专利名称：一种合成异甘草素的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成异甘草素的方法，属于有机合成领域。
背景技术：
异甘草素因最初从豆科植物甘草(G(yc^r/^" Fisch.)、胀果甘草
(G^cy r/z/加z>i/7afe Bat.)或光果甘草(G/y0w/2fea g/a&m L.)的干'燥根及其根 茎提取物分离出来而得名。
异甘草素(isoliquiritigenin， ISL)是甘草中的一个重要的查尔酮化合物，具有抗 肿瘤、抗病毒、抗自由基、抑制脂质过氧化等生物活性。其中抗肿瘤作用是近年 来的研究热点，研究发现异甘草素能够抑制结肠癌等肿瘤的诱发和转移，诱导乳 腺癌、胃癌、黑素瘤等细胞凋亡，抑制前列腺细胞增殖。此外异甘草素还可抑制 免疫缺陷病毒HIV,如经过系统的研究有望开发成防治爱滋病的有效药物。此外 还可治疗肠痉挛，糖尿病，抑郁性精神病等。目前广泛应用于医药和食品行业， 作为药品、化妆品助剂、食品添加剂等。
目前为止，国内外报道有关异甘草素合成的文献很少，形成专利的只有两项 (专利号分别为200410065383和200810196922)。其中专利200410065383没有对 原料的羟基进行保护，而专利200810196922只对一种原料2， 4-二羟基苯乙酮进 行了羟基保护，但是经过实验，发现另一种原料4-羟基苯甲醛的羟基是否保护对 于合成异甘草素的产率有重要影响。因此，本发明分别对原料4-羟基苯甲醛和2， 4-二羟基苯乙酮进行了羟基保护，最大程度地减少生成副产物的风险，合成异甘 草素的产率明显高于其它两项专利，并且合成方法简单，原料易得，价格便宜， 适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成异甘草素的方法，用简便、易行的化学合成 方法合成异甘草素，降低生产成本，提高异甘草素产率，以减少对甘草的需求， 满足日益增长的市场需求。本发明以4-羟基苯甲醛和2， 4-二羟基苯乙酮为原料，经过羟基保护，羟醛 縮合，羟基脱保护反应，即可得到产物异甘草素。反应方程式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中PPTS为对甲苯磺酸吡啶盐；PTSA为对甲苯磺酸；羟基保护试剂为3， 4-二氢吡喃，四氢吡喃、氯甲基甲醚或烯丙基醚其中的一种；路易斯碱为氢氧化 钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠或乙醇钠的其中一种。
本发明的具体步骤如下-
(1) 4-羟基苯甲醛的羟基保护将2 6 g4-羟基苯甲醛和0.3 0.9 g对甲 苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓慢加入羟基保护试 剂，然后在20-80 r下搅拌，TLC检测。1 10小时后反应完毕，将体系中的溶 剂减压蒸除，将剩余物稀释后，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥后，减压蒸除溶剂得到油状产物。
(2) 2， 4-二羟基苯乙酮的4位羟基保护将3 9 g 2， 4-二羟基苯乙酮和 0.2 0.6 g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓 慢加入羟基保护试剂，然后在0-100 。C下搅拌l 12 h后，加入1 3 g碳酸氢 钠，继续搅拌1 15 h，滤除碳酸氢钠后，滤液浓缩得到油状产物。
(3) 羟醛缩合将步骤(1)和(2)的产物按照一定摩尔比溶于80 250mL 有机溶剂中，摩尔比范围在1.8: 1 2.5:1，加入路易斯碱，于30 100 'C搅拌 10 25h。反应结束后，将溶剂旋干，滴加酸至微酸性。二氯甲烷萃取，有机相 干燥后，减压蒸干得縮合产物。
(4) 羟基^护基的脱除将步骤(3)的产物加入到80 250mL有机溶剂中， 加入O. 1 0.3g对甲苯磺酸，10 120 。C搅拌，TLC监测2 15h，将反应液倾 倒入冰水中，析出黄色晶体，过滤，洗涤，干燥后得到异甘草素。
