专利名称：5-芳基吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚衍生物，制备它们的中间体，含有它们的药物组合物，及其药用用途。本发明的活性化合物用于治疗偏头痛及其它疾病。
美国专利4，839，377和4，855，314和欧洲专利申请公开号313397涉及5-取代3-氨基烷基吲哚。该化合物用于治疗偏头痛。
英国专利申请040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺。该化合物用于治疗高血压，雷蒙氏疾病(Raymond′s disease)和偏头痛。
欧洲专利申请公开号303506涉及3-多氢吡啶基-5-取代-1H-吲哚。该化合物具有5-HT1受体激动剂活性和血管收缩活性并且可用于治疗头痛。
欧洲专利申请公开号354777涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷磺酰胺衍生物。该化合物具有5-HT1受体激动剂活性和血管收缩活性并且用于治疗头痛。
欧洲专利申请公开号438230涉及吲哚取代的5-元芳香族杂环化合物。这些化合物具有5-HT1-样受体激动剂活性并且用于治疗偏头痛和与这些受体的选择性激动剂有关的其它疾病。
欧洲专利申请公开号313397涉及5-杂环吲哚衍生物。这些化合物对于治疗和预防偏头痛，集束性头痛，及与血管疾病有关的头痛有特殊的性能。这些化合物也具有卓越的“5-HT1-样”受体激动活性。
国际专利申请WO91/18897涉及5-杂环吲哚衍生物。所述这些化合物对于治疗和预防偏头痛，集束性头痛，以及与血管疾病有关的头痛有特殊的性能。这些化合物也具有卓越的“5-HT1-样”受体激动活性。
欧洲专利申请公开号457701涉及对于5-HT1D5-羟色胺受体具有高亲和力的芳氧基胺衍生物。所述这些化合物可用于治疗与5-羟色胺受体机能障碍有关的疾病，例如偏头痛。
欧洲专利申请公开号497512 A2涉及一系列咪唑，三唑，和四唑衍生物，它们是5-HT1-样受体选择性激动剂。所述这些化合物可用于治疗偏头痛和相关疾病。
Drugs of Today，Vol.24，649-663(1987)中的“New Trends in Benzodiazepine Research”讨论了苯并二氮杂
受体配体在治疗焦虑症和其它疾病中的应用。
欧洲专利申请EP-499527-A1涉及新的β-
啉衍生物，它对于苯并二氮杂
受体具有亲和力并且用于治疗变性中枢神经系统疾病，例如阿尔茨海默疾病。
本发明涉及下式化合物及其药学上可接受的盐
其中R1是
n是0，1，或2;A，B，C，和D各自独立地是氮或碳;R2，R3，R4和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基-芳基，卤素(例如，氟，氯，溴，或碘)，氰基，硝基，-(CH2)m-NR14R15，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR14R15，-(CH2)mNR14SO2R15，-(CH2)mNR14CO2R9，-(CH2)mNR14COR9，-(CH2)mNR14CONHR9，-CONR14R15，或-CO2R9;R2和R3，R3和R4，或R4和R5可以一起形成一个5-7元烷基环，6元芳基环，含有N，O，或S中的1个杂原子的5-7元杂烷基环，或含有N，O，或S中的1或2个杂原子的5-6元杂芳基环;R6是氢，-OR10，或-NHCOR10;R7，R8，R14和R15各自独立地是氢，C1-C6烷基，-(CH2)xOR11，C1-C3烷基-芳基，芳基;R7和R8或R14和R15可以一起形成一个3-6元环;R9是氢。C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，芳基;R10是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R11是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;m是0，1，2，或3;x是2或3;虚线代表一个可任意选择的双键;以及上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基部分独立地是苯基或取代苯基，其中所说取代的苯基可被1-3个下述取代基所取代，C1-C4烷基，卤素(例如，氟，氯，溴，或碘)，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基，或C1-C4烷氧基。这些化合物是有效的5-HT1受体激动剂和苯并二氮杂
受体激动剂和拮抗剂并且用于治疗偏头痛和其它疾病。
本发明化合物包括所有的式Ⅰ的光学异构体(例如在任何手性位的R和S立体异构体(stereogenicity))，和它们的外消旋的，非对映异构的或差向异构的混合物。当R6为氢时，在式Ⅰ中在划星号的手性碳上具有R绝对构型的差向异构体是优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10及n为0或1时，在式Ⅰ中划星号的手性碳上具有S绝对构型的差向异构体是优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10及n为2时，在式Ⅰ中划星号的手性碳上具有R绝对构型的差向异构体是优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10及n为0时，顺式差向异构体[在氮杂环丁烷环中(2S，3S)绝对构型]是特别优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10，及n为1时，顺式差向异构体[在吡咯烷环中(2S，4R)绝对构型]是特别优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10，及n为2时，顺式差向异构体[在哌啶环中，(2R，5R)绝对构型]是特别优选的。
除非另有说明，这里所涉及的烷基和链烯基以及这里涉及的其它基团(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直链的或支链的，也可以是环状的(例如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基)或者是直链的或支链的并且含有环状基团。
本发明优选化合物是式Ⅰ化合物，其中R1是
n是1;A，B，C分别是碳;R6是氢或-OCH3;R7是氢，C1-C3烷基，或-CH2CH2OCH3。上述化合物中在式Ⅰ中划星号的手性碳的R对映体是更优选的。上述化合物中的顺式差向异构体是特别优选的。
下列化合物是特别优选的5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-甲氧羰基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-羟甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
1-[3-(N-环丙基甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑5-氰基-1-[3-(N-环丙基甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
6-甲氧基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑;
1-[3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(2-氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-苯基-1H-苯并咪唑;
6，7-二氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
5-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
6-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
7-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-乙酰氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
N-苯基-N′-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并[b]咪唑基]甲基脲;
5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-苯甲酰氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氨基甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑;和4-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑。
本发明也涉及下式化合物
其中R12是
n是0，1，或2;A，B，C，和D各自独立地是氮或碳;R2，R3，R4，和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基-芳基，卤素(例如氟，氯，溴或碘)，氰基，硝基，
-(CH2)mNR14R15，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR14R15，-(CH2)mNR14SO2R15，-(CH2)mNR14CO2R9，-(CH2)mNR14COR9，-(CH2)mNR14CONHR9，-CONR14R15，或-CO2R9;R2和R3，R3和R4，或R4和R5可以一起形成一个5-7元烷基环，6元芳基环，含有N，O，S中的1个杂原子的5-7元杂烷基环，含有N，O，或S中1或2个杂原子的5-6元杂芳基环;R6是氢，-OR10，或-NHCOR10;R7，R14和R15各自独立地是氢，C1-C6烷基，-(CH2)xOR11，C1-C3烷基-芳基，或芳基;R14和R15可以一起形成1个3-6元环;R9是氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，或芳基;R10是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R11是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R13是-COR16，-CO2R16，或-CH2Ph;R16是C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，或芳基;m是0，1，2或3;X是2或3;虚线代表一个可任意选择的双键;并且上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基独立地是苯基或取代苯基，其中所说取代苯基可被下述1-3个取代基所取代，C1-C4烷，卤素(例如氟，氯，溴或碘)，羟基，氰基，甲酰胺基，硝基，和C1-C4烷氧基。这些化合物用作制备式Ⅰ化合物的中间体。
本发明还涉及用于治疗高血压，抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖病，滥用药物症，集束性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛及与血管疾病有关的头痛疾病的药物组合物，其包括治疗这些疾病有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗疾病的方法，这些疾病包括高血压，抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖症，滥用药物症，集束性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛及与血管疾病有关的头痛，该方法包括给药予需要此种治疗的哺乳动物(例如人)以治疗这些疾病有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗血清素激活的神经传导缺乏引起的疾病(例如抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖症，滥用药物症，集束性头痛，偏头症，疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛)的方法，该方法包括给药予需要此种治疗的哺乳动物(例如人)以治疗这些疾病有效量的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。
式Ⅰ化合物可以经过下列反应路线进行制备。
制备式Ⅲ化合物可用式Ⅵ化合物(其中R1如式Ⅰ中定义)与式Ⅴ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4和R5如式Ⅰ中定义，LG是适合的离去基团，如F，Cl，Br，I，-SCH3，-SO2CH3，-SPh，或-SO2Ph(Ph＝苯基))在酸性，中性或碱性条件下在惰性溶剂中反应。碱性条件是优选的。适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸钠，三烷基胺类(包括，例如三乙胺)，钠和氢化钠。三乙胺是优选的碱。适合的溶剂包括C1-C4醇，二噁烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。该反应通常在约25℃至约154℃温度下进行，优选约70℃至约80℃。
式Ⅱ化合物的制备可将式Ⅲ化合物(其中A，B，C，D，R1，R2，R3，R4和R5如式Ⅰ中定义)在惰性溶剂中进行还原。该还原反应可在过渡金属或其它金属还原剂中进行。当用过渡金属进行还原时，也可使用氢气源。适合的过渡金属包括钯-炭，氢氧化钯-炭和氧化铂。钯-炭是优选的。适合的氢气源包括氢气，甲酸铵，和甲酸。在压力为约1-3大气压下氢气是优选的氢气源。3个大气压的氢气为优选的压力。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。其它金属还原剂包括FeSO4，在盐酸水溶液中的Zn(金属)，和在盐酸水溶液中的Sn(金属)。其中FeSO4是优选的。适合的溶剂包括氢氧化铵水溶液(与乙醇混合)或浓盐酸水溶液。氢氧化铵水溶液(与乙醇混合)是优选的溶剂。上述所有还原反应通常在温度为约25℃-100℃下进行，优选为约25℃-50℃。应该注意经还原反应的式Ⅱ化合物可直接使用而无需纯化。
制备式Ⅰ化合物可用式Ⅱ化合物(其中A，B，C，D，R1，R2，R3，R4和R5如式Ⅰ中定义)与甲酸合成纤维在中性或酸性条件下在惰性溶剂中进行反应。适合的甲酸合成纤维包括二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，乙氧基亚甲基丙二腈，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。乙氧基亚甲基丙二腈是优选的甲酸合成纤维。用乙氧基亚甲基丙二腈时，中性条件是优选的。可与上述甲酸合成纤维一起使用的适合的酸性催化剂包括对一甲苯磺酸，盐酸，甲酸或酸式酸。适合的溶剂包括C1-C4醇，二噁烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。2-丙醇是优选的溶剂。该反应通常在温度为约25℃-154℃下进行，优选为约75℃-85℃。
式Ⅰ化合物也可经过下列流程所示的另外一个路线制备。
制备式Ⅷ化合物可用式Ⅶ化合物(其中R12如式Ⅳ中定义)与式Ⅴ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4和R5如式Ⅰ中定义，LG为适合的离去基团，如F，Cl，Br，I，-SCH3，-SO2CH3，-SPh，或-SO2Ph)在酸性，中性或碱性条件下在惰性溶剂中进行反应。碱性条件是优选的。适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸钠，三烷基胺类(包括，例如三乙胺)，钠和氢化钠。三乙胺是优选的碱。适合的溶剂包括C1-C4醇，二噁烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。该反应通常在温度为约25℃-154℃下进行，优选为约70℃-80℃。
制备式Ⅸ化合物可将式Ⅷ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4，R5和R12如式Ⅳ中定义)在惰性溶剂中进行还原。该还原反应既可用过渡金属进行又可用其它金属还原剂进行。当用过渡金属进行还原时，也可以使用氢气源。适合的过渡金属包括钯-炭，氢氧化钯-炭，和氧化铂。钯-炭是优选的。适合的氢气源包括氢气，甲酸铵和甲酸。在压力为约1-3个大气压时氢气是优选的氢气源。3个大气压的氢气为优选的压力。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。其它金属还原剂包括FeSO4，在盐酸水溶液中的Zn(金属)，和在盐酸水溶液中的Sn(金属)。其中FeSO4是优选的。适合的溶剂包括氢氧化铵水溶液(与乙醇混合)或浓盐酸水溶液。氢氧化铵水溶液(与乙醇混合)是优选的溶剂。上述所有还原反应通常在温度为约25℃-100℃下进行，优选为约25℃-50℃。应该注意经还原反应的式Ⅸ化合物可直接使用而无需纯化。
制备式Ⅳ化合物可将式Ⅸ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4，R5和R12如式Ⅳ中定义)与甲酸合成纤维在中性或酸性条件下在惰性溶剂中进行反应。适合的甲酸合成纤维包括二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，乙氧基亚甲基丙二腈，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。乙氧基亚甲基丙二腈是优选的甲酸合成纤维。当优选中性条件时，适合的酸性催化剂包括对-甲苯磺酸，盐酸，甲酸或酸式酸。适合的溶剂包括C1-C4醇，二噁烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。2-丙醇是优选的溶剂。该反应通常在温度为约25℃-154℃下进行，优选为约75℃-85℃。
制备其中R7为氢的式ⅠA化合物可以通过式Ⅳ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4，R5和R12如式Ⅳ中定义)中的碱性氮在惰性溶剂中进行脱保护。该脱保护反应的种类取决于R13的性质。当R13为-CH2Ph或-CO2CH2Ph时，该脱保护可用氢气源和过渡金属催化剂在惰性溶剂中经过催化氢化进行。适合的过渡金属包括钯-炭，氢氧化钯-炭，和氧化铂。钯-炭是优选的。适合的氢气源包括氢气，甲酸铵，和甲酸。在压力为约1-3个大气压时氢气是优选的氢气源。3个氢气压力为优选压力。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。该反应通常在约25℃-100℃的温度下进行，优选为约25℃-50℃。当R13是-COR16或-CO2R16时，其中R16如式Ⅳ中定义，脱保护反应可通过碱性或酸性水解来完成。适合的碱包括氢氧化钠，醇钠，和叔-丁醇钾。适合的酸为无机酸和硫酸。适合的溶剂包括水和C1-C3醇。该反应通常在温度为约25℃-100℃下进行，优选为约70℃-80℃。
R7不是氢的式ⅠB化合物的制备可用式R7-G(其中G为适合的离去基团)和碱在惰性溶剂中将式ⅠA(其中R7是氢，A，B，C，D，R1，R2，R3，R4，和R5如式Ⅰ中定义)的烷基化。适合的烷基化试剂包括烷基卤化物(氯化物，溴化物或碘化物)，甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯，α，β-不饱和酮，α，β-不饱和酯，α，β-不饱和醛，α，β-不饱和酰胺，和α，β-不饱和腈。烷基卤化物(碘化物)是优选的。适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸钠，三烷基胺类(包括，例如三乙胺)，钠，和氢化钠。三乙胺是优选的碱。适合的溶剂包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙腈，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇，丙醇，甲醇。优选溶剂为乙腈。该反应在温度约0℃-150℃之间进行，优选为约25℃-65℃。
其中R3为-CH2NH2的式Ⅰ化合物的制备可通过式Ⅰ化合物(其中R3为CN)在惰性溶剂中进行还原。适合的还原条件包括氢化铝锂和与氢气组合的阮内镍。优选的还原条件是阮内镍与氢气组合，优选压力为约3个大气压的氢气。适合的惰性溶剂包括乙醚，四氢呋喃，C1-C3醇，和N，N-二甲基甲酰胺，优选溶剂为乙醇。该反应在温度约0℃-100℃之间进行，优选约为25℃。
