专利名称：羧酸衍生物，含有这些化合物的药物组合物及其制备方法
在EP-A-0478328和EP-A-0478363中，把苯基丙氨酰衍生物描述为血纤维蛋白原受体拮抗剂。现在发现了通式(Ⅰ)的新羧酸衍生物
也具有有价值的药理学性质，特别是抑制凝聚效应，这些新化合物特别是通过基团B而有别于在上述已公开专利申请中所描述的。
因而本发明涉及上述通式Ⅰ的新颖羧酸衍生物、它们的互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐类、特别是与无机或有机的酸或碱的生理上可接受的盐、和含有这些化合物的药物组合物及其用途、以及它们的制备方法。
在上述通式Ⅰ中Ra代表氢原子、C1-5-烷基、C3-5-链烯基、苯基C1-3-烷基、C5-7-环烷基或R1-CO-O-(R2CH)-基团，其中R1代表C1-5-烷基、C5-7-环烷基、苯基C1-3-烷基、C1-5-烷氧基、C5-7-环烷氧基或苯基，和R2代表氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基或苯基;
A代表通过A的碳原子连接到基团B的C1-5-氨基烷基、或者代表通过氮杂环烷基的碳原子连接到基团B的5-，6-或7-节的氮杂环烷基，其中在上述氨基烷基基团的氨基的氢原子和在上述氮杂环烷基内氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，此外，氮杂环烷基的碳原子还可被1到3个C1-3-烷基或被氨基羰基、氰基、R3-O-或R3O-CO-基团所取代，其中Rb代表C1-3-烷基、苯基C1-3-烷基、在烷基部分具有1到3个碳原子的链烷酰基、三氟乙酰基、具有总数2到6个碳原子的烷氧羰基、苯基(C1-3-烷氧基)羰基、具有总数4到6个碳原子的链烯氧基羰基、或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团，其中，R1和R2的定义如上，以及R3代表氢原子或C1-3-烷基或苯基C1-3-烷基基团，以及在这样构成的6-或7-节的氮杂环烷基中，在相对于环氮原子的四位置上的＞CH单元可由一个氮原子所取代;或者，在这样构成的5-到7-节氮杂环烷基中，-CH2-CH＜单元可由-CH＝C＜单元所取代，以及在这样构成的哌嗪基或高哌嗪基环中邻近四位的氮原子的亚甲基可由羰基所取代，或者A代表奎宁环基或吡啶基;
B代表可任意地被氟、氯或溴原子、三氟甲基、或C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基单取代或双取代的亚苯基，其中，取代基可相同，或不相同，此外，1或2个未取代的次甲基每个都可由N-原子取代;或者B代表亚哌啶基;
C代表羰基、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CONR4-、-CONR4-CH2-、-NR4CO-、-NR4CO-NR4-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-SO2NR4-、-SO2NR4-CH2-、或者-NR4SO2-基团，其中R4代表氢原子或C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4-时，R4也可代表连接在对-CONR4-基团键合点的邻位上的基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基;
D代表可由氟原子、氯原子或溴原子、三氟甲基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基任意地单取代或双取代的亚苯基，其中取代基可相同或不同，此外，1或2个未被取代的次甲基每个都可被N-原子所取代;或者，D代表C5-7-亚环烷基，其中一个或二个＞CH-单元还可被N-原子所取代，以及，此外，在如此形成的氮杂环己烯环或二氮杂环己烯环中邻近氮原子的亚甲基可由羰基所取代，并且也可以通过氮杂环己烯环或二氮杂环己烯环的氮原子而连接到基团C和E上;以及E代表一个键，通过其氧原子连接到基团D上的C1-3-亚烷氧基、可由1或2个烷基或羟基、烷氧基、R5NH-、R5N(烷基)-或R5N(苯基烷基)-取代的直链C1-5-亚烷基;或者E代表可由一个或二个烷基取代的C2-5-亚链烯基，其中，苯基烷基基团的烷基部分可含有1到3个碳原子，而其它的烷基、亚烷基和烷氧基部分可各含1到8个碳原子，并且R5代表氢原子、C1-8-烷基、具有总数2到5个碳原子的烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基或者由C1-8-烷基或环烷基、苯基烷基或苯基所取代的羰基或磺酰基，其中，在上述苯基烷基和苯基烷氧基中的烷基和烷氧基部分可各含有1到3个碳原子，而环烷基部分则可含有3到7个碳原子，其中，在基团R5的定义中，上述苯基还可以被氟、氯或溴原子、三氟甲基、或由C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基单取代或双取代，并且取代基可相同，也可不同，其中(ⅰ)如果A-B-基团代表被Rb-NH-CH2-基团在4-位上取代的苯基，其中的Rb是苄氧基羰基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表3-羧基-苯基氨基羰基基团(见EP-A-0372486和J.Med.Chem.35∶4393-4407(1992));
或者(ⅱ)如果A-B-基团代表被Rb-NH-CH2-基团在4-位上取代的苯基，其中的Rb代表氢原子或乙酰基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表在4-位上被羧基甲基、甲氧基羰基甲基、2-羧基-乙基、2-甲氧基羰基-乙基或2-乙氧羰基乙基基团所取代的苯基羰基基团(见EP-A-0044541、JP-A-5813553、JP-A-5939866、JP-A-5846051和Chem.Pharm.Bull.33∶5059-5061(1985));
或者(ⅲ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-Ch2-所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-乙氧基羰基-苯基羰基基团(见DE-A-3718638);
(ⅳ)如果A-B-基团代表4-氨基甲基-苯基-、3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-3-甲氧基-苯基或3-氨基甲基-4-甲氧基苯基基团，则RaOOCE-D-C-基团不能代表4-乙氧基羰基甲氧基-2，3-二氯苯基羰基基团(见J.Med.Chem.27∶1579-1587(1984)和DiureticsChem.Pharmacol.，Clin.Appl.，Proc.Int.Conf.Diuretics，Ist，21-29(1984));
或者(Ⅴ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-或(CH3)3CO-CO-NH-CH2-基团所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不代表4-羧基苯基甲氧基基团(见Int.J.Pept.Protein Res.18∶451-458(1981));
或者(ⅵ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-基团所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-羧基-苯基氨基磺酰基团(见Chem.Pharm.Bull(东京)7∶734-739(1959)和J.Chem.Phys.32∶691-697(1960));
或者(ⅶ)如果A-B-基团代表4-(2-吡啶基)-苯基-或4-(3-吡啶基)-苯基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-羧基-苯基羰基氨基、4-苄氧基羰基-苯基羰基氨基-或2-(4-羧基苯基)-乙基基团(见J.Med.Chem.11∶295(1968)和US-A-2837522);
或者(ⅷ)如果A-B-基团代表3-(4-吡啶基)-苯基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表2-(羧基甲基)-苯基羰基氨基基团(见Farmaco 44∶721-729(1989))。
上述通式Ⅰ的较佳化合物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐是，其中Ra代表氢原子、C1-5-烷基、苯基C1-3-烷基或C5-7-环烷基;
A代表通过A的碳原子连接到基团B上的C2-5-氨基烷基基团;或者代表通过哌啶基的碳原子连接到基团B上的哌啶基，其中，在上述氨基烷基基团中的氨基的氢原子和在上述哌啶基中的氮原子上的氢可被基团Rb取代，而且，另外，哌啶基的碳原子可被甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或氨基羰基基团所取代，其中Rb代C1-3-烷基、苄基、具有总数为2到6个碳原子的烷氧基羰基、苄氧羰基基团、或者CH3-CO-O-(CH2)-O-CO-基团，以及在这样形成的哌啶基中在4-位上的＞CH-单元可被一个氮原子所取代;或者在如此形成的哌啶基中的-CH2-CH＜单元可被-CH＝C＜单元所取代;或者A代表奎宁环基或吡啶基;
B代表可被氟原子，氯原子或溴原子或C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷基氧硫基、C1-2-烷基亚磺酰基或C1-2-烷基磺酰基任意取代的亚苯基;或者B代表亚吡啶基或亚哌啶基;
C代表-CO-、CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2、-CONR4、-NR4CO-、NR4CO-NR4、-CH2NR4-、-NR4CH4-、-SO2NR4-或NH4SO2-基团，其中R4代表氢原子或C1-2-烷基或苯基-C1-2-烷基，或者如果C代表通过羰基连接到基团B的-CONR4基团，则R4也可代表连接到基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基，而该基团B是在对-CONR4基团键合点的邻位位置上;
D代表可被氯原子或溴原子或C1-2-烷基或C1-2-烷氧基所任意取代的亚苯基;或者D代表亚环己基，其中在亚环己基上的一个或二个＞CH-单元可被N-原子所取代，并且，此外，在这样形成的亚哌啶基或亚哌嗪基环中邻近氮原子的亚甲基可被羰基所取代，并且通过亚哌啶基或亚哌嗪基环的氮原子也可以连接到基团C和E上，以及E代表一个键、其中的氧原子连接到基团B上的亚甲氧基、1，2-亚乙烯基，或可被C1-7-烷基或R5NH基所取代的直链C1-5-亚烷基，其中R5代表氢原子或被C1-7-烷基或苄基取代的羰基;或者R5代表被C1-5-烷基或苄基取代的磺酰基;其中(ⅲ)如果A-B-基团代表被NH2-CH2-CH2-在4-位上取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表4-乙氧基羰基-苯基羰基基团;
或者(ⅶ)如果A-B-基团代表4-(2-吡啶基)-苯基-或4-(3-吡啶基)-苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表4-羧基-苯基羰基氨基、4-苄氧基羰基-苯基羰基氨基-或2-(4-羧基-苯基)-乙基基团，或者(ⅷ)如果A-B-基团代表3-(4-吡啶基)-苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表2-(羧甲基)-苯基羰基氨基基团。
然而，上述通式Ⅰ的更优选的化合物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐是，其中Ra代表氢原子、C1-4-烷基或2-苯乙基或环己基;
A代表通过A上的碳原子连接到基团B上的C3-5-氨基烷基基团;或者A代表通过哌啶基上的碳原子连接到基团B上的哌啶基，其中，在上述哌啶基中氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，并且另外亚哌啶基的碳原子可被甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或氨基羰基所取代，其中Rb代表C1-3-烷基、苄基、具有总数为2到5个碳原子的烷氧基羰基或CH3-CO-O-(CH2)-O-CO-基团，并且在这样形成的哌啶基中在4-位上的＞CH-单元可被氮原子所取代;或者在这样形成的哌啶基中-CH2-CH＜单元可被-CH＝C＜单元所取代;或者A代表奎宁环基或4-吡啶基;
B代表可任意地被甲基或甲氧基取代的亚苯基或2，5-亚吡啶基或1，4-亚哌啶基;
C代表-CO-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2、-CONR4、-NR4CO-、-NR4CO-NR4-，或者-CH2NR4-或-SO2NR4-基团，其中SO2基团连接到基团B上，其中Ra代表氢原子或甲基或2-苯乙基;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4-基团，则R4也可代表连接到在对-CONR4键合点的邻位上的基团B碳原子上的亚甲基和1，2-亚乙基，D代表亚苯基或在其中的一个或二个＞CH-单元可被N-原子取代的亚环己基，其中，通过亚哌啶基或亚哌嗪基环的氮原子也可以连接到基团C和E上;以及E代表一个键，其中的氧连接到基团D上的亚甲氧基;或代表可被R5NH-基团所取代的直链C1-5-亚烷基，其中R5代表氢原子、被C1-5-烷基取代的羰基;或被C1-4-烷基或苄基取代的磺酰基。
然而上述式Ⅰ最优选的化合物，其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐是，其中Ra代表氢原子、C1-4-烷基或环己基;
A代表通过4-位连接到基团B上的哌啶基或3，4-脱氢-哌啶基，其中，在氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，并且Rb代表具有总数为2-5个碳原子的烷氧基羰基，或者A代表可在1-位上被基团Rb任意取代的4-哌嗪基，或者A代表奎宁环基;
B代表亚苯基;
C代表-CONR4基团，其中R4代表氢原子或甲基;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4基团，则R4也可代表连接到处于对-CONR4基团键合点的邻位上的基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基，D代表1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，以及E代表一个键;或者可被R5NH-所取代的1，2-亚乙基，其中R5代表被C1-5-烷基取代的羰基;或代表被C1-4-烷基取代的磺酰基。
而特别优选的化合物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐为4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;
4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;
4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;
4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基-氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;
4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶和4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶。
按照本发明用下列方法获得通式Ⅰ的新化合物a)为制备其中Ra代表氢原子的通式Ⅰ化合物，可将通式(Ⅱ)化合物进行水解、吡咯解(pgrrolysis)和氢解
其中，A到E的定义如前，而Ra′有上述对Ra所给的含义，但氢原子除外。
水解可在下列条件下适当地进行或者在有酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙酸/盐酸、三氯乙酸或三氟乙酸的存在下;或者在碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在适当的溶剂诸如水、甲醇、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/四氢呋喃或水/二噁烷中，在-10℃和120℃之间的温度下例如在室温和反应混合物沸点温度之间。当用有机酸诸如三氯乙酸或三氟乙酸处理时，任何存在的醇的羟基可同时被转化为相应的酰氧基诸如三氟乙酰氧基。
在酸水解期间内，按所用条件而定，其它存在于通式Ⅱ化合物中的可水解裂解的基团诸如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基可同时被裂解。
如果通式Ⅱ化合物含有例如叔丁氧基羰基，则用诸如三氟乙酸、盐酸、甲酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸之类酸处理，并任选地在惰性溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷中;叔丁基也可被裂解，优选的在-10℃到120℃温度之间，例如在0℃和60℃温度之间;或者在用热的情况下，任选地在惰性溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷中并且任选地在有催化量的酸诸如对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸的存在下，优选地在所用溶剂的沸腾温度例如在40℃到100℃温度之间。
如果通式Ⅱ化合物含有例如苄氧基羰基，则苄基在有氢化催化剂如钯/木炭存在下;在适当溶剂，诸如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺之中，最好温度在0℃到50℃之间，例如室温;在1到10巴的氢气压下，也可被氢解地裂解。在氢解期间，其它基团也同时被还原，例如硝基可被还原为氨基，或苄氧基可被还原为羟基;或苄氨基被还原为氨基，再者，C＝C双键可同时被氢解为单键。
b)为制备通式Ⅰ化合物，其中的A被基团Rb所取代使通式Ⅲ化合物和通式Ⅳ化合物反应，
通式(Ⅲ)中，B到E和Ra定义如前，并且A1代表通过碳原子连接到基团B上的C1-5-氨基烷基;或通过碳原子连接到基团B的5-、6-或7-节氮杂环烷基，其中，氮杂环烷基的碳原子可被1到3个C1-3-烷基所取代或者被氨基羰基、氰基、R3O-或R3-CO-基团所取代，其中，R3如前所定义。
通式(Ⅳ)中，Rb如前所定义而Z1代表亲核的离去基团如卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子;或者如果Z1连接到羰基上，则Z1也可代表羟基、链烷酰氧基或烷氧基羰氧基，或者Z1和基团Rb的相邻氢原子一起代表氧原子。
该反应可在适宜的溶剂中，任选地在有碱存在下，或任选地有酸活化剂存在下;或在有还原剂存在下在温度为-30℃到150℃之间优选地进行。
如果Z1代表亲核的离去基团，则反应可在溶剂或溶剂混合物中诸如水、四氢呋喃、四氢呋喃/水、二噁烷、二噁烷/水、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺;在如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的碱存在下;或者在有叔有机碱诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-甲基-吗啉或吡啶存在下，这些叔有机碱可同时用作溶剂，任选地在有反应加速剂存在下诸如碘化钾，在温度为-30℃到100℃之间，但最好在温度为-10℃到80℃之间的条件顺利地进行。
如果Z1代表羟基，则反应可在下列条件下顺利地进行在溶剂或溶剂混合物中诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷;任选地有酸存在下诸如盐酸或在有脱水剂存在下例如在有氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-(1H-苯并三唑基)-1，1，3，3-四甲基-糖醛鎓盐、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳;任选地在有二甲基氨基吡啶或1-羟基-苯并三唑的存在下，适宜地在温度为0℃到150℃之间，最好在温度为0℃到50℃之间。
如果Z1和Rb基团的相邻氢原子一起代表氧原子，则还原性的烷基化可在如下条件下顺利进行在适宜的溶剂诸如甲醇、乙醇、四氯呋喃、二噁烷、乙腈或它们和水的混合物中;在有适当还原剂存在下诸如甲酸或适宜的配位的金属氢化物，但最好在有氰基硼氢化钠存在下;或者在有氢化催化剂诸如钯/木炭存在下用氢在0℃到50℃温度之间，但最好在室温下。
c)为制备其中Ra的定义如前，但氢原子除外的式Ⅰ化合物，将通式Ⅴ化合物与通式Ⅵ化合物反应，
通式(Ⅴ)中，A到E定义如前，
通式(Ⅵ)中，Ra′具有上述对Ra的定义，但氢原子除外。
Z2代表亲核的离去基团诸如卤素原子，例如氯原子或溴原子;或在磺酰基上取代的磺酰氧基例如甲磺酰氧基、甲氧基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;或是羟基。
如果Z2代表在磺酰基上取代的卤素原子或磺酰氧基，则该反应可方便地在下列条件下进行在诸如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲亚砜或二甲基甲酰胺的溶剂中;适当地在有碱诸如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液存在下或在有叔有机碱诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉存在下，该叔有机碱可同时用作溶剂;任选地在有反应加速剂诸如碘化钾存在下;反应温度在-30℃到100℃之间，但最好在-10℃到80℃之间。
如果Z2代表羟基，则反应最好使用化合物Ⅵ作为溶剂，在有亚硫酰氯或酸诸如盐酸或硫酸存在下，反应温度在-10℃到100℃之间，最好在0℃到50℃之间的条件下进行。
d)为了制备其中的C代表-CH2-NH-基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅶ化合物还原，
其中，A、B、D、E和Ra如上定义。
还原最好在如下条件下进行在适当的溶剂诸如甲醇、甲醇/水、甲醇/氨、甲醇/水/氨、甲醇/盐酸、甲醇/含醚盐酸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或冰醋酸中;在有催化活化氢存在下，例如在有阮内镍、铂或钯/木炭存在下的氢;或有金属氢化物诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化锂存在下;反应温度为-20℃到100℃之间，最好在0℃到60℃之间。
e)为制备其中的C代表-CO-NR4基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅷ化合物与通式Ⅸ的胺反应
通式(Ⅷ)中，B的定义如前，A2代表被烷基、芳烷基、链烷酰基、三氟乙酰或烷氧基羰基基团在氮原子上取代的基团A;
通式(Ⅸ)中，D、E和R4如前定义，Ra′具有前述Ra的定义，但氢原子除外。
该反应在如下条件下顺利地进行在溶剂或溶剂混合物诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中;任选地在有脱水剂存在下，例如有氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-(1H-苯并三唑基)-1，1，3，3-四甲基-糖醛鎓盐、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下;任选地有二甲基氨基吡啶或1-羟基-苯并三唑和/或碱诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉存在下;反应温度在-10℃到150℃之间，最好在0℃到50℃之间。
f)为了制备其中C代表-NR4-CO-基团的通式Ⅰ化合物，使通式Ⅹ与通式Ⅺ的羧酸反应，
通式(Ⅹ)中，R4和B的定义如前;A2代表被烷基、芳烷基链烷酰基、三氟乙酰或烷氧基羰基基团在氮上所取代的基团A，
通式(Ⅺ)中，D和E的定义如前，Ra′具有前述Ra的定义，但氢原子除外。
该反应可方便地在下列条件下进行在溶剂或溶剂混合物诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，任意地在有脱水剂存在下，诸如在有氯甲酸异丁基酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-(1H-苯并三唑)-1，1，3，3-四甲基-糖醛鎓盐、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-亚硫酰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下;任意地在有二甲基氨基吡啶或1-羟基-苯并三唑和/或碱诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉存在下;反应可方便地在-10℃到150℃温度进行，最好在0℃到50℃。
g)为了制备其中A代表通过碳原子连接到基团B上的C1-5-氨基烷基基团的通式Ⅰ化合物，使通式Ⅻ化合物还原，
通式(Ⅻ)中，B到E和Ra的定义如前，A3代表氰基或在烷基部分具有1到4个碳原子的氰基烷基基团。
该还原反应最好在如下条件下进行在适当的溶剂，如甲醇、甲醇/水、甲醇/水/氨、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中;任意地加入酸诸如盐酸;在有催化活化氢存在，例如在有阮内镍、铂或钯/木炭存在下的氢;或在有金属氢化物诸如硼氢化钠、硼氢化锂或氢化铝锂存在下;反应温度在0℃到100℃之间，最好在20℃到80℃之间。
如果按照本发明得到的通式Ⅰ化合物，其中的R4是氢原子，则该化合物可通过烷基化而转化成为相应的通式Ⅰ化合物，其中的R4代表任意的苯基取代的C1-2-烷基。
随后的烷基化可方便地在如下条件下进行使用一种适宜的卤化物诸如甲基碘、乙基溴、苄基氯或苯乙基溴;最好在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中;可任意地在有碱诸如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的存在下或在有叔有机碱诸如N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉的存在下，这些碱也可同时用作溶剂;反应温度在-30℃到100℃之间，但最好在-10℃到80℃之间。
在上述反应中，任何存在的反应基团诸如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基可以在反应期间内通过在反应后被裂解除去的惯用保护基团而进行保护。
例如，对于羟基的保护基团可以是三甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基;对于羧基的保护基团有三甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基;对于氨基、烷氨基或亚胺基的保护基团可有乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基;而对于氨基的保护基团也可考虑邻苯二甲酰基。
保护基团的适宜的后续裂解可以通过例如在水溶剂，例如在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在有酸诸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下或在有碱金属碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾存在下以水解方式而进行;或者用醚裂解例如在有碘代三甲基硅烷存在下，在0℃到100℃温度之间，最好在10℃到30℃温度之间进行。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基基团则可被例如氢解而裂解，例如使用在有催化剂诸如钯/木炭存在下的氢，在溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙醇或冰醋酸中;可任意地加入酸诸如盐酸;温度在0℃到50℃之间，但最好在常温下;在氢压为1到7巴下，最好3到5巴进行。在苄基氢解裂解期间，在式Ⅱ化合物中存在的任何C＝C-双键可同时被氢化，例如N-苄基-脱氢-哌啶基可在这情况下转变为哌啶基。
甲氧基苄基基团也可以在有氧化剂诸如硝酸铈(Ⅳ)铵存在下;在溶剂诸如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水中，在0℃到50℃之间的温度下，但最好在室温下进行裂解。
然而，2，4-二甲氧基苄基基团最好在有茴香醚存在下，在三氟乙酸中进行裂解。
叔丁基或叔丁氧基羰基基团最好通过用酸诸如三氟乙酸或盐酸处理，可任意地使用诸如二氯甲烷、二噁烷、乙醚或二噁烷/乙醚溶剂而进行裂解。
邻苯二甲酰基团最好在有肼或伯胺诸如甲胺、乙胺或正丁胺的存在下并在甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷的溶剂中，温度在20℃到50℃之间进行裂解。
烯丙氧基羰基基团是通过有催化量的四重-(三苯基膦)-钯(O)最好在溶剂诸如四氢呋喃中并且最好在有过量的烯丙基接受体诸如吗啉或1，3-双甲酮的存在下;在0℃到100℃之间的温度，最好在室温;在惰性气体气氛下处理;或者通过用催化量的三-(三苯基膦)-铑(Ⅰ)氯化物，在诸如含水乙醇的溶剂中;可任选地在有碱诸如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下;温度为20℃到70℃之间而进行裂解。
此外，所得通式Ⅰ化合物可被解析为上述的其对映体和/或非对映体，因此，例如顺式/反式混合物可被解析为它们的顺式和反式异构体，而手性化合物可解析为它们的对映体。
例如所得顺式/反式混合物可通过色谱法解析为其顺式和反式异构体，并且以外消旋物形式产生的通式Ⅰ化合物可用本身已知的方法(见Allinger N.L.和Eliel E.L.在《Topics in Sterochemistry》Vol.6，Wiley Interscience出版，1971)而分离为它们的光学对映体，而且至少具有2个立体中心的通式Ⅰ化合物在基于其物理·化学性质的差异，使用已知方法例如通过色谱法和/或部分结晶法而分离为其非对映体，如果它们是以外消旋方式产生，则随后可按上述而分离为对映体。
对映体的分离最好用下列方法进行通过在手性相上的柱分离法;或通过从光学活性溶剂中再结晶法;或通过与光学活性物质(特别是酸类及其活性衍生物或醇)反应，这些物质可与外消旋化合物形成盐或衍生物，如酯可酰胺，并且这样得到的非对映的盐混合物或衍生物的分离，例如可基于其不同的溶解度;同时，通过适当的制剂作用，可从纯的非对映体盐类中分出游离对映体。特别有用的光活性酸包括例如右旋形式和左旋形式的酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二-O-甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸和奎宁酸。光学活性醇的实例包括( )-或(-)-薄荷醇和在酰胺中的光学活性酰基基团，包括例如( )-或(-)-
氧基羰基。
而且，所得通式Ⅰ化合物可被转化成其盐，特别是与无机的或有机酸所形成的、用于药物的生理上可接受的盐。适用酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
此外，这样制得的通式Ⅰ新化合物，如果它含有羧基基团，则可在需要时随后用无机或有机碱转化成其加成盐，特别是为药用而转化成其生理上可接受的加成盐。适宜碱的实例有氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作原料的化合物在某些情况下可从文献得知，或者从文献已知的方法制得(见实施例Ⅰ到ⅩⅩⅣ)。
如上述，通式Ⅰ新羧酸衍生物及其加成盐，特别是其和无机的或有机的酸或碱的生理上可接受的加成盐具有有价值的性质。因而通式Ⅰ的新化合物，其中A代表可在氮上任意取代的氨基烷基、氮杂环烷基或二氮杂环烷基，或代表吡啶基或奎宁环基或可在体内任意地转化为氨基烷基的基团、氮杂环烷基或二氮杂环烷基，例如在氮上被烷氧基羰基、链烯氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、三氟甲基羰基、链烷酰氧基甲氧基羰基、环链烷酰氧基甲氧基羰基或芳链酰氧基甲氧基羰基基团所取代的氨基、氮杂环烷基或二氮杂环烷基的基团;通式Ⅰ中的-COORa代表羧基基团或可在体内转化为羧基的基团，例如烷氧基、链烯氧基、苯基烷氧基、环烷氧基、链烷酰氧基烷氧基、环链烷酰氧基烷氧基、苯基链烷酰氧基烷氧基、苯甲酰氧基烷氧基、烷氧基羰氧基烷氧基或环烷氧基羰氧基烷氧基羰基的基团，通式Ⅰ新化合物具有有价值的药理学性质，另外，还具有对炎症和骨退化的抑制效果，它们特别具有抗血栓形成、抗凝聚和抑制肿瘤或抑制肿瘤转移的效果。
作为例子，对通式Ⅰ化合物的生物学效应作了如下研究1、3H-BIBU 52/试验物质对人血小板的竞争性结合将人血浆内的血小板的悬浮液用3H-BIBU 52[＝(3S，5S-5-[(4′-脒基-4-联苯基)氧甲基]-3-[(羧基)甲基]-2-吡咯烷酮[3-3H-4-联苯基]](见同一申请人的德国专利申请P 4214245.8，申请日为1992年4月30日，内容参考案号为5/1093-FL)培养，3H-BIBU 52取代文献中已知的125I纤维蛋白原配位体，并试验了各种浓度的测试物质。游离的配位体和结合的配位体通过离心分离，并通过闪烁计数定量测定。由所测量值测定被要测试物质对3H-BIBU 52结合的抑制作用。
为了进行这种试验，从前肘静脉采取供体血，并用柠檬酸三钠(最终浓度为13mM)进行抗凝。将血在170×g下离心处理10分钟，取出上清液富血小板血浆(PRP)。剩余的血再一次进行强力离心，以便获得血浆，将PRP用自体的血浆以1∶10比例稀释，将750μl稀释的血浆用50μl生理盐水、100μl测试物质溶液、50μ14C-蔗糖(3700Bq)和50μl3H-BIBU 52(最后浓度为5nM)在室温下培养20分钟，为了测量非特异性结合，将5μl的BIBU 52(最后浓度为30μm)用于代替测试物质，将试样在10，000×g下离心20秒钟，并将上清液倒出，测量100μl，以测定游离配位体，将沉淀溶于500μl的0.2N NaOH中，取其450μl与2ml闪烁剂和25μl的5N HCl混合并测量，从14C-含量确定留在沉淀中的残留的血浆，从3H-测量中确定结合的配位体，在扣除非特异性结合后，以沉淀的活性对测试物质浓度作图，决定对结合50%抑制的浓度。
2、抗血栓形成的活性方法在取自健康供血者的富血小板血浆中，使用Born和Cross方法(J.Physiol，170∶397(1964))测量血小板凝聚。为抑制凝固，使血与3.14%柠檬酸钠以1∶10体积比混合。
胶原诱发的凝聚当加入凝聚触发物质后，以光学方法测量并记录血小板悬浮液光密度中降低的曲线，从密度曲线倾斜角度决定凝聚速率，使用在曲线上有最大透光率的点计算光密度。
所用胶原的浓度要尽可能地小，但要足以产生不可逆反应曲线。使用由慕尼黑Hormonchemie公司生产的标准商品化的胶原。在加入胶原前，血浆用测试物质在37℃下培养10分钟。
从浓度/活性曲线测定EC50，它是按抑制凝聚表示在光密度中给出50%变化的浓度。
下表是所得的结果
物质3H-BIBU52/的测试物质对对血小板凝聚(实施例号) 人血小板的竞争性结合 的抑制作用IC50[nM] EC50[nM]2 1100 8402.1 >100000 33002.2 4500 33003 190 2603.1 1400 24003.3 17 2603.4 2000 58003.6 14 1205 2900 5600对Rhesus猴离体测定在口服测试物质后血小板凝聚的抑制作用。
要在口服悬浮于Natrosol中的测试物质前，从动物肘静脉中取血样，以供对比值。当服用测试物质后的特定时间，采取新鲜血样并作如下研究。
将全血以1∶10容积比混入3.14%柠檬酸钠后在200×g下离心15分钟，小心地取出富血小板血浆的上清液，从富有红细胞的沉淀通过在4000×g下离心10分钟而得到缺乏血小板血浆的上清液。
使用Born和Cross方法(J.Physiol.170∶397(1964))对在这些离体试样中的用胶原(胶原是慕尼黑Hormonchemie公司产品，在富血小板的血浆中最后浓度为2μl/ml)触发的血小板凝聚作用进行光学法测定。把用胶原刺激后测量的富血小板血浆的最大透光率与对比值比较，以测定在服用测试物质后不同时间血样的凝聚抑制作用与对比值的比较。
实施例2和5(2)化合物在口服1mg/kg后抑制由离体胶原诱发的血小板凝聚作用高于2小时。
本发明化合物具有很好的耐受性，因为对三只小鼠在每次以静脉注射30mg/kg实施例2和3化合物后，没有一只死亡。
根据它们对细胞-细胞或细胞-基质相互作用的抑制效果，通式Ⅰ新羧酸衍生物和其生理上可接受的加成盐适于治疗和预防疾病，其中因产生或多或少的细胞凝聚或者其中因细胞-基质相互关系起了部分作用而引起的，例如治疗或防止静脉和动脉血栓、脑血管病、肺栓塞、心肌梗塞、动脉硬化、骨质疏松和肿瘤转移，以及治疗遗传引起的或后天获得细胞彼此之间或细胞与固体结构之间相互关系的紊乱。它们也适用于和溶解纤维蛋白原的或血管插入诸如透照血管成形术的并行治疗，或者用于治疗休克、牛皮癣、糖尿病和炎症。
为治疗和预防上述疾病，所用剂量为0.1μg到30mg/公斤体重之间，最好在1μg到15mg/体重之间，每天最高达4次剂量给药。为此，按照本发明所制备的通式Ⅰ化合物可任选地与其它有效物持结合使用，诸如血栓烷受体拮抗剂和血栓烷合成抑制剂或其复合物、5-羟色胺拮抗剂、α-受体拮抗剂、硝酸烷基酯诸如三硝酸甘油酯、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素和其类似物。溶解纤维蛋白的诸如EPA、原尿激酶、尿激酶、链激酶或抗凝剂诸如肝素、硫酸皮肤素(dermatane)、活化蛋白质C、维生素K拮抗剂、水蛭素、凝血酶抑制剂或其它活化凝血因子的抑制剂;也可和一种或多种惰性惯用载体和/或稀释剂相结合，例如与玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质诸如硬脂或其适宜的混合物一起掺入而成常规的盖伦制剂，诸如普通的或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮剂、溶液、喷雾剂或栓剂。
