毕后处理，MI^去激'J,腺鹏得产品G9 。
本发明M^^J新化^勿丰富了W)-取^^^t类化^4勿的种类，其牵恪方法翻牛温和、衝乍 简单，产品縣潜糊,途。
本发明预将结合具体娜微一摊喊明。
細l
W) [3" a-甲新l柴]一2- (3 ， 5"二甲^M) ^^^审洛方法 G ) -1- (l-甲象引嘲]-2- (3 ， 5-二甲fM) ， ^!M站吓式<formula>formula see original document page 30</formula>
其腸法鄉以下的步卿,行
al 3 ，5-二曱f(^甲纖Al的縱
3 ,5-二^^甲酸20. 00 g , ^&^碳1^甲100 g ,顿同200 ni力口AI'J500 ni四口^f瓦中，室温
，';敲ti5i^二甲酯，')敲口完毕后升鮰流，tlc监测。鹏^)t力沐，mzj旨靱，氷先，干
燥。报虑，^!^凝脂重结晶，得产物Al 20. 80 g 。收率81. 73% 。 bl 3，5-二甲f^鴨Bl糊洛
在500 ml四口火效瓦中加7vli步胸辱Al和200 mL办J^M,形離，同时i!AN2 ， 至 0 。啡Aiti^氢化雜里，TLC监测。舰完毕后i敵Pt綱織7繊，分出有條，7城， 干燥，幼虑，方镳，得白色gH^1勿Bl 16. 76 g ，收率94% 。
cl 3 ,5"二甲 ^ 1的带洛
上步辦辱Bl与二氯甲烷170mL力口A^250 mL四口^f瓦中，降温，-20~20 。C时)敲口S0Cl2(0. 2 mol) 15. 00 iri ,')敲口完毕后升體i， ， TLC卿宗监测，腿完毕后矩里，将^Z^倾A^7JC中， 亂分出有條，瓶干燥,幼虑，麟辱产物C1 15.24 g，收率76。/。。
dl 3 ，5-二甲f^^i^二，Dl的驗
上步戶刑辱C1与亚^^三^J旨15.43 mL力口A^100 mL单口瓶中，淑谷130 170。C力t^ ，TLC监测，舰完毕后^E得产物Dl 16.40 g ,收率84% 。
el C^) [3-(l-甲網柴]-2-(3 ,5-二甲^M) Z#E1的縱
取D1 0. 3 g ，与四氢吹喃5 raL力口入50 mL四口大賴瓦中， , i!AN2保护，〕/J^ff温，-20 ~20 。C附口入NoH 0. 08 g ，, ， S敲口l一甲麥引t3"甲,四氢p夫喻容液5 mL(含l-甲麥引口JH—甲醛 量为0.1 g),勵口完毕后升温回流，TLC监测。舰完毕后她，乙酸ZJ旨棘,掀，干燥，报虑， ^^得淡黄^^f翔犬液体，经fel才刑辱产品El ， 0.12 g ,收率66. 67% 。 HNMR(500MHz，CDa3) ^pm)(5: 3.818(s,3f^，3.867(s,6^,6383(s, l印,6,702(s,2^,7.03:^7.065(d, l印，723K7363(m,对， 7.993^8.呵d,吗。
糊2
W) -1- [h (l-,l嘲]-2- (3 ， 5-二甲,-异^M) Z^城腸法 (A)-HH1-甲麥引柴H-(3,5-二甲,-异^M) ^f勾劲吓其牵恪方法，鄉以下的步鋼鹏行
a2 3 ，5-二甲^^甲麟A2的争洛
3 ， 5-二M^甲酸20. 00 g ， ^bK碳酸,100 g ,顿同200 ni力口ASU 500 mL四口*賴瓦中，室温
,,、)敲^!^二甲酯，〗敵口完毕后升温回流，TLC监测。舰^"力沐，乙酸2J旨棘，7Ki先，干 燥。报虑,tf^激U后重结晶，得产物A2 , 20. 80 g 。收率81. 73% 。 b2 3，5-二甲,-异^^甲酸B2的fi恪
上步旅辱A2与80/。^^210 mL力口AiU 500 mL的四口;^f瓦中，力嚇至回流，形訪献晚 9. 30 mL , TIX:监测。舰完毕后处理，将^Zit缀tMA^K中，析出雕，掩虑，将漱并魅中 性，干嫩辱产物B2 19.43 g 。收率85% 。
c2 3 ， 5"二甲f^-异^^甲醇C2的縱
在250 ml四口^f瓦中加Aii步照辱B2和200 mL办J^M ，形爾，同时^vN2 ， ^^Jf至 0 。C附口AittMj氢化雜里，TLC卿宗监测。舰完毕后i敲Pt娇i^j No2S04浙容液，分出有;Rt,水 洗，干燥，幼虑，方緣，得白色II1^^物C2 18.21 g ，收率94% 。
d2 3 ， 5"二甲,—异^tD2的审恪
上步胸辱C2与二氯甲烷180 ni力口Ai卿口^f瓦中， ，水^lf温，—2(H0 。C时)敲曦^3E 砜9.5 ni,勵口完毕后升體i鹏，TLC监测。te完毕后力沐,分出有禾脤，加先，干燥，秘虑， tl^凝'j徵工iffe^^物D2 17.10 g 。收率86. 5讽。
e2 3 ， 5"二甲^h异^^l^二ZJlE2 ,恪
上步洲辱D2与亚^il三rJ旨15mL力口A^100mL单口圆;l^f瓦中，130~170 。C力皭，TLC监测。 鹏完毕后齦，得产物E2 ，重量为24. 33 g ，收率98. 29% 。