其中R3为-CH2NH(C＝θ)R9及R9如式Ⅰ中定义的式Ⅰ化合物的制备可用式R9CO2H羧酸的活性酯衍生物(其中R9如上定义)在惰性溶剂中通常在碱的存在下将式Ⅰ化合物(其中R3为-CH2NH2)酰化。适合的活性酯衍生物包括酰氯，咪唑基甲酰胺，酸酐，和对一硝基苯酯。优选的活性酯为酰氯。适合的碱包括三乙胺，碳酸钠，和碳酸氢钠。优选的碱为三乙胺。适合的惰性溶剂包括乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，C1-C3醇，和N，N-二甲基甲酰胺。优选的惰性溶剂为乙醇。该反应在温度为约0℃-100℃之间进行，优选约为25℃。
其中R3为-CH2NH(C＝0)NHR9及R9如式Ⅰ中定义的式Ⅰ化合物的制备可将式Ⅰ化合物(其中R3为-CH2NH2)与式O＝C＝NR9(其中R9如上述定义)的异氰酸酯在惰性溶剂中通常在碱的存在下进行反应。适合的碱包括三乙胺，碳酸钠，和碳酸氢钠。优选的碱是三乙胺。适合的惰性溶剂包括乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，C1-C3醇，和N，N-二甲基甲酰胺。优选的惰性溶剂是乙醇。该反应在温度为约0℃-100℃下进行，优选约为25℃。
式Ⅴ化合物既可以买到也可用本领域的已知方法得到。
式Ⅵ和式Ⅶ化合物的制备如下面的反应路线所示
其中R18为-N(R20)2，-NHCOR20或2，5-二甲基-1H吡咯及R20为苄基或取代的苄基的式Ⅺ化合物的制备可以用苄基卤或取代苄基卤(优选溴苄)，苯甲酰卤或取代的苯甲酰卤(优选苯甲酰氯)在碱的存在下在惰性溶剂中将式Ⅹ化合物(其中R17为-NH2)烷基化或酰基化，或与1，4-二羰基化合物在脱水条件下在惰性溶剂中进行缩合。对于烷基化反应，适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，和三乙胺。三乙胺是优选的碱。适合的溶剂包括二甲基甲酰胺，醚(包括四氢呋喃)，及C1-C3醇。四氢呋喃是优选的溶剂。该反应通常在温度为约25℃-100℃下进行，优选约为25℃。对于脱水缩合，丙酮基丙酮是优选的1，4-二羰基化合物。适合的溶剂包括苯，甲苯，和二甲苯。甲苯是优选的溶剂。脱水作用可用分子筛，干燥剂，或迪安-斯达克榻分水器来完成。迪安-斯达克榻分水器是优选的。该反应通常在温度为约70℃-150℃下进行，优选为约70℃-80℃其中R19为
R6和R7如式Ⅰ中定义及R13如式Ⅳ中定义的式Ⅻ化合物的制备可将式Ⅺ化合物(其中R13为-N(R20)2，-NHCOR20，或2，5-二甲基-1H-吡咯及R20是苄基或取代的苄基)与适合的亲电子试剂在酸性，碱性或中性条件下进行反应，适合的亲电子试剂包括N-保护的脯氨酸酰氯，N-保护的4-哌啶酮，草酰氯，或马来酰亚胺。对于草酰氯，将所得吲哚-3-乙二酰胺酸酰氯(glyoxamic acid chlorides)进一步与式HNR7R8(其中R7和R8如式Ⅰ中定义)的仲胺反应。适合的酸包括无机酸，乙酸，或甲酸。适合的碱包括格氏试剂包括乙基溴化镁，伯，仲和叔胺，金属钠或金属钾或氢化钠。适合的溶剂包括醚(包括四氢呋喃和乙醚)，苯，甲苯，乙酸，甲酸，或C1-C4醇。该反应通常在温度为约0℃-150℃下进行，优选在约0℃-120℃之间。对于其中亲电子试剂是N-保护的脯氨酸酰氯时，优选溶剂为苯，该反应优选在碱性条件下用乙基溴化镁作优选的碱情况下进行，并且该反应优选在温度约0℃下进行;对于其中亲电子试剂是N-保护的-4-哌啶酮时，优选溶剂是甲醇，该反应优选在碱性条件下用甲醇钠作为优选碱的情况下进行，该反应优选在温度约为65℃下进行;对于其中亲电子试剂是草酰氯时，优选溶剂是乙醚，该反应优选在碱性条件下用HNR7R8作优选碱的情况下进行，该反应优选在温度约为0℃下进行。对于其中亲电子试剂是马来酰亚胺时，优选溶剂是乙酸，该反应优选在酸性条件下用乙酸作为优选酸的情况下进行，并且反应优选在温度约为101℃进行。
其中R1如式Ⅰ中定义的式ⅩⅢ化合物和R12如式Ⅳ中定义的式ⅩⅣ化合物可经式Ⅻ化合物，其中R19为
R6和R7如式Ⅰ中定义，R13如式Ⅳ中定义，及R18如式Ⅺ中定义，在惰性溶剂中的还原反应制备。适合的还原剂包括氢化铝锂，硼氢化锂，和二硼烷。对于式ⅩⅢ化合物的形成氢化铝锂是优选的。对于式ⅩⅣ化合物的形成硼氢化锂是优选的。适合的惰性溶剂包括四氢呋喃，二噁烷，及其它醚。四氢呋喃是优选的溶剂。该反应通常在温度约25℃-100℃下进行，优选约为65℃。
制备其中R12如式Ⅳ中定义的式Ⅶ化合物可用过渡金属催化剂和氢气源或羟胺半盐酸化物将式ⅩⅣ化合物(其中R12如式Ⅳ中定义及R18如式Ⅺ中定义)的C5-吲哚氮脱保护。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙酸乙酯，丙酮，和二甲基甲酰胺。乙醇是优选的溶剂。适合的过渡金属催化剂包括钯-炭，氢氧化钯-炭，和氧化铂。优选催化剂是氢氧化钯-炭。适合的氢源包括氢气，甲酸铵，和甲酸。通常在压力为约1-3个大气压下，优选3个大气压时，氢气是优选的。该反应通常在温度约25℃-100℃下进行，优选约为40℃。当羟胺半盐酸化物被用于脱除吲哚氮上的保护时，乙醇是优选的溶剂，及优选反应在温度为约70℃-80℃下进行。
制备式Ⅵ化合物可用过渡金属催化剂和氢气源或羟胺半盐酸化物将式ⅩⅢ化合物(其中R1如式Ⅰ中定义及R18如式Ⅺ中定义)的C5-吲哚氮脱保护。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙酸乙酯，丙酮，和二甲基甲酰胺。乙醇是优选的溶剂。适合的过渡金属催化剂包括钯-炭，氢氧化钯-炭，和氧化铂。优选催化剂是氢氧化钯-炭。适合的氢气源包括氢气，甲酸铵，和甲酸。通常在压力为约1-3个大气压下，优选3个大气压时，氢气是优选的。该反应通常在温度约25℃-100℃下进行，优选约40℃。当羟胺半盐酸化物被用于吲哚氮的脱保护时，乙醇为优选的溶剂，并且优选反应温度为约70℃-80℃。
其中R17为-NH2或-NO2的式Ⅹ化合物既可以买到也可以用本领域的已知方法制备。
本身为碱性的式Ⅰ化合物能与各种无机和有机酸形成许多不同的盐，尽管这些盐必须是对动物施用的药学上可接受的盐，但实际上经常需要开始先从反应混合物中分离式Ⅰ化合物的药学上不可接受的盐的形式，然后将后者通过用碱性试剂处理转化为游离碱化合物，接着将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。通过用基本上等当量的所选择无机酸或有机酸在水介质中或在适合的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理本发明的碱性化合物很容易制备碱性化合物的酸加成盐。小心蒸发溶剂，则获得所需固体盐。
用于制备本发明碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为可形成无毒酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐的那些酸，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，酸式硫酸，磷酸或酸式磷酸，乙酸，乳酸，柠檬酸或酸式柠檬酸，酒石酸或酒石酸氢盐，琥珀酸，马来酸，富马酸，葡萄糖酸，糖二酸，苯甲酸，甲磺酸和Pamorate[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的盐。
本身为酸性的式Ⅰ中的那些化合物，如R2含有羧基，能与各种药学上可接受的阳离子形成的碱盐。这些盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。用常规技术均可制备这些盐。用作制备本发明药学上可接受的碱盐试剂的化学碱是那些与上述式Ⅰ的酸性化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括由药学上可接受的阳离子如钠，钾，钙和镁等衍生得到的那些盐。用含有所需药学上可接受阳黄色、软固体状产物。将产物的一部分进行薄层色谱(TLC)分离，薄层分离使用的是20cm×20cm硅胶G板，展开剂为石油醚(沸程60-90℃)∶乙醚∶乙酸＝80∶20∶1，展开后各谱带经扫描定量。结果列于表1。
表1 酯交换产物组成
收集三甘酯谱带，照IUPAC推荐的方法(参考Stunderd methods for the analysis of oils，fats and derivatives，6th ed，Porgamon New York，1979)将其转化为脂肪酸甲酯，作气液色谱(GLC)分析，结果示于表1。
表2 原料菜籽油及酯交换物中，三甘酯的脂肪酸组成
本发明的组合物可用常规方法用一或多种药学上可接受的载体配制。因此，本发明活性化合物可配制成可口服，颊，鼻内，非肠道(例如静脉内，肌肉或皮下)或直肠给药的制剂或适合吸入或吹入给药的制剂形式。
对于口服，药物组合物可以是例如片剂或胶囊的形式，其制备可用药学上可接受的赋形剂通过常规方法进行，赋形剂如粘合剂(例如预先糊化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或硅石);崩解剂(例如土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠);或润湿剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域已知方法包衣。口服液体制剂可以是例如溶液，糖浆或悬浮剂的形式，或者以干产品形式存在，在使用前与水或其它适合的载体再组合。制备这些液体制剂可用药学上可接受的添加剂通过常规方法进行，添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或氢化食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶);非水载体(例如杏仁油，油脂或乙醇);及防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于颊给药组合物，可用常规方法制成片剂或锭剂的形式。
可将本发明活性化合物制成注射用包括常规导管插入技术或输注的，非肠道给药的制剂。注射用制剂可以单位剂量形式存在，例如在安瓶中或在多剂量容器中，并加入防腐剂。这些组合物可以是悬浮剂，溶液或油或水载体中的乳剂，并且可含有如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂制剂。另外，活性成分可以是粉剂形式，并且在使用前与适合的载体，例如灭菌无热源质水再组合。
本发明活性化合物也可制成直肠用组合物如(含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的)栓剂或灌肠剂。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明活性化合物可以常规溶液或悬浮液形式从唧筒喷雾容器中通过病人的挤或压施用，或用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适当的气体，由压力容器或喷雾器中以气雾剂喷雾施用。如果是加压气喷剂，剂量单位可通过计量阀来测定。该压力容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入剂或吹入剂胶囊或丸剂(Cartridges)(例如从明胶制备)可制成含有发明化合物和适当粉剂基质如乳糖或淀粉混合的粒剂形式。
对于口服，非肠道或直肠给药，用于治疗上述疾病(例如偏头痛)的成人，平均施用本发明活性化合物的剂量为每单位剂量0.1-200mg活性成分，例如，可以给药每天1-4次。
对于成年人，优选用于治疗上述疾病(如偏头痛)的气雾剂，平均为每一测定剂量或气雾剂的“一喷”含有20μg-1000μg本发明化合物。气雾剂的全天剂量将在100μg-10mg之间。每天可以给药几次，例如2，3，4，或8次，每次给药例如1，2或3个剂量。
下列非限定性实施例说明了本发明化合物的制备。所用商品试剂没有进一步纯化。熔点未校正。NMR数据以每兆(d)分开报导并且参照样品溶剂中的氘锁峰信号。在室温用钠D线(589nm)测定旋光率，除非另有说明，所有质谱在电撞击(EL，70ev)条件进行的。色谱法为柱色谱法在32-63μm硅胶及氮气压(快速色谱法)的条件下进行。室温指20-25℃。
实施例11-吲哚基-1H-苯并咪唑和1-吲哚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的一般合成将5-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚(2.00mmol)和Pd/C(20%重量比)的绝对乙醇的混合物于氢气氛(3atm)室温下振摇8小时。将所得反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液减压蒸发得到粗品5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚，可直接使用该粗品。另外，将将5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚(2.00mmol)和FeSO4(5.5g，20mmol，10eq)的氢氧化铵/水/乙醇[分别为1∶5∶3，总体积为27ml]的混合物于室温下搅拌24小时，然后将所得反应混合物用硅藻土过滤，经减压蒸发由滤液中除去乙醇。剩余的水溶液混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取，将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到粗品5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚，可直接使用该粗品。
然后，根据反应物的情况，将2-丙醇(10ml)中的5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚和或者二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10ml)，原甲酸三乙酯/甲酸(5ml/5ml)，或者乙氧亚甲基丙二腈(0.49g，4.01mmol，2.0eq)于氮气氛下加热回流1-24小时，当使用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛时，1小时后将反应溶剂转变成甲苯，加入催化量(5mg)的对甲苯磺酸，并根据反应物情况，将反应溶液于氮气氛下加热回流12-24小时。然后将所得反应溶液减压蒸发，用硅胶(约50g)和适宜的溶剂系统将余物进行柱色谱分离，得到适宜的1-吲哚基-1H-苯并咪唑或1-吲哚-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
根据该方法制备下列化合物。
A.5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，在丙醇中用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，将环化反应加热2小时。用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物(83%)13CNMR(CD3OD)δ146.4，142.4，137.3，136.4，128.2，126.6，126.3，125.0，124.1，119.0，116.7，114.9，113.3，112.2，112.1，105.6，70.9，65.6，57.5，54.4，53.6，30.2，29.1，21.4;[α]25＝ 33°(二氯甲烷 c＝1);HRMS C24H25N5O计算值 399.2054，计算值 399.2050.元素分析C24H25N5O·12H2OC，68.45;H，6.56;N，16.63.实测值68.21;H，6.18;N，16.82.
B.5-甲氧羰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-甲氧羰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，在丙醇中用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，将环化反应加热14小时。用38∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(75%)13CNMR(CD3OD)δ167.4，145.5，142.3，137.7，136.3，128.1，126.8，124.9，124.7，124.6，121.2，117.7，114.7，113.0，112.2，110.5，70.6，65.8，57.5，54.4，53.5，51.2，30.1，28.9，21.4;[α]25＝ 33°(二氯甲烷 c＝1);HRMSC25H28N4O3计算值432.2163，实测值 432.2167.
C.1-[3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基吲哚-5-基]-5-氰基-1H-苯并咪唑利用3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚。通过FeSO4·7H2O还原，在丙醇中用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，将环化反应加热2小时。用乙酸乙酯的己烷梯度液(分别为1∶2-1∶1-1∶0)进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(47%)Rf＝0.15于乙酸乙酯/己烷[1∶1]中。
D.5-氰基-1-[3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用3-(N-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚。通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将环化反应加热24小时，用25%己烷的乙醚进行色谱分离，得到白色固体状标题化合物(71%)mp，分解 215.0℃;[α]25＝ 71°(二氯甲烷，C＝1);HRMS C26H27N5O2计算值 441.2167，实测值441.2189.元素分析 C26H27N5O2·0.7C6H14[己烷]0.25H2O;C，71.74;H，7.50;N，13.71.实测值C，72.10;H，7.10;N，13.60.
E.1-[3-(N-环丙甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(N-(环丙甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚。通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，将此环化反应加热2.5小时，用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(32%)Rf＝0.55，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];1HNMR(CDCl3)δ8.44(dd，J＝1.5和4.7Hz，1H)，8.39(br s，NH)，8.33(s，1H)，8.16(dd，J＝1.5和8.1Hz，1H)，7.8(d，J＝1.9Hz 1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.30(dd，J＝4.7和8.0，Hz，1H)，7.12(d，J＝2.1 Hz，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.94(dd，J＝6.1和12.3 Hz，1H)，2.69-2.61(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，1.98(dd，J＝7.2和18.3 Hz，1H)，1.81-1.51(m，6H)，0.99-0.88(m，1H)，0.58-0.43(m，2H)，13CNMR(CDCl3)δ147.6，144.8，144.3，135.7，128.4，128.2，127.0，123.9，118.8，118.6，115.3，114.9，112.0，64.8，59.9，54.9，30.9，30.3，22.2，15.1，10.1.
F.5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，于丙醇中用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，并将此环化反应加热14小时，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到灰白色泡沫状标题化合物(85%)13CNMR(DMSO-6)δ146.9，143.1，137.1，135.6，128.1，126.5，126.3，125.4，124.9，119.8，117.6，114.8，113.1，112.5，112.1，104.4，57.0，40.5，30.8，29.1，21.7;HRMS C22H21N5计算值 355.1799，实测值355.1889;[α]25＝ 111°(二氯甲烷 c＝1).元素分析 C22H21N5计算值 C，74.34;H，5.96;N，19.70.实测值C，74.18;H，5.61;N，19.84.