下列实施例用以说明本发明原料化合物的制备实施例Ⅰ4-(4-羧基-苯基)-哌啶-盐酸盐将157.4g草酰氯滴加到在1000ml二氯甲烷中的63.0g 1-乙酰基-4-苯基-哌啶溶液中，在-10℃到-20℃下充分搅拌。然后加入46.7g氯化铝，将该混合物在-10℃下搅拌1小时，再加入82.7g氯化铝。再过2小时，移去冷却浴，将此混合物在室温下搅拌24小时，将反应溶液小心地搅动下加入约4升的冰/水中。用二氯甲烷萃取水相二次，用水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，在减压下除去溶剂，将残留物在激烈搅拌下溶于2.5升2N的氢氧化钠溶液中。把冰加到暗色水溶液中，并用浓盐酸酸化。将沉淀物抽滤出，用水洗涤并在2升6N盐酸中回流5小时。在减压下除去溶剂，用少量水研制残留固体，并抽滤。
产量40.5g(理论值的54%)。
熔点＞300℃。
Rf值0.07(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)。
实施例Ⅱ1-叔丁氧基羰基-4-(4-羧基-苯基)-哌啶将47.5g的4-(4-羧基-苯基)-哌啶-盐酸化物小心地加到在300ml水的16.4g氢氧化钠溶液中，用500ml二噁烷和250ml的水稀释该悬浮液。然后将54.6g的焦碳酸二叔丁酯分批加入，将混合物在室温下搅拌16小时，抽滤沉淀物，并将滤液在减压下通过蒸发部分浓缩。将沉淀物和剩余的水滤液合并，并用1升水稀释。将水相用饱和硫酸氢钾溶液调节到pH 2，并用乙酸乙酯萃取二次。将合并的乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下除去溶剂，将该粗结晶产物用少量乙酸乙酯研制，抽滤并干燥。
产量54.0g(理论值的90%)。
熔点172-174℃。
Rf值0.73(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)。
实施例Ⅲ3-(4-氨基-苯基)-2-(正丁基磺酰基氨基)-丙酸甲酯将19g的2-(正丁磺酰基氨基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸甲酯在200ml乙酸乙酯中在氢压力5巴、并有2g 10%钯/木炭存在的条件下，在室温处理1.5小时。将催化剂滤去，滤液蒸发掉，直接使用其残留物而无需进一步纯化。
产量17.8g(理论值的100%)。
Rf值0.43(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
用类似方法获得下列化合物(1)3-(4-氨基-苯基)丙酸甲酯以4-硝基-肉桂酸甲酯作起始原料，在50℃下进行氢化。
Rf值0.76(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶3)。
实施例Ⅳ2-(正丁磺酰基氨基)-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯将25.9g的2-氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸化物悬浮于100ml的二氯甲烷中，并与32g的N-乙基-二异丙胺混合，于是沉淀溶解。在8℃至15℃温度下在该溶液中滴加在20ml二氯甲烷中的17.1g正丁基磺酰氯的溶液。在室温下搅拌16小时之后，加入10g的N-乙基-二异丙胺，同时用冰冷却。再滴加8g的正丁基磺酰氯并在室温下搅拌2小时。将该混合物与冰水混合，用水、1N盐酸和水相继洗涤有机相，通过蒸发浓缩。残留物在硅胶上纯化(洗脱剂二氯甲烷)。
产量19.4g(理论值的57%)。
熔点100-102℃。
Rf值0.38(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝6∶4)。
实施例Ⅴ2-氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯-盐酸化合物将21g的4-硝基-苯基氨基丙酸悬浮于250ml的甲醇中，并与10ml的含甲醇的盐酸混合，于是固体产物溶解。将混合物在室温下放置60小时，并真空蒸发，产物无需进一步纯化而使用。
产量25.9g(理论值的99%)。
熔点206-208℃(分解)。
Rf值0.67(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
用类似方法获得下列化合物(1)3-(反式-4-氨基-环己基)-丙酸甲酸-盐酸化合物熔点200℃以上。
实施例Ⅵ3-(反式-4-氨基-环己基)-丙酸-盐酸化合物将26g的3-(反式-4-乙酰氨基-环己基)-丙酸在200ml的6N盐酸中回流16小时。将混合物真空蒸发至干，并在加入甲苯和甲醇后多次蒸发掉，残留物直接使用。
产量26g(理论值的100%)。
实施例Ⅶ3-(反式-4-乙酰氨基-环己基)-丙酸将112.7g的3-(4-乙酰氨基-苯基)-丙酸和10g二氧化铂在350ml冰醋酸中、在温度60℃、氢压5巴下进行处理。在1.5小时和7小时后，都换以新鲜的二氧化铂。整个反应时间是10小时。将混合物真空蒸发至干，残留物从1800ml丙酮中重结晶，初始结晶还从50ml的80%乙酸中再结晶。
产量26g(理论值的22.4%)。
熔点200-201℃。
Rf值0.30(硅胶;二氯甲烷/乙酸乙酯/冰醋酸＝4∶1∶0.4)。
在蒸发和从100ml水中再结晶后，从丙酮母液中得到53.6g(理论值的46%)的顺式-3-(4-乙酰氨基-环己基)-丙酸。
实施例Ⅷ1-苄基-4-(3-羧基-苯基)-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物将25g的1-苄基-4-(3-溴-苯基)-3，4-脱氢-哌啶溶解于300ml的四氢呋喃中。将混合物冷却到-65℃以下，并且在该温度下于30分钟内滴加在己烷中的1.6摩尔正丁基锂的溶液47.6ml。再搅拌所得混合物1小时。然后将在浓硫酸上干燥的二氧化碳气流缓慢地在反应溶液上通过。温度先保持在-65℃下1小时，然后缓慢地升到室温。在该温度下将反应混合物放置60小时。将其蒸发至干，将残留物放入500ml乙酸乙酯中并用水萃取。水相用真空蒸发浓缩，在冰浴中冷却，用2N盐酸调节pH到1，将沉淀的结晶过滤出并用水洗涤。
产量9g(理论值的40%)。
熔点从185℃(分解)。
Rf值0.50(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
实施例Ⅸ1-苄基-4-(3-溴-苯基)-3，4-脱氢-哌啶将29.6g的1-苄基-4-(3-溴-苯基)-4-羟基-哌啶、32.5g的对甲苯磺酸水合物和300ml甲苯用水分离器加热2小时。冷却后用二氯甲烷稀释混合物，加入冰水，用30%氢氧化钠溶液碱化所得混合物。再次用二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相在真空中蒸发干。
产量25.2g(理论值的90%)。
Rf值0.69(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝100∶2)。
实施例Ⅹ1-苄基-4-(3-溴-苯基)-4-羟基-哌啶将93.1ml在己烷中的1.6摩尔正丁基锂溶液，在0℃以下在25分钟内滴加到在200ml醚的35.7g 1，3-二溴-苯溶液中。将混合物再搅拌40分钟，然后在10℃以下在其中滴加在40ml乙醚中的28.2g新蒸馏的1-苄基-4-哌啶酮溶液。在该温度下再搅拌混合物30分钟，最后在室温下搅拌1小时。加入500ml饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取水相二次以上，有机相在真空下蒸发至干，将残留物在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝100∶2)。
产量29.6g(理论值的56%)。
Rf值0.34(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝200∶2)。
实施例Ⅺ3-(4-乙酰氨基-苯基)-丙酸将155g的3-(4-乙酰氨基-苯基)-丙酸甲酯溶于1000ml的甲醇中。加热到50℃，并与700ml的2N氢氧化钠溶液混合。将混合物冷至室温，再搅拌3小时;然后在冰浴中冷却，加入750ml的2N盐酸，在用冰冷却时再搅拌1小时。滤出沉淀物，用少许冰水洗涤。
产量112.7g(理论值的77.6%)。
熔点144-147℃。
Rf值0.25(硅胶;二氯甲烷/乙酸乙酯/冰醋酸＝8∶1∶0.4)。
实施例Ⅻ3-(4-乙酰氨基-苯基)-丙酸甲酯将138.4g的3-(4-氨基-苯基)-丙酸甲酯溶解于1000ml的二氯甲烷中，并加入119ml的三乙胺。混合物冷却到0℃以下，并在0℃到10℃时、35分钟滴加在200ml二氯甲烷中的58ml乙酰氯溶液。在0℃搅拌所得混合物1小时。加入300ml水，用水萃取有机相两次以上，用真空蒸发至干。
产量155.5g(理论值的91%)。
熔点118-120℃。
Rf值0.50(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶3)。
实施例ⅩⅢ4-[4-[[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-亚胺基甲基]-苯基]-1-三氟乙酰基-哌啶使用水分离器将6.9g的4-(4-甲酰-苯基)-1-三氟乙酰基-哌啶和4.33g的3-(4-氨基-苯基)-丙酸甲酯在50ml甲苯中回流5小时。将混合物真空蒸发至干，产物无需进一步纯化就可使用。
产量10.8g(理论值的100%)。
Rf值0.43(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
实施例ⅩⅣ4-(4-甲酰-苯基)-1-三氟乙酰-哌啶在0℃以下将7.8ml的四氯化钛滴加到在30ml二氯甲烷中的8.3g 4-苯基-1-三氟乙酰-哌啶溶液中。10分钟后，于40分钟内滴加入3.5ml的二氯甲基甲基醚，同时温度保持在0℃以下。在室温下将混合物放置16小时后，倒在冰水上，用二氯甲烷萃取水相几次，有机相真空蒸发至干。将残留物在硅胶上以柱色谱法纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
产量6.9g(理论值的75%)。
熔点76-77℃。
Rf值0.42(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
实施例ⅩⅤ4-苯基-1-三氟乙酰-哌啶将25g的4-苯基-哌啶溶于250ml的二氯甲烷中，加入29.8ml的N-乙基-二异丙胺。将混合物冷却到0℃，在该溶液中滴加入24.1ml的三氟乙酸酐，因此，温度不超过10℃。在0℃下再搅拌30分钟，使之升到室温，加入100ml水，用水洗涤有机相两次以上。将二氯甲烷相蒸发至干，残留物无需进一步纯化就可使用。
产量40g(理论值的100%)。
Rf值0.90(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例ⅩⅥ4-(4-氨基-苯基)-1-三氟乙酰基-哌啶a)4-苯基-1-三氟乙酰基-哌啶将120.5ml(0.775摩尔)的三氟乙酸酐在5℃和搅拌下、于2小时内滴加到在1300ml二氯甲烷中的125g(0.775摩尔)的4-苯基-哌啶和149ml(0.775摩尔)的N，N-二异丙基-乙胺溶液中。将混合物再搅拌1小时，同时用冰冷却，在室温下放置过夜，然后用400ml水稀释。将二氯甲烷相分离并用400ml水洗涤二次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发至干。
产量193g(理论值的97%)。
黄色结晶。
Rf值0.88(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
b)4-(4-硝基-苯基)-1-三氟乙酰基-哌啶将得自a)的80g(0.311摩尔)的4-苯基-1-三氟乙酰基-哌啶溶于400ml的冰醋酸和200ml的乙酸酐的混合物中。使该溶液在冰浴中冷却到10℃，在搅拌下加入1.6g亚硝酸钠，接着滴加入51.9ml(0.311摩尔)的发烟硝酸。混合物在室温下放置过夜，然后倒入含有200g冰的1000ml水中。在4.5小时内和冷却下用8N氢氧化钠溶液调节pH到8。这样，其温度不超过20℃。用全部2000ml的二氯甲烷萃取该混合物。合并的二氯甲烷萃取物先用100ml的0.1N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗两次，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发至干。残留物从乙酸乙酯/环己烷中结晶。
产量54.4g(理论值的58%)。
黄色结晶。
熔点100-102℃。
c)4-(4-氨基-苯基)-1-三氟乙酰基-哌啶将得自b)的化合物溶解于700ml的乙酸乙酯中，并且在加入7g披钯木炭(10%)后，在室温和氢压3巴下进行氢化。滤去催化剂，将乙酸乙酯溶液在真空中蒸发至干。
产量39.7g(定量)。
Rf值0.25(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例ⅩⅦ1-叔丁氧基羰基-4-[4-[[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶a)1-叔丁氧基羰基-4-(4-羟甲基-苯基)-哌啶在5℃和搅拌下，将在10ml四氢呋喃中的1.78g(0.0164摩尔＝1.57ml)的氯甲酸乙酯溶液滴加到在100ml四氢呋叶中的5g(0.0164摩尔)的1-叔丁氧基羰基-4-(4-羧基-苯基)-哌啶和1.66g(0.0164摩尔＝2.28ml)的三乙胺溶液中。在该温度下搅拌混合物再1小时。然后将沉淀的三乙胺-盐酸化合物抽滤出来，并用四氢呋喃洗涤。将合并的四氢呋喃相在搅拌和在10℃到15℃温度下滴加入1.55g(0.041摩尔)的硼氢化钠溶液，在室温下搅拌过夜后，将混合物真空蒸发至干。将剩下的残留物分布于乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液之间。对乙酸乙酯相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空蒸发至干。剩下的残留物从石油醚中结晶。
产量4.05g(理论值的84.7%)。
熔点78-80℃。
b)1-叔丁氧基羰基-4-(4-氯甲基-苯基)-哌啶在80ml二氯甲烷中的3.95g(0.0136摩尔)的化合物a)和2.74g(0.0271摩尔＝3.8ml)的三乙胺溶液在搅拌下与3.1g(0.0271摩尔＝2.1ml)的甲磺酰基氯缓慢合并。加入终止后，将混合物放置过夜。将澄清溶液蒸发至干，剩下的残留物在硅胶上以二氯甲烷洗脱剂进行色谱纯化。
产量3.75g(理论值的89%)。
熔点56-58℃。
Rf值0.47(硅胶;二氯甲烷)。
c)1-叔丁氧基羰基-4-[4-[[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶将在150ml氯仿中的1.8g(0.0058摩尔)b)所制备的化合物、1.44g(0.007摩尔)哌啶子基-丙酸甲酯盐酸化合物、1.42g(1.95ml＝0.014摩尔)的三乙胺和3g碘化钠的混合物回流36小时。然后用抽滤法除去未溶解的组分。将滤液用水洗两次，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发至干。剩下的残留物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(35∶1)作洗脱剂以色谱法纯化。
产量2.05g(理论值的79.8%)。
树脂。
Rf值0.41(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)。
用类似方法制备如下化合物(1)1-叔丁氧基羰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基甲基]-苯基-哌啶由1-叔丁氧基羰基-4-(4-氯甲基-苯基)-哌啶和反式-3-[4-氨基-环己烷]-丙酸甲酯制备。
树脂。
实施例ⅩⅤⅢ1-[叔丁氧基羰基]-4-[4-[[反式-4-甲氧基羰基-环己基]-氨基羰基氨基]-苯基]-哌啶将在20ml二噁烷中的1.2g(0.0044摩尔)的1-叔丁氧基羰基-4-[4-氨基-苯基]-哌啶和0.8g(0.0044摩尔)的反式-[4-甲氧基-羰基-环己基]-异氰酸酯溶液加热到50℃保持2小时。将混合物在减压下蒸发至干，而将固体残留物与叔丁甲基醚一起搅拌。将剩余固体抽滤，用叔丁甲基醚洗涤并干燥。
Rf值0.30(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例ⅩⅠⅩ1-叔丁氧基羰基-[4-[[反式-4-[2-甲氧基羰基]-乙基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶子基]-哌啶a)1-叔丁氧基羰基-4-[(4-乙氧基羰基)-哌啶子基]-哌啶将24.9g(0.1249摩尔)的N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮、19.3ml(0.1249摩尔)的哌啶子基-4-羧酸乙酯和46.5ml(0.1562摩尔)的钛(Ⅳ)-异丙醇盐的混合物在室温搅拌1小时。加入170ml无水乙醇接着加入5.3g(0.0837摩尔)的氰基硼氢化钠，将混合物再搅拌20小时。以后加入34ml水，用抽滤法除去所得无机固体，并用乙醇洗涤，将合并的滤液蒸发至干，剩余的残留物溶于乙酸乙酯，将不溶的无机固体滤去，并将滤液在真空中蒸发至干。将残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/环己烷＝3∶2作为洗脱剂，用色谱法提纯。
产量32.9g油状物质(理论值的77.3%)。
Rf值0.36(硅胶;乙酸乙酯)。
b)1-叔丁氧基羰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶子基]-哌啶将a)所制得的3.4g(0.01摩尔)化合物在20ml的1N氢氧化钠溶液中搅拌过夜。过夜后即产生乙酯的完全皂化。加入20ml的1N盐酸，并用乙酸乙酯洗涤混合物。将水相真空蒸发至干，将留下的残留物二次放入乙醇中，真空蒸发，然后在80℃真空干燥。残留物溶于100ml的二甲基甲酰胺中。将该溶液与2ml(0.0102摩尔)二苯基-磷酰氯合并，冷却到-5℃。在搅拌下加入1.4ml(0.0102摩尔)的三乙胺，并将该混合物在-5℃下再搅拌1小时。然后加入2.26g(0.0102摩尔)反式-3-[4-氨基环己基]-丙酸甲酯盐酸化合物和1.4ml(0.0102摩尔)三乙胺，在室温下再搅拌混合物4小时，然后在60℃下再搅拌1小时。为了使反应完全，再另加入1ml二苯基磷酰氯和1.4ml三乙胺，并在室温下搅拌混合物过夜。然后真空干燥至干，将残留物放于乙酸乙酯中，将乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠溶液二次洗涤，用水洗涤一次，并在硫酸钠上干燥。真空干燥后，留下的4g残留物，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇＝20∶1和10∶1作洗脱剂进行色谱法纯化。将残留物与乙醚/石油醚研制，抽滤和干燥。
产量2.98g(理论值的62.1%)。
熔点182-184℃。
实施例ⅩⅩ4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-苯基]-1-苄基-哌嗪a)1-苄基-4-(4-氰基-苯基)-哌嗪将26g(0.2147摩尔)4-氟苄腈、37.3ml(0.2147摩尔)N-苄基哌嗪和36.7ml(0.2147摩尔)N-乙基-二异丙胺的混合物加热至140℃，保持8小时。冷却后，将其搅拌加入水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷相在硫酸钠上干燥并真空蒸发至干，使留下的残留物从乙醚/石油醚中结晶。
产量29.8g(理论值的50.1%)。
熔点106-108℃。
b)1-苄基-4-(4-羧基-苯基)-哌嗪将29.8g(0.1074摩尔)的1-苄基-4-(4-氰基-苯基)-哌嗪溶解于200ml的1，2-亚乙基二醇。在其中加入48g(0.8592摩尔)的氢氧化钾后，混合物回流8小时。将1，2-亚乙基二醇在真空中基本上蒸馏掉后，用水将留下的油稀释。用乙酸酸化后将固体沉淀物抽滤出，水洗，然后用少许丙酮洗涤和干燥。
产量31.4g(理论值的98.7%)。
熔点225-227℃(分解)。
c)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-苯基]-1-苄基-哌嗪在-5℃和搅拌下，将1ml(0.0051摩尔)的二苯基次膦酸氯和0.7ml(0.051摩尔)的三乙胺加到在80ml二甲基甲酰胺中的1.5g(0.051摩尔)的1-苄基-4-(4-羧苯基)-哌嗪的溶液中，在-5℃下搅拌混合物1小时。然后加入1.13g(0.051摩尔)的3-(4-反式-氨基环己基)-丙酸甲酸盐酸化合物和0.7ml(0.051摩尔)三乙胺，在室温下搅拌混合物过夜，真空蒸发至干，在硅胶柱上用色谱法纯化残留物，使用含有2.5%甲醇的二氯甲烷作洗脱剂。在蒸发洗脱剂后，所留下的残留物用石油醚研制并抽滤。
产量1.04g(理论值的44%)。
熔点188-189℃。
实施例ⅩⅩⅠ4-[2-[反式-4-(2-甲氧基羰基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-吡啶a)2-甲基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯甲酸甲酯在搅拌和-8℃到4℃下将18.2ml(66毫摩尔)的三氟甲烷磺酸酐在35分钟内滴加到10g(60毫摩尔)3-羟基-5-甲基-苯甲酸甲酯的40ml无水吡啶溶液中。加完后，将混合物在冰浴中搅拌过夜，然后倒在水上，用叔丁基-甲基醚萃取，先用稀盐酸然后用水洗涤合并的萃取物，在硫酸钠上干燥，并真空蒸发至干。在硅胶上使用环己烷/乙酸乙酯＝9∶1作为洗脱剂，对所留下的橙红色油用色谱法纯化。
无色油。
产量15.3g(理论值的85.5%)。
Rf值0.60(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝9∶1)。
b)2-溴甲基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯甲酸甲酯用300W紫外光浸泡式灯对8.3g(27.8毫摩尔)的a)所制备化合物、5.3g(30毫摩尔)的N-溴琥珀酰胺和20mg的2，2′-氮杂异丁腈在100ml四氯化碳中的混合物照射1小时。将混合物冷却，并滤去未溶解的琥珀酰胺。将滤液真空蒸发至干。在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯＝9∶1作为洗脱剂将残留物用柱色谱法纯化。
无色油。
产量7.7g(理论值的73.3%)。
Rf值0.55(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝9∶1)。
c)2-[反式-4-(2-甲氧基羰基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-6-三氟甲基磺酰氧基-异吲哚在室温和搅拌下，在2.2g(10毫摩尔)的反式-4-氨基环己基丙酸甲酯-盐酸化合物和3.9g(5.1ml＝30毫摩尔)N，N-二异丙基-乙胺(在100ml无水二甲基甲酰胺中)的溶液中，加入在10ml二甲基甲酰胺中的3.8g(10毫摩尔)得自b)的化合物溶液，并在室温下再搅拌16小时。将混合物真空蒸发至干，并将残留物分配在水和二氯甲烷之间。将有机相分离出，在硫酸钠上干燥并真空蒸发至干，其固体残留物用石油醚研制，并抽滤。
产量1.9g(理论值的42.2%)。
熔点104-105℃。
d)4-[2-[反式-4-(2-甲氧基羰基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-吡啶将2.3g(5.1毫摩尔)得自c)的化合物、1g(8毫摩尔)4-吡啶基-硼酸、0.58g(0.5毫摩尔)的四重-三苯基膦-钯(O)和3.3ml(24毫摩尔)三乙胺在35ml二甲基甲酰胺中的溶液加热到100℃，保持8小时。冷却后，将混合物加到150ml水中，将沉淀物抽滤出并用水洗涤，当在40℃真空干燥后，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇＝19∶1作为洗脱剂以柱色谱法提纯。
产量1.2g(理论值的62.2%)。
熔点210-211℃。
实施例ⅩⅩⅡ1-苄基-4-[2-[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-3，4-脱氢-哌啶a)1-苄基-4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-吡啶 溴化物将0.32g(0.84毫摩尔)的4-[2-[反式-4-(2-(甲氧羰基)-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-吡啶、0.2(1.68毫摩尔)的苄基溴和3ml的乙腈的混合物回流半小时，在此期间内有固体沉淀，冷却并用叔丁基-甲基醚稀释后，将混合物抽滤，并将固体在40℃真空干燥。
产量0.4g(理论值的86.7%)。
熔点252-255℃。
b)1-苄基-4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-3，4-脱氢-哌啶将360mg(0.66毫摩尔)的得自a)的化合物悬浮于10ml乙醇中。在室温搅拌下分二批加入38mg(1毫摩尔)的硼氢化钠。在室温下搅拌混合物2天，然后加水，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的乙酸乙酯萃取物在硫酸钠上干燥，并真空蒸发至干，剩下的晶体在60℃真空干燥。
产量270mg(理论值的86.6%)。
熔点142-143℃。
实施例ⅩⅩⅢ1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷a)4-甲氧羰基-反式-肉桂酸将124.9g(1.2mol)丙二酸溶于180ml吡啶中。在该溶液中加入164.2g(1mol)4-甲氧甲酰-苯甲醛和8.52g(0.1mol)吡啶，并将所得悬浮液加热到100℃而保持1.5小时。冷至室温后，将悬浮液倒入800ml冰/水中，并用200ml浓盐酸酸化。吸滤沉淀，并小心地用水洗涤，干燥，用丙酮研制，再吸滤并干燥。
产量185.0g(理论值的89.72%)。
熔点329-241℃。
b)4-甲氧羰基-反式-肉桂酸甲酯将184.8g(0.896mol)4-甲氧羰基-反式-肉桂酸、10ml硫酸和3升甲醇的混合物回流18小时。用冰浴冷却后，吸滤出所得白色晶体，用甲醇洗涤并干燥。
产量175.9g(理论值的89.2%)。
熔点121-123℃。
c)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-(硝基-甲基)-丙酸甲酯将22g(0.1mol)4-甲氧羰基-反式-肉桂酸甲酯悬浮在59g(0.966mol)＝52ml硝基甲烷中，并加入2.4g(0.021mol)＝2.6ml 1，1，3，3-四甲基胍。将所得悬浮液加热到70℃并保持5小时后，冷却反应混合物并真空蒸发至干。残留物分配在乙酸乙酯和2N盐酸之间。有机相用水洗涤、干燥并真空蒸发至干。留下的粗制棕色油在硅胶上，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3-3∶2)进行色谱分离。
产量20.8g的浅黄色油(理论值的74%)。
Rf值0.52(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
d)3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷-5-酮将20.3g(0.72mol)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-(硝基甲基)丙酸在200ml甲醇中，在有2g阮内镍存在下，在60℃和3巴氢压下氢化7小时。通过吸滤除去催化剂。滤液在真空下蒸发至干。留下的粗制黄色物质用二氯甲烷研制。吸滤所得沉淀，用二氯甲烷洗涤并干燥。
产量11.2g(理论值的70.9%)。
熔点154-156℃。
e)3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷-盐酸化物将16.5g(274mmol)＝15.7ml冰醋酸在10℃至15℃温度和搅拌下慢慢加入到在120ml二噁烷中的6g(27mmol)3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷-5-酮和10.4g(274mmol)硼氢化钠的溶液中。将这样制得的混合物回流7小时。在室温下搅拌过夜后，加入第二份5.2g硼氢化钠，然后加入在30ml二噁烷中的7.9ml冰醋酸。在再回流6小时后，将溶液蒸发到小体积并用500ml水稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤、干燥并蒸发至小体积。所得溶液用氯化氢处理并蒸发至干。
产量6.2g无色油(理论值的93.9%)。
Rf值0.63(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
f)1-叔丁氧羰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷将9.0g(41.17mmol)二-叔丁基二碳酸酯加到用冰冷却后的溶于40ml二噁烷、20ml水和14.3ml三乙胺混合液中的6.2g(25.6mmol)3-(4-甲氧羰基苯基)-吡咯烷盐酸化物的混合物中。在搅拌过夜后将溶液蒸发至干。留下的油状物分配于二氯甲烷和水中。有机相用水洗涤、干燥并蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)进行色谱分离。
产量4.8g浅黄色油(理论值的61.5%)。
Rf值0.62(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
g)1-叔丁氧羰基-3-(4-羰基-苯基)-吡咯烷将4.7g(15.4mmol)1-叔丁氧羰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷、15.4ml 2N氢氧化钠、100ml四氢呋喃和3.3ml水的混合物在室温搅拌24小时。此后，加入第二份15.4ml 2N氢氧化钠溶液，然后加热溶液至70℃并保持7小时。冷却至室温后加入31ml 2N盐酸和柠檬酸溶液以调节pH值为3。所得溶液蒸发至小量。吸滤这样得到的无色沉淀、用水洗涤并干燥。
产量3.8g(理论值的84.4%)。
熔点145-147℃。
h)1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷将3.75g(12.87mmol)1-叔丁氧羰基-3-(4-羰基-苯基)-吡咯烷、3.1g(13.86mmol))反式-(4-氨基-环己基)丙酸甲酯、7.9g(77.67mmol)＝10.8ml三乙胺和4.45g(13.86mmol)2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓-四氟硼酸盐在100ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌2小时。用250ml水稀释所得悬浮液后，吸滤所得的无色沉淀，用水洗涤并干燥。
产量 g(理论值的100%)。
熔点99-103℃。
实施例ⅩⅩⅣ1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-3-甲基-吡咯烷a)2-(4-甲氧羰基-苯基)-丙腈在用冰冷却时，将1.3g氢化钠(在油中55-62%)加到在50ml二甲基甲酰胺中的5.3g(30.25mmol)4-甲氧基羰基-苯基-乙腈的溶液中。10分钟后，在继续用冰冷却下滴加入4.3g(30.25mmol)＝1.9ml甲基碘。搅拌所得悬浮液1.5小时，用水稀释并蒸发至小体积，。留下的溶液再用水稀释，用柠檬酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤、干燥并真空蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(17∶3)色谱分离。
产量32g浅黄色油(理论值的47.1%)。
Rf值0.5(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝7∶3)。
b)3-氰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-丁酸甲酯当用冰冷却时，将0.72g氢化钠(在油中55-65%)加到在50ml二甲基甲酰胺中的3.1g(16.38mmol)2-(4-甲氧羰基-苯基)-丙腈的溶液中。15分钟后，当继续用冰冷却时，滴加入2.5g(16.4mmol)＝1.55ml溴乙酸甲酯。搅拌所得悬浮液2.5小时，用水稀释并蒸发至小体积。再用水稀释所得溶液，用柠檬酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥并真空蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(7∶3)色谱分离。
产量3.6g(理论值的83.7%)。
熔点75-77℃。
c)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷-5-酮将3.3g(12.6mmol)3-氰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-丁酸甲酯在100ml甲醇中的溶液用12ml含甲醇的盐酸酸化并在有1g披钯木炭(10%)存在下，在室温和3巴氢压下氢化6小时。吸滤除去催化剂后，真空蒸发滤液至干。留下的固体溶于乙酸乙酯，有机相用水萃取。通过加入碳酸钾溶液将水相调节到碱性pH-值，然后用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并真空蒸发至干。留下的固体用乙酸乙酯研制，吸滤，并用乙酸乙酯洗涤，再干燥。
产量2.2g(理论值的75.9%)。
熔点188-189℃。
d)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷盐酸化物在搅拌和在10℃至15℃温度下，将5.6g(92.5mmol)＝5.3ml冰醋酸，慢慢加入到60ml二噁烷中的2.15g(9.22mmol)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷-5-酮和3.5g(92.5mmol)硼氢化钠的溶液中。将这样制得的混合物回流6小时。在室温搅拌过夜后，加入第二份1.8g硼氢化钠，然后加入2.7ml冰醋酸在10ml二噁烷的溶液。再回流7小时后，溶液蒸发至小体积，用300ml水稀释，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用水洗涤、干燥并蒸发至小体积。所得溶液用氯化氢处理并蒸发至干。
产量1.14g无色油(理论值的48.6%)Rf值0.5(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶7)。
e)1-叔丁氧羰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷在用冰冷却后，将1.6g(7.15mmol)二叔丁基二碳酸酯加到在8ml二噁烷、4ml水和2.5ml三乙胺混合液中的1.14g(4.46mmol)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷盐酸化物的溶液中。搅拌2小时后，将溶液蒸发至干而留下的油状物质分配在二氯甲烷和水之间。有机相用水洗涤、干燥并蒸发至干。
产量1.18g无色油(理论值的83.12%)。
Rf值0.62(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
f)1-叔丁氧羰基-3-(4-羧基-苯基)-3-甲基-吡咯烷将1.1g(3.44mmol)1-叔丁氧羰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷、7ml 2N氢氧化钠、20ml四氢呋叶和1ml水的混合物搅拌3天。此后加入7ml 2N盐酸和柠檬酸以调节pH值为2。所得溶液蒸发至小体积并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水洗涤、干燥并蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(4∶1-1∶1)色谱分离。
产量600mg浅黄色油(理论值的51.1%)。
Rf值0.5(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
g)1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基吡咯烷将0.57g(1.87mmol)1-叔丁氧羰基-3-(4-羧基-苯基)-3-甲基-吡咯烷、0.445g(2.01mmol)反式-(4-氨基-环己基)丙酸甲酯、1.14g(0.113mmol)＝1.56ml三乙胺和0.645g(2mmol)2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓-四氟硼酸盐在15ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌2小时。所得悬浮液用水稀释并蒸发至干。残留物分配在乙酸乙酯和稀的碳酸氢钾溶液中。有机相用水洗涤、干燥并蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯＝4∶1色谱分离。
产量300mg无色油(理论值的37.5%)。
Rf值0.31(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
以下是最终化合物的制备实施例11-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶0.76g的1-叔丁氧羰基-4-(4-羧苯基)-哌啶、0.90g的2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓-四氟硼酸酯、0.55g的3-(反式-4-氨基-环己基)-丙酸甲酯盐酸化合物、0.38g的1-羟基-(1H)-苯并三唑和0.67g的N-甲基吗啉在50ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂，在残留物中加入200ml水，用乙酸乙酯萃取水相，将有机相在硫酸钠上干燥并过滤，在减压下除去溶剂，获得1.8g固体，将该固体用二氯甲烷/甲醇(9∶1)在硅胶上用色谱法提纯。
产量1.15g(理论值的98%)。
熔点从169℃起熔结。
Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)用类似方法获得下列化合物(1)1-叔丁氧羰基-4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶熔点157-162℃。