其中步骤(1)、 (2)、 (3)、 (4)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁 醇、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、二甲基亚砜或上述两种或几种溶剂以任意比 例所组成的混合溶液。
其中步骤(1)的反应温度为20-50 °C;步骤(2)的反应温度为20-60°C; 步骤(3)的反应温度为30-60 。C;步骤(4)的反应温度为25-40 。C。
其中步骤(1)的反应时间为2 5 h;步骤(2)的反应时间为3 8 h;步 骤(3)的反应时间为10 15 h;步骤(4)的反应时间为4 10 h。
其中步骤(1)、 (2)中所述的羟基保护试剂为3， 4-二氢吡喃，四氢吡喃、 氯甲基甲醚或烯丙基醚的其中一种。
其中步骤(3)中所述的摩尔比为步骤(1)产物步骤(2)产物1.8: l 2.5:1。
其中步骤(3)中所述的路易斯碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化 钠或乙醇钠的其中一种。
其中步骤(3)中所述的酸为盐酸、磷酸、硫酸或有机羧酸的其中一种。
本发明的优点
l本发明方法简单、易行，反应条件温和，安全。
2本发明原料易得，价格便宜，适合工业化生产。3本发明将4-羟基苯甲醛和2， 4-二羟基苯乙酮的4-羟基进行保护，降低副 产物生成的风险，提高异甘草素的产率。
具体实施例方式
实施例1
(1) 4-羟基苯甲醛的羟基保护将3.63 g4-羟基苯甲醛和0.52 g对甲苯磺 酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入二氯甲烷搅拌均匀，缓慢加入4.2m13, 4-二 氢吡喃，然后在30 'C下搅拌，TLC检测。5小时后反应完毕，将体系中的溶剂 减压蒸除，将剩余物稀释，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥后，减压蒸除溶剂得 到油状产物5. 27 g，产率86%。
(2) 2， 4-二羟基苯乙酮的4位羟基保护将6.39g2， 4-二羟基苯乙酮和 0.36 g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入二氯甲烷搅拌均匀，缓慢加 入5.70 m13， 4-二氢吡喃，然后在30 。C下搅拌4 h后，加入2. 4 g碳酸氢钠， 继续搅拌4 h，滤除碳酸氢钠后，滤液浓縮得到油状产物8. 13 g，产率82%。
(3) 羟醛縮合将步骤(1)产物5.27g和步骤(2)产物3.35g溶于150 mL甲醇中，加入氢氧化钡13. 25 g，于40 'C搅拌15 h。反应结束后，将溶剂旋 干，滴加稀盐酸至微酸性。二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸干得縮合产物 4.82 g，产率80%。
(4) 羟基保护基的脱除将步骤(3)的产物加入到150 mL甲醇中，加入 0.15 g对甲苯磺酸，30 'C搅拌，TLC监测，8 h后将反应液倾倒入冰水中，析 出黄色晶体，过滤，洗涤，干燥后得到异甘草素2. 53 g，产率87%。
mp: >183 。C
ESI-MS(附/z): 257 [M l] ; 255 [M-1]_
力画R(100MHz， DMSO): 13.68 (OH)， 8.15 (1H， d,/= 9.0 Hz, H-6')， 7.75 (2H, (!， /= 8.6 Hz， H-2， H-6) 7.75 (2H， s， H-a, H-卩)，6.86 (2H, d, /= 8.6 Hz， H-3， H-5), 6.37 (1H, dd， /= 9.0,2.1 Hz, H誦5')， 6.23 (1H, d, J= 2.1 Hz, H-3，).