G.1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-硝基苯氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热12小时，用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(43%)13CNMR(CDCl3)δ143.7，143.2，135.9，134.9，128.5，128.0，124.6，123.5，122.6，120.2，118.6，115.1，114.2，112.4，110.8，66.7，57.5，40.9，31.5，29.9，21.9;HRMS[α]25＝ 59°(二氯甲烷 c＝0.4);FAB HRMS[C21H22N4·H]计算值 331.1952，实测值 331.1906.
H.4-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用5-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基氧基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，利用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热12小时，用12∶1∶0.04[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(29%)13CNMR(CDCl3)δ147.2，144.6，143.3，139.8，135.9，135.4，128.2，126.8，124.2，119.6，118.6，115.2，114.1，112.1，66.5，57.4，40.8，31.5，29.8，23.8，21.8，16.4;[α]25＝ 55°(二氯甲烷，C＝1.2);FAB HRMS[C21H23N5·H]计算值346.2034，实测值 346.2039.
I.1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，将环化反应加热1.5小时，用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物(30%)13CNMR(CDCl3)δ147.7，144.8，144.3，135.8，135.7，128.3，128.2，127.0，124.1，118.8，118.6，115.3，114.4，112.1，66.6，57.5，40.8，31.4，29.7，21.8;[α]25＝ 40°(二氯甲烷，C＝1.8);HRMS C20H21N5计算值 331.1799，实测值331.1786.
J.6-甲氧基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用5-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，将环化反应加热4小时，用12∶1∶0.04[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到棕黄色泡沫状标题化合物(38%)R1＝0.35，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[6∶1∶0.1];13CNMR(CDCl3)δ161.7，144.3，141.2，135.4，130.8，130.4，128.0，127.5，124.1，117.9，114.2，111.9，106.7，66.8，57.5，53.7，40.8，31.4，30.0，21.8;HRMS C20H21N5计算值 361.1905，实测值 361.1881.
K.1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑利用3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-三氟甲基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将此环化反应加热3小时，用18∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到黄色泡沫状标题化合物(49%)13CNMR(CDCl3)δ145.0，143.3，136.8，135.8，128.5，127.7，124.8，124.5，120.3，118.8，118.2，115.3，114.5，112.4，111.1，66.7，57.5，40.8，31.4，29.6，21.9;[α]25＝ 64°(二氯甲烷，c＝1);HRMS C22H21F3N4计算值 398.1720，实测值 398.1643.元素分析 C22H21F3N4·0.1H2O计算值 C，66.02;H，5.34;N，13.99.实测值C，65.97;H，5.27;N，13.61
L.1-[3-(2-N，N-二甲氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(2-N，N-二甲氨基乙基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将此环化反应加热2.5小时，用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物(63%)1H NMR(CDCl3)δ9.97(br s，NH)，8.44(dd，J＝1.4和4.7 Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.14(dd，J＝1.4和8.1 Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.35-7.25(m，3H)，6.98(d，J＝2.0 Hz，1H)，2.95-2.88(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.31(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ147.6，144.8，144.4，135.7，128.2，127.9，126.8，123.8，118.7，118.6，115.0，114.4，112.2，60.0，45.3，23.5;FAB LRMS(m/z，相对强度)306([MH] ，19)，155(67)，135(32)，119(100)，103(44).
M.1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5苯基-1H-苯并咪唑利用3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-苯基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热3小时，用12∶1∶0.04[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到棕黄色泡沫状标题化合物(75%)13C NMR(CDCl3)δ143.8，141.8，136.3，135.7，134.3，128.8，128.3，127.5，126.8，124.2，123.2，122.1，120.7，118.8，118.7，115.2，114.7，112.3，110.8，66.5，57.5，40.9，31.5，29.8，21.9;FAB LRMS(m/z，相对强度)407([MH] ，100)，391(9)，350(7)，336(14)，323(29)，310(7)，298(37);FAB HRMS[C27H26N4·H]计算值 407.2238，实测值 407.2198.
N.6，7-二氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(5，6-二氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热2.5小时，用12∶1∶0.04[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到灰白色泡沫状标题化合物(27%)13C NMR(CDCl3)δ146.4，143.6，136.3，132.5，128.3，127.6，124.7，124.3，121.7，119.3，118.5，116.9，114.6，111.1，66.5，57.5，40.9，31.5，29.9，21.9;LRMS(m/z，相对强度)398(M ，1)，314(4)，216(2)，84(100);HRMS C21H20Cl2N4计算值 398.1068，实测值398.1063.
O.1-[3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将此环化反应加热12小时，用5%甲醇的乙酸乙酯进行色谱分离，随后用二氯甲烷重结晶，得到白色固体状标题化合物(39%)mp.210-218℃;R1＝0.60 5%甲醇乙酸乙酯液;FAB LRMS(m/z，相对强度)418([MH ，94)，362(100)，318(65)，261(38)，235(35).元素分析 C24H27N5O2计算值C，69.04;H，6.52;N，16.77.实测值C，68.72;H，6.90;N，16.59.
P.1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将此环化反应加热24小时，用9∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到白色固体状标题化合物(24%)mp，110.0-112.0℃;13C NMR(CDCl3)δ147.7，144.8，144.3，136.2，135.7，128.3，127.3，126.8，122.4，119.0，118.7，115.6，112.4，62.3，56.2，42.2，34.9，32.1.HRMS C19H19N5计算值317.1643，实测值317.1665.元素分析C19H19N5·0.5C4H8O4[乙酸乙酯]·0.5H2O计算值C，68.08;H，6.53;N，18.90.实测值C，67.93;H，6.51;N，19.17.
Q.1-[3-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热3.5小时，用10%甲醇的二氯甲烷进行色谱分离，得到棕黄色泡沫状标题化合物(17%)Rf＝0.50 5%甲醇的二氯甲烷。
R.5-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热4.5小时，用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到灰白色固体状标题化合物(34%)Rf＝0.35，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];FAB HRMS[C21H21ClN4·H] 计算值 365.1535;实测值365.1535;[α]25＝ 61°(二氯甲烷，C＝0.29)。
S.6-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(5-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热4.5小时，用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到浅黄色固体状标题化合物(28%)R1＝0.35 9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];FAB HRMS;[C21H21ClN4·H] 计算值 365.1535，实测值365.1513;[α]25＝ 57°(二氯甲烷，c＝0.27).
T.7-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(6-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热4.5小时，用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺]进行色谱分离，得到浅黄色固体状标题化合物(28%)Rf＝0.35 9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺];FAB HRMS[C21H21ClN4·H] 计算值 365.1535，实测值365.1504;[α]25＝ 45°(二氯甲烷，C＝1.36)。
U.5-氰基-1-[3-(N-叔-丁氧羰基哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-叔丁氧羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，并将此环化反应加热48小时，用10%乙酸乙酯的二氯甲烷进行色谱分离，得到标题化合物(10%)，为棕色泡沫Rf＝0.2，10%乙酸乙酯的二氯甲烷中;HRMS C26H27N5O2计算值 441.2167，实测值 441.2169。
V.5-氰基-1-[3-(N-叔-丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚，通过FeSO4的甲醇水溶液还原，用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，并将此环化反应加热56小时，用5%丙酮的二氯甲烷进行色谱分离，得到棕色泡沫状标题化合物(10%)Rf＝0.5，5%丙酮的二氯甲烷中;HRMS C26H25N5O2计算值 439.2011，实测值 439.1999。
W.5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡啶烷-3-基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热2小时，用9∶1∶0.5[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺]进行色谱分离，得到浅黄色固体状标题化合物(22%)Rf＝0.35，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺];13C NMR(CDCl3)δ145.7，143.3，137.5，136.5，127.5，126.8，126.7，125.4，123.0，119.9，118.5，115.8，112.7，111.9，105.7，62.8，56.3，42.3，35.0，32.2，FAB LRMS(m/z，相对强度)342(MH ).
X.5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑利用5-(5-氰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热2.5小时，用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺]进行色谱分离，得到浅黄色固体状标题化合物(50%)Rf＝0.2，12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺];13C NMR(CDCl3)δ149.3，147.7，147.0，136.0，134.8，131.9，128.4，125.8，124.4，118.4，117.7，115.3，114.6，112.3，104.1，66.6，57.5，40.8，31.4，29.7，21.9;HRMS C20H21N6计算值 356.1752，实测值 356.1784.[α]25＝ 78°(二氯甲烷，C＝0.48).元素分析 C21H20N6·0.5H2O计算值 C，69.07;H，5.80;N，23.01.实测值 C，69.11;H，5.82;N，22.62.
Y.5-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-甲基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用乙氧基亚甲基丙二腈进行环化反应，并将此环化反应加热24小时，用8∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到棕色泡沫状标题化合物(21%)Rf＝0.3，8∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺];13C NMR(CD3OD)δ143.1，143.0，136.1，132.6，132.4，127.9，127.6，124.9，124.8，118.5，117.8，114.2，112.4，110.1，67.3，56.8，39.4，30.7，28.3，21.0，20.1;LRMS(m/z，相对强度)344(MH ，38)，334(10)，318(100)，289(18);HRMS C22H24N4计算值 344.2003，实测值 344.2030.
实施例2吡咯烷基化的一般方法于室温氮气氛下向搅拌的吡咯烷衍生物(1.00mmol)和三乙胺(0.126g，1.25mmol，1.25eq)或碳酸钠(0.132g，1.25mmol，1.25eq)的无水二氯甲烷，无水乙腈，绝对乙醇，或者异丙醇(10ml)溶液中滴加烷基化试剂(1.25mmol，1.25eq)。根据反应物情况，将所得反应溶液于室温氮气氛下摊拌或者加热回流1-20小时。将所得反应混合物用硅胶(约25g)直接进行柱色谱分离，并用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱，得到适当的烷基化的吡咯烷。
根据此方法可制备下列化合物。
A.3-(N-环丙甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚利用3-(吡咯烷-2R-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，用溴甲基环丙烷作烷基化试剂，碱为三乙胺，反应溶剂为二氯甲烷，并将反应溶液加热回流4小时，色谱分离得到深红色泡沫状标题化合物(34%)13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.4，135.5，134.3，129.4，128.2，123.1，119.3，114.4，114.3，113.0，114.4，65.0，59.9，55.0，30.9，30.3，22.2，10.0;FAB LRMS(m/z，相对强度)392(MH ，33)，374(3)，307(3)，267(7)，220(7)，154(10)，124(100);HRMS C22H25N5计算值 391.2011，实测值 391.1988.
B.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，用溴乙基甲基醚作烷基化试剂，碱为碳酸钠，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，并将反应溶液于120℃加热2小时，色谱分离得到灰白色泡沫状标题化合物(54%)Rf＝0.75二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];LRMS(m/Z，相对强度)。351(MH ，48)，304(10)，210(57)，128(100);HRMS C22H29N3计算值 351.2313，实测值 351.2262.
C.5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用溴甲基甲基醚和碘化钠作烷基化试剂，碱为碳酸钠，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，并将反应溶液于130℃加热2小时，色谱分离得到灰白色泡沫状标题化合物(60%)Rf＝0.60二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];13C NMR(CDCl3)δ145.6，143.3，137.5，135.8，128.6，127.2，126.7，125.6，124.7，119.8，118.6，115.5，114.3，112.5，111.9，105.8，78.8，71.6，64.5，60.0，58.8，56.5，53.5，37.9，29.4;[α]25＝ 61°(甲醇，C＝0.53);FAB HRMS[C25H27N5·H]计算值 430.2245，实测值 430.2222.
D.5-氰基-1-[3-(N-环丙甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用(溴甲基)环丙烷和碘化钠作烷基化试剂，碱为碳酸钠，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，并将反应溶液加热回流2小时，色谱分离得到淡黄色泡沫状标题化合物(59%)Rf＝0.40 二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];13C NMR(CDCl3)δ146.4，142.4，137.2，136.5，127.4，126.9，126.7，126.0，124.1，119.0，118.4，114.7，112.2，109.9，105.6，67.8，58.8，54.1，29.5，26.7，21.3，6.7;[α]25＝-29°(二氯甲烷，C＝0.5);FAB LRMS(m/Z，相对强度)396(MH ，100)，309(21)，273(9);FAB HRMS[C25H25N5·H]计算值 396.2191，实测值 396.2191.
实施例3将N-苄氧羰基吡咯烷转化为NH-吡咯烷的一般方法室温氢气氛(3atm)下将N-苄氧羰基吡咯烷(10.0mmol)和20%氢氧化钯/炭(1.00g)于绝对乙醇(50ml)中的混合物振摇，时间依反应物而定。将所得反应混合物经用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。残余物直接用作适当的NH-吡咯烷，或者残余物用硅胶(约100g)进行柱色谱分离并用适当的溶剂系统洗脱，得到所需的NH-吡咯烷根据此方法可制备下列化合物A.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，反应时间为18小时，减压蒸发滤液，得到淡黄色泡沫状标题化合物(100%)Rf＝0.35二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];13C NMR(CDCl3)δ135.8，130.6，129.4，128.5，127.8，127.0，124.6，122.0，118.1，112.7，111.9，105.2，59.8，45.7，31.5，30.6，24.9，13.3.
B.5-氰基-1-[3-(4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用1-[3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-氰基-1H-苯并咪唑，反应时间为24小时，柱色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[12∶1∶0.04]洗脱，得到淡黄色非晶形固体状标题化合物(44%)Rf＝0.35二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];13C NMR(CDCl3)δ145.3，143.3，137.5，136.1，128.3，127.0，126.7，125.4，125.0，119.8，118.4，115.3，114.1，112.6，111.9，105.7，82.1，59.1，56.5，52.4，38.7，31.6;HRMS[C22H21N5·H]计算值372.1827，实测值 372.1825.
实施例4将N-叔丁氧羰基胺转化为NH-胺的一般方法于0℃向搅拌下的N-叔丁氧羰基胺(2.00mmol)的适当无水溶剂(10ml)的溶液中滴加氯化氢的二噁烷溶液(4.0M，2ml，8.0mmol，4eq)。然后将所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌2小时，过滤沉淀的固体，得到适当的NH-胺的盐酸盐。
根据此方法可制备下列化合物A.5-氰基-1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用二氯甲烷作溶剂，过滤得到白色固体状标题化合物(83%)mp，分解185℃;LRMS(m/z，相对强度)341(M ，4)，339(60)，272(73)，70(100);HRMS C21H19N5计算值 341.1643，实测值 341.1649.
B.1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用1-[3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，用二氯甲烷作溶剂，过滤得到黄色固体状标题化合物(100%)mp 260-268℃起泡;13C NMR(CD3OD)δ149.7，145.6，144.0，138.5，127.7，126.0，125.8，125.5，124.6，123.9，120.6，119.7，117.4，113.7，45.7，32.6，30.7;FAB LRMS(m/z，相对强度)318(M ，22)，277(12)，261(4)，235(5)，185(100).
C.5-氰基-1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用二氯甲烷作溶剂，过滤得到黄色固体状标题化合物(64%)IR(KBr)2229cm-1;13C NMR(CD3OD)δ137.4，129.6，126.6，124.7，123.6，120.6，119.2，117.5，116.4，114.8，112.8，109.9，44.6，31.3，29.4.元素分析 C21H19N5·3HCl·1.25H2O计算值 C，53.29;H，5.22;N，14.80，实测值 C，53.63;H，5.34;N，14.68.
D.5-氰基-1-[3-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用二氯甲烷作溶剂，过滤得到黄色固体状标题化合物(75%)mp，于240℃分解;IR
(KBr)2228cm-1;13C NMR(CD3OD)δ144.4，137.9，133.6，131.1，129.9，126.0，125.3，125.2，120.1，118.4，118.3，117.5，117.3，116.1，114.8，113.2，112.9，110.4，66.7，42.0，40.9.元素分析 C21H17N5·1.1 C4H8O2[二噁烷]·1.1 HCl计算值 C，64.03;H，5.69;N，14.70.实测值 C，64.20;H，5.54;N，14.47.