Rf值0.53(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
(2)4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-1-叔丁氧羰基-哌啶Rf值0.41(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
质谱(M Na) ＝624。
(3)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-奎宁环(4)4-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡啶(5)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(6)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(7)4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(8)4-[4-[[4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(9)4-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(10)4-[4-[[反式-4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(11)1-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶熔点197-200℃。
Rf值0.20(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
(12)4-[4-[[4-(叔丁氧羰基-甲氧基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-1-三氟乙酰基-哌啶由4-[4-氨基-苯基]-1-三氟乙酰基-哌啶和4-[叔丁氧羰基-甲氧基]-苯甲酸制得。
熔点177-178℃。
实施例24-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将1.1g 1-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶、40ml二噁烷和40ml含醚盐酸的混合物在室温下搅拌5小时，在该期间油沉淀出来。倾析溶剂混合物，将留下的油用乙醚研制。将产生的固体抽滤并干燥。
产量0.87g(理论值的91%)。
熔点225-232℃。
Rf值0.53(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝372。
用类似方法制得下列化合物(1)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点222-225℃。
Rf值0.54(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝366。
(2)4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点从70℃起熔结。
Rf值0.63(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱(M H) ＝502。
(3)4-[4-[[反式-4-[2-乙酰氧基-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(4)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氧甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(5)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-甲氧基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(6)4-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(7)4-[4-[[反式-4-[2-(甲磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(8)4-[4-[[反式-4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(9)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-丙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(10)4-[4-[N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-N-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(11)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(12)4-[4-[[反式-4-[3-(甲氧羰基)-丙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物
(13)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基甲基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞250℃Rf值0.4(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(14)4-[4-[[4-[3-(甲氧羰基)-丙基]-哌啶子基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(15)4-[4-[[4-[4-(甲氧羰基)-丁基]-哌啶子基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(16)4-[4-[[4-[3-甲氧羰基-丙基]-哌嗪基(piperazino)]-羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(17)4-[4-[[1-[2-(甲氧羰基)-乙基]-4-哌啶基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(18)4-[4-[[4-[3-(甲氧羰基)-丙基]-3-氧代-哌嗪并]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(19)1-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物熔点190-192℃。
(20)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物(21)4-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-正辛基]-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶-盐酸化物(22)4-[4-[[反式-4-[2-(苄基磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(23)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-4-甲基-哌啶-盐酸化物(24)4-氰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶-盐酸化物(25)4-氨羰基-4-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(26)4-(甲氧羰基)-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(27)3-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正丙胺-盐酸化物(28)5-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(29)5-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(30)5-[4-[[反式-4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(31)1-[5-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-吡啶-2-基]-哌嗪-二盐酸化物(32)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-3-甲基-苯基]-哌啶-盐酸化物(33)4-[3-甲氧基-4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(34)4-[4-[[反式-4-[2-氨基-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(35)4-[4-[[顺式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(36)4-[4-[[顺式-4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(37)4-[4-[[4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(38)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(39)4-[3-[[4-[2-(苄基磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(40)4-[3-[[4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(41)4-[4-[[4-[2-(苄基磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(42)4-[3-氟代-4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(43)4-[3-乙氧基-4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(44)1-[2-溴代-4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(45)4-[3-氯代-4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(46)4-[4-[[2-溴代-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(47)4-[4-[[2-甲氧基-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(48)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-2-甲硫基-苯基]-哌嗪-盐酸化物(49)1-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-2-甲磺酰-苯基]-哌嗪-盐酸化物(50)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-2-甲基-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(51)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-磺酰氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(52)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙烯基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(53)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点260-265℃。
Rf值0.39(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
(54)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物产量0.44g(理论值的88%)，树脂。
Rf值0.65(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
1H-NMR-谱(200MHz，DMSO-d6);信号以ppm表示1.2-1.6(m，4H);1.6-2.05(m，6 1H);2.25-2.4(t，2H);2.8-3.1(m，4 1H);3.3-3.55(t，4H);3.6(s，3H);4.2(d，2H);7.3(d，2H);7.5(d，2H);8.4-8.9(m，2H);9.9(s，1H)
(55)1-[4-[[4-(甲氧羰基)-甲氧基]-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(56)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙烯基]-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(57)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(58)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.43(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(59)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.43(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(60)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-氨羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(61)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.6(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(62)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-哌啶基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用三氟乙酸代替盐酸。
熔点177-179℃(分解)。
(63)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-哌啶-二盐酸化物以三氟乙酸代替盐酸。
产量1.98g(理论值的75.4%)。
熔点302-303℃(分解)。
实施例34-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物0.41g的4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基]-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物与80ml的6N盐酸在室温下搅拌4小时，将形成的沉淀过滤并用水洗涤。
产量0.33g(理论值的84%)。
熔点280-285℃。
Rf值0.07(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝358。
用类似方法得到下列化合物(1)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点290-293℃。
Rf值0.11(硅胶二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝352。
(2)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基-哌啶-盐酸化物皂化是用氢氧化锂在5∶4的四氢呋喃和水的混合物中进行的，加入1N盐酸，真空蒸发除去四氢呋喃。
熔点300℃以上。
Rf值0.13(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝366。
(3)4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点130℃(从120℃起熔结)。
Rf值0.15(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱(M-H)-＝486。
(4)4-[3-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用按1∶1∶0.5比例的水、浓盐酸、冰醋酸的混合物。
Rf值0.60(反相板RP8;甲烷/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
质谱M ＝358。
(5)4-[3-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用按1∶1∶1比例的水、浓盐酸、冰醋酸混合物。
Rf值0.43(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
计算值 ×HCl×1.3 H2OC 60.47 H 6.67 N 6.71测得值C 60.25 H 6.77 N 6.65(6)4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用上面(4)中同样的方法。
熔点200℃以上。
Rf值0.60(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
质谱(M H) ＝488。
(7)4-[4-[[反式-4-(2-乙酰氨基-2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(8)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-异丙基-哌啶-盐酸化物(9)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氧甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(10)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-甲氧基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(11)4-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(12)4-[4-[[反式-4-[2-羧基-2-(甲磺酰氨基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(13)4-[4-[[反式-4-[2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(14)4-[4-[[反式-4-[2-羧基-丙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(15)4-[4-[N-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-N-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点245-247℃。
(16)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(17)4-[4-[[反式-4-(3-羧基-丙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(18)4-[4-[(反式-4-羧甲基-环己基)-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.5(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(19)4-[4-[[4-(3-羧基-丙基)-哌啶子基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(20)4-[4-[[4-(4-羧基-丁基)-哌啶子基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(21)4-[4-[[4-(3-羧基-丙基)-哌嗪基]-羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(22)4-[4-[[1-(2-羧基-乙基)-4-哌啶基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(23)4-[4-[[4-(3-羧基-丙基)-3-氧代-哌嗪基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(24)1-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物熔点300-302℃(分解)。
(25)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨基羰基]-苯基]-奎宁环-盐酸化物(26)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡啶-盐酸化物(27)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物(28)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-正辛基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(29)4-[4-[[反式-4-(2-苄基磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(30)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-4-甲基-哌啶-盐酸化物(31)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-4-氰基-哌啶-盐酸化物(32)4-氨羰基-4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(33)4-羧基-4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(34)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-正丙胺-盐酸化物(35)5-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(36)5-[4-[[反式-4-(2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(37)5-[4-[[反式-4-(2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(38)1-[5-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-吡啶-2-基]-哌嗪-二盐酸化物(39)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-3-甲基-苯基]-哌啶-盐酸化物(40)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-3-甲氧基-苯基]-哌啶-盐酸化物使用与(2)相同的方法。
(41)4-[4-[[反式-4-(2-氨基-2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(42)4-[4-[[顺式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(43)4-[4-[[顺式-4-[2-(正丁烷磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(44)4-[4-[[4-(2-羧基-2-(己酰氨基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(45)4-[4-[[反式-4-(羧基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(46)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(47)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(48)4-[4-[[4-[2-正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(49)4-[4-[[4-[2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(50)4-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(51)4-[4-[[反式-4-[2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(52)4-[3-[[4-[2-苄基磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物
(53)4-[3-[[4-[2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(54)4-[4-[[4-[2-(苄基磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(55)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-3-氟代-苯基]-哌啶-盐酸化物(56)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-3-乙氧基-苯基]-哌啶-盐酸化物使用与(2)相同的方法。
(57)1-[2-溴代-4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(58)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基-氨羰基]-3-氯代-苯基]-哌啶-盐酸化物(59)4-[4-[[2-溴代-4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(60)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(61)1-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-2-甲硫基-苯基]-哌嗪-盐酸化物(62)1-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-2-甲磺酰-苯基]-哌嗪-盐酸化物(63)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-2-甲基-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(64)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-磺酰氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(65)4-[4-[[4-(2-羧基-乙烯基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(66)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基-哌啶-盐酸化物熔点＞300℃。
质谱M ＝372。
(67)4-[1-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-哌啶-盐酸化物(68)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-哌啶-二盐酸化物产量0.77g(理论值的79.5%)。
熔点297-300℃(分解)。
(69)1-[4-[[4-(羧基-甲氧基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(70)4-[4-[[4-(2-羧基-乙烯基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(71)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(72)4-[4-[[反式-4-(羧基)-环己基]-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点109-110℃。
(73)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物熔点291-293℃。
Rf值0.52(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(74)2-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基-乙胺-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.65(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(75)4-[4-[[反式-4-(羧基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.65(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(76)4-[4-[[反式-4-羧基-环己基]-氨羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞200℃。
Rf值0.70(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(77)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(78)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-哌啶基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点207-208℃(分解)。
(79)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.50(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(80)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物
Rf值0.50(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
熔点＞300℃。
(81)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物熔点303-306℃。
(82)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-盐酸化物Rf值0(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(83)4-[4-[[反式-4-(羧基)-环己基]-甲氨基羰基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.56(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
实施例44-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将0.8g 4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物溶于35ml的甲醇中，与0.42g的仲甲醛和0.45g的氰基硼氢化钠混合，在室温下搅拌3小时，同时通过加入1N盐酸使pH保持在3到6之间。然后，再加入0.5g仲甲醛和0.5g的氰基硼氢化钠，将混合物在室温搅拌16小时，同时保持溶液的上述酸度。然后用10N氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，将有机相蒸发掉，在硅胶上用色谱法提纯(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
产量0.58g(理论值的76%)。
熔点161-164℃。
Rf值0.17(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
质谱M ＝380。
用类似方法获得下列化合物(1)1-异丙基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶(2)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基-哌啶熔点202-204℃。
(3)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-1-甲基-吡啶-盐酸化物熔点301-303℃。
由4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-吡啶与仲甲醛和甲酸制备。
(4)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基-吡咯烷-盐酸化物熔点246-250℃。
由3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷-盐酸化物与仲甲醛和甲酸制备。
实施例54-[3-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将1.7g的1-苄基-4-[3-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶溶于40ml甲醇中，与2ml的含甲醇盐酸和0.5g在木炭上的氢氧化钯，在50℃下和5巴压力下氢化。然后将催化剂滤掉，滤液在真空中蒸发掉。
产量1.30g(理论值的87%)。
Rf值0.25(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
质谱M ＝372。
用类似方法获得下列化合物(1)4-[3-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶在操作中不加盐酸，而用10%披钯木炭。
Rf值0.27(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(2)4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用与(1)的相同方法，但在60℃。
Rf值0.28(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
质谱(M H) ＝502。
(3)1-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物在有10%披钯木炭存在下，通过4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-苄基-哌嗪的脱苄化作用而制备。
熔点190-192℃。
(4)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(5)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物熔点175-178℃。
从1-苄基-4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-3，4-脱氢-哌啶制备，并用在炭上的氢氧化钯作为催化剂。
(6)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物熔点260-262℃。
(7)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物熔点232-235℃。
实施例61-苄基-4-[3-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-3，4-脱氢-哌啶2g 1-苄基-4-(3-羧基-苯基)-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物在3.5ml亚硫酰氯中回流45分钟，然后真空蒸发至干。将如此得到的酰基氯分批加到50ml二氯甲烷中的1.3g 3-(反式-4-氨基-环己基)-丙酸甲酯盐酸化物和3.3ml的N-乙基二异丙胺溶液(冷到0℃)中。2小时后，加入300ml二氯甲烷和15ml甲醇，将混合物相继用水、0.1N氢氧化钠溶液、水、0.1N盐酸和水洗涤，将有机相蒸发掉，将产物在硅胶上(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9∶1)以柱色谱法提纯。
产量1.8g(理论值的64%)。
Rf值0.42(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
用类似方法制得下列化合物
(1)1-苄基-4-[3-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶熔点194-196℃。
Rf值0.66(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