13C丽R (100 MHz， Pyridine): 192.6 (C=0), 167.5(C-4，)， 166.8 (C-2，)， 161.9 (C-4)， 144.9 (C-|3)， 132.9 (C-6，)，131.6 (C-2， C-6), 126.6 (C-l)， 117.9 (C-a), 117.1 (C-3， C-5),114.3 (C-l，)， 109.1 (C-5，)， 104.1 (C隱3，)实施例2
(1) 4-羟基苯甲醛的羟基保护将3.89 g4-羟基苯甲醛和0.56 g对甲苯 磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入三氯甲烷搅拌均匀，缓慢加入3.62ml氯甲 基甲醚，然后在35 'C下搅拌，TLC检测。4小时后反应完毕，将体系中的溶剂 减压蒸除，将剩余物稀释，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥后，减压蒸除溶剂得 到油状产物5. 26 g，产率80%。
(2) 2， 4-二羟基苯乙酮的4位羟基保护将4.14g2， 4-二羟基苯乙酮和 0.23 g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入三氯甲烷搅拌均匀，缓慢加 入3. 07 ml氯甲基甲醚，然后在35 'C下搅拌3 h后，加入1. 55 g碳酸氢钠， 继续搅拌4 h，滤除碳酸氢钠，滤液浓缩得到油状产物5.01 g，产率78%。
(3) 羟醛縮合将步骤(1)产物5.26g和步骤(2)产物3.34g溶于150 mL乙醇中，加入氢氧化钠10. 50 g，于50 。C搅拌13 h。反应结束后，将溶剂旋 干，滴加稀硫酸至微酸性。二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸干得縮合产物 4.69 g，产率78%。
(4) 羟基保护基的脱除将步骤(3)的产物加入到150 mL乙醇中，加入 0. 15 g对甲苯磺酸，35 。C搅拌，TLC监测，9 h反应结束后，将反应液倾倒入 冰水中，析出黄色晶体，过滤，洗涤，干燥后得到异甘草素2.32 g，产率82%。
mp: >183 °C
ESI-MS(附/z): 257 [M 1] ; 255 [M-1]—
JH NMR (100 MHz, DMSO): 13.68 (OH)， 8.15 (1H， d, /= 9.0 Hz, H-6，)， 7.75 (2H, (!， /= 8.6 Hz, H-2， H-6) 7.75 (2H, s， H-a， H-(3)， 6.86 (2H, d， 8.6 Hz， H-3， H-5)， 6.37 (IH， dd， /= 9.0， 2.1 Hz, H-5，)， 6.23 (1H， d, /= 2.1 Hz， H-3，).
13C画R (100 MHz， Pyridine): 192.6 (C=0), 167.5(C-4，)， 166.8 (C-2'), 161.9 (C-4)， 144.9 (C-p), 132.9 (C-6，)，131.6 (C-2， C-6)， 126.6 (C-l)， 117.9 (C-a), 117.1 (C-3， C-5),114.3 (C誦l，)， 109.1 (C誦5')， 104.1 (C-3，)
权利要求
1.一种合成异甘草素的方法，以4-羟基苯甲醛和2，4-二羟基苯乙酮为原料，经过羟基保护，羟醛缩合，羟基脱保护反应，即可得到产物异甘草素，其具体合成步骤如下(1)4-羟基苯甲醛的羟基保护将2～6 g4-羟基苯甲醛和0.3～0.9g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓慢加入羟基保护试剂，然后在20-80℃下搅拌，TLC检测，1～10小时后反应完毕，将体系中的溶剂减压蒸除，将剩余物稀释后，有机相干燥，减压蒸除溶剂得到油状产物；(2)2，4-二羟基苯乙酮的4位羟基保护将3～9g 2，4-二羟基苯乙酮和0.2～0.6g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓慢加入羟基保护试剂，然后在0-100℃下搅拌1～12h后，加入1～3g碳酸氢钠，继续搅拌1～15h，滤除碳酸氢钠后，滤液浓缩得到油状产物；(3)羟醛缩合将步骤(1)和(2)所得产物按照一定摩尔比溶于80～250mL有机溶剂中，摩尔比的范围在1∶1～5∶1；加入路易斯碱，于30～100℃搅拌10～25h；反应结束后，将溶剂旋干，滴加酸至微酸性，二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸干得缩合产物；(4)羟基保护基的脱除将步骤(3)的产物加入到80～250mL有机溶剂中，加入0.1～0.3g对甲苯磺酸，10～120℃搅拌，TLC监测2～15h，将反应液倾倒入冰水中，析出黄色晶体，过滤，洗涤，干燥后得到异甘草素。
2. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(l)、 (2)、 (3)、 (4)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、二甲基亚砜或上述两种或几种溶剂以任意比例所组成的混合溶 液。
3. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(1) 的反应温度为20-50 °C;步骤(2)的反应温度为20-60 °C;步骤(3)的反应 温度为30-60 。C;步骤(4)的'反应温度为25-40 。C。
4.'根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(1) 的反应时间为2 5 h;步骤(2)的反应时间为3 8 h;步骤(3)的反应时间 为10 15 h;步骤(4)的反应时间为4 10 h。
5. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(l)、(2)中所述的羟基保护试剂为3， 4-二氢吡喃，四氢吡喃、氯甲基甲醚或烯丙 基醚其中的一种。
6. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(3) 中所述的摩尔比为步骤(1)产物步骤(2)产物1.8: 1 2.5: 1。
7. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(3) 中所述的路易斯碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠或乙醇钠的其中一 种。
8. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(3) 中所述的酸为盐酸、磷酸、硫酸或有机羧酸的其中一种。
全文摘要
本发明涉及一种合成化学物质异甘草素的方法。以4-羟基苯甲醛和2，4-二羟基苯乙酮为原料，经过羟基保护，羟醛缩合，羟基脱保护反应，即可得到产物异甘草素。本发明具有方法简单可行，所用原料价格便宜、易得，产率高的特点。
文档编号C07C49/00GK101648856SQ20091007281
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月8日 优先权日2009年9月8日
发明者付玉杰, 羽 孔, 李双明, 李庆勇, 祖元刚, 顾成波, 马永婷, 浩 骆 申请人:东北林业大学;付玉杰
技术领域：
本发明涉及一种合成异甘草素的方法，属于有机合成领域。
背景技术：
异甘草素因最初从豆科植物甘草(G(yc^r/^" Fisch.)、胀果甘草
(G^cy r/z/加z>i/7afe Bat.)或光果甘草(G/y0w/2fea g/a&m L.)的干'燥根及其根 茎提取物分离出来而得名。
异甘草素(isoliquiritigenin， ISL)是甘草中的一个重要的查尔酮化合物，具有抗 肿瘤、抗病毒、抗自由基、抑制脂质过氧化等生物活性。其中抗肿瘤作用是近年 来的研究热点，研究发现异甘草素能够抑制结肠癌等肿瘤的诱发和转移，诱导乳 腺癌、胃癌、黑素瘤等细胞凋亡，抑制前列腺细胞增殖。此外异甘草素还可抑制 免疫缺陷病毒HIV,如经过系统的研究有望开发成防治爱滋病的有效药物。此外 还可治疗肠痉挛，糖尿病，抑郁性精神病等。目前广泛应用于医药和食品行业， 作为药品、化妆品助剂、食品添加剂等。