f2 (m-[Xl-甲對l柴]-2-(3 , S二甲^4-异^^) ，F2^Ji步洲辱E2 0. 65g ，与^7鹏氢吹喃5 mL加入50 mL四口火賴瓦中，辦，ilAN2保护，降 温，—20—20 。C附口入麵0. 08 g ， ，〗敲口 l-甲麥引口iH—甲,四氢P夫喻容液5 ni (l-甲麥引哚 -3-甲^f:为0.1 g) ， i献口完毕后升^HI流，TLC监测。鹏完毕后加水，乙酸ZJ旨靱，xKi轾 中t生，干燥，秘虑，方^t得淡黄付扭潮大液体,经ttl树辱产品F2 0.43 g ,收率68. 2W 。
0 ) (2-甲 -2- (3 ， 5-二甲f^) m鹏恪方法 (A)-1-(2-甲*^萄-2-(3 ， 5-二甲 ^> m ,辯勾如下式
其腸法鄉以下的步骤鹏行 a3 3,5"二甲f^甲咖A3的驗
3 ， 5-二^$甲酸20. 00 g ， ^;J^^i甲100g ，顿同200 raL力口MU 500 mL四口*賴瓦中，室温 鰣，i敲f^^二甲酯，i敲口完毕后升温回流，1LC监测。舰^^7沐，mZJ旨棘,水先，干 燥。秘虑，t^凝脂錢晶，得产物A3 20. 80 g 。收率81. 73% 。
b3 3，5-二甲f^,3的縱
(^)-1-(2-甲f^萄-2-(3
5-二甲f^) m的合J5^m劲吓:在500 ml四口^f瓦中加7vh步洲辱A3和200 mL无水乙醚，形,，同时通入N2 ,温辦至 0 。C^口Aitl^氢化镞里，TLC监测。舰完毕后、)敲Pt綱Na2S0^J^液，分出有條，W先， 预，幼虑，方緣，得白色1I^物B3 16. 76 g ，收率94% 。
c3 3 ,5"二甲^MC3卿洛
上步脷辱B3与二氯甲烷170mL力口Aiij250 mL四口^f瓦中，降温，—20~20 。C时)敲口S0C12(0. 2 mol) 15. 00 mL ，、)敲口完毕后升兹^^Z ， TLC鹏宗监测，舰完毕后处理，将鹏液M^/J^中， 獬,分出有櫞，瓶干燥,幼虑，麟得产物C3 15. 24 g ,收率76% 。
d3 3，5-二甲^^i^二ZJ旨D3的縱
上步所得C3 ,与亚石ll^三^J旨15.43 mL加Afj100 mL单口瓶中，〗招谷130~170 。C力P^ ，TLC 监测，舰完毕后ME得产物D3 16. 40 g ,收率84% 。
e3 C5") -1- (2-甲^^1 -2- (3 ， 5"二甲f^) ，3的縱
^Ji步洲辱D3 5. 00 g ，与^;KH氢P夫喃25 mL加入100 ni四口^f瓦中，離，i!AN2保护， 降温，—20~20 。C0t!]口入NaH 1.64 g ,辦，、)敲口2-甲緣l一^i^四氢吹喻練20 ni(含2—甲 敏1-鍊2. 00 g)，;敲口完毕后升温回流，TLC监测。鹏完毕后;d沐，mZJ旨靱，W娃 中性，干燥，掛虑，^^得产品E3 2. 80 g ，收率81.鄉。
媚4
(m-(2-^^-2-(3 ，5":2^^)ZJt诚驗方法
0 ) -1- (2-^*翁-2- (3 ， 5-二M^) m ，對敏吓式
<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
仏)—1-(2—^^-2—(3 ， 5—二^ ) 恪方法，与穷綱3的争]^方法相比，只是于 步骤e3后增加了以下步骤
f4 0) -l- (2-^^ -2- (3 ， 5-r^^) ，4的縱
取e3步洲辱E3 0. 30 g ，与卩tb!feMikl. 00g加AI惮口火賴瓦中，150-230 。C力嚇，TLC监测。 舰完毕^沐，m^J旨靱，W先，干燥，秘虑， 才il析^^得产品F4 0.1 g ，收率 38.46% 。
^ NMR(500M^ , ODCl3) (ppm) <5 : 4.896(s ，刑，7.胁7.130(q ,冯，7H7.172(d ,对， 7331 7361(t，2F^，7.432~7.462(t,2^,7.692 7.708(d，2H)，7.764~7.795(t，4H)。
鄉5
W) (2-甲f^ -2- (3 ， 5"二甲,-异^M) m鹏洛方法
(m-(2-甲^ -2-(3 ， 5-二甲,-异]^) m,娜口下式
<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>
，
1—(2—甲fi^萄一2-(3 ， 5-二甲,一异1^) m^牵恪方法總误以下步骤ilM^行'. a5 3 ,5"二甲f^甲纖A5的审洛
3 ,5-二^^甲酸20. 00 g , ^feK碳^^甲100 g ，丙酮200 ni力口ASU 500 mL四口》賴瓦中，室温 ,,谳t^t二甲酯，〗敲口完毕后升温回流，加监测。舰^^力咏，乙酸ZJ旨靱,氷先，干 燥。#>虑，tl^凝'j后重结晶，得产物A5 20. 80 g 。收率81. 73% 。
b5 3，5"二甲f^h异^^甲酸B5的帝洛