(2)1-苄基-4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物Rf值0.25(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
实施例74-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物在80℃下，将0.7g的4-[4-[[4-(2-甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨甲基]-苯基]-1-三氟乙酰-哌啶、10ml的冰醋酸和1ml浓盐酸搅拌4小时，并在室温下搅拌16小时。将混合物真空蒸发至干，用甲苯蒸干数次，其残留物与50ml的丙酮一起搅拌。
产量0.39g(理论值的66%)。
Rf值0.76(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝9∶1)。
质谱M ＝338。
以类似方法制得下列化合物(1)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(2)4-[2-[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(3)4-[4-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物熔点308-311℃(分解)。
(4)4-[4-[N-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-N-甲基氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(5)4-[4-[N-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-N-(2-苯基-乙基)-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(6)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨基磺酰]-苯基]-哌啶-盐酸化物(7)4-[4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-乙烯基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(8)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(9)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(10)4-[2-[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(11)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-3，4-二氢-异奎啉-7-基]-哌啶-盐酸化物(12)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-3，4-二氢-异吲哚-7-基]-哌啶-盐酸化物(13)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异奎啉-6-基]-哌啶-盐酸化物(14)4-[4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-乙基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(15)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-甲氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(16)4-[4-[(反式-4-羧基-环己基)-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点310℃以上。
Rf值0.13(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
(17)4-[4-[[4-羧基-甲氧基)-苯基]-羰氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物从4-[4-[[4-(叔丁氧羰基-甲氧基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-1-三氟乙酰-哌啶制备。
Rf值0.10(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
质谱(M H) ＝355。
实施例84-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨甲基]-苯基]-1-三氟乙酰-哌啶将8.6g的4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-亚氨甲基]-苯基]-1-三氟乙酰-哌啶溶解在100ml乙酸乙酯中，在室温下，用5巴氢压，在有0.5g二氧化钯存在下首次氢化1.5小时。再加入0.5g的二氧化钯，并将温度升到50℃。3小时后，再加入0.5g二氧化钯，继续再氢化4小时。在将催化剂滤出后，除去溶剂，并将残留物在硅胶上用柱色谱法提纯(洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)。
产量3.6g(理论值的42%)。
Rf值0.50(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
实施例9
4-[4-[[反式-4-[2-(异丙氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将0.15g的4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶-盐酸化物悬浮于100ml的异丙醇和50ml的含醚盐酸的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将溶液真空蒸发掉得到产物。
产量0.135g(理论值的81%)。
熔点255-260℃。
Rf值0.31(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝400以类似方法制得下列化合物(1)4-[4-[[反式-4-[2-(仲丁氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶-盐酸化物(2)4-[4-[[反式-4-(2-(环己氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点238-240℃。
(3)4-[4-[[反式-4-[2-(异丁氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点238-240℃。
(4)4-[4-[[反式-4-[2-[(2-苯基-乙基)-氧羰基]-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(5)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(6)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(7)4-[2-[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(8)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-二三氟乙酸酯熔点77-79℃(分解)。
(9)4-[4-[N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-N-甲基-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(10)4-[4-[N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-N-(2-苯基-乙基)-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(11)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨基磺酰]-苯基]-哌啶-盐酸化物(12)4-[4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-乙烯基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(13)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(14)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(15)4-[2-[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(16)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-3，4-二氢-异喹啉-7-基]-哌啶-盐酸化物(17)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-3，4-二氢-异喹啉-7-基]-哌啶-盐酸化物
(18)4-[4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-乙基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(19)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-甲氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(20)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨基-甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(21)4-[4-[[反式-4-(异丙羰基)-环己基]-氨基-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点270℃(从250开始熔结)。
Rf值0.38(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
(22)4-[4-[[反式-4-[2-(乙氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点246-248℃。
(23)4-[4-[[反式-4-(乙氧羰基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.60(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(24)4-[4-[[4-(甲氧羰基-甲氧基)-苯基]-羰基-氨基]-苯基]-哌啶(25)4-[2-[反式-4-[2-(乙氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物熔点260-264℃。
实施例101-(甲氧羰基)-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶在有0.2N氢氧化钠溶液存在下，从4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶和氯甲酸甲酯在二氯甲烷中而制备。
用类似方法制得下列化合物(1)1-(乙酰氧基-甲氧羰基)-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶实施例112-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-乙胺-盐酸化物将在400ml甲醇中的1.6g(4.87毫摩尔)2-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-乙腈用含甲醇盐酸酸化，然后在有0.5g的10%披钯木炭存在下，在室温和3巴氢压下氢化，直到氢吸收中止。用抽滤法除去催化剂，并在减压下将滤液蒸干。将残留物与1∶1的叔丁基甲基醚和乙酸乙酯的混合物研制，加热和再次冷到室温，并抽滤，当用丙酮一起浸提后再一次抽滤，得到1.2g＝66.7%的黄色晶状化合物。
熔点＞250℃。
Rf值0.45(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝4∶1)。
实施例124-[1-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基-哌啶在无水四氢呋喃中的反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己胺和氯甲酸对硝基苯酯等摩尔的溶液中，在0℃和搅拌下，滴加在四氢呋喃中的2当量三乙胺。将所得混合物在0℃下再搅拌2.5小时。在继续搅拌下滴加入1当量的4，4′-联哌啶，将混合物在室温搅拌16小时，并在50℃再搅拌4小时。然后在减压下蒸发至干，将残留物放入乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗，在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发至干。留下的粗产物在硅胶上以乙酸乙酯作为洗脱剂用色谱法提纯。
实施例134-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将1.3g(0.0029摩尔)的1-叔丁氧羰基-4-[4-[[2-(甲氧羰基-乙基)-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶在80ml的半浓盐酸中和室温下搅拌15分钟。然后将混合物真空蒸发至干，其残留物用丙酮三次浸提，将留下的树脂状残留物真空干燥。
产量0.82g(理论值的77.1%)。
Rf值0.54(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
1H-NMR-谱(200MHz，DMSO-d6);信号以ppm表示1.3-1.7(m，5H)，1.7-2.0(m，6H);2.15-2.3(t，2H);2.7-3.1(m，4 1H);3.2-3.55(m，4H);4.15-4.2(d，2H);7.3(d，2H);7.6(d，2H);9.1(s，2H);10.7(s，1H);12.05(s，1H)用类似方法制得下列化合物(1)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物熔点308-311℃(分解)。
从1-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-(2-甲氧羰基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌啶和半浓盐酸制得。
(2)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷-盐酸化物Rf值0(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(3)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-3-甲基-吡咯烷-盐酸化物Rf值0(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(4)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-吡啶Rf值0.39(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(5)1-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基-哌嗪-二盐酸化物熔点245-248℃(分解)从1-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-(2-甲氧羰基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌嗪和半浓盐酸制得。
(6)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.55(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
由1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-(2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷和半浓盐酸制备。
(7)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基-苯基]-3-甲基-吡咯烷-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.5(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
由1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-3-甲基-吡咯烷和半浓盐酸制备。
没有采用其它已发表的物理数据。
实施例14每1ml含2.5mg有效物质的干安瓿成份有效物质 2.5mg甘露醇 50.0mg注射用水加到 1.0ml制备将有效物质和甘露醇溶于水中，将溶液转入安瓿中后，冷冻干燥。在使用时，加注射用水制成溶液。
实施例15每2ml含35mg有效物质的干安瓿成份有效物质 35.0mg甘露醇 100.0mg注射用水加到 2.0ml制备将有效物质和甘露醇溶解于水中，将溶液转入安瓿中后，冷冻干燥。在使用时用注射用水制成溶液。
实施例16含50mg有效物质的片剂成份(1)有效物质 50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg215.0mg制备将(1)、(2)和(3)混合用(4)的水溶液造粒，将(5)加到干粒中。从该混合物压制成片，它是双平面，在其两面有刻面并在一面开槽，片直径为9mm。
实施例17含350mg有效物质的片剂成份(1)有效物质 350.0mg(2)乳糖 136.0mg(3)玉米淀粉 80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg(5)硬脂酸镁 4.0mg600.0mg制备将(1)、(2)和(3)混合，用(4)的水溶液造粒，将(5)加到干颗粒中，从该混合物压成片，它是双平面，在其两面有刻面并在一面开槽，片的直径为12mm。
实施例18含有50mg有效物质的胶囊成份(1)有效物质 50.0mg(2)干玉米淀粉 58.0mg(3)乳糖粉 50.0mg(4)硬脂酸镁 2mg160.0mg制备(1)与(3)研制，将研制物加到(2)和(4)的混合物中，充分混合。将粉状混合物在胶囊填充机内装入3号椭圆形硬明胶胶囊内。
实施例19含有350mg有效物质的胶囊成份(1)有效物质 350.0mg(2)干玉米淀粉 46.0mg(3)乳糖粉 30.0mg(4)硬脂酸镁 4.0mg430.0mg制备
将(1)与(3)研制，将研制物加到(2)和(4)的混合物中，充分混合好。将粉状混合物在胶囊填充机内装入0号的硬明胶椭圆胶囊内。
权利要求
1.通式Ⅰ的新羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐其中，Ra代表氢原子、C1-5-烷基、C3-5-链烯基、苯基C1-3-烷基、C5-7-环烷基或R1-CO-O-(R2CH)-基团，其中R1代表C1-5-烷基、C5-7-环烷基、苯基C1-3-烷基、C1-5-烷氧基、C5-7-环烷氧基或苯基，和R2代表氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基或苯基；A代表通过A的碳原子连接到基团B上的C1-5-氨基烷基、或者代表通过氮杂环烷基的碳原子连接到基团B上的5-，6-或7-节的氮杂环烷基，其中，在上述氨烷基内氨基的氢原子和在上述氮杂环烷基内氮原子上的氢原子可由基团Rb所置换，此外，氮杂环烷基的碳原子可由1到3个C1-3-烷基或被氨基羰基、氰基、R3-O-或R3O-CO-基团所取代，其中Rb代表C1-3-烷基、苯基C1-3-烷基、在烷基部分具有1到3个碳原子的链烷酰基、三氟乙酰基、具有总数2到6个碳原子的烷氧羰基、苯基(C1-3-烷氧基)羰基、具有总数4到6个碳原子的链烯氧基羰基、或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团，其中，R1和R2的定义如上，以及R3代表氢原子或C1-3-烷基或苯基C1-3-烷基基团，以及，在这样构成的6-或7-节的氮杂环烷基中，在相对于环氮原子的四位上的＞CH单元可由一个氮原子所取代；或者，在这样构成的5-到7-节氮杂环烷基中，-CH2-CH＜单元可由-CH=C＜单元所取代，以及在这样构成的哌嗪基或高哌嗪基环中邻近四位上的氮原子的亚甲基可由羰基所取代，或者A代表奎宁环基或吡啶基；B代表可任意地被氟、氯或溴原子、三氟甲基、或C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基任意地单取代或双取代的亚苯基，其中，取代基可相同或不相同，此外，1或2个未取代的次甲基每个都可由N-原子取代；或者B代表亚哌啶基；C代表羰基、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CONR4-、-CONR4-CH2-、-NR4CO-、-NR4CO-NR4-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-SO2NR4-、-SO2NR4-CH2-、或者-NR4SO2-基团，其中R4代表氢原子或C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基；或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4-时，R4也可代表连接到在对-CONR4-基团键合点的邻位上的基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基；D代表被氟原子、氯原子或溴原子、三氟甲基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基任意地单取代或双取代的亚苯基，其中取代基可相同或不同，此外，1或2个未被取代的次甲基每个都可被N-原子所取代；或者，D代表C5-7-亚环烷基，其中一个或二个＞CH-单元可被N-原子所取代，以及，此外，在这样形成的氮杂环已烯环或二氮杂环已烯环中邻近氮原子的亚甲基可由羰基所取代，并且通过氮杂环已烯环或二氮杂环已烯环的氮原子而连接到基团C和E上；以及E代表一个键，通过其氧原子连接到基团D上的C1-3-亚烷氧基、可被1或2个烷基或羟基、烷氧基、R5NH-、R5N(烷基)-或R5N(苯基烷基)-取代的直链C1-5-亚烷基；或者E代表被一个或二个烷基取代的C2-5-亚链烯基，其中，苯烷基的烷基部分可含有1到3个碳原子，而其它的烷基、亚烷基和烷氧基部分可各含1到8个碳原子，R5代表氢原子、C1-8-烷基、具有总数2到5个碳原子的烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基或者被C1-8-烷基或环烷基、苯基烷基或苯基所取代的羰基或磺酰基，其中，在上述苯基烷基和苯基烷氧基中的烷基和烷氧基部分可各含有1到3个碳原子，而环烷基部分则可含有3到7个碳原子，其中，按基团R5的定义，上述苯基还可被氟、氯或溴原子或三氟甲基、或被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基单取代或双取代，并且取代基可相同，也可不同，其中(ⅰ)如果A-B-基团代表被Rb-NH-CH2-基团在4-位上取代的苯基，其中Rb是苄氧基羰基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表3-羧基-苯基氨基羰基基团(见EP-A-0372486和J.Med.Chem.35:4393-4407(1992))；或者(ⅱ)如果A-B-基团代表被Rb-NH-CH2-基团在4-位上取代的的苯基，其中Rb代表氢原子或乙酰基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表在4-位上被羧甲基、甲氧基羰基甲基、2-羧基-乙基、2-甲氧基羰基-乙基或2-乙氧羰基乙基基团所取代的苯基羰基基团(见 EP-A-0044541、JP-A-5813553、JP-A-5939866、JP-A-5846051和Chem.Pharm.Bull.33:5059-5061(1985))；或者(ⅲ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-Ch2-取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-乙氧基羰基-苯基羰基基团(见DE-A-3718638)；(ⅳ)如果A-B-基团代表4-氨基甲基-苯基-、3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-3-甲氧基-苯基或3-氨基甲基-4甲氧基苯基基团，则RaOOCE-D-C-基团不能代表4-乙氧基羰基甲氧基-2，3-二氯苯基羰基基团(见J.Med.Chem.27:1579-1587(1984)和Diuretics:Chem.Pharmacol.,Clin.Appl.,Proc.Int.Conf.Diuretics,Ist,21-29(1984))；或者(ⅴ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-或(CH3)3CO-CO-NH-CH2-基团所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不代表4-羧基苯基甲氧基基团(见Int.J.Pept.Protein Res.18:451-458(1981))；或者(ⅵ))如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-基团所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-羧基-苯基氨基磺酰基团(见Chem.Pharm.Bull(东京)7:734-739(1959)和J.Chem.Phys.32:691-697(1960))；或者(ⅶ)如果A-B-基团代表4-(2-吡啶基)-苯基-或4-(3-吡啶基)-苯基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-羧基-苯基羰基氨基、4-苄氧基羰基-苯基羰基氨基-或2-(4-羧基苯基)-乙基基团(见J.Med.Chem.11:295(1968)和US-A-2837522))；或者(ⅷ)如果A-B-基团代表3-(4-吡啶基)-苯基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表2-(羧基甲基)-苯基羰基氨基基团(见Farmaco44:721-729(1989))。
2.按照权利要求1的通式Ⅰ的羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐，其中Ra代表氢原子、C1-5-烷基、苯基C1-3-烷基或C5-7-环烷基;A代表通过A的碳原子连接到基团B的C2-5-氨基烷基基团;或者代表通过哌啶基的碳原子连接到基团B的哌啶基，其中，在上述氨基烷基基团内氨基的氢原子和在上述哌啶基内氮原子上的氢可被基团Rb取代，而且，另外，哌啶基的碳原子可被甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或氨基羰基基团所取代，其中Rb代表C1-3-烷基、苄基、具有总数为2到6个碳原子的烷氧基羰基、苄氧羰基基团、或者CH3-CO-O-(CH2)-O-CO-基团，以及在这样形成的哌啶基内在4-位上的＞CH-单元可被氮原子所取代;或者，在这样形成的哌啶基中的-CH2-CH＜单元可被-CH＝C＜单元所取代;或者A代表奎宁环基或吡啶基;B代表可被氟、氯或溴原子或被C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷基氧硫基、C1-2-烷基亚磺酰基或C1-2-烷基磺酰基任意取代的亚苯基;或者B代表亚吡啶基或亚哌啶基;C代表-CO-、CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2、-CONR4、-NR4CO-、NR4CO-NR4、-CH2NR4-、-NR4CH4-、-SO2NR4-或NH4SO2-基团，其中R4代表氢原子或C1-2-烷基或苯基-C1-2-烷基，或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4基团，则R4也可代表连接到基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基，而该B基团在对-CONR4基团键合点的邻位位置上;D代表可被氯原子或溴原子或C1-2-烷基或C1-2-烷氧基所任意取代的亚苯基;或者D代表亚环己基，其中一个或二个＞CH-单元可被N-原子所取代，并且，此外，在这样形成的亚哌啶基或亚哌嗪基环中邻近氮原子的亚甲基可被羰基所取代，并且通过亚哌啶基或亚哌嗪基环的氮原子也可以连接到基团C和E上，以及E代表一个键、其中的氧原子连接到基团B上的亚甲氧基、1，2-亚乙烯基，或可被C1-7-烷基或R5NH-基团所取代的直链C1-5-亚烷基，其中R5代表氢原子或被C1-7-烷基或苄基取代的羰基;或者R5代表被C1-5-烷基或苄基取代的磺酰基;其中(ⅲ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-CH2-基团取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表4-乙氧基羰基-苯基羰基基团;或者(ⅶ)如果A-B-基团代表4-(2-吡啶基)-苯基-或4-(3-吡啶基)-苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表4-羧基-苯基羰基氨基、4-苄氧基羰基-苯基羰基氨基-或2-(4-羧基-苯基)-乙基基团，或者(ⅷ)如果A-B-基团代表3-(4-吡啶基)-苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表2-(羧甲基)-苯基羰基氨基基团。
3.按照权利要求1的通式Ⅰ的羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐，其中Ra代表氢原子、C1-4-烷基或2-苯乙基或环己基;A代表通过A上的碳原子连接到基团B上的C3-5-氨基烷基基团;或者A代表通过哌啶基上的碳原子连接到基团B上的哌啶基，其中，在上述哌啶基中氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，此外，亚哌啶基的碳原子可被甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或氨基羰基所取代，同时，Rb代表C1-3-烷基、苄基、具有总数为2到5个碳原子的烷氧基羰基或CH3-CO-O-(CH2)-O-CO-基团，并且在这样形成的哌啶基中在4-位上的＞CH-单元可被氮原子所取代;或者在这样形成的哌啶基中-CH2-CH＜单元可被-CH＝C＜单元所取代;或者A代表奎宁环基或4-吡啶基;B代表可任意地被甲基或甲氧基取代的亚苯基或2，5-亚吡啶基或1，4-亚哌啶基;C代表-CO-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2、-CONR4、-NR4CO-、-NR4CO-NR4-，或者-CH2NR4-或-SO2NR4-基团，其中SO2基团连接到基团B上，其中R4代表氢原子或甲基或2-苯乙基基团;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4-基团，则R4也可代表连接到在对-CONR4键合点的邻位上的基团B碳原子上的亚甲基和1，2-亚乙基，D代表亚苯基或在其中的一个或二个＞CH-单元可被N-原子取代的亚环己基，其中，通过亚哌啶基或亚哌嗪基环的氮原子也可以连接到基团C和E上;以及E代表一个键，其中的氧连接到基团D上的亚甲氧基;或代表可被R5NH-基团所取代的直链C1-5-亚烷基，其中R5代表氢原子、被C1-5-烷基取代的羰基;或被C1-4-烷基或苄基取代的磺酰基。
4.按照权利要求1通式Ⅰ的羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐;其中Ra是氢原子、C1-4-烷基或环己基;A代表通过4-位连接到基团B上的哌啶基或3，4-脱氢-哌啶基，其中，在氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，并且Rb代表具有总数为2到5个碳原子的烷氧基羰基，或者A代表可在1-位上被基团Rb所任意取代的4-哌嗪基，其中，Rb按上所定义的，或者A代表奎宁环基，B代表亚苯基;C代表-CONR4基团，其中R4代表氢原子或甲基;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4基团，则R4也可代表连接到在对-CONR4基团键合点的邻位上的基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基，D代表1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，和E代表一个键或可被R5NH-所取代的1，2-亚乙基，其中，R5代表被C1-5-烷基取代的羰基;或代表被C1-4-烷基取代的磺酰基。
5.按照权利要求1通式Ⅰ的羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐，其中的化合物如下4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基-氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶和4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶。
6.按照权利要求1到5中的至少一项的化合物与无机或有机酸或碱所形成的生理上可接受的加成盐。
7.药物组合物，它含有一种按照权利要求1到5中的至少一项的化合物或含有一种按照权利要求6的生理上可接受的加成盐，可任意地含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
8.按照权利要求1到6中的至少一项化合物在制备药物组合物中的应用，该药物组合物适用于治疗和防治产生或小或大的细胞聚集或细胞对基质相互反应起部分作用而引起的疾病。
9.按照权利要求7的药物组合物的制备方法，其特征在于用非化学方法，将按照权利要求1到6至少一种化合物掺到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
10.按照权利要求1到6的羧酸衍生物的制备方法，其特征在于a)为制备通式Ⅰ化合物，其中Ra代表氢原子，将通式Ⅱ化合物通过水解、吡咯解或氢解而转化为其中的Ra代表氢原子的通式Ⅰ化合物通式Ⅱ中，A到E的定义如权利要求1到5，Ra′具有在权利要求1到5中上述对Ra所给的定义，但氢除外。b)为制备其中的A被基团Rb所取代的通式Ⅰ化合物，使通式Ⅲ和通式ⅳ化合物反应通式(Ⅲ)中，B到E和Ra的定义如权利要求1到5，A1代表通过碳原子连接到基团B上的C1-5-氨烷基;或者通过碳原子连接到基团B的5-、6-或7-节氮杂环烷基，同时，氮杂环烷基的碳原子可被1到3个C1-3-烷基、被氨羰基、氰基、R3O-或R3-CO-基团(其中R3定义如权利要求1到5)所取代，通式(Ⅳ)中，Rb的定义如权利要求1到5，和Z1代表亲核离去基团，如果Z1连接到羰基上，则Z1也可代表羟基、链烷酰氧基或烷氧基羰氧基，或者在有还原剂存在下，Z1与相邻的Rb基团的氢原子一起代表氧原子，或c)为制备通式Ⅰ中Ra定义如权利要求1到5、但氢原子除外的式Ⅰ化合物，将通式(Ⅴ)化合物和通式(Ⅵ)化合物反应，通式(Ⅴ)中，A到E定义如权利要求1到5，通式(Ⅵ)中，Ra′具有权利要求1到5中对Ra的定义，但氢原子除外Z2代表亲核离去基团，或d)为制备其中的C代表-CH2-NH-基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅶ化合物还原，其中，A、B、D、E和Ra的定义如权利要求1到5，或者e)为制备其中的C代表-CO-NR4-基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅷ化合物与通式Ⅸ的胺反应通式(Ⅷ)中，B的定义如权利要求1到5，A2代表在氮原子上被烷基、芳烷基、链烷酰基、三氟乙酰或烷氧基羰基取代的基团A;通式(Ⅸ)中，D、E和R4的定义如权利要求1到5，Ra′具有在权利要求1到5对Ra所给的定义，但氢原子除外，或f)为制备其中的C代表-NR4-CO-基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅹ与通式Ⅺ的羧酸反应，通式(Ⅹ)中，R4和B的定义如权利要求1到5，A2代表在氮原子上被烷基、芳烷基链烷酰基、三氟乙酰或烷氧羰基取代的基团A，通式(Ⅺ)中，D和E的定义如权利要求1到5，Ra′具有权利要求1到5对Ra的定义，但氢原子除外，或g)为制备其中的A代表通过碳原子连接到基团B上的C1-5-氨基烷基基团的通式Ⅰ化合物，使通式Ⅻ化合物还原，通式(Ⅻ)中，B到E和Ra的定义如权利要求1到5，A3代表氰基或在烷基部分内具有1到4个碳原子的氰基烷基基团，并且，在需要时，在反应期间对保护反应基团所用的被护基团进行裂解和/或如有需要，这样得到的其中R4代表氢原子的通式Ⅰ化合物通过烷基化而转化为相应的通式Ⅰ化合物，其中，R4代表被苯基所任意取代的C1-2-烷基，和/或这样得到的通式Ⅰ化合物解析为其对映体和/或非对映体和/或将这样得到的通式Ⅰ化合物用无机的或有机的酸转化为其盐，更特别是用于药物而将其转化为生理上可接受的盐，和/或将这样得到的通式Ⅰ化合物如果它含有羧基，则在需要时可用无机或有机碱而转化为其加成盐，更特别是为用于药物而转化为其生理上可接受的加成盐。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ的羧酸衍生物，A-B-C-D-E-COOR其中A到E和R
文档编号C07C233/86GK1094035SQ9312087
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月10日 优先权日1992年12月10日