实施例55-羟甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑向搅拌下的氢化铝锂(0.081g，2.13mmol，3eq)的无水四氢呋喃(6ml)的混合物中加入5-甲氧羰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(0.31g，0.72mmol)的无水四氢呋喃(4ml)溶液。将所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌1小时，然后小心地加入十二烷基硫酸钠(5g)，随后加入水(0.1ml)和乙酸乙酯(10ml)。所得混合物于室温搅拌1小时，将混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发，得到淡棕色泡沫状标题化合物(0.19g，65%)Rf＝0.40 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[18∶1∶1];13C NMR(CD3OD)δ143.6，142.8，136.4，136.1，133.8，128.1，127.3，124.7，123.0，117.7，117.4，114.5，113.1，112.1，110.4，70.8，65.6，64.1，57.5，54.4，53.5，30.2，29.1，21.4;HRMS C24H28N4O2计算值 404.2214，实测值404.2121.
实施例61-[3-(2-氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向搅拌下的氢化铝锂(0.22g，.80mmol，5eq)的无水四氢呋喃(10ml)的混合物中分批迅速加入固体状5-[3-(2-硝基乙基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(0.35g，1.14mmol)。将所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌12小时，然后向反应混合物中小心地加入十二烷基硫酸钠(10g)，随后加入水(0.5ml)和乙酸乙酯(25ml)。将所得混合物于室温氮气氛下剧烈搅拌1小时，将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发，用硅胶(约30g)将残余物进行柱色谱分离，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺/氢氧化铵[8∶1∶1∶0.1]洗脱，得到无色透明状标题化合物 Rf＝0.10 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺/氢氧化铵[8∶1∶1∶0.1]。将此油状物溶于二氯甲烷/甲醇[分别为4ml/0.5ml]，并向此溶液中加入马来酸(0.050g，0.43mmol)。将所得固体过滤，得到标题化物的马来酸盐(0.085g)mp，195.0-196.0℃起泡;1HNMR(DMSO-d6)δ11.3(br s，NH)，8.81(s，1H)，8.42(dd，J＝1.4和4.7 Hz，1H)，8.22(dd，J＝1.4和8.0 Hz，1H)，7.97(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.78(br s，2H)，7.61-7.52(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，6.04(s，2H)，3.37(br s，2H)，3.16-3.01(m，4H);元素分析 C18H15N5C4H4O4[马来酸]·0.1H2O;计算值 C，60.78;H，4.89;N，17.72.实测值C，60.58;H，4.53;N，17.50.
实施例71-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将1-[3-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑[4，5-b]吡啶(0.090g，0.18mmol)和锌粉(0.45g)于四氢呋喃(2ml)和KH2PO4水溶液(1.0M，1ml)中的混合物于室温下搅拌12小时。然后向反应混合物中加入碳酸钠(0.35g)将反应混合物用硅藻上过滤并用大量乙醇洗涤。将合并的滤液减压蒸发，将残余物用硅胶(约1g)进行柱色谱分离并用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[6∶1∶0.1]洗脱，得到非晶形白色固体状标题化合物(0.022g，40%)1H NMR(CDCl3)δ9.20(br s，NH)，8.44(dd，J＝1.4和4.8 Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.15(dd，J＝1.4和8.1 Hz，1H)，7.80(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.9和8.6 Hz，1H)，7.29(dd，J＝4.8和8.1 Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.06-2.80(m，4H)，2.48(br s，NH)，1.95-1.64(m，3H)，1.49-1.40(m，1H);LRMS(m/z，相对强度)317(M ，1)，315(25)，248(100)，129(39)，70(80);HRMS C19H19N5计算值317.1643，实测值317.1659.
实施例85-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚的一般合成将5-氨基-1H-吲哚(2.00mmol)，2-硝基卤代芳烃(3.00mmol，1.5eq)和碱(如果需要，3.00mmol)的适宜无水溶剂(10ml)溶液依据反应物情况于氮气氛下加热回流1-18小时，或者依反应物情况于室温搅拌1小时，将反应减压蒸发，将残余物用硅胶(约50g)进行柱色谱分离并用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0.1]或另一个适宜的溶剂系统洗脱，得到5-芳基-1H-吲哚衍生物。在有些情况下，可将由色谱法获得的固体重结晶，得到适宜的5-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚的分析纯样品。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苄腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流2小时。用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[18∶1∶1]的柱色谱法分离，得到红色泡沫状标题化合物(74%)Rf＝0.55 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[18∶1∶1];13C NMR(CD3OD)δ148.8，138.0，137.1，132.9，132.7，129.8，129.6，125.6，121.0，119.1，118.3，117.6，114.2，113.6，99.4，72.2，67.2，59.0，55.9，55.0，31.6，30.5，22.9.元素分析C23H25N5O3·0.5H2O计算值C，64.47;H，6.11;N，16.34，实测值C，64.33;H，5.94;N，16.19.
B.5-(4-甲氧羰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流2小时。用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[34∶1∶1]的柱色谱法分离，得到红色泡沫状标题化合物(88%)Rf＝0.60 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[18∶1∶1];13C NMR(CD3OD)δ165.5，147.7，135.5，134.9，131.1，128.6，128.5，128.3，124.1，119.7，117.3，116.0，115.6，112.7，112.1，70.7，65.8，57.5，54.4，53.6，51.2，30.2，29.1，21.4;HRMS C24H27N4O5计算值 452.2061，实测值452.1965.元素分析 C24H27N4O5;计算值C，63.08;H，6.29;N，12.26.实测值C，63.12;H，6.38;N，12.16.
C.3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-苄基羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苯腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流3.5小时。用乙酸乙酯/己烷[1∶3]的柱色谱分离，得到红色泡沫状标题化合物(70%)Rf＝0.45乙酸乙酯/己烷[1∶1];
D.3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苄腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流3小时。用二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺[18∶1∶0.1]的柱色谱分离，得到红色泡沫状标题化合物(82%)mp，分解60℃;IR(KBr)2226，1688，1681，1671，1621 cm-1;LRMS(m/z，相对强度)461(M ，23)，431(27)，388(13)，291(50)，244(43)，170(53)，114(75)，70(100);HRMS C25H27N6O4计算值 461.2065，实测值 461.2071.
E.(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(吡咯烷-2-基甲基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用乙酸钠作碱，乙酸作溶剂，将反应加热回流(116℃)2小时，用柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(23%)
1H NMR(CDCl3)δ10.05(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.49(dd，J＝1.8和8.3Hz，1H)，8.39(1.8和4.5 Hz，1H)，7.70(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，6.98(s，1H)，6.73(dd，J＝4.5和8.3 Hz，1H)，3.46-3.34(m，1H)，3.10-2.97(m，1H)，2.97-2.78(m，3H)，1.99-1.64(m，3H)，1.56-1.42(m，1H);13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，134.5，129.2，128.1，127.8，123.8，119.4，114.3，113.0，111.6，59.5，45.7，31.3，30.6，24.7;FAB LRMS(m/z，相对强度)338(6，[MH ])，309(12)，155(49)，135(38)，119(100).元素分析 C18H19N5O2·0.67C2H4O2[乙酸]计算值 61.53;H，5.79;N，18.56.实测值C，61.57;H，5.74;N，18.82.
F.5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苄腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流4小时，用柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(80%)mp，170.0-171.0℃;13C NMR(CDCl3)δ147.3，137.1，135.4，132.0，131.4，128.6，128.0，125.3，120.6，117.9，117.1，116.3，113.1，111.9，99.1，68.1，57.3，40.6，31.2，28.1，21.9.元素分析C21H21N5O2·0.05CH2Cl2.计算值 C，66.59;H，5.60;N，18.44.实测值C，66.56;H，5.26;N，18.42.
G.3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和邻硝基氟苯，用三乙胺作碱，邻硝基氟苯作溶剂，将反应加热回流24小时，用柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(48%)1H NMR(CDCl3)δ9.62(br s，NH)，8.77(br s，NH)，8.19(dd，J＝8.7和1.5 Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6 Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.09-7.00(m，3H)，6.69-6.64(m，1H)，3.20-3.12(m，2H)，2.63(dd，J＝14.0和9.5 Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.45(m，3H)，2.25(dd，J＝17.1和9.2 Hz，1H)，1.91-1.54(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ145.4，135.7，134.8，132.1，130.1，128.6，126.5，123.6，120.7，116.4，116.4，116.1，114.1，112.2，66.7，57.5，40.8，31.5，29.8，21.9;FAB HRMS[C20H22N4O2·H]计算值351.1823，实测值351.1797.
H.5-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流24小时，用柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(34%)1H NMR(CDCl3)δ9.26(br s，NH)，8.79(br s，NH)，8.10(d，J＝4.8 Hz，1H)，7.64(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5和1.9 Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2 Hz，1H)，6.56(d，J＝4.8 Hz，1H)，3.25-3.16(m，2H)，2.67(dd，J＝13.2和9.4 Hz，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30(dd，J＝17.7和9.4 Hz，1H)，1.90-1.60(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ152.2，151.5，146.6，134.3，131.0，130.0，127.9，123.4，119.4，117.1，114.0，113.3，111.6，67.0，57.4，40.7，31.4，29.5，21.8，21.7;FAB HRMS[C20H23N5O2·H]计算值366.1932，实测值366.1957.
I.(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡咯烷-2-基氨基)-1H-吲哚利用(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，乙腈作溶剂，将反应加热回流3.5小时。用柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(81%)1H NMR(CDCl3)δ10.11(br s，1H)，8.52(dd，J＝1.8和8.4 Hz，1H)，8.43(1.8和4.5 Hz，1H)，8.33(br s，1H)，7.77(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.0和8.6 Hz，1H)，7.03(d，J＝2.1 Hz，1H)，6.74(dd，J＝4.4和8.4 Hz，1H)，3.21-3.12(m，2H)，2.68-2.2.58(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，2.47(s，3H)，2.28-2.18(m，1H)，1.89-1.73(m，2H)，1.73-1.54(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，134.3，129.5，128.2，128.1，123.1，119.4，114.3，113.0，111.4，66.7，57.5，40.8，31.5，29.9，21.9.元素分析C19H21N5O2·1/3H2O;计算值 C，63.85;H，6.11;N，19.59.实测值C，63.86;H，5.86;N，19.31.
J.5-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，结对乙醇作溶剂，将反应加热回流5.5小时。用柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(54%)
1H NMR(CDCl3)δ8.80(br s，NH)，8.37(d，J＝9.1 Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.03(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.14(d，J＝9.1 Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.19-3.11(m，2H)，2.61(dd，J＝13.8和9.5 Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.45(s，3H)，2.24(dd，J＝17.1和9.3 Hz，1H)，1.91-1.54(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ166.9，151.3，138.2，134.0，129.6，127.8，123.3，122.0，118.6，114.1，113.3，111.1，102.0，66.5，57.5，54.7，40.8，31.6，29.9，21.9;HRMS C20H23N5O3计算值381.1803，实测值381.1799.
K.3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(4-三氟甲基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基三氟甲苯，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流4.5小时。用柱色谱法分离得到红色泡沫状标题化合物(38%)R1＝0.30 9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];13C NMR(CDCl3)δ147.0，139.7，135.1，131.6，131.0，129.2，128.5，124.7，124.2，120.7，118.6，116.8，116.6，113.6，112.6，67.1，57.4，40.8，31.3，29.2，21.9.FAB LRMS 419[MH ].元素分析 C21H21F3N4O2·0.6 CH2Cl2.计算值C，55.27;H，4.77;N，11.94，实测值C，55.44;H，4.58;N，11.52.
L.3-(2-二甲氨基乙基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(2-二甲氨基乙基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，对二噁烷作溶剂，将反应加热回流(101℃)3小时。用柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(67%)
1H NMR(CDCl3)δ8.66(br s，1H)，8.51(dd，J＝8.3和1.8 Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.4和1.8 Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.97(d，J＝2.1 Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.3和4.4 Hz，1H)，2.97-2.91(m，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.36(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，134.5，129.4，128.2，127.9，122.8，119.3，114.4，114.3，113.0，111.5，60.3，45.4，23.7.元素分析 C17H19N5O2·1/3H2O计算值 C，61.62;H，5.98;N，21.13.实测值C，61.58;H，5.65;N，20.80.
M.3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(4-苯基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和4-溴-3-硝基联苯，用三乙胺作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，将反应于110℃加热12小时。用柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(24%)1H NMR(CDCl3)δ9.63(br s，NH)，8.97(br s，NH)，8.42(d，J＝2.2 Hz，1H)，7.56-7.25(m，9H)，7.08(d，J＝9.0 Hz，2H)，3.50-3.32(m，2H)，2.95-2.79(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.53(s，3H)，2.05-1.71(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ144.4，138.8，134.9，134.5，132.4，131.1，130.2，129.7，129.0，127.3，126.2，124.7，124.1，120.8，116.7，115.9，112.7，112.0，67.9，57.4，40.6，31.2，28.6，21.9;FAB HRMS calculated for[C26H26N4O2·H]计算值427.2136，实测值427.2099.
N.5-(5，6-二氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和1，2，3-三氯硝基苯，用碳酸钠作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，反应于125℃加热3小时。用柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(60%)Rf＝0.4，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];1H NMR(CDCl3)δ8.59(br s，NH)，8.36(br s，NH)，7.96(d，J＝9.1 Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.07(d，J＝9.1 Hz，1H)，6.99(d，J＝1.9 Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.6和2.1 Hz，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.54(dd，J＝13.8和9.6 Hz，1H)，2.46-2.33(m，1H)，2.40(s，3H)，2.22(dd，J＝174和9.3 Hz，1H)，1.84-1.48(m，4H);FAB HRMS[C20H20Cl2N4O2·H]计算值419.1044，实测值419.1046.
O.3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，二噁烷作溶剂，将反应加热回流(101℃)5小时，用乙酸乙酯[30-40%]的己烷的柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(70%)1H NMR(CDCl3)δ155.8，155.0，151.6，135.5，134.6，129.4，126.9，121.3，120.8，119.8，114.8，113.1，111.5，79.4，44.5，33.6，32.8，28.5.元素分析 C23H27N5O4·1/4C4H8O2[乙酸乙酯]计算值C，62.73;H，6.36;N，15.24.实测值C，62.51;H，6.08;N，15.21.
P.(R，S)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚利用(R，S)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用乙酸钠作碱，乙酸作溶剂，将反应加热回流4小时，用柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(44%)mp，55.0-57.0℃;13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，135.0，129.0，128.1，127.1，121.7，119.3，119.2，114.7，113.0，111.6，62.8，56.2，42.4，35.1，32.1;FAB LRMS(m/z，相对强度)306(MH ，100)，155(38).元素分析 C19H19N5O2·0.5C4H4O2[乙酸乙酯]计算值 C，62.98;H，6.08;N，18.36.实测值 C，62.71;H，5.80;N，18.51.
Q.5-(3-硝基吡啶-2-基)-1H-吲哚利用5-氨基吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应于室温搅拌4天，过滤所得反应混合物，得到桔黄色固体状标题化合物(69%)mp，162.0-163.5℃;13C NMR(CDCl3)δ155.6，150.5，135.5，133.5，129.7，127.9，127.6，125.9，118.5，115.0，113.4，111.2，101.2;元素分析C13H10N4O2;计算值C，61.41;H，3.96;N，22.04.实测值C，61.22;H，3.80;N，22.08.
R.5-(4-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2，5-二氯硝基苯，用碳酸钠作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，将反应于110℃加热5小时。用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]的柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(35%)∶Rf＝0.5，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];1H NMR(CDCl3)δ9.58(s，1H)，8.21(d，J＝2.5 Hz，1H)，8.14(br s，1H)，7.46(d，J＝约2 Hz)，7.40(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.5和9.3 Hz，1H)，7.11(d，J＝约2 Hz)，7.05(dd，J＝2.0和8.5 Hz，1H)，6.98(d，J＝9.3 Hz，1H)，3.18-3.08(m，2H)，2.57(dd，J＝9.5和14.2 Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，2.44(s，3H)，1.85-1.50(m，4H).