目前为止，国内外报道有关异甘草素合成的文献很少，形成专利的只有两项 (专利号分别为200410065383和200810196922)。其中专利200410065383没有对 原料的羟基进行保护，而专利200810196922只对一种原料2， 4-二羟基苯乙酮进 行了羟基保护，但是经过实验，发现另一种原料4-羟基苯甲醛的羟基是否保护对 于合成异甘草素的产率有重要影响。因此，本发明分别对原料4-羟基苯甲醛和2， 4-二羟基苯乙酮进行了羟基保护，最大程度地减少生成副产物的风险，合成异甘 草素的产率明显高于其它两项专利，并且合成方法简单，原料易得，价格便宜， 适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成异甘草素的方法，用简便、易行的化学合成 方法合成异甘草素，降低生产成本，提高异甘草素产率，以减少对甘草的需求， 满足日益增长的市场需求。本发明以4-羟基苯甲醛和2， 4-二羟基苯乙酮为原料，经过羟基保护，羟醛 縮合，羟基脱保护反应，即可得到产物异甘草素。反应方程式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中PPTS为对甲苯磺酸吡啶盐；PTSA为对甲苯磺酸；羟基保护试剂为3， 4-二氢吡喃，四氢吡喃、氯甲基甲醚或烯丙基醚其中的一种；路易斯碱为氢氧化 钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠或乙醇钠的其中一种。
本发明的具体步骤如下-
(1) 4-羟基苯甲醛的羟基保护将2 6 g4-羟基苯甲醛和0.3 0.9 g对甲 苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓慢加入羟基保护试 剂，然后在20-80 r下搅拌，TLC检测。1 10小时后反应完毕，将体系中的溶 剂减压蒸除，将剩余物稀释后，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥后，减压蒸除溶剂得到油状产物。
(2) 2， 4-二羟基苯乙酮的4位羟基保护将3 9 g 2， 4-二羟基苯乙酮和 0.2 0.6 g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓 慢加入羟基保护试剂，然后在0-100 。C下搅拌l 12 h后，加入1 3 g碳酸氢 钠，继续搅拌1 15 h，滤除碳酸氢钠后，滤液浓缩得到油状产物。
(3) 羟醛缩合将步骤(1)和(2)的产物按照一定摩尔比溶于80 250mL 有机溶剂中，摩尔比范围在1.8: 1 2.5:1，加入路易斯碱，于30 100 'C搅拌 10 25h。反应结束后，将溶剂旋干，滴加酸至微酸性。二氯甲烷萃取，有机相 干燥后，减压蒸干得縮合产物。
(4) 羟基^护基的脱除将步骤(3)的产物加入到80 250mL有机溶剂中， 加入O. 1 0.3g对甲苯磺酸，10 120 。C搅拌，TLC监测2 15h，将反应液倾 倒入冰水中，析出黄色晶体，过滤，洗涤，干燥后得到异甘草素。
其中步骤(1)、 (2)、 (3)、 (4)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁 醇、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、二甲基亚砜或上述两种或几种溶剂以任意比 例所组成的混合溶液。
其中步骤(1)的反应温度为20-50 °C;步骤(2)的反应温度为20-60°C; 步骤(3)的反应温度为30-60 。C;步骤(4)的反应温度为25-40 。C。
其中步骤(1)的反应时间为2 5 h;步骤(2)的反应时间为3 8 h;步 骤(3)的反应时间为10 15 h;步骤(4)的反应时间为4 10 h。
其中步骤(1)、 (2)中所述的羟基保护试剂为3， 4-二氢吡喃，四氢吡喃、 氯甲基甲醚或烯丙基醚的其中一种。
其中步骤(3)中所述的摩尔比为步骤(1)产物步骤(2)产物1.8: l 2.5:1。
其中步骤(3)中所述的路易斯碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化 钠或乙醇钠的其中一种。
其中步骤(3)中所述的酸为盐酸、磷酸、硫酸或有机羧酸的其中一种。
本发明的优点
l本发明方法简单、易行，反应条件温和，安全。
2本发明原料易得，价格便宜，适合工业化生产。3本发明将4-羟基苯甲醛和2， 4-二羟基苯乙酮的4-羟基进行保护，降低副 产物生成的风险，提高异甘草素的产率。
具体实施例方式
实施例1
(1) 4-羟基苯甲醛的羟基保护将3.63 g4-羟基苯甲醛和0.52 g对甲苯磺 酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入二氯甲烷搅拌均匀，缓慢加入4.2m13, 4-二 氢吡喃，然后在30 'C下搅拌，TLC检测。5小时后反应完毕，将体系中的溶剂 减压蒸除，将剩余物稀释，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥后，减压蒸除溶剂得 到油状产物5. 27 g，产率86%。