发明者弗兰克·伊穆巴赫, 恭特·里兹, 沃尔克哈德·奥斯台尔, 海尔穆特·匹泊, 托马斯·穆勒, 乔纳斯·威森伯格, 布·古斯 申请人:卡尔·托马博士公司
在EP-A-0478328和EP-A-0478363中，把苯基丙氨酰衍生物描述为血纤维蛋白原受体拮抗剂。现在发现了通式(Ⅰ)的新羧酸衍生物
也具有有价值的药理学性质，特别是抑制凝聚效应，这些新化合物特别是通过基团B而有别于在上述已公开专利申请中所描述的。
因而本发明涉及上述通式Ⅰ的新颖羧酸衍生物、它们的互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐类、特别是与无机或有机的酸或碱的生理上可接受的盐、和含有这些化合物的药物组合物及其用途、以及它们的制备方法。
在上述通式Ⅰ中Ra代表氢原子、C1-5-烷基、C3-5-链烯基、苯基C1-3-烷基、C5-7-环烷基或R1-CO-O-(R2CH)-基团，其中R1代表C1-5-烷基、C5-7-环烷基、苯基C1-3-烷基、C1-5-烷氧基、C5-7-环烷氧基或苯基，和R2代表氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基或苯基;
A代表通过A的碳原子连接到基团B的C1-5-氨基烷基、或者代表通过氮杂环烷基的碳原子连接到基团B的5-，6-或7-节的氮杂环烷基，其中在上述氨基烷基基团的氨基的氢原子和在上述氮杂环烷基内氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，此外，氮杂环烷基的碳原子还可被1到3个C1-3-烷基或被氨基羰基、氰基、R3-O-或R3O-CO-基团所取代，其中Rb代表C1-3-烷基、苯基C1-3-烷基、在烷基部分具有1到3个碳原子的链烷酰基、三氟乙酰基、具有总数2到6个碳原子的烷氧羰基、苯基(C1-3-烷氧基)羰基、具有总数4到6个碳原子的链烯氧基羰基、或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团，其中，R1和R2的定义如上，以及R3代表氢原子或C1-3-烷基或苯基C1-3-烷基基团，以及在这样构成的6-或7-节的氮杂环烷基中，在相对于环氮原子的四位置上的＞CH单元可由一个氮原子所取代;或者，在这样构成的5-到7-节氮杂环烷基中，-CH2-CH＜单元可由-CH＝C＜单元所取代，以及在这样构成的哌嗪基或高哌嗪基环中邻近四位的氮原子的亚甲基可由羰基所取代，或者A代表奎宁环基或吡啶基;
B代表可任意地被氟、氯或溴原子、三氟甲基、或C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基单取代或双取代的亚苯基，其中，取代基可相同，或不相同，此外，1或2个未取代的次甲基每个都可由N-原子取代;或者B代表亚哌啶基;
C代表羰基、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CONR4-、-CONR4-CH2-、-NR4CO-、-NR4CO-NR4-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-SO2NR4-、-SO2NR4-CH2-、或者-NR4SO2-基团，其中R4代表氢原子或C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4-时，R4也可代表连接在对-CONR4-基团键合点的邻位上的基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基;
D代表可由氟原子、氯原子或溴原子、三氟甲基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基任意地单取代或双取代的亚苯基，其中取代基可相同或不同，此外，1或2个未被取代的次甲基每个都可被N-原子所取代;或者，D代表C5-7-亚环烷基，其中一个或二个＞CH-单元还可被N-原子所取代，以及，此外，在如此形成的氮杂环己烯环或二氮杂环己烯环中邻近氮原子的亚甲基可由羰基所取代，并且也可以通过氮杂环己烯环或二氮杂环己烯环的氮原子而连接到基团C和E上;以及E代表一个键，通过其氧原子连接到基团D上的C1-3-亚烷氧基、可由1或2个烷基或羟基、烷氧基、R5NH-、R5N(烷基)-或R5N(苯基烷基)-取代的直链C1-5-亚烷基;或者E代表可由一个或二个烷基取代的C2-5-亚链烯基，其中，苯基烷基基团的烷基部分可含有1到3个碳原子，而其它的烷基、亚烷基和烷氧基部分可各含1到8个碳原子，并且R5代表氢原子、C1-8-烷基、具有总数2到5个碳原子的烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基或者由C1-8-烷基或环烷基、苯基烷基或苯基所取代的羰基或磺酰基，其中，在上述苯基烷基和苯基烷氧基中的烷基和烷氧基部分可各含有1到3个碳原子，而环烷基部分则可含有3到7个碳原子，其中，在基团R5的定义中，上述苯基还可以被氟、氯或溴原子、三氟甲基、或由C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基单取代或双取代，并且取代基可相同，也可不同，其中(ⅰ)如果A-B-基团代表被Rb-NH-CH2-基团在4-位上取代的苯基，其中的Rb是苄氧基羰基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表3-羧基-苯基氨基羰基基团(见EP-A-0372486和J.Med.Chem.35∶4393-4407(1992));
或者(ⅱ)如果A-B-基团代表被Rb-NH-CH2-基团在4-位上取代的苯基，其中的Rb代表氢原子或乙酰基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表在4-位上被羧基甲基、甲氧基羰基甲基、2-羧基-乙基、2-甲氧基羰基-乙基或2-乙氧羰基乙基基团所取代的苯基羰基基团(见EP-A-0044541、JP-A-5813553、JP-A-5939866、JP-A-5846051和Chem.Pharm.Bull.33∶5059-5061(1985));
或者(ⅲ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-Ch2-所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-乙氧基羰基-苯基羰基基团(见DE-A-3718638);
(ⅳ)如果A-B-基团代表4-氨基甲基-苯基-、3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-3-甲氧基-苯基或3-氨基甲基-4-甲氧基苯基基团，则RaOOCE-D-C-基团不能代表4-乙氧基羰基甲氧基-2，3-二氯苯基羰基基团(见J.Med.Chem.27∶1579-1587(1984)和DiureticsChem.Pharmacol.，Clin.Appl.，Proc.Int.Conf.Diuretics，Ist，21-29(1984));
或者(Ⅴ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-或(CH3)3CO-CO-NH-CH2-基团所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不代表4-羧基苯基甲氧基基团(见Int.J.Pept.Protein Res.18∶451-458(1981));
或者(ⅵ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-基团所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-羧基-苯基氨基磺酰基团(见Chem.Pharm.Bull(东京)7∶734-739(1959)和J.Chem.Phys.32∶691-697(1960));
或者(ⅶ)如果A-B-基团代表4-(2-吡啶基)-苯基-或4-(3-吡啶基)-苯基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-羧基-苯基羰基氨基、4-苄氧基羰基-苯基羰基氨基-或2-(4-羧基苯基)-乙基基团(见J.Med.Chem.11∶295(1968)和US-A-2837522);
或者(ⅷ)如果A-B-基团代表3-(4-吡啶基)-苯基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表2-(羧基甲基)-苯基羰基氨基基团(见Farmaco 44∶721-729(1989))。
上述通式Ⅰ的较佳化合物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐是，其中Ra代表氢原子、C1-5-烷基、苯基C1-3-烷基或C5-7-环烷基;
A代表通过A的碳原子连接到基团B上的C2-5-氨基烷基基团;或者代表通过哌啶基的碳原子连接到基团B上的哌啶基，其中，在上述氨基烷基基团中的氨基的氢原子和在上述哌啶基中的氮原子上的氢可被基团Rb取代，而且，另外，哌啶基的碳原子可被甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或氨基羰基基团所取代，其中Rb代C1-3-烷基、苄基、具有总数为2到6个碳原子的烷氧基羰基、苄氧羰基基团、或者CH3-CO-O-(CH2)-O-CO-基团，以及在这样形成的哌啶基中在4-位上的＞CH-单元可被一个氮原子所取代;或者在如此形成的哌啶基中的-CH2-CH＜单元可被-CH＝C＜单元所取代;或者A代表奎宁环基或吡啶基;
B代表可被氟原子，氯原子或溴原子或C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷基氧硫基、C1-2-烷基亚磺酰基或C1-2-烷基磺酰基任意取代的亚苯基;或者B代表亚吡啶基或亚哌啶基;
C代表-CO-、CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2、-CONR4、-NR4CO-、NR4CO-NR4、-CH2NR4-、-NR4CH4-、-SO2NR4-或NH4SO2-基团，其中R4代表氢原子或C1-2-烷基或苯基-C1-2-烷基，或者如果C代表通过羰基连接到基团B的-CONR4基团，则R4也可代表连接到基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基，而该基团B是在对-CONR4基团键合点的邻位位置上;
D代表可被氯原子或溴原子或C1-2-烷基或C1-2-烷氧基所任意取代的亚苯基;或者D代表亚环己基，其中在亚环己基上的一个或二个＞CH-单元可被N-原子所取代，并且，此外，在这样形成的亚哌啶基或亚哌嗪基环中邻近氮原子的亚甲基可被羰基所取代，并且通过亚哌啶基或亚哌嗪基环的氮原子也可以连接到基团C和E上，以及E代表一个键、其中的氧原子连接到基团B上的亚甲氧基、1，2-亚乙烯基，或可被C1-7-烷基或R5NH基所取代的直链C1-5-亚烷基，其中R5代表氢原子或被C1-7-烷基或苄基取代的羰基;或者R5代表被C1-5-烷基或苄基取代的磺酰基;其中(ⅲ)如果A-B-基团代表被NH2-CH2-CH2-在4-位上取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表4-乙氧基羰基-苯基羰基基团;
或者(ⅶ)如果A-B-基团代表4-(2-吡啶基)-苯基-或4-(3-吡啶基)-苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表4-羧基-苯基羰基氨基、4-苄氧基羰基-苯基羰基氨基-或2-(4-羧基-苯基)-乙基基团，或者(ⅷ)如果A-B-基团代表3-(4-吡啶基)-苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表2-(羧甲基)-苯基羰基氨基基团。
然而，上述通式Ⅰ的更优选的化合物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐是，其中Ra代表氢原子、C1-4-烷基或2-苯乙基或环己基;
A代表通过A上的碳原子连接到基团B上的C3-5-氨基烷基基团;或者A代表通过哌啶基上的碳原子连接到基团B上的哌啶基，其中，在上述哌啶基中氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，并且另外亚哌啶基的碳原子可被甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或氨基羰基所取代，其中Rb代表C1-3-烷基、苄基、具有总数为2到5个碳原子的烷氧基羰基或CH3-CO-O-(CH2)-O-CO-基团，并且在这样形成的哌啶基中在4-位上的＞CH-单元可被氮原子所取代;或者在这样形成的哌啶基中-CH2-CH＜单元可被-CH＝C＜单元所取代;或者A代表奎宁环基或4-吡啶基;
B代表可任意地被甲基或甲氧基取代的亚苯基或2，5-亚吡啶基或1，4-亚哌啶基;
C代表-CO-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2、-CONR4、-NR4CO-、-NR4CO-NR4-，或者-CH2NR4-或-SO2NR4-基团，其中SO2基团连接到基团B上，其中Ra代表氢原子或甲基或2-苯乙基;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4-基团，则R4也可代表连接到在对-CONR4键合点的邻位上的基团B碳原子上的亚甲基和1，2-亚乙基，D代表亚苯基或在其中的一个或二个＞CH-单元可被N-原子取代的亚环己基，其中，通过亚哌啶基或亚哌嗪基环的氮原子也可以连接到基团C和E上;以及E代表一个键，其中的氧连接到基团D上的亚甲氧基;或代表可被R5NH-基团所取代的直链C1-5-亚烷基，其中R5代表氢原子、被C1-5-烷基取代的羰基;或被C1-4-烷基或苄基取代的磺酰基。
然而上述式Ⅰ最优选的化合物，其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐是，其中Ra代表氢原子、C1-4-烷基或环己基;
A代表通过4-位连接到基团B上的哌啶基或3，4-脱氢-哌啶基，其中，在氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，并且Rb代表具有总数为2-5个碳原子的烷氧基羰基，或者A代表可在1-位上被基团Rb任意取代的4-哌嗪基，或者A代表奎宁环基;
B代表亚苯基;
C代表-CONR4基团，其中R4代表氢原子或甲基;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4基团，则R4也可代表连接到处于对-CONR4基团键合点的邻位上的基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基，D代表1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，以及E代表一个键;或者可被R5NH-所取代的1，2-亚乙基，其中R5代表被C1-5-烷基取代的羰基;或代表被C1-4-烷基取代的磺酰基。
而特别优选的化合物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐为4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;
4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;
4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;
4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基-氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;
4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶和4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶。
按照本发明用下列方法获得通式Ⅰ的新化合物a)为制备其中Ra代表氢原子的通式Ⅰ化合物，可将通式(Ⅱ)化合物进行水解、吡咯解(pgrrolysis)和氢解
其中，A到E的定义如前，而Ra′有上述对Ra所给的含义，但氢原子除外。
水解可在下列条件下适当地进行或者在有酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙酸/盐酸、三氯乙酸或三氟乙酸的存在下;或者在碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在适当的溶剂诸如水、甲醇、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/四氢呋喃或水/二噁烷中，在-10℃和120℃之间的温度下例如在室温和反应混合物沸点温度之间。当用有机酸诸如三氯乙酸或三氟乙酸处理时，任何存在的醇的羟基可同时被转化为相应的酰氧基诸如三氟乙酰氧基。
在酸水解期间内，按所用条件而定，其它存在于通式Ⅱ化合物中的可水解裂解的基团诸如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基可同时被裂解。
如果通式Ⅱ化合物含有例如叔丁氧基羰基，则用诸如三氟乙酸、盐酸、甲酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸之类酸处理，并任选地在惰性溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷中;叔丁基也可被裂解，优选的在-10℃到120℃温度之间，例如在0℃和60℃温度之间;或者在用热的情况下，任选地在惰性溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷中并且任选地在有催化量的酸诸如对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸的存在下，优选地在所用溶剂的沸腾温度例如在40℃到100℃温度之间。
如果通式Ⅱ化合物含有例如苄氧基羰基，则苄基在有氢化催化剂如钯/木炭存在下;在适当溶剂，诸如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺之中，最好温度在0℃到50℃之间，例如室温;在1到10巴的氢气压下，也可被氢解地裂解。在氢解期间，其它基团也同时被还原，例如硝基可被还原为氨基，或苄氧基可被还原为羟基;或苄氨基被还原为氨基，再者，C＝C双键可同时被氢解为单键。
b)为制备通式Ⅰ化合物，其中的A被基团Rb所取代使通式Ⅲ化合物和通式Ⅳ化合物反应，
通式(Ⅲ)中，B到E和Ra定义如前，并且A1代表通过碳原子连接到基团B上的C1-5-氨基烷基;或通过碳原子连接到基团B的5-、6-或7-节氮杂环烷基，其中，氮杂环烷基的碳原子可被1到3个C1-3-烷基所取代或者被氨基羰基、氰基、R3O-或R3-CO-基团所取代，其中，R3如前所定义。
通式(Ⅳ)中，Rb如前所定义而Z1代表亲核的离去基团如卤素原子如氯原子、溴原子或碘原子;或者如果Z1连接到羰基上，则Z1也可代表羟基、链烷酰氧基或烷氧基羰氧基，或者Z1和基团Rb的相邻氢原子一起代表氧原子。
该反应可在适宜的溶剂中，任选地在有碱存在下，或任选地有酸活化剂存在下;或在有还原剂存在下在温度为-30℃到150℃之间优选地进行。
如果Z1代表亲核的离去基团，则反应可在溶剂或溶剂混合物中诸如水、四氢呋喃、四氢呋喃/水、二噁烷、二噁烷/水、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺;在如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的碱存在下;或者在有叔有机碱诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-甲基-吗啉或吡啶存在下，这些叔有机碱可同时用作溶剂，任选地在有反应加速剂存在下诸如碘化钾，在温度为-30℃到100℃之间，但最好在温度为-10℃到80℃之间的条件顺利地进行。
如果Z1代表羟基，则反应可在下列条件下顺利地进行在溶剂或溶剂混合物中诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷;任选地有酸存在下诸如盐酸或在有脱水剂存在下例如在有氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-(1H-苯并三唑基)-1，1，3，3-四甲基-糖醛鎓盐、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳;任选地在有二甲基氨基吡啶或1-羟基-苯并三唑的存在下，适宜地在温度为0℃到150℃之间，最好在温度为0℃到50℃之间。
如果Z1和Rb基团的相邻氢原子一起代表氧原子，则还原性的烷基化可在如下条件下顺利进行在适宜的溶剂诸如甲醇、乙醇、四氯呋喃、二噁烷、乙腈或它们和水的混合物中;在有适当还原剂存在下诸如甲酸或适宜的配位的金属氢化物，但最好在有氰基硼氢化钠存在下;或者在有氢化催化剂诸如钯/木炭存在下用氢在0℃到50℃温度之间，但最好在室温下。
c)为制备其中Ra的定义如前，但氢原子除外的式Ⅰ化合物，将通式Ⅴ化合物与通式Ⅵ化合物反应，
通式(Ⅴ)中，A到E定义如前，
通式(Ⅵ)中，Ra′具有上述对Ra的定义，但氢原子除外。
Z2代表亲核的离去基团诸如卤素原子，例如氯原子或溴原子;或在磺酰基上取代的磺酰氧基例如甲磺酰氧基、甲氧基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;或是羟基。
如果Z2代表在磺酰基上取代的卤素原子或磺酰氧基，则该反应可方便地在下列条件下进行在诸如四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲亚砜或二甲基甲酰胺的溶剂中;适当地在有碱诸如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液存在下或在有叔有机碱诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉存在下，该叔有机碱可同时用作溶剂;任选地在有反应加速剂诸如碘化钾存在下;反应温度在-30℃到100℃之间，但最好在-10℃到80℃之间。
如果Z2代表羟基，则反应最好使用化合物Ⅵ作为溶剂，在有亚硫酰氯或酸诸如盐酸或硫酸存在下，反应温度在-10℃到100℃之间，最好在0℃到50℃之间的条件下进行。
d)为了制备其中的C代表-CH2-NH-基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅶ化合物还原，
其中，A、B、D、E和Ra如上定义。
还原最好在如下条件下进行在适当的溶剂诸如甲醇、甲醇/水、甲醇/氨、甲醇/水/氨、甲醇/盐酸、甲醇/含醚盐酸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或冰醋酸中;在有催化活化氢存在下，例如在有阮内镍、铂或钯/木炭存在下的氢;或有金属氢化物诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化锂存在下;反应温度为-20℃到100℃之间，最好在0℃到60℃之间。
e)为制备其中的C代表-CO-NR4基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅷ化合物与通式Ⅸ的胺反应
通式(Ⅷ)中，B的定义如前，A2代表被烷基、芳烷基、链烷酰基、三氟乙酰或烷氧基羰基基团在氮原子上取代的基团A;
通式(Ⅸ)中，D、E和R4如前定义，Ra′具有前述Ra的定义，但氢原子除外。
该反应在如下条件下顺利地进行在溶剂或溶剂混合物诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中;任选地在有脱水剂存在下，例如有氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-(1H-苯并三唑基)-1，1，3，3-四甲基-糖醛鎓盐、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-亚硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下;任选地有二甲基氨基吡啶或1-羟基-苯并三唑和/或碱诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉存在下;反应温度在-10℃到150℃之间，最好在0℃到50℃之间。
f)为了制备其中C代表-NR4-CO-基团的通式Ⅰ化合物，使通式Ⅹ与通式Ⅺ的羧酸反应，
通式(Ⅹ)中，R4和B的定义如前;A2代表被烷基、芳烷基链烷酰基、三氟乙酰或烷氧基羰基基团在氮上所取代的基团A，
通式(Ⅺ)中，D和E的定义如前，Ra′具有前述Ra的定义，但氢原子除外。
该反应可方便地在下列条件下进行在溶剂或溶剂混合物诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，任意地在有脱水剂存在下，诸如在有氯甲酸异丁基酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、2-(1H-苯并三唑)-1，1，3，3-四甲基-糖醛鎓盐、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-亚硫酰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下;任意地在有二甲基氨基吡啶或1-羟基-苯并三唑和/或碱诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉存在下;反应可方便地在-10℃到150℃温度进行，最好在0℃到50℃。
g)为了制备其中A代表通过碳原子连接到基团B上的C1-5-氨基烷基基团的通式Ⅰ化合物，使通式Ⅻ化合物还原，
通式(Ⅻ)中，B到E和Ra的定义如前，A3代表氰基或在烷基部分具有1到4个碳原子的氰基烷基基团。
该还原反应最好在如下条件下进行在适当的溶剂，如甲醇、甲醇/水、甲醇/水/氨、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中;任意地加入酸诸如盐酸;在有催化活化氢存在，例如在有阮内镍、铂或钯/木炭存在下的氢;或在有金属氢化物诸如硼氢化钠、硼氢化锂或氢化铝锂存在下;反应温度在0℃到100℃之间，最好在20℃到80℃之间。
如果按照本发明得到的通式Ⅰ化合物，其中的R4是氢原子，则该化合物可通过烷基化而转化成为相应的通式Ⅰ化合物，其中的R4代表任意的苯基取代的C1-2-烷基。
随后的烷基化可方便地在如下条件下进行使用一种适宜的卤化物诸如甲基碘、乙基溴、苄基氯或苯乙基溴;最好在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中;可任意地在有碱诸如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的存在下或在有叔有机碱诸如N-乙基-二异丙胺或N-甲基-吗啉的存在下，这些碱也可同时用作溶剂;反应温度在-30℃到100℃之间，但最好在-10℃到80℃之间。
在上述反应中，任何存在的反应基团诸如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基可以在反应期间内通过在反应后被裂解除去的惯用保护基团而进行保护。
例如，对于羟基的保护基团可以是三甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基;对于羧基的保护基团有三甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基;对于氨基、烷氨基或亚胺基的保护基团可有乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基;而对于氨基的保护基团也可考虑邻苯二甲酰基。
保护基团的适宜的后续裂解可以通过例如在水溶剂，例如在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在有酸诸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下或在有碱金属碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾存在下以水解方式而进行;或者用醚裂解例如在有碘代三甲基硅烷存在下，在0℃到100℃温度之间，最好在10℃到30℃温度之间进行。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基基团则可被例如氢解而裂解，例如使用在有催化剂诸如钯/木炭存在下的氢，在溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙醇或冰醋酸中;可任意地加入酸诸如盐酸;温度在0℃到50℃之间，但最好在常温下;在氢压为1到7巴下，最好3到5巴进行。在苄基氢解裂解期间，在式Ⅱ化合物中存在的任何C＝C-双键可同时被氢化，例如N-苄基-脱氢-哌啶基可在这情况下转变为哌啶基。
甲氧基苄基基团也可以在有氧化剂诸如硝酸铈(Ⅳ)铵存在下;在溶剂诸如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水中，在0℃到50℃之间的温度下，但最好在室温下进行裂解。
然而，2，4-二甲氧基苄基基团最好在有茴香醚存在下，在三氟乙酸中进行裂解。
叔丁基或叔丁氧基羰基基团最好通过用酸诸如三氟乙酸或盐酸处理，可任意地使用诸如二氯甲烷、二噁烷、乙醚或二噁烷/乙醚溶剂而进行裂解。
邻苯二甲酰基团最好在有肼或伯胺诸如甲胺、乙胺或正丁胺的存在下并在甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷的溶剂中，温度在20℃到50℃之间进行裂解。
烯丙氧基羰基基团是通过有催化量的四重-(三苯基膦)-钯(O)最好在溶剂诸如四氢呋喃中并且最好在有过量的烯丙基接受体诸如吗啉或1，3-双甲酮的存在下;在0℃到100℃之间的温度，最好在室温;在惰性气体气氛下处理;或者通过用催化量的三-(三苯基膦)-铑(Ⅰ)氯化物，在诸如含水乙醇的溶剂中;可任选地在有碱诸如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下;温度为20℃到70℃之间而进行裂解。
此外，所得通式Ⅰ化合物可被解析为上述的其对映体和/或非对映体，因此，例如顺式/反式混合物可被解析为它们的顺式和反式异构体，而手性化合物可解析为它们的对映体。
例如所得顺式/反式混合物可通过色谱法解析为其顺式和反式异构体，并且以外消旋物形式产生的通式Ⅰ化合物可用本身已知的方法(见Allinger N.L.和Eliel E.L.在《Topics in Sterochemistry》Vol.6，Wiley Interscience出版，1971)而分离为它们的光学对映体，而且至少具有2个立体中心的通式Ⅰ化合物在基于其物理·化学性质的差异，使用已知方法例如通过色谱法和/或部分结晶法而分离为其非对映体，如果它们是以外消旋方式产生，则随后可按上述而分离为对映体。
对映体的分离最好用下列方法进行通过在手性相上的柱分离法;或通过从光学活性溶剂中再结晶法;或通过与光学活性物质(特别是酸类及其活性衍生物或醇)反应，这些物质可与外消旋化合物形成盐或衍生物，如酯可酰胺，并且这样得到的非对映的盐混合物或衍生物的分离，例如可基于其不同的溶解度;同时，通过适当的制剂作用，可从纯的非对映体盐类中分出游离对映体。特别有用的光活性酸包括例如右旋形式和左旋形式的酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二-O-甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸和奎宁酸。光学活性醇的实例包括( )-或(-)-薄荷醇和在酰胺中的光学活性酰基基团，包括例如( )-或(-)-
氧基羰基。
而且，所得通式Ⅰ化合物可被转化成其盐，特别是与无机的或有机酸所形成的、用于药物的生理上可接受的盐。适用酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
此外，这样制得的通式Ⅰ新化合物，如果它含有羧基基团，则可在需要时随后用无机或有机碱转化成其加成盐，特别是为药用而转化成其生理上可接受的加成盐。适宜碱的实例有氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作原料的化合物在某些情况下可从文献得知，或者从文献已知的方法制得(见实施例Ⅰ到ⅩⅩⅣ)。
如上述，通式Ⅰ新羧酸衍生物及其加成盐，特别是其和无机的或有机的酸或碱的生理上可接受的加成盐具有有价值的性质。因而通式Ⅰ的新化合物，其中A代表可在氮上任意取代的氨基烷基、氮杂环烷基或二氮杂环烷基，或代表吡啶基或奎宁环基或可在体内任意地转化为氨基烷基的基团、氮杂环烷基或二氮杂环烷基，例如在氮上被烷氧基羰基、链烯氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、三氟甲基羰基、链烷酰氧基甲氧基羰基、环链烷酰氧基甲氧基羰基或芳链酰氧基甲氧基羰基基团所取代的氨基、氮杂环烷基或二氮杂环烷基的基团;通式Ⅰ中的-COORa代表羧基基团或可在体内转化为羧基的基团，例如烷氧基、链烯氧基、苯基烷氧基、环烷氧基、链烷酰氧基烷氧基、环链烷酰氧基烷氧基、苯基链烷酰氧基烷氧基、苯甲酰氧基烷氧基、烷氧基羰氧基烷氧基或环烷氧基羰氧基烷氧基羰基的基团，通式Ⅰ新化合物具有有价值的药理学性质，另外，还具有对炎症和骨退化的抑制效果，它们特别具有抗血栓形成、抗凝聚和抑制肿瘤或抑制肿瘤转移的效果。
作为例子，对通式Ⅰ化合物的生物学效应作了如下研究1、3H-BIBU 52/试验物质对人血小板的竞争性结合将人血浆内的血小板的悬浮液用3H-BIBU 52[＝(3S，5S-5-[(4′-脒基-4-联苯基)氧甲基]-3-[(羧基)甲基]-2-吡咯烷酮[3-3H-4-联苯基]](见同一申请人的德国专利申请P 4214245.8，申请日为1992年4月30日，内容参考案号为5/1093-FL)培养，3H-BIBU 52取代文献中已知的125I纤维蛋白原配位体，并试验了各种浓度的测试物质。游离的配位体和结合的配位体通过离心分离，并通过闪烁计数定量测定。由所测量值测定被要测试物质对3H-BIBU 52结合的抑制作用。
为了进行这种试验，从前肘静脉采取供体血，并用柠檬酸三钠(最终浓度为13mM)进行抗凝。将血在170×g下离心处理10分钟，取出上清液富血小板血浆(PRP)。剩余的血再一次进行强力离心，以便获得血浆，将PRP用自体的血浆以1∶10比例稀释，将750μl稀释的血浆用50μl生理盐水、100μl测试物质溶液、50μ14C-蔗糖(3700Bq)和50μl3H-BIBU 52(最后浓度为5nM)在室温下培养20分钟，为了测量非特异性结合，将5μl的BIBU 52(最后浓度为30μm)用于代替测试物质，将试样在10，000×g下离心20秒钟，并将上清液倒出，测量100μl，以测定游离配位体，将沉淀溶于500μl的0.2N NaOH中，取其450μl与2ml闪烁剂和25μl的5N HCl混合并测量，从14C-含量确定留在沉淀中的残留的血浆，从3H-测量中确定结合的配位体，在扣除非特异性结合后，以沉淀的活性对测试物质浓度作图，决定对结合50%抑制的浓度。
2、抗血栓形成的活性方法在取自健康供血者的富血小板血浆中，使用Born和Cross方法(J.Physiol，170∶397(1964))测量血小板凝聚。为抑制凝固，使血与3.14%柠檬酸钠以1∶10体积比混合。
胶原诱发的凝聚当加入凝聚触发物质后，以光学方法测量并记录血小板悬浮液光密度中降低的曲线，从密度曲线倾斜角度决定凝聚速率，使用在曲线上有最大透光率的点计算光密度。
所用胶原的浓度要尽可能地小，但要足以产生不可逆反应曲线。使用由慕尼黑Hormonchemie公司生产的标准商品化的胶原。在加入胶原前，血浆用测试物质在37℃下培养10分钟。
从浓度/活性曲线测定EC50，它是按抑制凝聚表示在光密度中给出50%变化的浓度。
下表是所得的结果
物质3H-BIBU52/的测试物质对对血小板凝聚(实施例号) 人血小板的竞争性结合 的抑制作用IC50[nM] EC50[nM]2 1100 8402.1 >100000 33002.2 4500 33003 190 2603.1 1400 24003.3 17 2603.4 2000 58003.6 14 1205 2900 5600对Rhesus猴离体测定在口服测试物质后血小板凝聚的抑制作用。
要在口服悬浮于Natrosol中的测试物质前，从动物肘静脉中取血样，以供对比值。当服用测试物质后的特定时间，采取新鲜血样并作如下研究。
将全血以1∶10容积比混入3.14%柠檬酸钠后在200×g下离心15分钟，小心地取出富血小板血浆的上清液，从富有红细胞的沉淀通过在4000×g下离心10分钟而得到缺乏血小板血浆的上清液。
使用Born和Cross方法(J.Physiol.170∶397(1964))对在这些离体试样中的用胶原(胶原是慕尼黑Hormonchemie公司产品，在富血小板的血浆中最后浓度为2μl/ml)触发的血小板凝聚作用进行光学法测定。把用胶原刺激后测量的富血小板血浆的最大透光率与对比值比较，以测定在服用测试物质后不同时间血样的凝聚抑制作用与对比值的比较。
实施例2和5(2)化合物在口服1mg/kg后抑制由离体胶原诱发的血小板凝聚作用高于2小时。
本发明化合物具有很好的耐受性，因为对三只小鼠在每次以静脉注射30mg/kg实施例2和3化合物后，没有一只死亡。
根据它们对细胞-细胞或细胞-基质相互作用的抑制效果，通式Ⅰ新羧酸衍生物和其生理上可接受的加成盐适于治疗和预防疾病，其中因产生或多或少的细胞凝聚或者其中因细胞-基质相互关系起了部分作用而引起的，例如治疗或防止静脉和动脉血栓、脑血管病、肺栓塞、心肌梗塞、动脉硬化、骨质疏松和肿瘤转移，以及治疗遗传引起的或后天获得细胞彼此之间或细胞与固体结构之间相互关系的紊乱。它们也适用于和溶解纤维蛋白原的或血管插入诸如透照血管成形术的并行治疗，或者用于治疗休克、牛皮癣、糖尿病和炎症。
为治疗和预防上述疾病，所用剂量为0.1μg到30mg/公斤体重之间，最好在1μg到15mg/体重之间，每天最高达4次剂量给药。为此，按照本发明所制备的通式Ⅰ化合物可任选地与其它有效物持结合使用，诸如血栓烷受体拮抗剂和血栓烷合成抑制剂或其复合物、5-羟色胺拮抗剂、α-受体拮抗剂、硝酸烷基酯诸如三硝酸甘油酯、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素和其类似物。溶解纤维蛋白的诸如EPA、原尿激酶、尿激酶、链激酶或抗凝剂诸如肝素、硫酸皮肤素(dermatane)、活化蛋白质C、维生素K拮抗剂、水蛭素、凝血酶抑制剂或其它活化凝血因子的抑制剂;也可和一种或多种惰性惯用载体和/或稀释剂相结合，例如与玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质诸如硬脂或其适宜的混合物一起掺入而成常规的盖伦制剂，诸如普通的或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮剂、溶液、喷雾剂或栓剂。