上步洲辱A5 ，与8咖^^210 ni力口A iJ 500 mL的四口火^f瓦中，力P^V至回流，形绍献晚彌 9. 30 mL ， TLC监测。秘完毕后处理，将^Z^缀f^A^R中，析出雕，秘虑，将漱M^中 性，干激辱产物B5 19.43 g 。收率85% 。
c5 3 ， 5-二甲^4-异^^甲醇C5的审恪
在250 ml四口火M瓦中加Mi步胸辱B5和200 mL,形灘，同时i!an2 ， ^^If至 0 。C附口Aitl^氢化繊，HjC鹏宗监测。舰完毕后、)敲Pt綱禍7繊，分出有條，水 洗，干燥，幼虑，方緣，得白色雕C5 18.21 g，收率94°/。。
d5 3 ， 5"二甲flr4-异^^D5的帝恪
上步辦辱C5与二氯甲烷180 mL力口M卿口激瓦中， ，水^lf温，-20 ~20 。C时)敲曦t^ 砜9. 5 ni ，働口完毕后升至彭鹏，ILC监测。舰完毕后力沐,分出有條，W先，干燥,秘虑， tf^叙'Jf髮工^tl^1勿D5 17.10 g 0收率86. 50% 。
e5 3 ,5"二甲f^-异^^^二mE5的縱
上步辦辱D5 ，与亚石H^三ZJ旨15 mL力口A^J100 nl单口圆傲賴S中，130 — 170 。C力嚇，ILC监 测。秘完毕后離，得产物E5 24. 33 g ,收率98.29% 。
f5 W) -l- (2-甲 ^ -2- (3 ， 5"二甲f^4"异^S^ ，5的縱^Ji步胸辱E5 5. 00 g ,与^7jC四氢p夫喃25 mL力口入lOO mL四口^f瓦中，搅拌，i!AN2保护， 降温，-20~20 。C附口入NaH 1.64 g ， ,i敲口2—甲f^l-f^]四氢吹喻溶液10 mL(2—甲錄 #^*为2. GO g) , 5献口完毕后升温回流，1LC监测。鹏完毕励沐，m^J旨靱，W轾 中性，干燥,报虑，^t得淡黄辩占搠大液体,经冲i^树辱产品F5 ,重量3.1 g ，收率79.49% 。 'H NMR(500MF^ ， CDa3) —) <5: li05^1520(d, 6H), 3.799^3.877(m,,, 4.000(s ，妈,4.066(s, 3巧， 6W9(s , 2H), 7259^7292(d , l巧，T378^7396(d ，刑，7.472 7501(t, 1H), T591 7.621(t, 1H), 7.胁雨(d，叫7.868^7戮q,刑,8.42K8.438(d,吗。
(m-(2-甲f^-2-(3 ， 5":z^4-异^)，诚驗方法
(m-(2-甲錄萄-2-(3 ， 5-二,-异^M) m ,對站吓式:
其,恪方法与^fe(列5相比，只是fi^骤f 5后增加了以下步骤:g6 (A)-l-(2-甲*^)-2-(3 ,5-:r^4"异^0 Z#G6的縱
取f5步洲辱F5 0. 30 g ， p比p^M^ 0.96 g力口AI惮口火賴瓦中，150—230 。C力P^, TLC监测， 舰完毕后力沐，mZJ旨靱，氷先，干燥,秘虑，方緣，经ttl析分离得产品G6 0.16 g ， 收率56,0咖。iHNMR(500M^,CDa3)^pmV : 1.鉴l.卿,6H),L553(s,3咏3.473^3529(m, 吗,4853(s，2^，6,915(s，2^，7,406(s, lH),7.473~7503(t,时,7574^扁(t, lH),7.643^7.723(q,2H), 7.932 7.948(d, 1H), 8.133^8.149(d， l印。
糊7
,H4-(3 ， 5"^H氟甲絲甲i^)苯-2-(3 ， 5-r^t-异^^) ZJt絲审恪方 法
⑧-1- [4- (3 ， 5-氟甲絲甲菊-2- (3 ， 5-二^^-异^ Zjf,嫩吓式
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
该化，(力-1-[4-(3 ， 5-^H氟甲絲甲W^)苯-2-0 , 5-二 ^-异 ^)誦制
备方法娜以下的步鋼鹏行
a7 3 ， 5-二甲f^甲^g旨A7的审洛
3 ,5—二^^甲酸20.00 g ，^&7j^lM甲，顿同200 mL力口Afj500 mL四口;M瓦中，室^W, i敲t^t二甲酯，i敲口完毕后升温回流，TIT监测。舰^^力沐，MU旨棘，W先，干燥。 秘虑， ~激脂1^晶，得产物A7 20.80 g 。收率81. 73% 。
b7 3 ,5"二甲^^h异^^甲酸B7的驗
上步洲辱A7 ，与8讽^^210 mL力口A^j 500 mL的四口;^f瓦中，力嚇至回流，形訪献晚離 9. 30 mL ， TLC监测。鹏完毕后处理，将^Z^缀鈔^A^肿，析出雕,报虑，将激并fe中 性，干激辱产物B7 19.43 g 。收率85% 。
c7 3 ， 5-二甲f^4-异^^鴨C7鲷恪
上辨屑辱B7和200 rri力J^m,形離，同时i!AN2 , ^tlf至0 。C晰口Aitl^氢化铝 锂，TLC监测。舰完毕后勵Pt綱Na孤7繊，分出有禾脤，7j^先，干燥，幼虑，方緣，得白 色雕C7 18.21 g ，收率94%。
d7 3 ， 5-二甲,-异^mD7的縧