S.5-(5-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2，4-二氯硝基苯，用碳酸钠作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，将反应于110℃加热5小时。用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(51%)Rf＝0.5，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];FAB HRMS[C20H21N4ClO2·H]计算值 385，1434，实测值 385.1451。
T.5-(6-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2，3-二氯硝基苯，用碳酸钠作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，将反应于110℃加热5小时。用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(62%)Rf＝0.5，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];1HNMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.21(brs，1H)，7.99(dd，J＝1.5和8.5 Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.6和7.8 Hz，1H)，7.25(b，J＝8.5 Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8 Hz，1H)，7.05(d，J＝2.1 Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.8和8.4 Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.1和8.6 Hz，1H)，3.22-3.10(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.41(s，3H)，2.29(dd，J＝17.2和9.4 Hz，1H)，1.90-1.55(m，4H).
U.5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苄腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流2小时。用1%甲醇的二氯甲烷经柱色谱法分离得到红色泡沫状标题化合物(40%)mp，分解85℃;Rf＝0.35，1%甲醇的二氯甲烷;HRMS C25H25N5O4计算值459.1909，实测值 459.1853。
V.5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苯腈，用乙酸钠作碱，乙酸作溶剂，将反应加热回流5小时。经柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(16%)Rf＝0.35，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];13C NMR(CDCl3)δ147.4，137.0，135.8，132.1，131.4，128.2，127.8，122.2，120.4，120.3，118.2，117.2，117.1，112.7，98.9，62.7，56.3，42.4，35.0，32.3;HRMS C20H19N5O2计算值361.1541，实测值361.1500.
W.5-(5-氰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2-氯-5-氰基-3-硝基吡啶，用三乙胺钠作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流2小时。用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]经柱色谱法分离得到红色泡沫状标题化合物(53%)Rf＝0.2，20% 甲醇/二氯甲烷13C NMR(CD3OD)δ158.3，140.3，136.5，130.0，128.4，125.9，122.2，120.4，115.2，112.8，111.1，98.4，70.1，57.9，40.4，31.3，28.2，22.4;HRMS C20H20N6O2计算值 376.1650，实测值 376.1653.
X.5-(4-甲基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基甲苯，没有使用碱，用4-溴-3-硝基甲苯作溶剂，将反应于150℃加热18小时。用18∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]经柱色谱法分离得到红色泡沫状标题化合物(63%)Rf＝0.6 18∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];13C NMR(CD3OD)δ144.8，138.2，136.6，132.9，131.3，129.6，127.2，126.3，125.1，121.2，117.3，116.8，113.8，113.3，68.4，58.3，41.0，32.3，30.2，22.4，20.0.元素分析C21H24N4O2·0.5H2O计算值 C，67.54;H，6.75;N，15.00，实测值C，67.58;H，6.90;N，14.66.
实施例9将5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚转化为5-氨基-1H-吲哚的一般方法根据反应物的情况将5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚(10.00mmol)，羟胺盐酸化物(6.95g，100mmol，10eg)和三乙胺(6.97ml，50.0mmol，5eg)的2＝丙醇(35ml)和水(5ml)的混合物于氮气氛下加热回流一段时间，将所得反应混合物冷却加入固体氢氧化钠(4.00g，100mmol，10eg)，所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发。残余物用硅胶(约100g)进行柱色谱分离并用适宜的溶剂系统洗脱，得到适宜的5-氨基-1H-吲哚。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，反应回流时间为4.5小时。用柱色谱分离，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到棕色泡沫状标题化合物(71%)Rf＝0.70，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[8∶1∶1];13CNMR(CD3OD)δ146.0，138.0，132.0，128.2，122.7，112.8，111.2，104.4，70.9，65.9，57.6，54.6，53.7，30.2，29.4，21.4;FAB HRMS[C16H22N3O·H]计算值 237.1861，实测值 273.1838.元素分析C16H22N3O·0.9H2O计算值C，66.59;H，8.31;N，14.56.实测值C，66.59;H，8.15;N，14.34.
B.5-氨基-3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，反应回流时间为4小时。用柱色谱分离，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到透明淡棕色油状标题化合物(92%)Rf＝0.80，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[6∶1∶0.1]。
C.5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚，反应回流时间为12小时。用乙酸乙酯/己烷[1∶1]经色谱法分离得到淡棕色泡沫状标题化合物(78%)mp，分解50℃;Rf＝0.30，乙酸乙酯/己烷[1∶1];IR(KBr)1673，1405 cm-1;HRMS C18H25N3O2计算值315.1914，实测值 315.1914。
D.5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，反应回流时间为4.5小时。用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[8∶1∶1]经色谱法分离得到棕色泡沫状标题化合物(83%)Rf＝0.4，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[8∶1∶1];mp，43-47℃;13CNMR(CDCl3)δ138.9，131.2，128.5，122.7，112.8，112.7，104.0，66.7，57.5，40.7，31.5，29.8，21.8;HRMS C14H19N3计算值 229.1581，实测值 229.1560.
实施例10将3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚转化为3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法于0℃向搅拌下的氢化铝锂(1.71g，45.1mmol，4.5eg)的无水四氢呋喃(40ml)的混合物中滴加3-(N苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚(10.0mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，将所得反应混合物于氮气氛下加热回流6小时。将反应混合物冷却，十分小心地分批加入十二烷基硫酸钠(50g)，随后加入水(1ml)和乙酸乙酯(100ml)。将所得混合物于室温氮气氛下搅拌24小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。将残余物用硅胶(约100g)进行柱色谱分离，用适宜的溶剂系统洗脱，得到所需的3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-1H-吲哚，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[8∶1∶1]洗脱经色谱分离得到白色泡沫状标题化合物(92%)mp，52-58℃;13CNMR(CD3OD)δ137.2，131.7，129.9，129.1，125.2，122.6，119.0，114.0，112.6，105.9，68.5，58.3，41.0，32.4，30.2，22.4，13.2;[α]25＝ 81°(二氯甲烷，c＝1).元素分析 C20H25N3·0.5H2O计算值C，75.92;H，8.28;N，13.27.实测值C，75.88;H，8.43;N，13.24.
B.(R)-5-二苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-5-二苄氨基-1H-吲哚，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱经色谱分离得到淡绿色泡沫状标题化合物(89%)1HNMR(CDCl3)δ7.82(brs，NH)，7.35-7.19(m，10H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.3和8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，4.65(s，4H)，3.25-3.02(m，2H)，2.52(dd，J＝9.5和13.9Hz，1H)，2.39-2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，1.85-1.40(m，4H);13CNMR(CDCl3)δ143.2，139.7，130.5，128.5，128.2，127.3，126.8，122.9，112.5，112.2，111.8，103.4，67.0，57.4，56.4，40.6，31.4，29.7，21.9;HRMS C28H31N3计算值 409.2520，实测值 409.2475.
实施例11将3-(吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚转化为3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法氮气氛下向搅拌下的硼氢化铝锂(0.33g，15.2mmol，3.0eg)的无水四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加3-(吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚(10mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液，氮气氛下根据反应物情况将所得反应溶液加热回流一段时间，然后将反应混合物冷却，小心地加入十二烷基硫酸钠(约25g)，随后加入水(1ml)和乙酸乙酯(50ml)。于室温氮气氛将所得反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。将残余物用硅胶(约200g)进行柱色谱分离，用适宜的溶剂系统洗脱，得到适宜的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-1H-吲哚，反应回流时间为1.5小时。用乙酸乙酯/甲醇/己烷[1∶3]洗脱经色谱法分离得到标题化合物(59%)为无色油/泡沫Rf＝0.45，乙醚IR(KBr)3340-3300，1686，1680，1451，1415cm-1;FAB LRMS(m/z，相对强度)428(M ，100)，294(14)，224(32);FAB HRMS[C27H29N3O2·H]计算值 428.2340，实测值 428.2303.元素分析C27H29N3O2·0.75H2O计算值C，73.53;H，6.97;N，9.53.实测值C，73.49;H，6.71;N，9.17.
B.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用3-(N-苄氧羰基-4-甲氧基吡咯烷-2R-基羰基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-1H-吲哚，反应回流时间为12小时。用3%二氯甲烷的己烷洗脱经色谱法分离得到无色透明油状标题化合物(57%)，将其静置结晶Rf＝0.80，甲醇/乙酸乙酯[1∶9];FAB LRMS(m/z，相对强度)458(MH ，100)，367(7)，350(5)，324(17)，239(10);FAB HRMS[C28H31N3O3·H]计算值 458.2446，实测值458.2468.
C.3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-二苄氨基-1H-吲哚利用3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-5-二苄氨基-1H-吲哚，反应回流时间为4小时。用乙酸乙酯/己烷[1∶3]洗脱经色谱法分离得到白色泡沫状标题化合物(70%)FAB LRMS(m/z，相对强度)530(MH ，87)，529(MH ，100)，439(10)，409(10)，325(32)，235(20).
实施例12生成3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的一般方法向搅拌下含有痕量N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)的N-苄氧羰基脯氨酸(10mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入草酰氯(1.31ml，15.02mmol，1.5eq)。所得泡沫的反应溶液于室温氮气氛下搅拌3小时，然后将反应溶液减压蒸发，加入无水己烷(50ml)，再次将所得溶液减压蒸发，得到N-苄氧羰基脯氨酸酰氯，将其溶于无水苯(25ml)中。
同时，将乙基溴化镁溶液(3.0M乙醚液，6.8ml，20.4mmol，2.0eq)于0℃氮气氛下滴加到搅拌的3-未取代的-1H-吲哚(20.00mol，2.0eq)苯(50ml)溶液中，将所得溶液在0℃氮气氛下搅拌15分钟，然后在剧烈搅拌下滴加上述N-苄氧羰基脯氨酸酰氯的苯溶液，将所得反应混合物于0℃氮气氛下剧烈搅拌1小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液(75ml)，此水溶液混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余的泡沫用乙酸乙酯的乙醚混合液(总体积为25ml)结晶，得到适宜的3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-1H-吲哚利用(R)-N-苄氧羰基脯氨酸和5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚，萃取液残余物用乙醚结晶，得到灰白色固体状标题化合物(75%)mp，155.0-157.0℃起泡;[α]25＝ 101°(二氯甲烷，c＝1).元素分析C27H27N3O3计算值 C，73.45;H，6.16;N，9.52.实测值C，73.41;H，6.02;N，9.52.
B.3-(N-苄氧羰基-4-甲氧基吡咯烷-2R-基羰基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-1H-吲哚利用(R)-顺-N-苄氧羰基脯氨酸[Krapcho等人，J.Med.Chem，1148(1988)]和5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚，萃取液残余物用乙醚结晶，得到灰白色固体状标题化合物(54%)Rf＝0.4，乙酸乙酯/己烷[2∶1];[α]25＝ 89°、(二氯甲烷，c＝1);FAB HRMS[C28H29N3O4·H]计算值 472.2238，实测值 472.2281.元素分析C28H29H3O4计算值C，71.32;H，6.20;N，8.91.实测值C，71.56;H，6.28;N，8.92.
C.3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-5-二苄氨基-1H-吲哚利用(R)-N-苄氧羰基脯氨酸和5-二苄氨基-1H-吲哚，萃取液残余物用乙醚结晶，得到白色固体状标题化合物(24%)mp，176.0-177.0℃;LRMS(m/z，相对强度)543(100，M )，453(10)，407(7)，339(40)，307(10)，247(10)，154(38);[α]25＝ 112°(THF，c＝1);元素分析 C35H33N3O3计算值 C，77.32;H，6.12;N，7.73.实测值C，77.35;H，6.30;N，7.66.
实施例13(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚将(R)-5-二苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(1.08g，2.64mmol)和20%氢氧化钯/炭(0.6g)的绝对乙醇(25ml)的混合物于40℃氢气氛(3atm)下振摇4小时，所得混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发，得到白色泡沫状标题化合物(0.60g，2.62mmol，99%)1HNMR(DMSO-d6)δ10.65(brs，NH)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，3.63-2.83(m，7H)，2.78(s，3H)，2.05-1.67(m，4H);[α]25＝ 9°(MeOH，c＝1.0);HRMS C14H19N3计算值 229.1575;实测值229.1593.
实施例145-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚用迪安-斯达克榻分水器将5-氨基吲哚(1.32g，10.0mmol)，丙酮基丙酮(4.0ml，34mmol，3.4eq)和甲苯(25ml)的混合物于氮气氛下加热回流24小时。将反应冷却，倒入硅胶(约200g)过滤器上随后用10%乙醚己烷液洗脱，得到灰白色结晶固体状标题化合物(1.52g，72%)Rf＝0.75，乙醚13CNMR(CDCl3)δ135.0，131.4，129.5，128.1，125.6，122.4，120.3，111.3，105.0，103.0，13.2.元素分析 C14H14N2;计算值 C，79.97;H，6.71;N，13.32.实测值C，79.72;H，6.75;N，13.13.
实施例155-二苄氨基-1H-吲哚于室温氮气氛下向搅拌下的5-氨基吲哚(3.00g，22.7mmol)和三乙胺(10.5ml，74.9mmol，3.3eq)的乙腈(30ml)的混合物中滴加苄基溴(8.2ml，68.9mmol，3.0eq)。所得反应混合均于氮气氛下加热回流3小时。将所得反应混合物过滤，减压蒸发滤液。将残余物用硅胶(约200g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷[1∶9-1∶1]洗脱，得到白色固体状标题化合物mp，124.0-126.0℃;13CNMR(丙酮-d6)δ144.3，140.8，131.8，129.9，129.2，128.3，127.5，125.7，113.5，112.4，106.4，101.9，57.0;TLC[15%乙酸乙酯己烷液]Rf＝0.3.
实施例165-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚将5-苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(7.80g，25.5mmol)，甲酸铵(16.10g，255mmol，10eq)和10% Pd/炭(0.78g)的绝对乙醇(250ml)的混合物于氮气氛下加热回流1小时。将反应过滤，减压蒸发滤液。残余的油状物用硅胶(约200g)进行柱色谱分离，用0.3%三乙胺的甲醇洗脱，得到淡黄色油状标题化合物(0.90g，16%)1HNMR(CD3OD)δ7.13(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.94(brs，H)，6.65(dd，J＝2.0和8.5 Hz，1H)，4.91(s，2-NH)，3.66-3.50(m，1H)，3.17-3.08(brt，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.67-2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.37-2.24(m，1H)，2.08-1.93(m，1H);FAB LRMS(m/z，相对强度)216 MH ，100).
实施例175-苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚于0℃向搅拌下的N-甲基-3-(5-苯基羰基氨基吲哚-3-基)琥珀酰胺(18.31g，52.71mmol)的无水四氢呋喃(270ml)溶液中在45分钟内分批加入固体氢化铝锂(20.01g，527mmol，10eq)。室温氮气氛下将所得反应混合物搅拌24小时，向反应混合物中小心地加入十二烷基硫酸钠(50g)，然后加入水(5ml)和乙酸乙酯(100ml)。所得混合物于室温搅拌1小时，将反应混合物过滤，减压蒸发滤液。残余的油用硅胶(约500g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺[9∶0∶1至8∶1∶1]洗脱，得到淡黄色油状标题化合物(7.90g，49%)13C NMR(丙酮-d6)δ142.9，142.1，132.3，129.3，128.6，127.5，121.9，118.6，112.8，112.5，102.0，63.6，57.1，49.9，42.8，36.5，33.0;FAB LRMS(m/z，相对强度)306(MH ，100)，263(4)，248(4)，223(8).
实施例18N-甲基-3-(5-苯基羰基氨基吲哚-3-基)琥珀酰胺将5-苯基羰氨基-1H-吲哚(2.50g，10.58mmol)[Chem.Abstracts，10991g(1954)]和N-甲基马来酰亚胺(2.94g，26.46mmol 2.5eq)的冰醋酸(75ml)溶液于氮气氛下加热回流24小时。将所得反应溶液减压蒸发，将残余的油溶于乙酸乙酯(50ml)。此溶液用饱和碳酸氢钠溶液(2×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余的油用硅胶(约100g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷[1∶3-1∶1]洗脱，得到白色固体状标题化合物(106g，29%)mp，226.5-227.5℃;FAB LRMS(m/z，相对强度)348(MH ，100)，332(2)，275(4)，263(5).元素分析 C20H17N3O3·1/8H2O计算值 C，68.71;H，4.97;N，12.02.实测值C，68.68;H，4.74;N，11.91.