下列实施例用以说明本发明原料化合物的制备实施例Ⅰ4-(4-羧基-苯基)-哌啶-盐酸盐将157.4g草酰氯滴加到在1000ml二氯甲烷中的63.0g 1-乙酰基-4-苯基-哌啶溶液中，在-10℃到-20℃下充分搅拌。然后加入46.7g氯化铝，将该混合物在-10℃下搅拌1小时，再加入82.7g氯化铝。再过2小时，移去冷却浴，将此混合物在室温下搅拌24小时，将反应溶液小心地搅动下加入约4升的冰/水中。用二氯甲烷萃取水相二次，用水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，在减压下除去溶剂，将残留物在激烈搅拌下溶于2.5升2N的氢氧化钠溶液中。把冰加到暗色水溶液中，并用浓盐酸酸化。将沉淀物抽滤出，用水洗涤并在2升6N盐酸中回流5小时。在减压下除去溶剂，用少量水研制残留固体，并抽滤。
产量40.5g(理论值的54%)。
熔点＞300℃。
Rf值0.07(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)。
实施例Ⅱ1-叔丁氧基羰基-4-(4-羧基-苯基)-哌啶将47.5g的4-(4-羧基-苯基)-哌啶-盐酸化物小心地加到在300ml水的16.4g氢氧化钠溶液中，用500ml二噁烷和250ml的水稀释该悬浮液。然后将54.6g的焦碳酸二叔丁酯分批加入，将混合物在室温下搅拌16小时，抽滤沉淀物，并将滤液在减压下通过蒸发部分浓缩。将沉淀物和剩余的水滤液合并，并用1升水稀释。将水相用饱和硫酸氢钾溶液调节到pH 2，并用乙酸乙酯萃取二次。将合并的乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并在减压下除去溶剂，将该粗结晶产物用少量乙酸乙酯研制，抽滤并干燥。
产量54.0g(理论值的90%)。
熔点172-174℃。
Rf值0.73(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)。
实施例Ⅲ3-(4-氨基-苯基)-2-(正丁基磺酰基氨基)-丙酸甲酯将19g的2-(正丁磺酰基氨基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸甲酯在200ml乙酸乙酯中在氢压力5巴、并有2g 10%钯/木炭存在的条件下，在室温处理1.5小时。将催化剂滤去，滤液蒸发掉，直接使用其残留物而无需进一步纯化。
产量17.8g(理论值的100%)。
Rf值0.43(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
用类似方法获得下列化合物(1)3-(4-氨基-苯基)丙酸甲酯以4-硝基-肉桂酸甲酯作起始原料，在50℃下进行氢化。
Rf值0.76(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶3)。
实施例Ⅳ2-(正丁磺酰基氨基)-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯将25.9g的2-氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸化物悬浮于100ml的二氯甲烷中，并与32g的N-乙基-二异丙胺混合，于是沉淀溶解。在8℃至15℃温度下在该溶液中滴加在20ml二氯甲烷中的17.1g正丁基磺酰氯的溶液。在室温下搅拌16小时之后，加入10g的N-乙基-二异丙胺，同时用冰冷却。再滴加8g的正丁基磺酰氯并在室温下搅拌2小时。将该混合物与冰水混合，用水、1N盐酸和水相继洗涤有机相，通过蒸发浓缩。残留物在硅胶上纯化(洗脱剂二氯甲烷)。
产量19.4g(理论值的57%)。
熔点100-102℃。
Rf值0.38(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝6∶4)。
实施例Ⅴ2-氨基-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯-盐酸化合物将21g的4-硝基-苯基氨基丙酸悬浮于250ml的甲醇中，并与10ml的含甲醇的盐酸混合，于是固体产物溶解。将混合物在室温下放置60小时，并真空蒸发，产物无需进一步纯化而使用。
产量25.9g(理论值的99%)。
熔点206-208℃(分解)。
Rf值0.67(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
用类似方法获得下列化合物(1)3-(反式-4-氨基-环己基)-丙酸甲酸-盐酸化合物熔点200℃以上。
实施例Ⅵ3-(反式-4-氨基-环己基)-丙酸-盐酸化合物将26g的3-(反式-4-乙酰氨基-环己基)-丙酸在200ml的6N盐酸中回流16小时。将混合物真空蒸发至干，并在加入甲苯和甲醇后多次蒸发掉，残留物直接使用。
产量26g(理论值的100%)。
实施例Ⅶ3-(反式-4-乙酰氨基-环己基)-丙酸将112.7g的3-(4-乙酰氨基-苯基)-丙酸和10g二氧化铂在350ml冰醋酸中、在温度60℃、氢压5巴下进行处理。在1.5小时和7小时后，都换以新鲜的二氧化铂。整个反应时间是10小时。将混合物真空蒸发至干，残留物从1800ml丙酮中重结晶，初始结晶还从50ml的80%乙酸中再结晶。
产量26g(理论值的22.4%)。
熔点200-201℃。
Rf值0.30(硅胶;二氯甲烷/乙酸乙酯/冰醋酸＝4∶1∶0.4)。
在蒸发和从100ml水中再结晶后，从丙酮母液中得到53.6g(理论值的46%)的顺式-3-(4-乙酰氨基-环己基)-丙酸。
实施例Ⅷ1-苄基-4-(3-羧基-苯基)-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物将25g的1-苄基-4-(3-溴-苯基)-3，4-脱氢-哌啶溶解于300ml的四氢呋喃中。将混合物冷却到-65℃以下，并且在该温度下于30分钟内滴加在己烷中的1.6摩尔正丁基锂的溶液47.6ml。再搅拌所得混合物1小时。然后将在浓硫酸上干燥的二氧化碳气流缓慢地在反应溶液上通过。温度先保持在-65℃下1小时，然后缓慢地升到室温。在该温度下将反应混合物放置60小时。将其蒸发至干，将残留物放入500ml乙酸乙酯中并用水萃取。水相用真空蒸发浓缩，在冰浴中冷却，用2N盐酸调节pH到1，将沉淀的结晶过滤出并用水洗涤。
产量9g(理论值的40%)。
熔点从185℃(分解)。
Rf值0.50(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
实施例Ⅸ1-苄基-4-(3-溴-苯基)-3，4-脱氢-哌啶将29.6g的1-苄基-4-(3-溴-苯基)-4-羟基-哌啶、32.5g的对甲苯磺酸水合物和300ml甲苯用水分离器加热2小时。冷却后用二氯甲烷稀释混合物，加入冰水，用30%氢氧化钠溶液碱化所得混合物。再次用二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相在真空中蒸发干。
产量25.2g(理论值的90%)。
Rf值0.69(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝100∶2)。
实施例Ⅹ1-苄基-4-(3-溴-苯基)-4-羟基-哌啶将93.1ml在己烷中的1.6摩尔正丁基锂溶液，在0℃以下在25分钟内滴加到在200ml醚的35.7g 1，3-二溴-苯溶液中。将混合物再搅拌40分钟，然后在10℃以下在其中滴加在40ml乙醚中的28.2g新蒸馏的1-苄基-4-哌啶酮溶液。在该温度下再搅拌混合物30分钟，最后在室温下搅拌1小时。加入500ml饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取水相二次以上，有机相在真空下蒸发至干，将残留物在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝100∶2)。
产量29.6g(理论值的56%)。
Rf值0.34(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝200∶2)。
实施例Ⅺ3-(4-乙酰氨基-苯基)-丙酸将155g的3-(4-乙酰氨基-苯基)-丙酸甲酯溶于1000ml的甲醇中。加热到50℃，并与700ml的2N氢氧化钠溶液混合。将混合物冷至室温，再搅拌3小时;然后在冰浴中冷却，加入750ml的2N盐酸，在用冰冷却时再搅拌1小时。滤出沉淀物，用少许冰水洗涤。
产量112.7g(理论值的77.6%)。
熔点144-147℃。
Rf值0.25(硅胶;二氯甲烷/乙酸乙酯/冰醋酸＝8∶1∶0.4)。
实施例Ⅻ3-(4-乙酰氨基-苯基)-丙酸甲酯将138.4g的3-(4-氨基-苯基)-丙酸甲酯溶解于1000ml的二氯甲烷中，并加入119ml的三乙胺。混合物冷却到0℃以下，并在0℃到10℃时、35分钟滴加在200ml二氯甲烷中的58ml乙酰氯溶液。在0℃搅拌所得混合物1小时。加入300ml水，用水萃取有机相两次以上，用真空蒸发至干。
产量155.5g(理论值的91%)。
熔点118-120℃。
Rf值0.50(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶3)。
实施例ⅩⅢ4-[4-[[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-亚胺基甲基]-苯基]-1-三氟乙酰基-哌啶使用水分离器将6.9g的4-(4-甲酰-苯基)-1-三氟乙酰基-哌啶和4.33g的3-(4-氨基-苯基)-丙酸甲酯在50ml甲苯中回流5小时。将混合物真空蒸发至干，产物无需进一步纯化就可使用。
产量10.8g(理论值的100%)。
Rf值0.43(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
实施例ⅩⅣ4-(4-甲酰-苯基)-1-三氟乙酰-哌啶在0℃以下将7.8ml的四氯化钛滴加到在30ml二氯甲烷中的8.3g 4-苯基-1-三氟乙酰-哌啶溶液中。10分钟后，于40分钟内滴加入3.5ml的二氯甲基甲基醚，同时温度保持在0℃以下。在室温下将混合物放置16小时后，倒在冰水上，用二氯甲烷萃取水相几次，有机相真空蒸发至干。将残留物在硅胶上以柱色谱法纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
产量6.9g(理论值的75%)。
熔点76-77℃。
Rf值0.42(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
实施例ⅩⅤ4-苯基-1-三氟乙酰-哌啶将25g的4-苯基-哌啶溶于250ml的二氯甲烷中，加入29.8ml的N-乙基-二异丙胺。将混合物冷却到0℃，在该溶液中滴加入24.1ml的三氟乙酸酐，因此，温度不超过10℃。在0℃下再搅拌30分钟，使之升到室温，加入100ml水，用水洗涤有机相两次以上。将二氯甲烷相蒸发至干，残留物无需进一步纯化就可使用。
产量40g(理论值的100%)。
Rf值0.90(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例ⅩⅥ4-(4-氨基-苯基)-1-三氟乙酰基-哌啶a)4-苯基-1-三氟乙酰基-哌啶将120.5ml(0.775摩尔)的三氟乙酸酐在5℃和搅拌下、于2小时内滴加到在1300ml二氯甲烷中的125g(0.775摩尔)的4-苯基-哌啶和149ml(0.775摩尔)的N，N-二异丙基-乙胺溶液中。将混合物再搅拌1小时，同时用冰冷却，在室温下放置过夜，然后用400ml水稀释。将二氯甲烷相分离并用400ml水洗涤二次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发至干。
产量193g(理论值的97%)。
黄色结晶。
Rf值0.88(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
b)4-(4-硝基-苯基)-1-三氟乙酰基-哌啶将得自a)的80g(0.311摩尔)的4-苯基-1-三氟乙酰基-哌啶溶于400ml的冰醋酸和200ml的乙酸酐的混合物中。使该溶液在冰浴中冷却到10℃，在搅拌下加入1.6g亚硝酸钠，接着滴加入51.9ml(0.311摩尔)的发烟硝酸。混合物在室温下放置过夜，然后倒入含有200g冰的1000ml水中。在4.5小时内和冷却下用8N氢氧化钠溶液调节pH到8。这样，其温度不超过20℃。用全部2000ml的二氯甲烷萃取该混合物。合并的二氯甲烷萃取物先用100ml的0.1N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗两次，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发至干。残留物从乙酸乙酯/环己烷中结晶。
产量54.4g(理论值的58%)。
黄色结晶。
熔点100-102℃。
c)4-(4-氨基-苯基)-1-三氟乙酰基-哌啶将得自b)的化合物溶解于700ml的乙酸乙酯中，并且在加入7g披钯木炭(10%)后，在室温和氢压3巴下进行氢化。滤去催化剂，将乙酸乙酯溶液在真空中蒸发至干。
产量39.7g(定量)。
Rf值0.25(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例ⅩⅦ1-叔丁氧基羰基-4-[4-[[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶a)1-叔丁氧基羰基-4-(4-羟甲基-苯基)-哌啶在5℃和搅拌下，将在10ml四氢呋喃中的1.78g(0.0164摩尔＝1.57ml)的氯甲酸乙酯溶液滴加到在100ml四氢呋叶中的5g(0.0164摩尔)的1-叔丁氧基羰基-4-(4-羧基-苯基)-哌啶和1.66g(0.0164摩尔＝2.28ml)的三乙胺溶液中。在该温度下搅拌混合物再1小时。然后将沉淀的三乙胺-盐酸化合物抽滤出来，并用四氢呋喃洗涤。将合并的四氢呋喃相在搅拌和在10℃到15℃温度下滴加入1.55g(0.041摩尔)的硼氢化钠溶液，在室温下搅拌过夜后，将混合物真空蒸发至干。将剩下的残留物分布于乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液之间。对乙酸乙酯相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空蒸发至干。剩下的残留物从石油醚中结晶。
产量4.05g(理论值的84.7%)。
熔点78-80℃。
b)1-叔丁氧基羰基-4-(4-氯甲基-苯基)-哌啶在80ml二氯甲烷中的3.95g(0.0136摩尔)的化合物a)和2.74g(0.0271摩尔＝3.8ml)的三乙胺溶液在搅拌下与3.1g(0.0271摩尔＝2.1ml)的甲磺酰基氯缓慢合并。加入终止后，将混合物放置过夜。将澄清溶液蒸发至干，剩下的残留物在硅胶上以二氯甲烷洗脱剂进行色谱纯化。
产量3.75g(理论值的89%)。
熔点56-58℃。
Rf值0.47(硅胶;二氯甲烷)。
c)1-叔丁氧基羰基-4-[4-[[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶将在150ml氯仿中的1.8g(0.0058摩尔)b)所制备的化合物、1.44g(0.007摩尔)哌啶子基-丙酸甲酯盐酸化合物、1.42g(1.95ml＝0.014摩尔)的三乙胺和3g碘化钠的混合物回流36小时。然后用抽滤法除去未溶解的组分。将滤液用水洗两次，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发至干。剩下的残留物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(35∶1)作洗脱剂以色谱法纯化。
产量2.05g(理论值的79.8%)。
树脂。
Rf值0.41(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)。
用类似方法制备如下化合物(1)1-叔丁氧基羰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基甲基]-苯基-哌啶由1-叔丁氧基羰基-4-(4-氯甲基-苯基)-哌啶和反式-3-[4-氨基-环己烷]-丙酸甲酯制备。
树脂。
实施例ⅩⅤⅢ1-[叔丁氧基羰基]-4-[4-[[反式-4-甲氧基羰基-环己基]-氨基羰基氨基]-苯基]-哌啶将在20ml二噁烷中的1.2g(0.0044摩尔)的1-叔丁氧基羰基-4-[4-氨基-苯基]-哌啶和0.8g(0.0044摩尔)的反式-[4-甲氧基-羰基-环己基]-异氰酸酯溶液加热到50℃保持2小时。将混合物在减压下蒸发至干，而将固体残留物与叔丁甲基醚一起搅拌。将剩余固体抽滤，用叔丁甲基醚洗涤并干燥。
Rf值0.30(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例ⅩⅠⅩ1-叔丁氧基羰基-[4-[[反式-4-[2-甲氧基羰基]-乙基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶子基]-哌啶a)1-叔丁氧基羰基-4-[(4-乙氧基羰基)-哌啶子基]-哌啶将24.9g(0.1249摩尔)的N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮、19.3ml(0.1249摩尔)的哌啶子基-4-羧酸乙酯和46.5ml(0.1562摩尔)的钛(Ⅳ)-异丙醇盐的混合物在室温搅拌1小时。加入170ml无水乙醇接着加入5.3g(0.0837摩尔)的氰基硼氢化钠，将混合物再搅拌20小时。以后加入34ml水，用抽滤法除去所得无机固体，并用乙醇洗涤，将合并的滤液蒸发至干，剩余的残留物溶于乙酸乙酯，将不溶的无机固体滤去，并将滤液在真空中蒸发至干。将残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/环己烷＝3∶2作为洗脱剂，用色谱法提纯。
产量32.9g油状物质(理论值的77.3%)。
Rf值0.36(硅胶;乙酸乙酯)。
b)1-叔丁氧基羰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶子基]-哌啶将a)所制得的3.4g(0.01摩尔)化合物在20ml的1N氢氧化钠溶液中搅拌过夜。过夜后即产生乙酯的完全皂化。加入20ml的1N盐酸，并用乙酸乙酯洗涤混合物。将水相真空蒸发至干，将留下的残留物二次放入乙醇中，真空蒸发，然后在80℃真空干燥。残留物溶于100ml的二甲基甲酰胺中。将该溶液与2ml(0.0102摩尔)二苯基-磷酰氯合并，冷却到-5℃。在搅拌下加入1.4ml(0.0102摩尔)的三乙胺，并将该混合物在-5℃下再搅拌1小时。然后加入2.26g(0.0102摩尔)反式-3-[4-氨基环己基]-丙酸甲酯盐酸化合物和1.4ml(0.0102摩尔)三乙胺，在室温下再搅拌混合物4小时，然后在60℃下再搅拌1小时。为了使反应完全，再另加入1ml二苯基磷酰氯和1.4ml三乙胺，并在室温下搅拌混合物过夜。然后真空干燥至干，将残留物放于乙酸乙酯中，将乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠溶液二次洗涤，用水洗涤一次，并在硫酸钠上干燥。真空干燥后，留下的4g残留物，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇＝20∶1和10∶1作洗脱剂进行色谱法纯化。将残留物与乙醚/石油醚研制，抽滤和干燥。
产量2.98g(理论值的62.1%)。
熔点182-184℃。
实施例ⅩⅩ4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-苯基]-1-苄基-哌嗪a)1-苄基-4-(4-氰基-苯基)-哌嗪将26g(0.2147摩尔)4-氟苄腈、37.3ml(0.2147摩尔)N-苄基哌嗪和36.7ml(0.2147摩尔)N-乙基-二异丙胺的混合物加热至140℃，保持8小时。冷却后，将其搅拌加入水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷相在硫酸钠上干燥并真空蒸发至干，使留下的残留物从乙醚/石油醚中结晶。
产量29.8g(理论值的50.1%)。
熔点106-108℃。
b)1-苄基-4-(4-羧基-苯基)-哌嗪将29.8g(0.1074摩尔)的1-苄基-4-(4-氰基-苯基)-哌嗪溶解于200ml的1，2-亚乙基二醇。在其中加入48g(0.8592摩尔)的氢氧化钾后，混合物回流8小时。将1，2-亚乙基二醇在真空中基本上蒸馏掉后，用水将留下的油稀释。用乙酸酸化后将固体沉淀物抽滤出，水洗，然后用少许丙酮洗涤和干燥。
产量31.4g(理论值的98.7%)。
熔点225-227℃(分解)。
c)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-苯基]-1-苄基-哌嗪在-5℃和搅拌下，将1ml(0.0051摩尔)的二苯基次膦酸氯和0.7ml(0.051摩尔)的三乙胺加到在80ml二甲基甲酰胺中的1.5g(0.051摩尔)的1-苄基-4-(4-羧苯基)-哌嗪的溶液中，在-5℃下搅拌混合物1小时。然后加入1.13g(0.051摩尔)的3-(4-反式-氨基环己基)-丙酸甲酸盐酸化合物和0.7ml(0.051摩尔)三乙胺，在室温下搅拌混合物过夜，真空蒸发至干，在硅胶柱上用色谱法纯化残留物，使用含有2.5%甲醇的二氯甲烷作洗脱剂。在蒸发洗脱剂后，所留下的残留物用石油醚研制并抽滤。
产量1.04g(理论值的44%)。
熔点188-189℃。
实施例ⅩⅩⅠ4-[2-[反式-4-(2-甲氧基羰基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-吡啶a)2-甲基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯甲酸甲酯在搅拌和-8℃到4℃下将18.2ml(66毫摩尔)的三氟甲烷磺酸酐在35分钟内滴加到10g(60毫摩尔)3-羟基-5-甲基-苯甲酸甲酯的40ml无水吡啶溶液中。加完后，将混合物在冰浴中搅拌过夜，然后倒在水上，用叔丁基-甲基醚萃取，先用稀盐酸然后用水洗涤合并的萃取物，在硫酸钠上干燥，并真空蒸发至干。在硅胶上使用环己烷/乙酸乙酯＝9∶1作为洗脱剂，对所留下的橙红色油用色谱法纯化。
无色油。
产量15.3g(理论值的85.5%)。
Rf值0.60(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝9∶1)。
b)2-溴甲基-5-三氟甲基磺酰氧基-苯甲酸甲酯用300W紫外光浸泡式灯对8.3g(27.8毫摩尔)的a)所制备化合物、5.3g(30毫摩尔)的N-溴琥珀酰胺和20mg的2，2′-氮杂异丁腈在100ml四氯化碳中的混合物照射1小时。将混合物冷却，并滤去未溶解的琥珀酰胺。将滤液真空蒸发至干。在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯＝9∶1作为洗脱剂将残留物用柱色谱法纯化。
无色油。
产量7.7g(理论值的73.3%)。
Rf值0.55(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝9∶1)。
c)2-[反式-4-(2-甲氧基羰基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-6-三氟甲基磺酰氧基-异吲哚在室温和搅拌下，在2.2g(10毫摩尔)的反式-4-氨基环己基丙酸甲酯-盐酸化合物和3.9g(5.1ml＝30毫摩尔)N，N-二异丙基-乙胺(在100ml无水二甲基甲酰胺中)的溶液中，加入在10ml二甲基甲酰胺中的3.8g(10毫摩尔)得自b)的化合物溶液，并在室温下再搅拌16小时。将混合物真空蒸发至干，并将残留物分配在水和二氯甲烷之间。将有机相分离出，在硫酸钠上干燥并真空蒸发至干，其固体残留物用石油醚研制，并抽滤。
产量1.9g(理论值的42.2%)。
熔点104-105℃。
d)4-[2-[反式-4-(2-甲氧基羰基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-吡啶将2.3g(5.1毫摩尔)得自c)的化合物、1g(8毫摩尔)4-吡啶基-硼酸、0.58g(0.5毫摩尔)的四重-三苯基膦-钯(O)和3.3ml(24毫摩尔)三乙胺在35ml二甲基甲酰胺中的溶液加热到100℃，保持8小时。冷却后，将混合物加到150ml水中，将沉淀物抽滤出并用水洗涤，当在40℃真空干燥后，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇＝19∶1作为洗脱剂以柱色谱法提纯。
产量1.2g(理论值的62.2%)。
熔点210-211℃。
实施例ⅩⅩⅡ1-苄基-4-[2-[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-3，4-脱氢-哌啶a)1-苄基-4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-吡啶 溴化物将0.32g(0.84毫摩尔)的4-[2-[反式-4-(2-(甲氧羰基)-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-吡啶、0.2(1.68毫摩尔)的苄基溴和3ml的乙腈的混合物回流半小时，在此期间内有固体沉淀，冷却并用叔丁基-甲基醚稀释后，将混合物抽滤，并将固体在40℃真空干燥。
产量0.4g(理论值的86.7%)。
熔点252-255℃。
b)1-苄基-4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-3，4-脱氢-哌啶将360mg(0.66毫摩尔)的得自a)的化合物悬浮于10ml乙醇中。在室温搅拌下分二批加入38mg(1毫摩尔)的硼氢化钠。在室温下搅拌混合物2天，然后加水，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的乙酸乙酯萃取物在硫酸钠上干燥，并真空蒸发至干，剩下的晶体在60℃真空干燥。
产量270mg(理论值的86.6%)。
熔点142-143℃。
实施例ⅩⅩⅢ1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷a)4-甲氧羰基-反式-肉桂酸将124.9g(1.2mol)丙二酸溶于180ml吡啶中。在该溶液中加入164.2g(1mol)4-甲氧甲酰-苯甲醛和8.52g(0.1mol)吡啶，并将所得悬浮液加热到100℃而保持1.5小时。冷至室温后，将悬浮液倒入800ml冰/水中，并用200ml浓盐酸酸化。吸滤沉淀，并小心地用水洗涤，干燥，用丙酮研制，再吸滤并干燥。
产量185.0g(理论值的89.72%)。
熔点329-241℃。
b)4-甲氧羰基-反式-肉桂酸甲酯将184.8g(0.896mol)4-甲氧羰基-反式-肉桂酸、10ml硫酸和3升甲醇的混合物回流18小时。用冰浴冷却后，吸滤出所得白色晶体，用甲醇洗涤并干燥。
产量175.9g(理论值的89.2%)。
熔点121-123℃。
c)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-(硝基-甲基)-丙酸甲酯将22g(0.1mol)4-甲氧羰基-反式-肉桂酸甲酯悬浮在59g(0.966mol)＝52ml硝基甲烷中，并加入2.4g(0.021mol)＝2.6ml 1，1，3，3-四甲基胍。将所得悬浮液加热到70℃并保持5小时后，冷却反应混合物并真空蒸发至干。残留物分配在乙酸乙酯和2N盐酸之间。有机相用水洗涤、干燥并真空蒸发至干。留下的粗制棕色油在硅胶上，用环己烷/乙酸乙酯(7∶3-3∶2)进行色谱分离。
产量20.8g的浅黄色油(理论值的74%)。
Rf值0.52(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
d)3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷-5-酮将20.3g(0.72mol)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-(硝基甲基)丙酸在200ml甲醇中，在有2g阮内镍存在下，在60℃和3巴氢压下氢化7小时。通过吸滤除去催化剂。滤液在真空下蒸发至干。留下的粗制黄色物质用二氯甲烷研制。吸滤所得沉淀，用二氯甲烷洗涤并干燥。
产量11.2g(理论值的70.9%)。
熔点154-156℃。
e)3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷-盐酸化物将16.5g(274mmol)＝15.7ml冰醋酸在10℃至15℃温度和搅拌下慢慢加入到在120ml二噁烷中的6g(27mmol)3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷-5-酮和10.4g(274mmol)硼氢化钠的溶液中。将这样制得的混合物回流7小时。在室温下搅拌过夜后，加入第二份5.2g硼氢化钠，然后加入在30ml二噁烷中的7.9ml冰醋酸。在再回流6小时后，将溶液蒸发到小体积并用500ml水稀释，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤、干燥并蒸发至小体积。所得溶液用氯化氢处理并蒸发至干。
产量6.2g无色油(理论值的93.9%)。
Rf值0.63(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
f)1-叔丁氧羰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷将9.0g(41.17mmol)二-叔丁基二碳酸酯加到用冰冷却后的溶于40ml二噁烷、20ml水和14.3ml三乙胺混合液中的6.2g(25.6mmol)3-(4-甲氧羰基苯基)-吡咯烷盐酸化物的混合物中。在搅拌过夜后将溶液蒸发至干。留下的油状物分配于二氯甲烷和水中。有机相用水洗涤、干燥并蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)进行色谱分离。
产量4.8g浅黄色油(理论值的61.5%)。
Rf值0.62(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
g)1-叔丁氧羰基-3-(4-羰基-苯基)-吡咯烷将4.7g(15.4mmol)1-叔丁氧羰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-吡咯烷、15.4ml 2N氢氧化钠、100ml四氢呋喃和3.3ml水的混合物在室温搅拌24小时。此后，加入第二份15.4ml 2N氢氧化钠溶液，然后加热溶液至70℃并保持7小时。冷却至室温后加入31ml 2N盐酸和柠檬酸溶液以调节pH值为3。所得溶液蒸发至小量。吸滤这样得到的无色沉淀、用水洗涤并干燥。
产量3.8g(理论值的84.4%)。
熔点145-147℃。
h)1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷将3.75g(12.87mmol)1-叔丁氧羰基-3-(4-羰基-苯基)-吡咯烷、3.1g(13.86mmol))反式-(4-氨基-环己基)丙酸甲酯、7.9g(77.67mmol)＝10.8ml三乙胺和4.45g(13.86mmol)2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓-四氟硼酸盐在100ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌2小时。用250ml水稀释所得悬浮液后，吸滤所得的无色沉淀，用水洗涤并干燥。
产量 g(理论值的100%)。
熔点99-103℃。
实施例ⅩⅩⅣ1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-3-甲基-吡咯烷a)2-(4-甲氧羰基-苯基)-丙腈在用冰冷却时，将1.3g氢化钠(在油中55-62%)加到在50ml二甲基甲酰胺中的5.3g(30.25mmol)4-甲氧基羰基-苯基-乙腈的溶液中。10分钟后，在继续用冰冷却下滴加入4.3g(30.25mmol)＝1.9ml甲基碘。搅拌所得悬浮液1.5小时，用水稀释并蒸发至小体积，。留下的溶液再用水稀释，用柠檬酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤、干燥并真空蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(17∶3)色谱分离。
产量32g浅黄色油(理论值的47.1%)。
Rf值0.5(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝7∶3)。
b)3-氰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-丁酸甲酯当用冰冷却时，将0.72g氢化钠(在油中55-65%)加到在50ml二甲基甲酰胺中的3.1g(16.38mmol)2-(4-甲氧羰基-苯基)-丙腈的溶液中。15分钟后，当继续用冰冷却时，滴加入2.5g(16.4mmol)＝1.55ml溴乙酸甲酯。搅拌所得悬浮液2.5小时，用水稀释并蒸发至小体积。再用水稀释所得溶液，用柠檬酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥并真空蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(7∶3)色谱分离。
产量3.6g(理论值的83.7%)。
熔点75-77℃。
c)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷-5-酮将3.3g(12.6mmol)3-氰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-丁酸甲酯在100ml甲醇中的溶液用12ml含甲醇的盐酸酸化并在有1g披钯木炭(10%)存在下，在室温和3巴氢压下氢化6小时。吸滤除去催化剂后，真空蒸发滤液至干。留下的固体溶于乙酸乙酯，有机相用水萃取。通过加入碳酸钾溶液将水相调节到碱性pH-值，然后用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并真空蒸发至干。留下的固体用乙酸乙酯研制，吸滤，并用乙酸乙酯洗涤，再干燥。
产量2.2g(理论值的75.9%)。
熔点188-189℃。
d)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷盐酸化物在搅拌和在10℃至15℃温度下，将5.6g(92.5mmol)＝5.3ml冰醋酸，慢慢加入到60ml二噁烷中的2.15g(9.22mmol)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷-5-酮和3.5g(92.5mmol)硼氢化钠的溶液中。将这样制得的混合物回流6小时。在室温搅拌过夜后，加入第二份1.8g硼氢化钠，然后加入2.7ml冰醋酸在10ml二噁烷的溶液。再回流7小时后，溶液蒸发至小体积，用300ml水稀释，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用水洗涤、干燥并蒸发至小体积。所得溶液用氯化氢处理并蒸发至干。
产量1.14g无色油(理论值的48.6%)Rf值0.5(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶7)。
e)1-叔丁氧羰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷在用冰冷却后，将1.6g(7.15mmol)二叔丁基二碳酸酯加到在8ml二噁烷、4ml水和2.5ml三乙胺混合液中的1.14g(4.46mmol)3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷盐酸化物的溶液中。搅拌2小时后，将溶液蒸发至干而留下的油状物质分配在二氯甲烷和水之间。有机相用水洗涤、干燥并蒸发至干。
产量1.18g无色油(理论值的83.12%)。
Rf值0.62(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
f)1-叔丁氧羰基-3-(4-羧基-苯基)-3-甲基-吡咯烷将1.1g(3.44mmol)1-叔丁氧羰基-3-(4-甲氧羰基-苯基)-3-甲基-吡咯烷、7ml 2N氢氧化钠、20ml四氢呋叶和1ml水的混合物搅拌3天。此后加入7ml 2N盐酸和柠檬酸以调节pH值为2。所得溶液蒸发至小体积并用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水洗涤、干燥并蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯(4∶1-1∶1)色谱分离。
产量600mg浅黄色油(理论值的51.1%)。
Rf值0.5(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
g)1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基吡咯烷将0.57g(1.87mmol)1-叔丁氧羰基-3-(4-羧基-苯基)-3-甲基-吡咯烷、0.445g(2.01mmol)反式-(4-氨基-环己基)丙酸甲酯、1.14g(0.113mmol)＝1.56ml三乙胺和0.645g(2mmol)2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓-四氟硼酸盐在15ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌2小时。所得悬浮液用水稀释并蒸发至干。残留物分配在乙酸乙酯和稀的碳酸氢钾溶液中。有机相用水洗涤、干燥并蒸发至干。留下的油状物质在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯＝4∶1色谱分离。
产量300mg无色油(理论值的37.5%)。
Rf值0.31(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)。
以下是最终化合物的制备实施例11-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶0.76g的1-叔丁氧羰基-4-(4-羧苯基)-哌啶、0.90g的2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓-四氟硼酸酯、0.55g的3-(反式-4-氨基-环己基)-丙酸甲酯盐酸化合物、0.38g的1-羟基-(1H)-苯并三唑和0.67g的N-甲基吗啉在50ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂，在残留物中加入200ml水，用乙酸乙酯萃取水相，将有机相在硫酸钠上干燥并过滤，在减压下除去溶剂，获得1.8g固体，将该固体用二氯甲烷/甲醇(9∶1)在硅胶上用色谱法提纯。
产量1.15g(理论值的98%)。
熔点从169℃起熔结。
Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)用类似方法获得下列化合物(1)1-叔丁氧羰基-4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶熔点157-162℃。
Rf值0.53(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