上步辦辱C7 ， 二氯甲烷180 ni力口A^四口^f瓦中，,，浙^^温，—20 ~20 。C时)敲曦t^ 砜9. 5 mL ，働口完毕后升丝》鹏，TLC监测。舰完毕后力沐，分出有條，氷先，干燥,掩虑， tf^凝诉髮工^i,物D7 17.10 g 。收率86. 5讽。
e7 3 ， 5"二甲,-异^^^二，7的审洛
上步脷辱D7、亚^^HZI旨15fflL力口 单口圆/^效瓦中，130-170 。C力嘸，TLC监测。舰完毕后艘，)^raiiti^亚^M三ZJ旨，得24.33 g乘^4勿E7 ，收率98.29%。 f7 (E)-l-(4-甲 ^)-2-(3 ,5-二甲f^4-异^^) 的审洛 上步胸辱E7、 ^;Xffl氢P夫喃130 mL力口Af J 250 ni四口火賴瓦中，灘，軌^保护，降温，—20 ~
2(TC,口入NaH 6.95 g ，鰣，、)敲树甲^S^甲醛8.90 ni ，、)敲口完毕后刑魬回流，TLC监测。
腿完毕后;(/沐，mZJ旨靱,xKi先，干燥，秘虑， ,得产物F7 18.10 g ,收率81. 2W 。 g7 (m-(4-^^-2-(3 ， 5-二^t-异^^) Z#G7的驗 上步胸辱F7、 口fe^M&40. 20 g ,力口AIU ■ mL单口火賴瓦中，150 ~230 。C力嚇，ILC监测。
舰完毕后力沐，mZJ旨棘，W先，干燥,秘虑，方IM辱产物G7 11. 75 g ，收率75. 00% o h7 (m-[4-0 ， 5-KH氟甲絲W^苯-2-(3 ， 5-二^Hl-异^M) H7 ,
备
:HL步洲辱G7 0.1 g、与淡^J旨10 mL力口AfJ 50 ni四口;^f瓦中，i敲口 3 ， 5—l氟甲， 甲酰氯0,1 g ,彭M^ , ILC监测。^Z完毕tl^貌iJ ， fel析分离得产品H7 0. 09 g ,收率 47.47% 。
^NMR(500M^,CDa3)^pm)3 : 137 1388(d,6H),3.439^3.481(m,lI^，4.786(s,2^,6506(s,刑, 6胁7.呵q,刑，7217 7234(d，2^,7i41 7558(d，刑,8.151(s,lH),8,652(s,2H)。
繊8
W)-1-[4-(3 ,5-^H氟甲絲甲t^)萄-2-[3"^h异膝5-(3 ，5-^E氟甲基
苯 菊 鹏恪方法
(门-1-[4-(3 ， 5-1氟甲絲甲@^菊-2-[h^l-异膝5-(3 ， 5-^S氟甲絲甲酰
織苯m,娜吓式<formula>formula see original document page 41</formula>
所述化#(五)-1-[4-(3 , 5-l氟甲絲甲i^i)菊-2-[3~^1-异膝5-(3 ， 5-l氟 甲絲甲M^)菊纖争恪方法，与穷綱7的牵恪方法相比，,j只在于fi^骤g7后以步 骤k8:^^"骤h7 ,其中
k8 W)-l-[4-(3 ,5-^^氟甲^^甲^ 菊-2-[>^4-异膝5-(3 ，5-^H氟甲基苯甲^W苯ZJtK8糊恪
取g7步戶屑辱G7 0.1 g ,乙酸ZJ旨10mL力口A^50raL四口^f瓦中，〗敲口3 ， 5-[氟甲錄 甲酰氯0.2 g ,彭皿，TLC监测。K^完毕t^叙1」，才il析^f得产品K8 0. 04g ，收率 21. 05% 。
丄H NMR(500MHz , CDa3) 一) 3 : 13狙4Q2(d ,购，3.45(K3507(m ，吗，6.479(s ,刑， 6.86(K6.978(q,刑，722S^7242(d, 2H), 75》7546(d, 2H), 8.149^8.1邻，刑,85鄉，2H) ， 8.6712(s,冯。
誦9
W)-H4-(3 ，5-^H氟甲絲甲tW菊一2-[3 ，5—二(3 ，5-^H氟甲絲甲t^) 菊 诚腸法
仏)-H4-(3 ,5-^S氟甲絲甲W^)菊-2-[3 ，5-二(3 ,5-^E氟甲絲甲g^)菊乙 烯，對站吓式
<formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>(A)-1-[4-G ， 5-^E氟甲絲甲g^)苯-2-[3 ， 5-二(3 ， 5-l氟甲絲甲Wa苯乙 烯的帝恪方法，娜以下的步翻鹏行 a9 3 ，5-二甲f^甲纖A9糊恪
3 ,5-二M^甲酸20. 00 g ， ^feK^i甲100 g ,邴同200 mL力口A^j500 ni四口大效瓦中，室温 ， i敲t^^二甲酯，勵口完毕后升ffil流，T1jC监测。鹏^)^力沐，乙酸^J旨靱，W先，干 燥。掛虑，tf^激'j后t^晶，得产物A9 20. 80 g 。收率81. 73% 。
b9 3 ，5-二甲f^鴨B9的縱
在500 ml四口^fe中加Al步洲辱A9和200 mL ，形,，同时i!an2 ， i^lf至0
加口A^t^J氢化鞭，TLC监测。舰完毕后働Pt綱賴4棘液，分出有條，紘干 燥，幼虑，方緣，得白色@#^物B9 16.76 g ,收率9f/。。