(2) 2， 4-二羟基苯乙酮的4位羟基保护将6.39g2， 4-二羟基苯乙酮和 0.36 g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入二氯甲烷搅拌均匀，缓慢加 入5.70 m13， 4-二氢吡喃，然后在30 。C下搅拌4 h后，加入2. 4 g碳酸氢钠， 继续搅拌4 h，滤除碳酸氢钠后，滤液浓縮得到油状产物8. 13 g，产率82%。
(3) 羟醛縮合将步骤(1)产物5.27g和步骤(2)产物3.35g溶于150 mL甲醇中，加入氢氧化钡13. 25 g，于40 'C搅拌15 h。反应结束后，将溶剂旋 干，滴加稀盐酸至微酸性。二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸干得縮合产物 4.82 g，产率80%。
(4) 羟基保护基的脱除将步骤(3)的产物加入到150 mL甲醇中，加入 0.15 g对甲苯磺酸，30 'C搅拌，TLC监测，8 h后将反应液倾倒入冰水中，析 出黄色晶体，过滤，洗涤，干燥后得到异甘草素2. 53 g，产率87%。
mp: >183 。C
ESI-MS(附/z): 257 [M l] ; 255 [M-1]_
力画R(100MHz， DMSO): 13.68 (OH)， 8.15 (1H， d,/= 9.0 Hz, H-6')， 7.75 (2H, (!， /= 8.6 Hz， H-2， H-6) 7.75 (2H， s， H-a, H-卩)，6.86 (2H, d, /= 8.6 Hz， H-3， H-5), 6.37 (1H, dd， /= 9.0,2.1 Hz, H誦5')， 6.23 (1H, d, J= 2.1 Hz, H-3，).
13C丽R (100 MHz， Pyridine): 192.6 (C=0), 167.5(C-4，)， 166.8 (C-2，)， 161.9 (C-4)， 144.9 (C-|3)， 132.9 (C-6，)，131.6 (C-2， C-6), 126.6 (C-l)， 117.9 (C-a), 117.1 (C-3， C-5),114.3 (C-l，)， 109.1 (C-5，)， 104.1 (C隱3，)实施例2
(1) 4-羟基苯甲醛的羟基保护将3.89 g4-羟基苯甲醛和0.56 g对甲苯 磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入三氯甲烷搅拌均匀，缓慢加入3.62ml氯甲 基甲醚，然后在35 'C下搅拌，TLC检测。4小时后反应完毕，将体系中的溶剂 减压蒸除，将剩余物稀释，用饱和食盐水洗涤，有机相干燥后，减压蒸除溶剂得 到油状产物5. 26 g，产率80%。
(2) 2， 4-二羟基苯乙酮的4位羟基保护将4.14g2， 4-二羟基苯乙酮和 0.23 g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入三氯甲烷搅拌均匀，缓慢加 入3. 07 ml氯甲基甲醚，然后在35 'C下搅拌3 h后，加入1. 55 g碳酸氢钠， 继续搅拌4 h，滤除碳酸氢钠，滤液浓缩得到油状产物5.01 g，产率78%。
(3) 羟醛縮合将步骤(1)产物5.26g和步骤(2)产物3.34g溶于150 mL乙醇中，加入氢氧化钠10. 50 g，于50 。C搅拌13 h。反应结束后，将溶剂旋 干，滴加稀硫酸至微酸性。二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸干得縮合产物 4.69 g，产率78%。
(4) 羟基保护基的脱除将步骤(3)的产物加入到150 mL乙醇中，加入 0. 15 g对甲苯磺酸，35 。C搅拌，TLC监测，9 h反应结束后，将反应液倾倒入 冰水中，析出黄色晶体，过滤，洗涤，干燥后得到异甘草素2.32 g，产率82%。
mp: >183 °C
ESI-MS(附/z): 257 [M 1] ; 255 [M-1]—
JH NMR (100 MHz, DMSO): 13.68 (OH)， 8.15 (1H， d, /= 9.0 Hz, H-6，)， 7.75 (2H, (!， /= 8.6 Hz, H-2， H-6) 7.75 (2H, s， H-a， H-(3)， 6.86 (2H, d， 8.6 Hz， H-3， H-5)， 6.37 (IH， dd， /= 9.0， 2.1 Hz, H-5，)， 6.23 (1H， d, /= 2.1 Hz， H-3，).