实施例195-氨基-3-(2-二甲氨基乙基)吲哚将3-(2-二甲氨基乙基)-5-硝基吲哚(1.85g，7.93mmol)和10%钯/炭(0.40g，20%重量比)的绝对乙醇(30ml)的混合物于氢气氛(3atm)下振摇6小时。将所得混合物用硅藻土过滤，硅藻土垫用绝对乙醇充分洗涤。将合并的滤液减压蒸发，得到透明的，略黑的收湿油状标题化合物(1.69g，7.87mmol，99%)IR(CHCl3)3480，1610，1585，1460，1335cm ;1HNMR(CDCl3)δ8.10(dr m，NH)，7.12(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.91(d，J＝2.3 Hz，1H)，6.88(d，J＝2.2 Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.2和8.5 Hz，1H)，2.89-2.84(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.34(s，6H).13HNMR(CDCl3)δ139.1，131.2，128.3，122.2，113.1，112.9，111.7，103.8，60.3，45.4，23.7;LRMS(m/z，相对强度)203(9，M )，158(2)，145(6)，83(66)，58(100).HRMSC12H17N3计算值 203.1424，实测值 203.1418.元素分析 C12H17N3O计算值C，67.89;H，8.55;N，19.79.实测值C，07.71;H，8.60;N，19.41.
实施例203-(2-二甲氨基乙基)-5-硝基吲哚向搅拌下5-硝基吲哚-3-N，N-二甲基乙二酰胺(5.36g，20.52mmol)的无水四氢呋喃(55ml)溶液中慢慢滴加甲硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M，78.8ml，78.8mmol，3.8eq)，将所得反应溶液于室温氮气氛下搅拌16小时，向此反应溶液中小心地加入饱和碳酸钠溶液(200ml)，所得水溶液混合物用乙醚(3×150ml)萃取。将乙醚萃取液合并，干燥(MgSO4)，并减压蒸发，得到非晶形桔黄色固体状3-(2-二甲氨基乙基)-5-硝基吲哚甲硼烷复合物(6.9g)1HNMR(DMSO-d6)δ11.7(drm，NH)，8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(drs，1h)，3.23-3.17(m，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.63(s，6H).此固体与氟化铯(6.9g)和碳酸钠(6.9g)一起溶于绝对乙醇(150ml)，将所得混合物于室温氮气氛下加热回流16小时。所得反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发。残余的油用硅胶(约450g)进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[8∶2∶0.1]洗脱，得到黄色固体状标题化合物(2.58g，11.06mmol，54%)mp，133.0-135.0℃;IR(KBr)1652，1575，1550，1480，1470，1460，1445，1380，1370，1330 cm ;1HNMR(DMSO-d6)δ11.55(dr m，NH)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.40(dr s，1h)，2.88-2.83(m，2H)，2.53-2.48(m，2H)，2.19(s，6H).13HNMR(DMSO-d6)δ140.2，139.3，126.6，126.5，116.3，116.0，115.6，111.7，59.8，45.1，22.7;LRMS(m/z，相对强度)233(7，M )，189(7)，188(8)，143(10)，129(23)，115(14)，59(36)，58(100).HRMS C12H15N3O2计算值 233.1166，实测值 233.1155.元素分析 C12H15N3O2计算值 C，61.79;H，6.48;N，18.01.实测值C，61.39;H，6.45;N，17.68.
实施例215-硝基吲哚-3-N，N-二甲基乙二酰胺向搅拌下5-硝基吲哚(10.00g，61.7mmol)和邻苯二甲酰亚胺(4.00g，40%重量比)的无水乙醚(250ml)的混合物中滴加草酰氯(17.0ml，0.194mol，3.1eq)。将所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌72小时，所得反应混合物于冰浴(0℃)中冷却，剧烈搅拌下向反应混合物中小心地加入乙醚(80ml)和二甲胺(80ml，于-78℃缩合)溶液。将所得混合物于室温剧烈搅拌1小时，然后经减压蒸发由反应混合物中除去乙醚，残余物于水(500ml)和二氯甲烷(500ml)之间分配，用浓HCl调节水相PH3。除去二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(3×500ml)萃取，合并二氯甲烷萃取液，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。残余固体于回流甲醇中冷却重结晶，得到淡黄色固体状标题化合物(Rf＝0.15，10%丙酮的二氯甲烷，5.74g，22.0mmol，36%)mp，248.0-249.0℃;IR(KBr)1755，1740，1730，1650，1620，1585，1530 cm ;1HNMR(DMSO-d6)δ12.9(dr m，NH)，8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.18(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0 Hz，1H)，3.02(s，3H)，2.95(s，3H).1HNMR(DMSO-d6)δ166.6，143.2，140.2，124.5，118.9，117.1，114.2，113.6，36.8，33.6;LRMS(m/z，相对强度)261(24，M )，190(29)，189(100)，173(15)，143(83)，115(23)，.HRMS C12H11N3O4计算值 261.0750，实测值 261.0746.元素分析 C12H11N3O4计算值C，55.17;H，4.24;N，16.08.实测值C，55.15;H，3.96;N，15.69.
实施例225-氨基-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚于室温氢气氛(3atm)下将3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(3.55g，10.34mmol)和10%钯/炭(0.55g)的绝过乙醇(60ml)的混合物振摇7小时。所得反应混合物经硅藻土过滤，减压蒸发滤液。残余固体于乙醚中研制，得到浅粉红色固体状标题化合物(2.56g，78%)mp，分解 215℃;13C NMR(CDCl3)δ155.0，139.0，131.3，127.3，120.4，119.8，112.9，111.8，104.1，79.4，44.5，33.8，32.7，28.5.元素分析 C18H25N3O2·1/4 H2O计算值 C，67.57;H，8.03;N，13.13.实测值 C，67.20;H，8.07;N，13.44.
实施例233-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)-5-硝基-1H-吲哚向搅拌下钠(2.51g，105mmol，7eq)的绝对甲醇(50ml)溶液中加入5-硝基吲哚(2.43g，15.0mmol)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(8.96g，45.0mmol，3.0eq)，所得反应溶液于氮气氛下加热回流(65℃)24小时。将所得反应溶液减压蒸发，残余物于饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配，除去有机层，水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。萃取液残余物用硅胶(约100g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯的己烷[1∶2至1∶1梯度液]洗脱，得到黄色固体状标题化合物(72%)mp，分解 230℃;1H NMR(CDCl3)δ9.24(br s，1H)，8.78(d，J＝1.3 Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.4和9.4 Hz，1H)，7.40(d，J＝9.3 Hz，1H)，7.30(d，J＝1.8 Hz，1H)，6.17-6.15(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.68(t，J＝5.8 Hz，2H)，2.58-2.48(m，2H)，1.50(s，9H);元素分析 C15H21N3O4·0.1 H2O计算值C，62.63;H，6.19;N，12.17，实测值C，62.71;H，6.09;N，11.81.
实施例243-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚将3-(N-苄氧羰基-4-甲氧吡咯烷-2R-基羰基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚(6.16g，14.41mmol)和10%钯/炭(3.32g)绝对乙醇(75ml)的混合物于氢气氛下室温振摇20小时。所得反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液减压蒸发。将残余的泡沫(6.3g)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，向此搅拌下的溶液中于室温滴加二碳酸酯叔丁酯(3.45g，15.85mmol，1.1eq)，将反应溶液于室温氮气氛下搅拌30分钟，然后将溶液减压蒸发。残余物用硅胶(约200g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷[1∶2]洗脱，得到白色固体状标题化合物(91%)[α]25＝-1.3°(二氯甲烷，c＝1);HRMS C24H31N3O2计算值 393.2418，实测值 393.2461.元素分析 C24H31N3O2计算值 C，73.25;H，7.94;N，10.68.实测值73.28;H，7.76;N，10.51.
实施例255-(3-甲酰基吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑将5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(5.50g，21.63mmol)10%钯/炭(1.00g)的无水乙醇(75ml)的混合物于氢气氛下(3atm)振摇5小时，将所得反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发，将残余物(4.95g)溶于二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(25ml)中，将所得溶液在氮气氛下加热回流2小时，然后将反应溶液减压蒸发，残余物移入10%氢氧化钠水溶液/乙醇[5∶1]溶液(75ml)中，将所得混合物于氮气氛下加热回流3小时，向此混合物中加入浓盐酸，调节至PH3，此水溶性混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)，并浓缩至体积约20ml，将沉淀的固体过滤，得到白色固体状标题化合物(15.4g，29%)mp，＞280℃;1HNMR(DMSO-d6)δ12.4(brs，NH)，9.99(s，CHO)，8.86(s，1H)，8.51-8.50(m，1H)，8.44-8.41(m，2H)，8.22(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.39(dd，J＝4.7和8.0Hz，1H);元素分析 C14H10N4·0.25H2O计算值 C，67.54;H，3.97;N，21.00.实测值C，67.82;H，3.99;N，20.68.
实施例265-(3-(2-硝基乙烯基)吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑将5-(3-甲酰基吲哚-5-基-1H-苯并咪唑(0.40g，1.53mmol)和乙酸铵(50ml)的硝基甲烷(10ml，N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和二甲亚砜(1ml)溶液的混合物于氮气氛下加热回流4小时。将所得反应混合物冷却至室温并过滤。得到黄色固体状标题化合物(0.40g，86%)mp＞280℃;13C NMR(DMSO-d6)δ146.9，145.3，144.3，137.4，136.6，135.5，134.2，132.1，129.8，127.8，125.0，119.9，118.7，115.9，113.4，108.7.元素分析 C16H11N5O2·0.125H2O计算值 C，62.49;H，3.69;N，22.77.实测值C，62.34;H，3.51;N，22.45.
实施例275-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-2，2，2-三氯乙氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚于室温下向搅拌的(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.42g，1.24mmol)和吡啶(0.11ml，1.36mmol，1.1eq)的无水二氯乙烷(6ml)溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.18ml，1.30mmol，1.05eq)。将所得反应溶液于室温氮气氛下搅拌1.5小时，向所得反应溶液中加入二氯甲烷，此混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并减压蒸发，得到红色非晶形固体状标题化合物(0.62g，100%)FAB LRMS(m/x，相对强度)516([MH 具有两个37CI和一个35CI，36)，515(41)，514([MH 具有一个37CI和两个35CI，100)，513(66)，512([MH 具有三个35CI]，99)，511(36)，498(7)，478(14)，391(8).
实施例285-氨甲基-1-[3-(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑向搅拌下的氢化铝锂(0.200g，5.27mmol，3.0eq)和无水四氢呋喃(9ml)的混合物中加入5-氰基-1-[3-[N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(0.700g，1.75mmol)并将所得反应混合物于氮气氛下加热回流24小时。小心地加入十二烷基硫酸钠(约10g)，随后加入水(2ml)和乙酸乙酯(20ml)，将所得混合物于室温搅拌1小时。将混合物用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。将残余物用硅胶(约50g)进行柱色谱分离，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到淡黄色泡沫状标题化合物(0.358g，51%)13C NMR(CD3OD)δ145.2，144.3，137.6，137.2，135.2，129.6，128.7，126.2，125.0，119.3，119.1，115.9，114.5，113.5，112.1，72.3，58.9，55.8，55.0，46.6，31.6，30.5，22.9;[α]25＝61°(二氯甲烷，c＝1).元素分析 C24H29N5O·0.25乙酸乙酯[C4H8O2]·0.8H2O计算值C，68.30;H，7.47;N，15.93.实测值C，67.97;H，7.19;N，15.95.
实施例295-氨甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑将Raney镍(约0.25g)和5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(1.00g，2.81mmol)的用氨饱和的绝对乙醇的混合物于氢气氛(3atm)下振摇5小时。将所得混合物用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。得到灰白色泡沫状标题化合物(0.900g，89%)Rf＝0.2，6∶2∶2[乙酸乙酯/甲醇/乙胺];13C NMR(CD3OD)δ143.5，142.9，137.5，136.1，136.0，133.5，128.1，127.4，124.7，123.4，117.7，117.5，114.2，113.0，112.1，110.5，66.9，56.9，55.8，45.6，39.6，30.9，28.8，21.0;元素分析 C22H25N5·1.5H2O计算值 C，68.36;H，7.30;N，18.12.实测值C，68.26;H，7.38;N，17.88.
实施例305氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑酰化的一般方法于室温下向搅拌的5-氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-苯甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(0.100g，0.25mmol)和三乙胺(0.04ml，0.3mol，1.1eq)的绝对乙醇(3ml)的混合物中滴加适宜的酰化剂(0.27mmol，1.1eq).将所得反应溶液于室温氮气氛下搅拌过夜，然后减压蒸发.将残余物用硅胶(约10g)进行柱色谱分离，用适宜的溶剂系统洗脱，得到适宜的5-酰氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-乙酰氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑用乙酰氯作酰化剂，将反应残余物用色谱法分离，用5%甲醇的二氯甲烷洗脱得到淡棕色固体状标题化合物(68%)Rf＝0.35 10%甲醇二氯甲烷液;13C NMR(CD3OD)δ173.6，142.5，140.6，138.5，132.8，132.4，128.8，128.3，128.2，126.6，119.4，117.0，114.7，114.5，114.4，111.7，70.3，68.2，59.3，56.3，55.4，43.9，30.9，27.8，22.8，22.7;HRMS C26H31N5O2计算值 445.2480，实测值 445.2439;[α]25＝ 71°(二氯甲烷，c＝1).
B.N-苯基-N′-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并[b]咪唑]甲基脲用异氰酸苯酯作酰化剂，反应残余物用色谱分离。用36∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到非晶形白色固体状标题化合物(57%)Rf＝0.3，18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺];FAB HRMS[C31H34N6O2·H]计算值 523.2825，实测值 523.2866，[α]25＝ 69°(二氯甲烷，c＝1)。
C.5-苯甲酰氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑用苯甲酰氯作酰化剂，反应残余物用色谱分离，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到非晶形白色固体状标题化合物(20%)Rf＝0.5，18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺];FAB HRMS[C31H33N5O2·H]计算值 508.2715，实测值 508.2722;[α]25＝ °(二氯甲烷，c＝1)。
实施例315-氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚向搅拌下的钠(2.61g，0.114mmol)的绝对甲醇(50ml)溶液中加入5-氨基吲哚(250g，18.9mmol)和4-N-叔丁氧羰基哌啶酮(9.42g，47.3mmol，2.5eq)。将所得反应溶液于氮气氛下加热回流6小时。然后将反应溶液减压蒸发，残余物于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液(均为100ml)之间分配。除去有机层，水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。将残余物用硅胶(150g)进行柱色谱分离，用乙醚洗脱，得到灰白色泡沫状标题化合物(4.10g，70%)Rf＝0.1 乙醚;1HNMR(CD3OD)δ7.26(d，j＝1.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.16(d，j＝8.8 Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.0和8.5 Hz，1H)，6.06(brm，1H)，4.88(交换 H)，4.09(brm，2H)，3.65(brt，J＝5.7 Hz，2H)，2.52(brm，2H)，1.49(s，9H).
实施例326-羟基-5-硝基烟酸将6-羟基烟酸(16.60g，0.119mol)和发烟硝酸(166ml)的混合物于50℃加热4小时，将所得反应溶液冷却至室温，然后小心地加到冰(300g)中，将所得混合物于10℃静置过夜，将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到黄色固体状标题化合物(5.50g，0.027mol，23%)1H NMR(DMSO-d6)δ13.4(brs，2H)，8.64(d，J＝2.2 Hz，1H)，8.37(d，J＝2.2 Hz，1H)13C NMR(DMSO-d6)δ164.1，154.4，146.1，138.5，137.2，107.9.HRMS C6H4N2O5计算值184.0120，实测值 184.0134.元素分析 C6H4N2O5计算值 39.14;H，2.19;N，15.21.实测值 C，39.21;H，2.33;N，15.56.