c9 3 ， 5-二甲f^溴C9的审恪上步脷辱B9 , 二氯甲烷170 mL力口WJ 250 ni四口火賴瓦中，啭显，—20—20 。C时)敲口PBr3(0.12 mo1/ 11.40nL)的^#液25 mL , i敲口完毕后升體^^Z ， TLC鹏宗监测，舰完毕后处理，将鹏 液MA^脉中，獬，分出有;^i ， xKi先，干燥，幼虑，方^#产物09 15. 24 g ，收率76% 。
d9 3 ,5"二甲^^I^二Z^D9的縱
上步胸辱C9 ,亚石lil三ZJ旨15.43 ni力口A^j100 raL单口瓶中，淑谷130~170 。C力P^,TLC监 测，^Z完毕后^5得产物D9 16. 40 g ,收率84% 。
e9 W)-l-(4-甲f^)-2-(3 ， 5"二甲f^) ，E9的审恪
上步脷辱D9 ，^&7鹏氢吹喃160 mL力口A^四口^f瓦中，i!AN2保护，水^^温，一20 20 。C时 力口入NoH 5. 95 g ，辦，〗敵树甲ff^甲醛7. 60 raL ， i献口完毕后升魅回流，TLC监测。鹏完 毕后加水，乙酸乙酯靱，7Xi先，干燥，抽滤，旋蒸，重结晶#^黄色固体E9 13. 80 g ,收率 81. (0o 。
f9 (AH-(4-^M)-2-(3,5-:^M)mF9的縱
e9洲辱E9 ， PttF^M^59. 00 g加M'j250 mL单口^f瓦中，150—230 。C力嚇，ILC监测。反 应完毕励沐，mZJ微，M:，干燥，掛虑，方繊产物F9 。
g9 1-[4-(3 ， 5-^H氟甲絲甲^ftS)苯-2-[3 ， 5-二(3 ，5-KE氟甲絲甲g^) 菊靡9敝成
:i(Ji步洲辱F9 1. 00 g , 10 mL 二氯种划口AiU 50 ni的四口;^f瓦中，力口入O. lni三J安，i敲口 3, 5f氟甲絲甲酰氯，室，鹏,ILC监测。舰完毕后艘，M(^去激iJ 。蹈綱辱 产品G9 3. 83 g 。收率92. 00/。 。 'H NMR(500MHz ,CDa3) (ppm) (5 : 7.187(s ,l巧，7265(s , 妈,7瑪刘,7.405(3淵,7.603~7.卿刘，8瑪3咏8.675(3妈。
权利要求
1、(E)-取代苯乙烯类化合物，其结构如式(I)式(I)其中R1表示取代的甲基、氢或3，5-双三氟甲基苯甲酰基；R2表示取代的甲基、氢或3，5-双三氟甲基苯甲酰基；R3表示取代或未取代的异丙基；R4表示取代的1-甲基吲哚、2-甲氧基萘基、2-羟基萘、4-(3，5-双三氟甲基苯甲酰氧基)苯基。
2、 一种权利要求1所述的⑧-恥樣Zit类化^4勿的牵恪方法，期铜正在于当式U)中R1、2均为甲基R3为^l代、W为1-甲基引噪时，所述化^4勿为05")-HM1-甲麥引口菊]-2-(3，5-二其争恪方法鄉以下的步,l鹏行:al 3，5-二甲f^甲,Al的fi洛3,5-二M^甲酸、力K碳総甲、丙囀险，室^t拌，i觔t^H二甲酯，嫩口完毕后升温回流，TI￡监测，鹏^^力沐，mZJ旨靱,氷先，干燥，掛虑，tl^叙'j后錢晶，得产物Al ;bl 3，5-二甲f^甲醇Bl的縱Al和办K满齢，形騰，同时1AN2 ，〗^^至0 。C附口入氢化镞里，1LC监测，鹏完毕后親綱Na孤7嫩，分出有禾服，城，干燥，幼虑，方緣，得白色W^物B1 ;cl 3,5-二甲^^C1的縱Bl与二氯甲銜险，降温，—20—20 。C时)敵口S0Cl2 ，、)觔口完毕后升丝^^Z ， TLC鹏宗监测，鹏完毕后处理,将^a胁财，獬，分出有,，7城，干燥,纖，方繊产物C1 ;dl 3,5—二甲f^^i)i^^二ZJ旨Dl的审恪Cl、 ，im三^i彰险，淑谷130-170 。C力P^回流，TLC监则，te完毕后^E得产物Dl ;el WH-[H1-甲對I柴]-2-(3， 5"二甲f^) Z#E1的审恪Dl、四氢P夫喻船，,，i!A緣护，浙雜温，-20 20 。C附口入NaH ，灘，,-甲基吲，卜甲,四氢吹卩薪容液，i敲口完毕后升温回流，TLC监测，鹏完毕后加k ,乙酸乙酯棘，; ,干燥，报虑,方緣得淡黄棚潮爐体，经據树辱产品El 。
3、 一种权利要求1所述的0 )-刺球ZJt类化剖勿的牵恪方法，期射正在于当式(I)中R1、R2为甲基R3为异^^、 W为1-甲麥引噪时，所述化^f勿为仏)-H3"(l-甲麥引柴]-2-(3，5-二甲异 *) Z# ，赂鹏劲吓<formula>formula see original document page 3</formula>其希恪方法撤误以下的步鋼鹏行:a2 3，5-二甲^^甲輔A2的縱,3， 5-二^S^甲酸、力R碳酸4甲、丙酉照险，室^f拌，、)敲^^二甲酯，')敲口完毕后升温回流,TLC监测，舰繊沐，mZJ旨靱,7城，预，掛虑，^t^餘脂餘晶，得产物A2 ;b2 3， 5-二甲^^-异^S^甲酸B2糊洛A2、 8讽^ 险，力嚇至回流，形訪敲晚鹏，TLC监测，舰完毕后矩里，将^Zii戀爰^A^/沐中，析出雕,抽滤，将激并fe中性，干激辱产物B2 ;c2 3，5-二甲f^h异^^鴨C2,洛B2、，形離，同时if^N2, ^^f至0 。