13C画R (100 MHz， Pyridine): 192.6 (C=0), 167.5(C-4，)， 166.8 (C-2'), 161.9 (C-4)， 144.9 (C-p), 132.9 (C-6，)，131.6 (C-2， C-6)， 126.6 (C-l)， 117.9 (C-a), 117.1 (C-3， C-5),114.3 (C誦l，)， 109.1 (C誦5')， 104.1 (C-3，)
权利要求
1.一种合成异甘草素的方法，以4-羟基苯甲醛和2，4-二羟基苯乙酮为原料，经过羟基保护，羟醛缩合，羟基脱保护反应，即可得到产物异甘草素，其具体合成步骤如下(1)4-羟基苯甲醛的羟基保护将2～6 g4-羟基苯甲醛和0.3～0.9g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓慢加入羟基保护试剂，然后在20-80℃下搅拌，TLC检测，1～10小时后反应完毕，将体系中的溶剂减压蒸除，将剩余物稀释后，有机相干燥，减压蒸除溶剂得到油状产物；(2)2，4-二羟基苯乙酮的4位羟基保护将3～9g 2，4-二羟基苯乙酮和0.2～0.6g对甲苯磺酸吡啶盐加入到圆底烧瓶中，加入有机溶剂搅拌均匀，缓慢加入羟基保护试剂，然后在0-100℃下搅拌1～12h后，加入1～3g碳酸氢钠，继续搅拌1～15h，滤除碳酸氢钠后，滤液浓缩得到油状产物；(3)羟醛缩合将步骤(1)和(2)所得产物按照一定摩尔比溶于80～250mL有机溶剂中，摩尔比的范围在1∶1～5∶1；加入路易斯碱，于30～100℃搅拌10～25h；反应结束后，将溶剂旋干，滴加酸至微酸性，二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸干得缩合产物；(4)羟基保护基的脱除将步骤(3)的产物加入到80～250mL有机溶剂中，加入0.1～0.3g对甲苯磺酸，10～120℃搅拌，TLC监测2～15h，将反应液倾倒入冰水中，析出黄色晶体，过滤，洗涤，干燥后得到异甘草素。
2. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(l)、 (2)、 (3)、 (4)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、异丙醚、二甲基亚砜或上述两种或几种溶剂以任意比例所组成的混合溶 液。
3. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(1) 的反应温度为20-50 °C;步骤(2)的反应温度为20-60 °C;步骤(3)的反应 温度为30-60 。C;步骤(4)的'反应温度为25-40 。C。
4.'根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(1) 的反应时间为2 5 h;步骤(2)的反应时间为3 8 h;步骤(3)的反应时间 为10 15 h;步骤(4)的反应时间为4 10 h。
5. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(l)、(2)中所述的羟基保护试剂为3， 4-二氢吡喃，四氢吡喃、氯甲基甲醚或烯丙 基醚其中的一种。
6. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(3) 中所述的摩尔比为步骤(1)产物步骤(2)产物1.8: 1 2.5: 1。
7. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(3) 中所述的路易斯碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠或乙醇钠的其中一 种。
8. 根据权利要求1所述的一种合成异甘草素的方法，其特征在于步骤(3) 中所述的酸为盐酸、磷酸、硫酸或有机羧酸的其中一种。
全文摘要
本发明涉及一种合成化学物质异甘草素的方法。以4-羟基苯甲醛和2，4-二羟基苯乙酮为原料，经过羟基保护，羟醛缩合，羟基脱保护反应，即可得到产物异甘草素。本发明具有方法简单可行，所用原料价格便宜、易得，产率高的特点。
文档编号C07C49/00GK101648856SQ20091007281
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月8日 优先权日2009年9月8日
发明者付玉杰, 羽 孔, 李双明, 李庆勇, 祖元刚, 顾成波, 马永婷, 浩 骆 申请人:东北林业大学;付玉杰
再多了解一些
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