实施例336-氯-5-硝基烟酰胺将6-羟基-5-硝基烟酸(1.33g，7.22mmol)，五氯化磷(1.5g，7.20mmol，1.0eq)和氧磷酰氯(2.7ml)的混合物于130℃氮气氛下加热4小时。将所得溶液经减压蒸发浓缩，将残余的油[可能是6-氯-5-硝基烟酸，酰氯]溶于四氢呋喃和二氯甲烷(1∶1，20ml)溶液中，将此溶液冷却至-78℃。滴加氨的四氢呋喃溶液(2.7M，15ml，40mmol，5eq)，将所得反应溶液温热至室温。然后加水(50ml)，水溶液混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将萃取液合并，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到黄色固体状标题化合物(0.72g，3.57mmol，49%)1H NMR(CD3OD)δ9.05(d，J＝2.2Hz，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz 1H)，4.88(s2个交换 H);13CNMR(CD3OD)δ166.7，152.5，146.1，135.0，131.3;HRMS C6H4CIN3O3;计算值 200.9942，实测值 200.9938.元素分析 C6H4CIN3O3;计算值 C，35.75;H，2.00;N，20.85.实测值 C，35.41;H.2.14;N，20.29.
实施例342-氯-5-氰基-3-硝基吡啶将6-氯-5-硝基烟酰胺(0.60g，2.98mmol)和氧磷酰氯(9ml)的混合物于氮气氛下加热回流3小时。然后将反应溶液减压蒸发，将残余的油于饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(均为10ml)之间分配。除去有机层，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到黄色固体状标题化合物(0.38g，2.07mmol，69%)1H NMR(CD3OD)δ9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.91(d，J＝1.9Hz，1H)，13CNMR(CD3OD)δ 156.1，147.7，139.4，115.3，111.3;HRMS C6H2CIN3O2计算值 182.9837，实测值 182.9834.元素分析 C6H2CIN3O2·0.08C4H8O2[乙酸乙酯]计算值 C，39.82;H，1.40;N，22.05.实测值 C，39.47;H，1.48;N，21.99.
权利要求
1.下式化合物及其药学上可接受的盐
其中R1是
n是0，1，或2；A，B，C，和D各自独立地是氮或碳；R2，R3，R4和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基-芳基，卤素，氰基，硝基，-(CH2)mNR14R15，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR14R15，-(CH2)mNR14SO2R15，-(CH2)mNR14CO2R9，-(CH2)mNR14COR9，-(CH2)mNR14CONHR9，-CONR14R15，或-CO2R9；R2和R3，R3和R4，或R4和R5可以一起形成一个5-7元烷基环，6元芳基环，含有N，O，或S中的1个杂原子的5-7元杂烷基环，含有N，O，或S中的1或2个杂原子的5-6元杂芳基环；R6是氢，-OR10，或-NHCOR10；R7，R8，R14和R15各自独立地是氢，C1-C5烷基，-(CH2)xOR11，C1-C3烷基一芳基，芳基；R7和R8或R14和R15可以一起形成一个3-6元环；R9是氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基一芳基，芳基；R10是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基；R11是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基；m是0，1，2，或3；x是2或3；虚线代表一个可任意选择的双键；以及上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基部分独立地是苯基或取代苯基，其中所说取代的苯基可被1-3个下述取代基所取代，C1-C4烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基，或C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是
4.根据权利要求3的化合物，其中化合物是顺式差向异构体。
5.根据权利要求4的化合物，其中R6是C1-C3烷氧基。
6.根据权利要求3的化合物，其中R6是氢。
7.根据权利要求1的化合物，其中A，B，和C各自为碳及D是碳或氮。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1是
9.根据权利要求8的化合物，其中化合物是顺式差向异构体。
10.根据权利要求9的化合物，其中R6是C1-C3烷氧基。
11.根据权利要求8的化合物，其中R6是氢。
12.根据权利要求1的化合物，所说化合物选自5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-甲氧羰基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-羟甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;1-[3-(N-环丙基甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑5-氰基-1-[3-(N-环丙基甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;4-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;6-甲氧基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑;1-[3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(2-氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-苯基-1H-苯并咪唑;6，7-二氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;5-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;6-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;7-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-乙酰氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;N-苯基-N′-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并[b]咪唑基]甲基脲;5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-苯甲酰氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氨基甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑;和4-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑。
13.一种治疗选自高血压，抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖症，滥用药物症，集束性头痛，偏头痛，疼痛，慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛疾病的药物组合物，其包括治疗这些疾病的有效量的权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
14.一种治疗血清素激活的神经传导缺乏引起的疾病的药物组合物，其包括治疗这些疾病的有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
15.一种治疗选自高血压，抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖症，滥用药物症，集束性头痛，偏头痛，疼痛，慢性阵发性偏头痛及与血管疾病有关的头痛疾病的方法，该方法包括给药予需要此种治疗的哺乳动物以治疗这些疾病有效量的权利要求1的化合物。
16.一种治疗血清素激活的神经传导缺乏引起的疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物以治疗这种疾病有效量的权利要求1的化合物。
17.下式化合物
其中R12是
n是0，1，或2;A，B，C，和D各自独立地是氮或碳;R2，R3，R4，和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基-芳基，卤素，氰基，硝基，-(CH2)mNR14R15，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR14R15，-(CH2)mNR14SO2R15，-(CH2)mNR14CO2R9，-(CH2)mNR14COR9，-(CH2)mNR14CONHR9，-CONR14R15，或-CO2R9;R2和R3，R3和R4，或R4和R5可以一起形成一个5-7元烷基环，6元芳基环，含有N，O，S中的1个杂原子的5-7元杂烷基环，含有N，O，或S中1或2个杂原子的5-6元杂芳基环;R6是氢，-OR10，或-NHGOR10;R7，R14和R15各自独立地是氢，C1-C6烷基，-(CH2)xOR11，C1-C3烷基-芳基，或芳基;R14和R15可以一起形成1个3-6元环;R9是氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，或芳基;R10是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R11是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R13是-COR16，-CO2R16，或-CH2Ph;R16是C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，或芳基;m是0，1，2或3;X是2或3;虚线代表一个可任意选择的双键;并且上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基独立地是苯基或取代苯基，其中所说取代苯基可被下述1-3个取代基所取代，C1-C4烷，卤素，羟基，氰基，甲酰胺基，硝基，和C1-C4烷氧基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R12是
19.根据权利要求18的化合物，其中化合物是顺式差向异构体。
20.根据权利要求19的化合物，其中R6是C1-C3烷氧基。
21.根据权利要求18的化合物，其中R6是氢。
全文摘要
上式化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物是新的并可用于治疗偏头痛和其它疾病，这些化合物可用于精神治疗并且是有效的5-羟色胺(5-HT
文档编号C07D471/04GK1094727SQ9312071
公开日1994年11月9日 申请日期1993年11月1日 优先权日1992年11月2日
发明者J·E·梅卡 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及吲哚衍生物，制备它们的中间体，含有它们的药物组合物，及其药用用途。本发明的活性化合物用于治疗偏头痛及其它疾病。
美国专利4，839，377和4，855，314和欧洲专利申请公开号313397涉及5-取代3-氨基烷基吲哚。该化合物用于治疗偏头痛。
英国专利申请040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺。该化合物用于治疗高血压，雷蒙氏疾病(Raymond′s disease)和偏头痛。
欧洲专利申请公开号303506涉及3-多氢吡啶基-5-取代-1H-吲哚。该化合物具有5-HT1受体激动剂活性和血管收缩活性并且可用于治疗头痛。
欧洲专利申请公开号354777涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷磺酰胺衍生物。该化合物具有5-HT1受体激动剂活性和血管收缩活性并且用于治疗头痛。
欧洲专利申请公开号438230涉及吲哚取代的5-元芳香族杂环化合物。这些化合物具有5-HT1-样受体激动剂活性并且用于治疗偏头痛和与这些受体的选择性激动剂有关的其它疾病。
欧洲专利申请公开号313397涉及5-杂环吲哚衍生物。这些化合物对于治疗和预防偏头痛，集束性头痛，及与血管疾病有关的头痛有特殊的性能。这些化合物也具有卓越的“5-HT1-样”受体激动活性。
国际专利申请WO91/18897涉及5-杂环吲哚衍生物。所述这些化合物对于治疗和预防偏头痛，集束性头痛，以及与血管疾病有关的头痛有特殊的性能。这些化合物也具有卓越的“5-HT1-样”受体激动活性。
欧洲专利申请公开号457701涉及对于5-HT1D5-羟色胺受体具有高亲和力的芳氧基胺衍生物。所述这些化合物可用于治疗与5-羟色胺受体机能障碍有关的疾病，例如偏头痛。
欧洲专利申请公开号497512 A2涉及一系列咪唑，三唑，和四唑衍生物，它们是5-HT1-样受体选择性激动剂。所述这些化合物可用于治疗偏头痛和相关疾病。
Drugs of Today，Vol.24，649-663(1987)中的“New Trends in Benzodiazepine Research”讨论了苯并二氮杂
受体配体在治疗焦虑症和其它疾病中的应用。
欧洲专利申请EP-499527-A1涉及新的β-
啉衍生物，它对于苯并二氮杂
受体具有亲和力并且用于治疗变性中枢神经系统疾病，例如阿尔茨海默疾病。
本发明涉及下式化合物及其药学上可接受的盐
其中R1是
n是0，1，或2;A，B，C，和D各自独立地是氮或碳;R2，R3，R4和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基-芳基，卤素(例如，氟，氯，溴，或碘)，氰基，硝基，-(CH2)m-NR14R15，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR14R15，-(CH2)mNR14SO2R15，-(CH2)mNR14CO2R9，-(CH2)mNR14COR9，-(CH2)mNR14CONHR9，-CONR14R15，或-CO2R9;R2和R3，R3和R4，或R4和R5可以一起形成一个5-7元烷基环，6元芳基环，含有N，O，或S中的1个杂原子的5-7元杂烷基环，或含有N，O，或S中的1或2个杂原子的5-6元杂芳基环;R6是氢，-OR10，或-NHCOR10;R7，R8，R14和R15各自独立地是氢，C1-C6烷基，-(CH2)xOR11，C1-C3烷基-芳基，芳基;R7和R8或R14和R15可以一起形成一个3-6元环;R9是氢。C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，芳基;R10是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R11是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;m是0，1，2，或3;x是2或3;虚线代表一个可任意选择的双键;以及上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基部分独立地是苯基或取代苯基，其中所说取代的苯基可被1-3个下述取代基所取代，C1-C4烷基，卤素(例如，氟，氯，溴，或碘)，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基，或C1-C4烷氧基。这些化合物是有效的5-HT1受体激动剂和苯并二氮杂
受体激动剂和拮抗剂并且用于治疗偏头痛和其它疾病。
本发明化合物包括所有的式Ⅰ的光学异构体(例如在任何手性位的R和S立体异构体(stereogenicity))，和它们的外消旋的，非对映异构的或差向异构的混合物。当R6为氢时，在式Ⅰ中在划星号的手性碳上具有R绝对构型的差向异构体是优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10及n为0或1时，在式Ⅰ中划星号的手性碳上具有S绝对构型的差向异构体是优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10及n为2时，在式Ⅰ中划星号的手性碳上具有R绝对构型的差向异构体是优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10及n为0时，顺式差向异构体[在氮杂环丁烷环中(2S，3S)绝对构型]是特别优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10，及n为1时，顺式差向异构体[在吡咯烷环中(2S，4R)绝对构型]是特别优选的。当R6为-OR10或-NHCOR10，及n为2时，顺式差向异构体[在哌啶环中，(2R，5R)绝对构型]是特别优选的。
除非另有说明，这里所涉及的烷基和链烯基以及这里涉及的其它基团(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直链的或支链的，也可以是环状的(例如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基)或者是直链的或支链的并且含有环状基团。
本发明优选化合物是式Ⅰ化合物，其中R1是
n是1;A，B，C分别是碳;R6是氢或-OCH3;R7是氢，C1-C3烷基，或-CH2CH2OCH3。上述化合物中在式Ⅰ中划星号的手性碳的R对映体是更优选的。上述化合物中的顺式差向异构体是特别优选的。
下列化合物是特别优选的5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-甲氧羰基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-羟甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
1-[3-(N-环丙基甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑5-氰基-1-[3-(N-环丙基甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
6-甲氧基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑;
1-[3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(2-氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-苯基-1H-苯并咪唑;
6，7-二氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
5-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
6-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
7-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-乙酰氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
N-苯基-N′-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并[b]咪唑基]甲基脲;
5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-苯甲酰氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氨基甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;
5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑;和4-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑。
本发明也涉及下式化合物
其中R12是
n是0，1，或2;A，B，C，和D各自独立地是氮或碳;R2，R3，R4，和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基-芳基，卤素(例如氟，氯，溴或碘)，氰基，硝基，