C附口Xa^氢化镞里，TLC鹏宗监测，te完毕后〗敲Pt魅啲Nd2S04xK^液，分出有條，氷先，干燥，幼虑,方緣，得白色雕C2 ;d2 3， 5-二甲^4-异^^tD2的争膝C2、 二氯甲銜昆合，搅拌，;/J^^温，-20 ~20 r叶滴力Pt^3E砜，5敲口完毕后升至室纟贩应，TLC监测，鹏完毕后;^沐，分出有禾服，W先，干燥，报虑，ai凝'J德工^i体D2 ;e2 3， 5-二甲f^-异^^M二mE2的驗D2、亚石ll^三^l彰t給，130-170 。C力嚇，TLC监测，舰完毕后^E得产物E2 ;f2 ,HM1- -2-(3 ,5-二甲 4-异^^) Z#F2敝成E2、办Jl四氢吹喻;齢，離，ilAN應护，降温，-20-20 。C糊口入NciH ,獬，')敲卩卜甲基吲t3"甲,四氢吹P敲容液，劍口完毕后升温回流，ILC监测，舰完毕后;!j沐，乙酸2J旨執,水^E中性，干燥，掛虑，方MI辱淡黄辩占搠大液体,经fel樹辱产品F2 。
4、 一种权利要求l所述的("-恥珠^t类化剖勿的牵恪方法，期射正在于当式(I)中R1、R2均为甲基R3为i^代、R'为2-甲 ^鍋，所述化斜勿为0 )-1-(2-甲f^萄-2-(3,5-二<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>该化斜勿的牵恪方法鄉以下的步鋼鹏行a3 3,5-二甲^^甲咖A3的縱3,5-二^^甲酸、^foK碳,甲、丙,险，室5^# , i敲t^^二甲酯，5献口完毕后升温回流,TLC监测，te鍋沐，MZJ旨靱，W先，干燥，报虑，tl^餘U后錢晶，得产物A3 ;b3 3,5-二甲f^鴨B3的审恪A3和办J^J^险，形^f拌，同时i!AN2 ，纟^^至0 。C附口入氢化雜里，UC监测，舰完毕后細綱,7嫩，分出错脤，/Ki先，干燥,幼虑，麟，得白色雕B3 ;c3 3，5-二甲^^tC3的縱B3、 二氯甲條险，降温，-20-20 。C时)敲口S0a,胁完毕后升丝^Z ， TLC鹏监测，舰完毕后处理，将^M倾Att中，微，分出有條，掀，干燥，繊，方繊产物C3 ;d3 3，5-二甲^^SIM二ZJID3的條C3、亚嫩三瑰齢，鹏130 ~ 17(TC力嚇，TLC监测，舰完毕后細辱产物D3 ;e3 1-(2-甲fi^-2-(3,5"二甲^M)靡3的縱D3、办鹏氢吹喻险， , i!AN2保护，降温，—20 ~20 。CE^口入NaH ， ，、)敲口2—甲氧条1-M^7四氢吹卩新驗，i敵口完毕后升温回流，TLC监测，舰完毕后;!7沐，mZJ旨靱,*先至中f生，干燥,掛虑， #产品E3 。
5、 一种权利要求l所述的⑧-树球ZJt类化^勿的牵恪方法，期射正在于当式(I)中R1、R2均为氢、113为^1代、114为2-^^^M，所述化賴勿为0 )-1-(2_^*萘-2-(3 ,5-二^^)m，赂鹏妙吓<formula>formula see original document page 6</formula>该化剖勿的牵恪方法鄉以下的步翻鹏行a3 3，5"二甲f^甲麟A3糊洛`3 , 5-二^^甲酸、办Jl碳,甲、顿彫給，彭鹏，i献^^二甲酯，〗敵口完毕后升温回流，TIT监测，鹏鍋沐，mZI旨靱,xKi先，干燥,报虑，t^豁'j后難晶，得产物A3 ;b3 3 ， 5"二甲f^甲醇B3 ^fi洛A3和脉 給，形灘，同时i!AN2 ， ^M至0加口入氢化雜里，TLC监测，舰完毕启敲Pt綱No2S(Vj^液，分出有櫞，7Ki先，干燥，幼虑，麟，得白色鹇B3 ;c3 3，5-二甲^^C3的縱B3、 二氯甲條給，降温，-20-20 。C时)敲口S0Cl2, i觔口完毕后升趨鹏，1LC鹏监测，铋完毕后处理,将^M:飾财， ,分出有條，水先，干燥，幼虑，繊辱产物C3 ;d3 3 ，5"二甲^^I^二战D3的驗C3、亚^^EZJ彭险，浙谷130 17(TC力P^I]流，TLC监测，舰完毕后^i得产物D3 ;e3 W)-H2-甲^^-2-(3,5-二甲fM)卵3W恪D3、 ^K四氢P夫P齢险， , i!AN2保护，降温，—20 ~ 20 X:附口入NoH ,,,、)敵口 2—甲氧条i-M^四氢吹喻練，働口完毕后刑显回流，tlc监测，鹏完毕尉沐，mzj旨靱，氷先至中性，干燥，掛虑，^^f辱产物E3 ;f4 W)-l-(2-^^-2-0,5"::^^靡4,洛E3、 Pth^fct^給，150-230 。C力嚇，TLC监测，鹏完毕励沐，Z^乙酯靱，W先，干燥,亂方緣得产品F4。