(2)4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-1-叔丁氧羰基-哌啶Rf值0.41(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
质谱(M Na) ＝624。
(3)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-奎宁环(4)4-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡啶(5)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(6)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(7)4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(8)4-[4-[[4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(9)4-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(10)4-[4-[[反式-4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶(11)1-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶熔点197-200℃。
Rf值0.20(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
(12)4-[4-[[4-(叔丁氧羰基-甲氧基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-1-三氟乙酰基-哌啶由4-[4-氨基-苯基]-1-三氟乙酰基-哌啶和4-[叔丁氧羰基-甲氧基]-苯甲酸制得。
熔点177-178℃。
实施例24-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将1.1g 1-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶、40ml二噁烷和40ml含醚盐酸的混合物在室温下搅拌5小时，在该期间油沉淀出来。倾析溶剂混合物，将留下的油用乙醚研制。将产生的固体抽滤并干燥。
产量0.87g(理论值的91%)。
熔点225-232℃。
Rf值0.53(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝372。
用类似方法制得下列化合物(1)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点222-225℃。
Rf值0.54(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝366。
(2)4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点从70℃起熔结。
Rf值0.63(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱(M H) ＝502。
(3)4-[4-[[反式-4-[2-乙酰氧基-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(4)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氧甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(5)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-甲氧基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(6)4-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(7)4-[4-[[反式-4-[2-(甲磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(8)4-[4-[[反式-4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(9)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-丙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(10)4-[4-[N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-N-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(11)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(12)4-[4-[[反式-4-[3-(甲氧羰基)-丙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物
(13)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基甲基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞250℃Rf值0.4(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(14)4-[4-[[4-[3-(甲氧羰基)-丙基]-哌啶子基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(15)4-[4-[[4-[4-(甲氧羰基)-丁基]-哌啶子基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(16)4-[4-[[4-[3-甲氧羰基-丙基]-哌嗪基(piperazino)]-羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(17)4-[4-[[1-[2-(甲氧羰基)-乙基]-4-哌啶基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(18)4-[4-[[4-[3-(甲氧羰基)-丙基]-3-氧代-哌嗪并]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(19)1-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物熔点190-192℃。
(20)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物(21)4-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-正辛基]-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶-盐酸化物(22)4-[4-[[反式-4-[2-(苄基磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(23)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-4-甲基-哌啶-盐酸化物(24)4-氰基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶-盐酸化物(25)4-氨羰基-4-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(26)4-(甲氧羰基)-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(27)3-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正丙胺-盐酸化物(28)5-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(29)5-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(30)5-[4-[[反式-4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(31)1-[5-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-吡啶-2-基]-哌嗪-二盐酸化物(32)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-3-甲基-苯基]-哌啶-盐酸化物(33)4-[3-甲氧基-4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(34)4-[4-[[反式-4-[2-氨基-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(35)4-[4-[[顺式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(36)4-[4-[[顺式-4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(37)4-[4-[[4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(38)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(39)4-[3-[[4-[2-(苄基磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(40)4-[3-[[4-[2-(正己酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(41)4-[4-[[4-[2-(苄基磺酰基氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(42)4-[3-氟代-4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(43)4-[3-乙氧基-4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(44)1-[2-溴代-4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(45)4-[3-氯代-4-[[反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(46)4-[4-[[2-溴代-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(47)4-[4-[[2-甲氧基-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(48)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-2-甲硫基-苯基]-哌嗪-盐酸化物(49)1-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-2-甲磺酰-苯基]-哌嗪-盐酸化物(50)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-2-甲基-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(51)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-磺酰氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(52)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙烯基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(53)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点260-265℃。
Rf值0.39(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
(54)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物产量0.44g(理论值的88%)，树脂。
Rf值0.65(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
1H-NMR-谱(200MHz，DMSO-d6);信号以ppm表示1.2-1.6(m，4H);1.6-2.05(m，6 1H);2.25-2.4(t，2H);2.8-3.1(m，4 1H);3.3-3.55(t，4H);3.6(s，3H);4.2(d，2H);7.3(d，2H);7.5(d，2H);8.4-8.9(m，2H);9.9(s，1H)
(55)1-[4-[[4-(甲氧羰基)-甲氧基]-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(56)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙烯基]-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(57)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(58)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.43(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(59)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.43(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(60)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基)-环己基]-氨羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(61)4-[4-[[反式-4-(甲氧羰基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.6(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(62)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-哌啶基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用三氟乙酸代替盐酸。
熔点177-179℃(分解)。
(63)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-哌啶-二盐酸化物以三氟乙酸代替盐酸。
产量1.98g(理论值的75.4%)。
熔点302-303℃(分解)。
实施例34-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物0.41g的4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基]-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物与80ml的6N盐酸在室温下搅拌4小时，将形成的沉淀过滤并用水洗涤。
产量0.33g(理论值的84%)。
熔点280-285℃。
Rf值0.07(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝358。
用类似方法得到下列化合物(1)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点290-293℃。
Rf值0.11(硅胶二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝352。
(2)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基-哌啶-盐酸化物皂化是用氢氧化锂在5∶4的四氢呋喃和水的混合物中进行的，加入1N盐酸，真空蒸发除去四氢呋喃。
熔点300℃以上。
Rf值0.13(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝366。
(3)4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点130℃(从120℃起熔结)。
Rf值0.15(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱(M-H)-＝486。
(4)4-[3-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用按1∶1∶0.5比例的水、浓盐酸、冰醋酸的混合物。
Rf值0.60(反相板RP8;甲烷/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
质谱M ＝358。
(5)4-[3-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用按1∶1∶1比例的水、浓盐酸、冰醋酸混合物。
Rf值0.43(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
计算值 ×HCl×1.3 H2OC 60.47 H 6.67 N 6.71测得值C 60.25 H 6.77 N 6.65(6)4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用上面(4)中同样的方法。
熔点200℃以上。
Rf值0.60(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
质谱(M H) ＝488。
(7)4-[4-[[反式-4-(2-乙酰氨基-2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(8)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-异丙基-哌啶-盐酸化物(9)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氧甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(10)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-甲氧基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(11)4-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(12)4-[4-[[反式-4-[2-羧基-2-(甲磺酰氨基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(13)4-[4-[[反式-4-[2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(14)4-[4-[[反式-4-[2-羧基-丙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(15)4-[4-[N-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-N-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点245-247℃。
(16)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(17)4-[4-[[反式-4-(3-羧基-丙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(18)4-[4-[(反式-4-羧甲基-环己基)-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.5(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(19)4-[4-[[4-(3-羧基-丙基)-哌啶子基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(20)4-[4-[[4-(4-羧基-丁基)-哌啶子基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(21)4-[4-[[4-(3-羧基-丙基)-哌嗪基]-羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(22)4-[4-[[1-(2-羧基-乙基)-4-哌啶基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(23)4-[4-[[4-(3-羧基-丙基)-3-氧代-哌嗪基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(24)1-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物熔点300-302℃(分解)。
(25)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨基羰基]-苯基]-奎宁环-盐酸化物(26)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡啶-盐酸化物(27)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物(28)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-正辛基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(29)4-[4-[[反式-4-(2-苄基磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(30)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-4-甲基-哌啶-盐酸化物(31)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-4-氰基-哌啶-盐酸化物(32)4-氨羰基-4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(33)4-羧基-4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(34)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-正丙胺-盐酸化物(35)5-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(36)5-[4-[[反式-4-(2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(37)5-[4-[[反式-4-(2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-正戊胺-盐酸化物(38)1-[5-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-吡啶-2-基]-哌嗪-二盐酸化物(39)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-3-甲基-苯基]-哌啶-盐酸化物(40)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-3-甲氧基-苯基]-哌啶-盐酸化物使用与(2)相同的方法。
(41)4-[4-[[反式-4-(2-氨基-2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(42)4-[4-[[顺式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(43)4-[4-[[顺式-4-[2-(正丁烷磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(44)4-[4-[[4-(2-羧基-2-(己酰氨基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(45)4-[4-[[反式-4-(羧基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(46)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(47)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(48)4-[4-[[4-[2-正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(49)4-[4-[[4-[2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(50)4-[4-[[反式-4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(51)4-[4-[[反式-4-[2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-吡啶-盐酸化物(52)4-[3-[[4-[2-苄基磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物
(53)4-[3-[[4-[2-羧基-2-(正己酰氨基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(54)4-[4-[[4-[2-(苄基磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(55)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-3-氟代-苯基]-哌啶-盐酸化物(56)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-3-乙氧基-苯基]-哌啶-盐酸化物使用与(2)相同的方法。
(57)1-[2-溴代-4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(58)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基-氨羰基]-3-氯代-苯基]-哌啶-盐酸化物(59)4-[4-[[2-溴代-4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(60)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(61)1-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-2-甲硫基-苯基]-哌嗪-盐酸化物(62)1-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-2-甲磺酰-苯基]-哌嗪-盐酸化物(63)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-2-甲基-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(64)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-磺酰氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(65)4-[4-[[4-(2-羧基-乙烯基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(66)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基-哌啶-盐酸化物熔点＞300℃。
质谱M ＝372。
(67)4-[1-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-哌啶-盐酸化物(68)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-哌啶子基]-哌啶-二盐酸化物产量0.77g(理论值的79.5%)。
熔点297-300℃(分解)。
(69)1-[4-[[4-(羧基-甲氧基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物(70)4-[4-[[4-(2-羧基-乙烯基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(71)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(72)4-[4-[[反式-4-(羧基)-环己基]-甲基-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点109-110℃。
(73)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物熔点291-293℃。
Rf值0.52(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(74)2-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基-乙胺-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.65(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(75)4-[4-[[反式-4-(羧基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.65(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(76)4-[4-[[反式-4-羧基-环己基]-氨羰基氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点＞200℃。
Rf值0.70(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(77)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(78)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-哌啶基]-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点207-208℃(分解)。
(79)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.50(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(80)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物
Rf值0.50(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
熔点＞300℃。
(81)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物熔点303-306℃。
(82)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-盐酸化物Rf值0(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(83)4-[4-[[反式-4-(羧基)-环己基]-甲氨基羰基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.56(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
实施例44-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将0.8g 4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物溶于35ml的甲醇中，与0.42g的仲甲醛和0.45g的氰基硼氢化钠混合，在室温下搅拌3小时，同时通过加入1N盐酸使pH保持在3到6之间。然后，再加入0.5g仲甲醛和0.5g的氰基硼氢化钠，将混合物在室温搅拌16小时，同时保持溶液的上述酸度。然后用10N氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，将有机相蒸发掉，在硅胶上用色谱法提纯(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
产量0.58g(理论值的76%)。
熔点161-164℃。
Rf值0.17(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
质谱M ＝380。
用类似方法获得下列化合物(1)1-异丙基-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶(2)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基-哌啶熔点202-204℃。
(3)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-1-甲基-吡啶-盐酸化物熔点301-303℃。
由4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-吡啶与仲甲醛和甲酸制备。
(4)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-甲基-吡咯烷-盐酸化物熔点246-250℃。
由3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷-盐酸化物与仲甲醛和甲酸制备。
实施例54-[3-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将1.7g的1-苄基-4-[3-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶溶于40ml甲醇中，与2ml的含甲醇盐酸和0.5g在木炭上的氢氧化钯，在50℃下和5巴压力下氢化。然后将催化剂滤掉，滤液在真空中蒸发掉。
产量1.30g(理论值的87%)。
Rf值0.25(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
质谱M ＝372。
用类似方法获得下列化合物(1)4-[3-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶在操作中不加盐酸，而用10%披钯木炭。
Rf值0.27(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(2)4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物使用与(1)的相同方法，但在60℃。
Rf值0.28(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
质谱(M H) ＝502。
(3)1-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌嗪-盐酸化物在有10%披钯木炭存在下，通过4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-1-苄基-哌嗪的脱苄化作用而制备。
熔点190-192℃。
(4)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(5)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物熔点175-178℃。
从1-苄基-4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-3，4-脱氢-哌啶制备，并用在炭上的氢氧化钯作为催化剂。
(6)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物熔点260-262℃。
(7)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物熔点232-235℃。
实施例61-苄基-4-[3-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-3，4-脱氢-哌啶2g 1-苄基-4-(3-羧基-苯基)-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物在3.5ml亚硫酰氯中回流45分钟，然后真空蒸发至干。将如此得到的酰基氯分批加到50ml二氯甲烷中的1.3g 3-(反式-4-氨基-环己基)-丙酸甲酯盐酸化物和3.3ml的N-乙基二异丙胺溶液(冷到0℃)中。2小时后，加入300ml二氯甲烷和15ml甲醇，将混合物相继用水、0.1N氢氧化钠溶液、水、0.1N盐酸和水洗涤，将有机相蒸发掉，将产物在硅胶上(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9∶1)以柱色谱法提纯。
产量1.8g(理论值的64%)。
Rf值0.42(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
用类似方法制得下列化合物
(1)1-苄基-4-[3-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶熔点194-196℃。
Rf值0.66(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
(2)1-苄基-4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨羰基]-苯基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸化物Rf值0.25(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
实施例74-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物在80℃下，将0.7g的4-[4-[[4-(2-甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨甲基]-苯基]-1-三氟乙酰-哌啶、10ml的冰醋酸和1ml浓盐酸搅拌4小时，并在室温下搅拌16小时。将混合物真空蒸发至干，用甲苯蒸干数次，其残留物与50ml的丙酮一起搅拌。
产量0.39g(理论值的66%)。
Rf值0.76(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝9∶1)。
质谱M ＝338。
以类似方法制得下列化合物(1)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(2)4-[2-[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(3)4-[4-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物熔点308-311℃(分解)。
(4)4-[4-[N-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-N-甲基氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(5)4-[4-[N-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-N-(2-苯基-乙基)-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(6)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨基磺酰]-苯基]-哌啶-盐酸化物(7)4-[4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-乙烯基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(8)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(9)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(10)4-[2-[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(11)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-3，4-二氢-异奎啉-7-基]-哌啶-盐酸化物(12)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-3，4-二氢-异吲哚-7-基]-哌啶-盐酸化物(13)4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异奎啉-6-基]-哌啶-盐酸化物(14)4-[4-[2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-乙基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(15)4-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-甲氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(16)4-[4-[(反式-4-羧基-环己基)-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点310℃以上。
Rf值0.13(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
(17)4-[4-[[4-羧基-甲氧基)-苯基]-羰氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物从4-[4-[[4-(叔丁氧羰基-甲氧基)-苯基]-羰基氨基]-苯基]-1-三氟乙酰-哌啶制备。
Rf值0.10(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。
质谱(M H) ＝355。
实施例84-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨甲基]-苯基]-1-三氟乙酰-哌啶将8.6g的4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-亚氨甲基]-苯基]-1-三氟乙酰-哌啶溶解在100ml乙酸乙酯中，在室温下，用5巴氢压，在有0.5g二氧化钯存在下首次氢化1.5小时。再加入0.5g的二氧化钯，并将温度升到50℃。3小时后，再加入0.5g二氧化钯，继续再氢化4小时。在将催化剂滤出后，除去溶剂，并将残留物在硅胶上用柱色谱法提纯(洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)。
产量3.6g(理论值的42%)。
Rf值0.50(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
实施例9
4-[4-[[反式-4-[2-(异丙氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将0.15g的4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶-盐酸化物悬浮于100ml的异丙醇和50ml的含醚盐酸的混合物中，并在室温下搅拌16小时。将溶液真空蒸发掉得到产物。
产量0.135g(理论值的81%)。
熔点255-260℃。
Rf值0.31(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
质谱M ＝400以类似方法制得下列化合物(1)4-[4-[[反式-4-[2-(仲丁氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-哌啶-盐酸化物(2)4-[4-[[反式-4-(2-(环己氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点238-240℃。
(3)4-[4-[[反式-4-[2-(异丁氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点238-240℃。
(4)4-[4-[[反式-4-[2-[(2-苯基-乙基)-氧羰基]-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(5)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(6)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(7)4-[2-[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-哌啶-盐酸化物(8)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-二三氟乙酸酯熔点77-79℃(分解)。
(9)4-[4-[N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-N-甲基-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(10)4-[4-[N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-N-(2-苯基-乙基)-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物(11)4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨基磺酰]-苯基]-哌啶-盐酸化物(12)4-[4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-乙烯基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(13)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(14)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(15)4-[2-[4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物(16)4-[2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-3，4-二氢-异喹啉-7-基]-哌啶-盐酸化物(17)4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-1-氧代-3，4-二氢-异喹啉-7-基]-哌啶-盐酸化物
(18)4-[4-[2-[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-乙基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(19)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-甲氨基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(20)4-[4-[[4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-苯基]-氨基-甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物(21)4-[4-[[反式-4-(异丙羰基)-环己基]-氨基-羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点270℃(从250开始熔结)。
Rf值0.38(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨＝4∶1∶0.25)。
(22)4-[4-[[反式-4-[2-(乙氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物熔点246-248℃。
(23)4-[4-[[反式-4-(乙氧羰基-甲氧基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶-盐酸化物Rf值0.60(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(24)4-[4-[[4-(甲氧羰基-甲氧基)-苯基]-羰基-氨基]-苯基]-哌啶(25)4-[2-[反式-4-[2-(乙氧羰基)-乙基]-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-5-基]-哌啶-盐酸化物熔点260-264℃。
实施例101-(甲氧羰基)-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶在有0.2N氢氧化钠溶液存在下，从4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶和氯甲酸甲酯在二氯甲烷中而制备。
用类似方法制得下列化合物(1)1-(乙酰氧基-甲氧羰基)-4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-哌啶实施例112-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基-乙胺-盐酸化物将在400ml甲醇中的1.6g(4.87毫摩尔)2-[4-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-乙腈用含甲醇盐酸酸化，然后在有0.5g的10%披钯木炭存在下，在室温和3巴氢压下氢化，直到氢吸收中止。用抽滤法除去催化剂，并在减压下将滤液蒸干。将残留物与1∶1的叔丁基甲基醚和乙酸乙酯的混合物研制，加热和再次冷到室温，并抽滤，当用丙酮一起浸提后再一次抽滤，得到1.2g＝66.7%的黄色晶状化合物。
熔点＞250℃。
Rf值0.45(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝4∶1)。
实施例124-[1-[[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-哌啶子基-哌啶在无水四氢呋喃中的反式-4-[2-甲氧羰基)-乙基]-环己胺和氯甲酸对硝基苯酯等摩尔的溶液中，在0℃和搅拌下，滴加在四氢呋喃中的2当量三乙胺。将所得混合物在0℃下再搅拌2.5小时。在继续搅拌下滴加入1当量的4，4′-联哌啶，将混合物在室温搅拌16小时，并在50℃再搅拌4小时。然后在减压下蒸发至干，将残留物放入乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗，在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发至干。留下的粗产物在硅胶上以乙酸乙酯作为洗脱剂用色谱法提纯。
实施例134-[4-[[4-(2-羧基-乙基)-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶-盐酸化物将1.3g(0.0029摩尔)的1-叔丁氧羰基-4-[4-[[2-(甲氧羰基-乙基)-哌啶子基]-甲基]-苯基]-哌啶在80ml的半浓盐酸中和室温下搅拌15分钟。然后将混合物真空蒸发至干，其残留物用丙酮三次浸提，将留下的树脂状残留物真空干燥。
产量0.82g(理论值的77.1%)。
Rf值0.54(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
1H-NMR-谱(200MHz，DMSO-d6);信号以ppm表示1.3-1.7(m，5H)，1.7-2.0(m，6H);2.15-2.3(t，2H);2.7-3.1(m，4 1H);3.2-3.55(m，4H);4.15-4.2(d，2H);7.3(d，2H);7.6(d，2H);9.1(s，2H);10.7(s，1H);12.05(s，1H)用类似方法制得下列化合物(1)4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌啶-二盐酸化物熔点308-311℃(分解)。
从1-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-(2-甲氧羰基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌啶和半浓盐酸制得。
(2)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷-盐酸化物Rf值0(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(3)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-3-甲基-吡咯烷-盐酸化物Rf值0(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(4)4-[2-[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-6-基]-吡啶Rf值0.39(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
(5)1-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基-哌嗪-二盐酸化物熔点245-248℃(分解)从1-叔丁氧羰基-4-[4-[[反式-4-(2-甲氧羰基-乙基)-环己基]-氨甲基]-苯基]-哌嗪和半浓盐酸制得。
(6)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.55(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
由1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-(2-(甲氧羰基)-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-吡咯烷和半浓盐酸制备。
(7)3-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨羰基-苯基]-3-甲基-吡咯烷-盐酸化物熔点＞250℃。
Rf值0.5(反相板RP8;甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)。
由1-叔丁氧羰基-3-[4-[[反式-4-[2-甲氧羰基-乙基]-环己基]-氨羰基]-苯基]-3-甲基-吡咯烷和半浓盐酸制备。
没有采用其它已发表的物理数据。
实施例14每1ml含2.5mg有效物质的干安瓿成份有效物质 2.5mg甘露醇 50.0mg注射用水加到 1.0ml制备将有效物质和甘露醇溶于水中，将溶液转入安瓿中后，冷冻干燥。在使用时，加注射用水制成溶液。
实施例15每2ml含35mg有效物质的干安瓿成份有效物质 35.0mg甘露醇 100.0mg注射用水加到 2.0ml制备将有效物质和甘露醇溶解于水中，将溶液转入安瓿中后，冷冻干燥。在使用时用注射用水制成溶液。
实施例16含50mg有效物质的片剂成份(1)有效物质 50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg215.0mg制备将(1)、(2)和(3)混合用(4)的水溶液造粒，将(5)加到干粒中。从该混合物压制成片，它是双平面，在其两面有刻面并在一面开槽，片直径为9mm。
实施例17含350mg有效物质的片剂成份(1)有效物质 350.0mg(2)乳糖 136.0mg(3)玉米淀粉 80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg(5)硬脂酸镁 4.0mg600.0mg制备将(1)、(2)和(3)混合，用(4)的水溶液造粒，将(5)加到干颗粒中，从该混合物压成片，它是双平面，在其两面有刻面并在一面开槽，片的直径为12mm。
实施例18含有50mg有效物质的胶囊成份(1)有效物质 50.0mg(2)干玉米淀粉 58.0mg(3)乳糖粉 50.0mg(4)硬脂酸镁 2mg160.0mg制备(1)与(3)研制，将研制物加到(2)和(4)的混合物中，充分混合。将粉状混合物在胶囊填充机内装入3号椭圆形硬明胶胶囊内。
实施例19含有350mg有效物质的胶囊成份(1)有效物质 350.0mg(2)干玉米淀粉 46.0mg(3)乳糖粉 30.0mg(4)硬脂酸镁 4.0mg430.0mg制备
将(1)与(3)研制，将研制物加到(2)和(4)的混合物中，充分混合好。将粉状混合物在胶囊填充机内装入0号的硬明胶椭圆胶囊内。
权利要求
1.通式Ⅰ的新羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐其中，Ra代表氢原子、C1-5-烷基、C3-5-链烯基、苯基C1-3-烷基、C5-7-环烷基或R1-CO-O-(R2CH)-基团，其中R1代表C1-5-烷基、C5-7-环烷基、苯基C1-3-烷基、C1-5-烷氧基、C5-7-环烷氧基或苯基，和R2代表氢原子、C1-4-烷基、C5-7-环烷基或苯基；A代表通过A的碳原子连接到基团B上的C1-5-氨基烷基、或者代表通过氮杂环烷基的碳原子连接到基团B上的5-，6-或7-节的氮杂环烷基，其中，在上述氨烷基内氨基的氢原子和在上述氮杂环烷基内氮原子上的氢原子可由基团Rb所置换，此外，氮杂环烷基的碳原子可由1到3个C1-3-烷基或被氨基羰基、氰基、R3-O-或R3O-CO-基团所取代，其中Rb代表C1-3-烷基、苯基C1-3-烷基、在烷基部分具有1到3个碳原子的链烷酰基、三氟乙酰基、具有总数2到6个碳原子的烷氧羰基、苯基(C1-3-烷氧基)羰基、具有总数4到6个碳原子的链烯氧基羰基、或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团，其中，R1和R2的定义如上，以及R3代表氢原子或C1-3-烷基或苯基C1-3-烷基基团，以及，在这样构成的6-或7-节的氮杂环烷基中，在相对于环氮原子的四位上的＞CH单元可由一个氮原子所取代；或者，在这样构成的5-到7-节氮杂环烷基中，-CH2-CH＜单元可由-CH=C＜单元所取代，以及在这样构成的哌嗪基或高哌嗪基环中邻近四位上的氮原子的亚甲基可由羰基所取代，或者A代表奎宁环基或吡啶基；B代表可任意地被氟、氯或溴原子、三氟甲基、或C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基任意地单取代或双取代的亚苯基，其中，取代基可相同或不相同，此外，1或2个未取代的次甲基每个都可由N-原子取代；或者B代表亚哌啶基；C代表羰基、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CONR4-、-CONR4-CH2-、-NR4CO-、-NR4CO-NR4-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-SO2NR4-、-SO2NR4-CH2-、或者-NR4SO2-基团，其中R4代表氢原子或C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基；或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4-时，R4也可代表连接到在对-CONR4-基团键合点的邻位上的基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基；D代表被氟原子、氯原子或溴原子、三氟甲基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基任意地单取代或双取代的亚苯基，其中取代基可相同或不同，此外，1或2个未被取代的次甲基每个都可被N-原子所取代；或者，D代表C5-7-亚环烷基，其中一个或二个＞CH-单元可被N-原子所取代，以及，此外，在这样形成的氮杂环已烯环或二氮杂环已烯环中邻近氮原子的亚甲基可由羰基所取代，并且通过氮杂环已烯环或二氮杂环已烯环的氮原子而连接到基团C和E上；以及E代表一个键，通过其氧原子连接到基团D上的C1-3-亚烷氧基、可被1或2个烷基或羟基、烷氧基、R5NH-、R5N(烷基)-或R5N(苯基烷基)-取代的直链C1-5-亚烷基；或者E代表被一个或二个烷基取代的C2-5-亚链烯基，其中，苯烷基的烷基部分可含有1到3个碳原子，而其它的烷基、亚烷基和烷氧基部分可各含1到8个碳原子，R5代表氢原子、C1-8-烷基、具有总数2到5个碳原子的烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基或者被C1-8-烷基或环烷基、苯基烷基或苯基所取代的羰基或磺酰基，其中，在上述苯基烷基和苯基烷氧基中的烷基和烷氧基部分可各含有1到3个碳原子，而环烷基部分则可含有3到7个碳原子，其中，按基团R5的定义，上述苯基还可被氟、氯或溴原子或三氟甲基、或被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氧硫基、C1-3-烷基亚磺酰基或C1-3-烷基磺酰基单取代或双取代，并且取代基可相同，也可不同，其中(ⅰ)如果A-B-基团代表被Rb-NH-CH2-基团在4-位上取代的苯基，其中Rb是苄氧基羰基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表3-羧基-苯基氨基羰基基团(见EP-A-0372486和J.Med.Chem.35:4393-4407(1992))；或者(ⅱ)如果A-B-基团代表被Rb-NH-CH2-基团在4-位上取代的的苯基，其中Rb代表氢原子或乙酰基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表在4-位上被羧甲基、甲氧基羰基甲基、2-羧基-乙基、2-甲氧基羰基-乙基或2-乙氧羰基乙基基团所取代的苯基羰基基团(见 EP-A-0044541、JP-A-5813553、JP-A-5939866、JP-A-5846051和Chem.Pharm.Bull.33:5059-5061(1985))；或者(ⅲ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-Ch2-取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-乙氧基羰基-苯基羰基基团(见DE-A-3718638)；(ⅳ)如果A-B-基团代表4-氨基甲基-苯基-、3-氨基甲基-苯基、4-氨基甲基-3-甲氧基-苯基或3-氨基甲基-4甲氧基苯基基团，则RaOOCE-D-C-基团不能代表4-乙氧基羰基甲氧基-2，3-二氯苯基羰基基团(见J.Med.Chem.27:1579-1587(1984)和Diuretics:Chem.Pharmacol.,Clin.Appl.,Proc.Int.Conf.Diuretics,Ist,21-29(1984))；或者(ⅴ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-或(CH3)3CO-CO-NH-CH2-基团所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不代表4-羧基苯基甲氧基基团(见Int.J.Pept.Protein Res.18:451-458(1981))；或者(ⅵ))如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-基团所取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-羧基-苯基氨基磺酰基团(见Chem.Pharm.Bull(东京)7:734-739(1959)和J.Chem.Phys.32:691-697(1960))；或者(ⅶ)如果A-B-基团代表4-(2-吡啶基)-苯基-或4-(3-吡啶基)-苯基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表4-羧基-苯基羰基氨基、4-苄氧基羰基-苯基羰基氨基-或2-(4-羧基苯基)-乙基基团(见J.Med.Chem.11:295(1968)和US-A-2837522))；或者(ⅷ)如果A-B-基团代表3-(4-吡啶基)-苯基基团，则RaOOC-E-D-C-基团不能代表2-(羧基甲基)-苯基羰基氨基基团(见Farmaco44:721-729(1989))。
2.按照权利要求1的通式Ⅰ的羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐，其中Ra代表氢原子、C1-5-烷基、苯基C1-3-烷基或C5-7-环烷基;A代表通过A的碳原子连接到基团B的C2-5-氨基烷基基团;或者代表通过哌啶基的碳原子连接到基团B的哌啶基，其中，在上述氨基烷基基团内氨基的氢原子和在上述哌啶基内氮原子上的氢可被基团Rb取代，而且，另外，哌啶基的碳原子可被甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或氨基羰基基团所取代，其中Rb代表C1-3-烷基、苄基、具有总数为2到6个碳原子的烷氧基羰基、苄氧羰基基团、或者CH3-CO-O-(CH2)-O-CO-基团，以及在这样形成的哌啶基内在4-位上的＞CH-单元可被氮原子所取代;或者，在这样形成的哌啶基中的-CH2-CH＜单元可被-CH＝C＜单元所取代;或者A代表奎宁环基或吡啶基;B代表可被氟、氯或溴原子或被C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、C1-2-烷基氧硫基、C1-2-烷基亚磺酰基或C1-2-烷基磺酰基任意取代的亚苯基;或者B代表亚吡啶基或亚哌啶基;C代表-CO-、CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2、-CONR4、-NR4CO-、NR4CO-NR4、-CH2NR4-、-NR4CH4-、-SO2NR4-或NH4SO2-基团，其中R4代表氢原子或C1-2-烷基或苯基-C1-2-烷基，或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4基团，则R4也可代表连接到基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基，而该B基团在对-CONR4基团键合点的邻位位置上;D代表可被氯原子或溴原子或C1-2-烷基或C1-2-烷氧基所任意取代的亚苯基;或者D代表亚环己基，其中一个或二个＞CH-单元可被N-原子所取代，并且，此外，在这样形成的亚哌啶基或亚哌嗪基环中邻近氮原子的亚甲基可被羰基所取代，并且通过亚哌啶基或亚哌嗪基环的氮原子也可以连接到基团C和E上，以及E代表一个键、其中的氧原子连接到基团B上的亚甲氧基、1，2-亚乙烯基，或可被C1-7-烷基或R5NH-基团所取代的直链C1-5-亚烷基，其中R5代表氢原子或被C1-7-烷基或苄基取代的羰基;或者R5代表被C1-5-烷基或苄基取代的磺酰基;其中(ⅲ)如果A-B-基团代表在4-位上被NH2-CH2-CH2-基团取代的苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表4-乙氧基羰基-苯基羰基基团;或者(ⅶ)如果A-B-基团代表4-(2-吡啶基)-苯基-或4-(3-吡啶基)-苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表4-羧基-苯基羰基氨基、4-苄氧基羰基-苯基羰基氨基-或2-(4-羧基-苯基)-乙基基团，或者(ⅷ)如果A-B-基团代表3-(4-吡啶基)-苯基，则RaOOC-E-D-C-不能代表2-(羧甲基)-苯基羰基氨基基团。
3.按照权利要求1的通式Ⅰ的羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐，其中Ra代表氢原子、C1-4-烷基或2-苯乙基或环己基;A代表通过A上的碳原子连接到基团B上的C3-5-氨基烷基基团;或者A代表通过哌啶基上的碳原子连接到基团B上的哌啶基，其中，在上述哌啶基中氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，此外，亚哌啶基的碳原子可被甲基、氰基、羧基、甲氧基羰基或氨基羰基所取代，同时，Rb代表C1-3-烷基、苄基、具有总数为2到5个碳原子的烷氧基羰基或CH3-CO-O-(CH2)-O-CO-基团，并且在这样形成的哌啶基中在4-位上的＞CH-单元可被氮原子所取代;或者在这样形成的哌啶基中-CH2-CH＜单元可被-CH＝C＜单元所取代;或者A代表奎宁环基或4-吡啶基;B代表可任意地被甲基或甲氧基取代的亚苯基或2，5-亚吡啶基或1，4-亚哌啶基;C代表-CO-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2O-、-OCH2、-CONR4、-NR4CO-、-NR4CO-NR4-，或者-CH2NR4-或-SO2NR4-基团，其中SO2基团连接到基团B上，其中R4代表氢原子或甲基或2-苯乙基基团;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4-基团，则R4也可代表连接到在对-CONR4键合点的邻位上的基团B碳原子上的亚甲基和1，2-亚乙基，D代表亚苯基或在其中的一个或二个＞CH-单元可被N-原子取代的亚环己基，其中，通过亚哌啶基或亚哌嗪基环的氮原子也可以连接到基团C和E上;以及E代表一个键，其中的氧连接到基团D上的亚甲氧基;或代表可被R5NH-基团所取代的直链C1-5-亚烷基，其中R5代表氢原子、被C1-5-烷基取代的羰基;或被C1-4-烷基或苄基取代的磺酰基。
4.按照权利要求1通式Ⅰ的羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐;其中Ra是氢原子、C1-4-烷基或环己基;A代表通过4-位连接到基团B上的哌啶基或3，4-脱氢-哌啶基，其中，在氮原子上的氢原子可被基团Rb所取代，并且Rb代表具有总数为2到5个碳原子的烷氧基羰基，或者A代表可在1-位上被基团Rb所任意取代的4-哌嗪基，其中，Rb按上所定义的，或者A代表奎宁环基，B代表亚苯基;C代表-CONR4基团，其中R4代表氢原子或甲基;或者如果C代表通过羰基连接到基团B上的-CONR4基团，则R4也可代表连接到在对-CONR4基团键合点的邻位上的基团B的碳原子上的亚甲基或1，2-亚乙基，D代表1，4-亚苯基或1，4-亚环己基，和E代表一个键或可被R5NH-所取代的1，2-亚乙基，其中，R5代表被C1-5-烷基取代的羰基;或代表被C1-4-烷基取代的磺酰基。
5.按照权利要求1通式Ⅰ的羧酸衍生物、其互变异构体、包括其混合物的立体异构体以及其盐，其中的化合物如下4-[4-[[反式-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-环己基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;4-[4-[[反式-4-(2-羧基-乙基)-环己基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;4-[4-[[4-[2-(正丁磺酰基-氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶;4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶和4-[3-[[4-[2-(正丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-氨基羰基]-苯基]-哌啶。
6.按照权利要求1到5中的至少一项的化合物与无机或有机酸或碱所形成的生理上可接受的加成盐。
7.药物组合物，它含有一种按照权利要求1到5中的至少一项的化合物或含有一种按照权利要求6的生理上可接受的加成盐，可任意地含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
8.按照权利要求1到6中的至少一项化合物在制备药物组合物中的应用，该药物组合物适用于治疗和防治产生或小或大的细胞聚集或细胞对基质相互反应起部分作用而引起的疾病。
9.按照权利要求7的药物组合物的制备方法，其特征在于用非化学方法，将按照权利要求1到6至少一种化合物掺到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
10.按照权利要求1到6的羧酸衍生物的制备方法，其特征在于a)为制备通式Ⅰ化合物，其中Ra代表氢原子，将通式Ⅱ化合物通过水解、吡咯解或氢解而转化为其中的Ra代表氢原子的通式Ⅰ化合物通式Ⅱ中，A到E的定义如权利要求1到5，Ra′具有在权利要求1到5中上述对Ra所给的定义，但氢除外。b)为制备其中的A被基团Rb所取代的通式Ⅰ化合物，使通式Ⅲ和通式ⅳ化合物反应通式(Ⅲ)中，B到E和Ra的定义如权利要求1到5，A1代表通过碳原子连接到基团B上的C1-5-氨烷基;或者通过碳原子连接到基团B的5-、6-或7-节氮杂环烷基，同时，氮杂环烷基的碳原子可被1到3个C1-3-烷基、被氨羰基、氰基、R3O-或R3-CO-基团(其中R3定义如权利要求1到5)所取代，通式(Ⅳ)中，Rb的定义如权利要求1到5，和Z1代表亲核离去基团，如果Z1连接到羰基上，则Z1也可代表羟基、链烷酰氧基或烷氧基羰氧基，或者在有还原剂存在下，Z1与相邻的Rb基团的氢原子一起代表氧原子，或c)为制备通式Ⅰ中Ra定义如权利要求1到5、但氢原子除外的式Ⅰ化合物，将通式(Ⅴ)化合物和通式(Ⅵ)化合物反应，通式(Ⅴ)中，A到E定义如权利要求1到5，通式(Ⅵ)中，Ra′具有权利要求1到5中对Ra的定义，但氢原子除外Z2代表亲核离去基团，或d)为制备其中的C代表-CH2-NH-基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅶ化合物还原，其中，A、B、D、E和Ra的定义如权利要求1到5，或者e)为制备其中的C代表-CO-NR4-基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅷ化合物与通式Ⅸ的胺反应通式(Ⅷ)中，B的定义如权利要求1到5，A2代表在氮原子上被烷基、芳烷基、链烷酰基、三氟乙酰或烷氧基羰基取代的基团A;通式(Ⅸ)中，D、E和R4的定义如权利要求1到5，Ra′具有在权利要求1到5对Ra所给的定义，但氢原子除外，或f)为制备其中的C代表-NR4-CO-基团的通式Ⅰ化合物，将通式Ⅹ与通式Ⅺ的羧酸反应，通式(Ⅹ)中，R4和B的定义如权利要求1到5，A2代表在氮原子上被烷基、芳烷基链烷酰基、三氟乙酰或烷氧羰基取代的基团A，通式(Ⅺ)中，D和E的定义如权利要求1到5，Ra′具有权利要求1到5对Ra的定义，但氢原子除外，或g)为制备其中的A代表通过碳原子连接到基团B上的C1-5-氨基烷基基团的通式Ⅰ化合物，使通式Ⅻ化合物还原，通式(Ⅻ)中，B到E和Ra的定义如权利要求1到5，A3代表氰基或在烷基部分内具有1到4个碳原子的氰基烷基基团，并且，在需要时，在反应期间对保护反应基团所用的被护基团进行裂解和/或如有需要，这样得到的其中R4代表氢原子的通式Ⅰ化合物通过烷基化而转化为相应的通式Ⅰ化合物，其中，R4代表被苯基所任意取代的C1-2-烷基，和/或这样得到的通式Ⅰ化合物解析为其对映体和/或非对映体和/或将这样得到的通式Ⅰ化合物用无机的或有机的酸转化为其盐，更特别是用于药物而将其转化为生理上可接受的盐，和/或将这样得到的通式Ⅰ化合物如果它含有羧基，则在需要时可用无机或有机碱而转化为其加成盐，更特别是为用于药物而转化为其生理上可接受的加成盐。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ的羧酸衍生物，A-B-C-D-E-COOR其中A到E和R
文档编号C07C233/86GK1094035SQ9312087
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月10日 优先权日1992年12月10日
发明者弗兰克·伊穆巴赫, 恭特·里兹, 沃尔克哈德·奥斯台尔, 海尔穆特·匹泊, 托马斯·穆勒, 乔纳斯·威森伯格, 布·古斯 申请人:卡尔·托马博士公司
再多了解一些
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