6、 一种权利要求1所述的⑧-树球Zit类化斜勿的帝恪方法，期射正在于当式U)中R1、W均为甲基，W为异離,R"为2-甲*^* ，所述化^4勿为W) -1- (2-甲f^菊-2- (3 ,5-二甲,-异^M) m,赂鹏妙吓<formula>formula see original document page 7</formula>该化鍋争恪方法鄉以下的步骤鹏行a5 3 ， 5-二甲^^甲豳旨A5的争洛 3 ,5-二^$甲酸、力]c碳,甲、顿欧齢，室^^ , i敲t^^二甲酯，i敲口完毕后升駟流，T1jC监测，舰^^力沐，mZJ旨靱,水先，干燥,插虑，tl^叙ij后教晶，得产物A5 ;b5 3 ， 5-二甲f^-异^^甲酸B5的审恪A5、 80%^ 給，力嚇至回流，形訪敲晚彌，TLC监测，腿完毕后艘，将^Z液鎩^\》脉中，析出劻本,抽滤，将激并洗至中性，干嫩辱产物B5 ;c5 3 ， 5"二甲^4-异^1^甲醇C5的争洛B5、力J^Jli险，形離，同时i!an2 ， ^^If至0 。C瞅口入氢化镞里，TLC鹏宗监测，反应完毕后勵Pt綱Na孤7j^液，分出有丰/1^ ,氷先，干燥,幼虑，方緣，得白色醮C5 ;d5 3 ， 5-二甲,-异^tD5的帝恪C5、 二氯甲膨险，搅拌，浙辦温，-20 2(TC咏献Pt條砜，、)敲口完毕后升至室贩应，tijC监测，鹏完毕后力沐，分出有*脤，氷先，干燥，掛虑，t^叙诉髮工^i,物D5 ;e5 3 ， 5-二甲^h异^^l^二靡5糊恪D5、亚^I三ZJ彰齢，130-170 。C力嚇，TLC监测，te完毕后^ii得产物E5 ;f5 C5")-l-(2-甲^^-2-(3 ， 5"二甲^4-异^M) Z#F5的縱E5、办鹏氢吹喻)齢，灘，i!an2保护，降温，—20 ~20 。C啾口入NqH ,辦，i敲口2-甲氧务1-^]四氢p夫喻驗，胁完毕后升駟流，TLC监测，舰完毕后加水，mZJ旨棘, 至中性，干燥，掩虑，方M^辱淡黄辩占糊大液体，经fel樹辱产品F5 。
7、 一种权利要求1所述的(力—树球ZJf类化賴勿的牵恪方法，期射正在于当式(I)中R1、R、为氢、113为异^*、 R4为2-甲f^tW，所述化賴勿为(A)-H2—甲^^萄-2-(3，5-二缝 异^^,，縣鹏劲吓该化働驗方法鄉以下的步骤'l鹏行a5 3 ，5-二甲f^甲纖A5的縱3 ， 5-二M^甲酸、办k碳辦甲、顿節lr^ ，彭鹏，、)敲^^二甲酯，谳口完毕后升鮰流，TLC监测，舰鍋冰，m^J旨棘,W先，干燥，掛虑，tlt凝'J后錄晶，得产物A5 ;b5 3 ， 5"二甲^r4-异H^甲酸B5的縱A5、 8讽6W^险，力皭至野流，形訪敲晚離，TU:监测，舰完毕后矩里，将^Z^缀爰 〈iA^Jc中，析出雕，秘虑，将漱并te中性，干激辱产物B5 ; c5 3 ， 5-二甲^h异^^甲醇C5 ,恪B5、 7&7JC2^、齢，刑離，同时it^N2 ， i^j^至0 。CE^口入氢化雜里，TLC卿宗监测，反 应完毕启献Pt綱NQSOwKiM ，分出有丰膽，W先，干燥，逸虑， ,得白色gl^^物C5 ; d5 3 ， 5"二甲 ^05的fi洛C5、 二氯甲膨昆合，搅拌，冰^lf温，—20 ~20 。C咏敲曦^1E砜，滴加完毕后升至室^R 应，TLC监测，舰完毕后力沐，分出有丰服，W先，干燥,报虑，tl^餘ij傑工if^i,物D5 ; e5 3 ， 5-二甲^4"异^^^二靡5的赂 D5、亚^^E^J彰险，130-170 。C力嘸，TLC监测，鹏完毕后^ft得产物E5 ; f5 (m-(2-甲f^-2-(3 ， 5"二甲f^4-异P^) Z#F5的驗 E5、办鹏氢吹喻盼，,息緣护，降温，-20~20加口入醒，灘，勵口2-甲氧条i- /四氢吹喻容液，s敲口完毕后升M流，hjc监测，鹏完毕后力沐，m^j旨靱，^先至中t生，干燥，报虑, #淡黄辩扭翔大液体，经fel樹辱产物F5 ;g6 (m-(2-甲f^-2-(3 ， 5":r^h异^M) Z#G6的驗F5、 口tb^M^盼，150-230 。C力嚇,TLC监测，te完毕后加水，缀ZJ旨靱，7Ki先，干 燥,报虑,麟，经繊綱辱产品G6 。
8、 一种权利要求1所述的⑧—恥珠ZJt类化^4勿的争恪方法，期射正在于当式U)中R1、 f均为氢、R3为异^^、 W为4- (3,5-^E氟甲絲甲gM) t ，所述化劊勿为⑧-1- [4- (3,5-^H氟甲絲甲^^)菊-2-(3 ， 5-二,-异^M) m ， ^^m劲吓<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>该化顯驗方法娜乂下的步卿鹏行 a7 3 ， 5-二甲f^甲纖A7的縱3 ， 5-二^ 甲酸、办]1 ^、顿彫睑，彭鹏，〗敲t^^二甲酯，')敲口完毕后升温回 流，1LC监测，腿繊沐，mU旨靱，湘先，干燥，秘虑，tf^額'J后t^晶，得产物A7 ; b7 3 ， 5-二甲f^4-异^^甲酸B7镧洛A7、 8W^i^险，力皭至西流，形舒敲阱酺，TLC监测，舰完毕后处理，将^Z^缀爰 倾入々kK中，析出雕，秘虑，将媳并te中性，干激辱产物B7 ; c7 3,5-二甲,-异^^鴨C7的牵恪B7、脉鳩险，形離，同时，2 ， ^M至0 。C附口入氢化雜里，1LC监测，te完 毕后勵Pt綱Na2S(^J^液，分出有條，7J^i先，干燥，幼虑，方緣，得白色W^物C7 ; d7 3 ， 5-二甲,-异^tD7的縧C7、 二氯甲銜昆合，撹拌，冰^f^温，—20 ~ 20 。C叶滴力Pt^E砜，i敲口完毕后升至室^^ 应，1LC监测，腿完毕后力沐,分出有丰脤，W先，干燥，掛虑， ~激射髮工#&^#^物D7 ;e7 3 ， 5-二甲f^-异^MI^二靡7的审恪D7、亚^^三ZJ彰险，130-170 。C力嚇，TLC监测。te完毕后处理,)^itltitTO亚石嫩三U旨，乘餘E7;f7 (A) -1- (4-甲f^) -2- (3 ， 5-二甲^h异^M) ^#F7的縱E7、办鹏氩吹喻)险，微，it^vN2保护，降温，-20 2(TC附口入NoH, , i敵树甲錄苯甲醛，i敲口完毕后升齡回流，TLC监测，舰完毕后加水，乙酸ZJ旨棘，7Ki先，干燥，抽滤，麟，得产物F7;g7 0 ) (4-^^ -2- (3 ， 5"二^4-异^M) ，7的縱F7、 Ptb^M^险，150 ~230 。C力嚇，TLC监测，te完毕励沐，ZJlZJ旨棘,湘先，干燥，秘虑，;^^辱产物G7;h7 (A)-l-[4-(3 ， 5-KH氟甲^^甲i^)苯-2-(3 ,5"二^h异^^) Z#H7 6^J备G7、 m飾齢，i献口 3 ， 5-氟甲絲甲酰氯，彭鹏，TLC监测，腿完毕繊凝U, 據析储得产品H7 。
9、 一种权利要求1所述的W)-刺球Zit类化斜勿的牵恪方法，期剩正在于当式(I)中R1 为3，5-^氟甲絲甲 112为氢、113为异^^、 114为4-(3,5-l氟甲絲甲g^^h 所述化"M勿为(" [4- (3 ,5-1氟甲絲甲^ 苯-2- [3-,-异膝5- (3 ， 5-^H氟甲<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 0</formula>应，TLC监测，腿完毕后力沐，分出有條，W先，干燥,报虑，tf^餘'J徵ilffet体D7 ;e7 3 ， 5"二甲^r4-异^^^二靡7 洛D7、亚嫩三m)齢，130-170 。C力嚥，TLC监测，鹏完毕后艘，)鹏 嫩三ZJ旨，乘餘E7;f7 (m-(4-甲f^)-2-(3 ，5-二甲f^-异^^)ZJtF7的縱E7、办鹏氢吹喻給， , i!AN2保护，降温，-20 20。C附口入NaH, ■, i敲树甲键苯甲醛，織口完毕后升猛回流，TLC监测，te完毕后;(;沐，MZJ旨魏，xKi先，预，抽滤， ，得产物F7;g7 W)-l-(4-^^)-2-(3 ， 5-二^4-异^^) Z#G7的縱F7、 Ptfe^t^险，150-230 。C力嚇，TLC监测，敲完毕后加水，乙酸2J旨棘,氷先，干燥厭方麟产物G7;k8 W)-l-[4一(3 ，5"^H氟甲絲甲^^)苯—2-[3"^1—异^^5-(3 H氟甲基苯甲^^)苯，8的审洛G7、乙酸ZJ敝，胁3,5-氟甲絲甲酰氯，室飜拌，TLC监测，舰完毕鄉餘U,據析分离得产品K8 。
10、 一种权利要求1所述的(历—聰樣Zit类化賴勿的牵恪方法，謝射正在于当式(I)中R1、 R、为3 ， 5—^H氟甲絲甲^^、 113为^^代、R、 4— (3,5—^H氟甲絲甲t^)，所述 化44勿为(f)-1-[4-(3 ，5-^E氟甲銶甲ifeW菊-2-[3 ，5-二O ,5-氟甲銶甲#^ 菊m，赂鹏胁下<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 0</formula>d9 3 ， 5"二甲^M^二mD9的争洛C9、亚嫩三鴻齢，鹏30 ~170 。C力嚇回流，TLC监测，舰完毕后細辱产物D9 ; e9 W)—1-(4—甲f^)—2—(3 ，5-二甲f^)，E9的fi恪D9、办鹏氢P夫P薪t給，if^N2保护，^^|^温，—20 ~20 。C以"F力口入NaH ， , 5敲欧寸甲氧銶甲醛，働口完毕后刑E回流，ilc监测，鹏完毕励沐，m^j旨靱，W先，干燥,称虑,麟，體謝雑黄色,9;f9 W)-l-(4-^^)-2-(3，5-二^^)ZJt,驗￡9、 口tlf^M^齢，150-230 。C力嚥，1LC监测，鹏完毕尉沐，缀^l旨棘,/Ki先，干 燥，协虑，;t^得产物F9;g9 W)-H4-(3 ， 5-^H氟甲絲甲^^)苯—2-[3 ， 5—二(3 ,5-^E氟甲絲甲^^)F9、 二氯种効口Ai齢，力口AH虛，勵口 3 ， 5-1氟甲絲甲酰氯，穷 ^ ， TLC监测， 舰完毕后处理，Mf^去激'J,據析分麟产品G9 。
全文摘要
本发明公开了(E)-取代苯乙烯类化合物及其制备制备方法。该类化合物具有潜在的医药用途，其制备方法条件温和、操作简单，由3，5-二羟基苯甲酸通过甲基化、烷基化、还原、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤合成。
文档编号C07C43/23GK101544591SQ20091007429
公开日2009年9月30日 申请日期2009年5月6日 优先权日2009年5月6日
发明者越 张, 张艳艳 申请人:河北科技大学
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