-(CH2)mNR14R15，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR14R15，-(CH2)mNR14SO2R15，-(CH2)mNR14CO2R9，-(CH2)mNR14COR9，-(CH2)mNR14CONHR9，-CONR14R15，或-CO2R9;R2和R3，R3和R4，或R4和R5可以一起形成一个5-7元烷基环，6元芳基环，含有N，O，S中的1个杂原子的5-7元杂烷基环，含有N，O，或S中1或2个杂原子的5-6元杂芳基环;R6是氢，-OR10，或-NHCOR10;R7，R14和R15各自独立地是氢，C1-C6烷基，-(CH2)xOR11，C1-C3烷基-芳基，或芳基;R14和R15可以一起形成1个3-6元环;R9是氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，或芳基;R10是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R11是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R13是-COR16，-CO2R16，或-CH2Ph;R16是C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，或芳基;m是0，1，2或3;X是2或3;虚线代表一个可任意选择的双键;并且上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基独立地是苯基或取代苯基，其中所说取代苯基可被下述1-3个取代基所取代，C1-C4烷，卤素(例如氟，氯，溴或碘)，羟基，氰基，甲酰胺基，硝基，和C1-C4烷氧基。这些化合物用作制备式Ⅰ化合物的中间体。
本发明还涉及用于治疗高血压，抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖病，滥用药物症，集束性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛及与血管疾病有关的头痛疾病的药物组合物，其包括治疗这些疾病有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗疾病的方法，这些疾病包括高血压，抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖症，滥用药物症，集束性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛及与血管疾病有关的头痛，该方法包括给药予需要此种治疗的哺乳动物(例如人)以治疗这些疾病有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗血清素激活的神经传导缺乏引起的疾病(例如抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖症，滥用药物症，集束性头痛，偏头症，疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛)的方法，该方法包括给药予需要此种治疗的哺乳动物(例如人)以治疗这些疾病有效量的式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。
式Ⅰ化合物可以经过下列反应路线进行制备。
制备式Ⅲ化合物可用式Ⅵ化合物(其中R1如式Ⅰ中定义)与式Ⅴ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4和R5如式Ⅰ中定义，LG是适合的离去基团，如F，Cl，Br，I，-SCH3，-SO2CH3，-SPh，或-SO2Ph(Ph＝苯基))在酸性，中性或碱性条件下在惰性溶剂中反应。碱性条件是优选的。适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸钠，三烷基胺类(包括，例如三乙胺)，钠和氢化钠。三乙胺是优选的碱。适合的溶剂包括C1-C4醇，二噁烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。该反应通常在约25℃至约154℃温度下进行，优选约70℃至约80℃。
式Ⅱ化合物的制备可将式Ⅲ化合物(其中A，B，C，D，R1，R2，R3，R4和R5如式Ⅰ中定义)在惰性溶剂中进行还原。该还原反应可在过渡金属或其它金属还原剂中进行。当用过渡金属进行还原时，也可使用氢气源。适合的过渡金属包括钯-炭，氢氧化钯-炭和氧化铂。钯-炭是优选的。适合的氢气源包括氢气，甲酸铵，和甲酸。在压力为约1-3大气压下氢气是优选的氢气源。3个大气压的氢气为优选的压力。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。其它金属还原剂包括FeSO4，在盐酸水溶液中的Zn(金属)，和在盐酸水溶液中的Sn(金属)。其中FeSO4是优选的。适合的溶剂包括氢氧化铵水溶液(与乙醇混合)或浓盐酸水溶液。氢氧化铵水溶液(与乙醇混合)是优选的溶剂。上述所有还原反应通常在温度为约25℃-100℃下进行，优选为约25℃-50℃。应该注意经还原反应的式Ⅱ化合物可直接使用而无需纯化。
制备式Ⅰ化合物可用式Ⅱ化合物(其中A，B，C，D，R1，R2，R3，R4和R5如式Ⅰ中定义)与甲酸合成纤维在中性或酸性条件下在惰性溶剂中进行反应。适合的甲酸合成纤维包括二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，乙氧基亚甲基丙二腈，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。乙氧基亚甲基丙二腈是优选的甲酸合成纤维。用乙氧基亚甲基丙二腈时，中性条件是优选的。可与上述甲酸合成纤维一起使用的适合的酸性催化剂包括对一甲苯磺酸，盐酸，甲酸或酸式酸。适合的溶剂包括C1-C4醇，二噁烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。2-丙醇是优选的溶剂。该反应通常在温度为约25℃-154℃下进行，优选为约75℃-85℃。
式Ⅰ化合物也可经过下列流程所示的另外一个路线制备。
制备式Ⅷ化合物可用式Ⅶ化合物(其中R12如式Ⅳ中定义)与式Ⅴ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4和R5如式Ⅰ中定义，LG为适合的离去基团，如F，Cl，Br，I，-SCH3，-SO2CH3，-SPh，或-SO2Ph)在酸性，中性或碱性条件下在惰性溶剂中进行反应。碱性条件是优选的。适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸钠，三烷基胺类(包括，例如三乙胺)，钠和氢化钠。三乙胺是优选的碱。适合的溶剂包括C1-C4醇，二噁烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。该反应通常在温度为约25℃-154℃下进行，优选为约70℃-80℃。
制备式Ⅸ化合物可将式Ⅷ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4，R5和R12如式Ⅳ中定义)在惰性溶剂中进行还原。该还原反应既可用过渡金属进行又可用其它金属还原剂进行。当用过渡金属进行还原时，也可以使用氢气源。适合的过渡金属包括钯-炭，氢氧化钯-炭，和氧化铂。钯-炭是优选的。适合的氢气源包括氢气，甲酸铵和甲酸。在压力为约1-3个大气压时氢气是优选的氢气源。3个大气压的氢气为优选的压力。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。其它金属还原剂包括FeSO4，在盐酸水溶液中的Zn(金属)，和在盐酸水溶液中的Sn(金属)。其中FeSO4是优选的。适合的溶剂包括氢氧化铵水溶液(与乙醇混合)或浓盐酸水溶液。氢氧化铵水溶液(与乙醇混合)是优选的溶剂。上述所有还原反应通常在温度为约25℃-100℃下进行，优选为约25℃-50℃。应该注意经还原反应的式Ⅸ化合物可直接使用而无需纯化。
制备式Ⅳ化合物可将式Ⅸ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4，R5和R12如式Ⅳ中定义)与甲酸合成纤维在中性或酸性条件下在惰性溶剂中进行反应。适合的甲酸合成纤维包括二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，乙氧基亚甲基丙二腈，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。乙氧基亚甲基丙二腈是优选的甲酸合成纤维。当优选中性条件时，适合的酸性催化剂包括对-甲苯磺酸，盐酸，甲酸或酸式酸。适合的溶剂包括C1-C4醇，二噁烷，乙醚，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。2-丙醇是优选的溶剂。该反应通常在温度为约25℃-154℃下进行，优选为约75℃-85℃。
制备其中R7为氢的式ⅠA化合物可以通过式Ⅳ化合物(其中A，B，C，D，R2，R3，R4，R5和R12如式Ⅳ中定义)中的碱性氮在惰性溶剂中进行脱保护。该脱保护反应的种类取决于R13的性质。当R13为-CH2Ph或-CO2CH2Ph时，该脱保护可用氢气源和过渡金属催化剂在惰性溶剂中经过催化氢化进行。适合的过渡金属包括钯-炭，氢氧化钯-炭，和氧化铂。钯-炭是优选的。适合的氢气源包括氢气，甲酸铵，和甲酸。在压力为约1-3个大气压时氢气是优选的氢气源。3个氢气压力为优选压力。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。该反应通常在约25℃-100℃的温度下进行，优选为约25℃-50℃。当R13是-COR16或-CO2R16时，其中R16如式Ⅳ中定义，脱保护反应可通过碱性或酸性水解来完成。适合的碱包括氢氧化钠，醇钠，和叔-丁醇钾。适合的酸为无机酸和硫酸。适合的溶剂包括水和C1-C3醇。该反应通常在温度为约25℃-100℃下进行，优选为约70℃-80℃。
R7不是氢的式ⅠB化合物的制备可用式R7-G(其中G为适合的离去基团)和碱在惰性溶剂中将式ⅠA(其中R7是氢，A，B，C，D，R1，R2，R3，R4，和R5如式Ⅰ中定义)的烷基化。适合的烷基化试剂包括烷基卤化物(氯化物，溴化物或碘化物)，甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯，α，β-不饱和酮，α，β-不饱和酯，α，β-不饱和醛，α，β-不饱和酰胺，和α，β-不饱和腈。烷基卤化物(碘化物)是优选的。适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸钠，三烷基胺类(包括，例如三乙胺)，钠，和氢化钠。三乙胺是优选的碱。适合的溶剂包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙腈，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇，丙醇，甲醇。优选溶剂为乙腈。该反应在温度约0℃-150℃之间进行，优选为约25℃-65℃。
其中R3为-CH2NH2的式Ⅰ化合物的制备可通过式Ⅰ化合物(其中R3为CN)在惰性溶剂中进行还原。适合的还原条件包括氢化铝锂和与氢气组合的阮内镍。优选的还原条件是阮内镍与氢气组合，优选压力为约3个大气压的氢气。适合的惰性溶剂包括乙醚，四氢呋喃，C1-C3醇，和N，N-二甲基甲酰胺，优选溶剂为乙醇。该反应在温度约0℃-100℃之间进行，优选约为25℃。
其中R3为-CH2NH(C＝θ)R9及R9如式Ⅰ中定义的式Ⅰ化合物的制备可用式R9CO2H羧酸的活性酯衍生物(其中R9如上定义)在惰性溶剂中通常在碱的存在下将式Ⅰ化合物(其中R3为-CH2NH2)酰化。适合的活性酯衍生物包括酰氯，咪唑基甲酰胺，酸酐，和对一硝基苯酯。优选的活性酯为酰氯。适合的碱包括三乙胺，碳酸钠，和碳酸氢钠。优选的碱为三乙胺。适合的惰性溶剂包括乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，C1-C3醇，和N，N-二甲基甲酰胺。优选的惰性溶剂为乙醇。该反应在温度为约0℃-100℃之间进行，优选约为25℃。
其中R3为-CH2NH(C＝0)NHR9及R9如式Ⅰ中定义的式Ⅰ化合物的制备可将式Ⅰ化合物(其中R3为-CH2NH2)与式O＝C＝NR9(其中R9如上述定义)的异氰酸酯在惰性溶剂中通常在碱的存在下进行反应。适合的碱包括三乙胺，碳酸钠，和碳酸氢钠。优选的碱是三乙胺。适合的惰性溶剂包括乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，C1-C3醇，和N，N-二甲基甲酰胺。优选的惰性溶剂是乙醇。该反应在温度为约0℃-100℃下进行，优选约为25℃。
式Ⅴ化合物既可以买到也可用本领域的已知方法得到。
式Ⅵ和式Ⅶ化合物的制备如下面的反应路线所示
其中R18为-N(R20)2，-NHCOR20或2，5-二甲基-1H吡咯及R20为苄基或取代的苄基的式Ⅺ化合物的制备可以用苄基卤或取代苄基卤(优选溴苄)，苯甲酰卤或取代的苯甲酰卤(优选苯甲酰氯)在碱的存在下在惰性溶剂中将式Ⅹ化合物(其中R17为-NH2)烷基化或酰基化，或与1，4-二羰基化合物在脱水条件下在惰性溶剂中进行缩合。对于烷基化反应，适合的碱包括碳酸氢钠，碳酸钠，氢化钠，和三乙胺。三乙胺是优选的碱。适合的溶剂包括二甲基甲酰胺，醚(包括四氢呋喃)，及C1-C3醇。四氢呋喃是优选的溶剂。该反应通常在温度为约25℃-100℃下进行，优选约为25℃。对于脱水缩合，丙酮基丙酮是优选的1，4-二羰基化合物。适合的溶剂包括苯，甲苯，和二甲苯。甲苯是优选的溶剂。脱水作用可用分子筛，干燥剂，或迪安-斯达克榻分水器来完成。迪安-斯达克榻分水器是优选的。该反应通常在温度为约70℃-150℃下进行，优选为约70℃-80℃其中R19为
R6和R7如式Ⅰ中定义及R13如式Ⅳ中定义的式Ⅻ化合物的制备可将式Ⅺ化合物(其中R13为-N(R20)2，-NHCOR20，或2，5-二甲基-1H-吡咯及R20是苄基或取代的苄基)与适合的亲电子试剂在酸性，碱性或中性条件下进行反应，适合的亲电子试剂包括N-保护的脯氨酸酰氯，N-保护的4-哌啶酮，草酰氯，或马来酰亚胺。对于草酰氯，将所得吲哚-3-乙二酰胺酸酰氯(glyoxamic acid chlorides)进一步与式HNR7R8(其中R7和R8如式Ⅰ中定义)的仲胺反应。适合的酸包括无机酸，乙酸，或甲酸。适合的碱包括格氏试剂包括乙基溴化镁，伯，仲和叔胺，金属钠或金属钾或氢化钠。适合的溶剂包括醚(包括四氢呋喃和乙醚)，苯，甲苯，乙酸，甲酸，或C1-C4醇。该反应通常在温度为约0℃-150℃下进行，优选在约0℃-120℃之间。对于其中亲电子试剂是N-保护的脯氨酸酰氯时，优选溶剂为苯，该反应优选在碱性条件下用乙基溴化镁作优选的碱情况下进行，并且该反应优选在温度约0℃下进行;对于其中亲电子试剂是N-保护的-4-哌啶酮时，优选溶剂是甲醇，该反应优选在碱性条件下用甲醇钠作为优选碱的情况下进行，该反应优选在温度约为65℃下进行;对于其中亲电子试剂是草酰氯时，优选溶剂是乙醚，该反应优选在碱性条件下用HNR7R8作优选碱的情况下进行，该反应优选在温度约为0℃下进行。对于其中亲电子试剂是马来酰亚胺时，优选溶剂是乙酸，该反应优选在酸性条件下用乙酸作为优选酸的情况下进行，并且反应优选在温度约为101℃进行。
其中R1如式Ⅰ中定义的式ⅩⅢ化合物和R12如式Ⅳ中定义的式ⅩⅣ化合物可经式Ⅻ化合物，其中R19为
R6和R7如式Ⅰ中定义，R13如式Ⅳ中定义，及R18如式Ⅺ中定义，在惰性溶剂中的还原反应制备。适合的还原剂包括氢化铝锂，硼氢化锂，和二硼烷。对于式ⅩⅢ化合物的形成氢化铝锂是优选的。对于式ⅩⅣ化合物的形成硼氢化锂是优选的。适合的惰性溶剂包括四氢呋喃，二噁烷，及其它醚。四氢呋喃是优选的溶剂。该反应通常在温度约25℃-100℃下进行，优选约为65℃。
制备其中R12如式Ⅳ中定义的式Ⅶ化合物可用过渡金属催化剂和氢气源或羟胺半盐酸化物将式ⅩⅣ化合物(其中R12如式Ⅳ中定义及R18如式Ⅺ中定义)的C5-吲哚氮脱保护。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙酸乙酯，丙酮，和二甲基甲酰胺。乙醇是优选的溶剂。适合的过渡金属催化剂包括钯-炭，氢氧化钯-炭，和氧化铂。优选催化剂是氢氧化钯-炭。适合的氢源包括氢气，甲酸铵，和甲酸。通常在压力为约1-3个大气压下，优选3个大气压时，氢气是优选的。该反应通常在温度约25℃-100℃下进行，优选约为40℃。当羟胺半盐酸化物被用于脱除吲哚氮上的保护时，乙醇是优选的溶剂，及优选反应在温度为约70℃-80℃下进行。
制备式Ⅵ化合物可用过渡金属催化剂和氢气源或羟胺半盐酸化物将式ⅩⅢ化合物(其中R1如式Ⅰ中定义及R18如式Ⅺ中定义)的C5-吲哚氮脱保护。适合的溶剂包括C1-C4醇，乙酸乙酯，丙酮，和二甲基甲酰胺。乙醇是优选的溶剂。适合的过渡金属催化剂包括钯-炭，氢氧化钯-炭，和氧化铂。优选催化剂是氢氧化钯-炭。适合的氢气源包括氢气，甲酸铵，和甲酸。通常在压力为约1-3个大气压下，优选3个大气压时，氢气是优选的。该反应通常在温度约25℃-100℃下进行，优选约40℃。当羟胺半盐酸化物被用于吲哚氮的脱保护时，乙醇为优选的溶剂，并且优选反应温度为约70℃-80℃。
其中R17为-NH2或-NO2的式Ⅹ化合物既可以买到也可以用本领域的已知方法制备。
本身为碱性的式Ⅰ化合物能与各种无机和有机酸形成许多不同的盐，尽管这些盐必须是对动物施用的药学上可接受的盐，但实际上经常需要开始先从反应混合物中分离式Ⅰ化合物的药学上不可接受的盐的形式，然后将后者通过用碱性试剂处理转化为游离碱化合物，接着将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。通过用基本上等当量的所选择无机酸或有机酸在水介质中或在适合的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理本发明的碱性化合物很容易制备碱性化合物的酸加成盐。小心蒸发溶剂，则获得所需固体盐。
用于制备本发明碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为可形成无毒酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐的那些酸，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，酸式硫酸，磷酸或酸式磷酸，乙酸，乳酸，柠檬酸或酸式柠檬酸，酒石酸或酒石酸氢盐，琥珀酸，马来酸，富马酸，葡萄糖酸，糖二酸，苯甲酸，甲磺酸和Pamorate[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的盐。
本身为酸性的式Ⅰ中的那些化合物，如R2含有羧基，能与各种药学上可接受的阳离子形成的碱盐。这些盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。用常规技术均可制备这些盐。用作制备本发明药学上可接受的碱盐试剂的化学碱是那些与上述式Ⅰ的酸性化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括由药学上可接受的阳离子如钠，钾，钙和镁等衍生得到的那些盐。用含有所需药学上可接受阳黄色、软固体状产物。将产物的一部分进行薄层色谱(TLC)分离，薄层分离使用的是20cm×20cm硅胶G板，展开剂为石油醚(沸程60-90℃)∶乙醚∶乙酸＝80∶20∶1，展开后各谱带经扫描定量。结果列于表1。
表1 酯交换产物组成
收集三甘酯谱带，照IUPAC推荐的方法(参考Stunderd methods for the analysis of oils，fats and derivatives，6th ed，Porgamon New York，1979)将其转化为脂肪酸甲酯，作气液色谱(GLC)分析，结果示于表1。
表2 原料菜籽油及酯交换物中，三甘酯的脂肪酸组成
本发明的组合物可用常规方法用一或多种药学上可接受的载体配制。因此，本发明活性化合物可配制成可口服，颊，鼻内，非肠道(例如静脉内，肌肉或皮下)或直肠给药的制剂或适合吸入或吹入给药的制剂形式。
对于口服，药物组合物可以是例如片剂或胶囊的形式，其制备可用药学上可接受的赋形剂通过常规方法进行，赋形剂如粘合剂(例如预先糊化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或硅石);崩解剂(例如土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠);或润湿剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域已知方法包衣。口服液体制剂可以是例如溶液，糖浆或悬浮剂的形式，或者以干产品形式存在，在使用前与水或其它适合的载体再组合。制备这些液体制剂可用药学上可接受的添加剂通过常规方法进行，添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或氢化食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶);非水载体(例如杏仁油，油脂或乙醇);及防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于颊给药组合物，可用常规方法制成片剂或锭剂的形式。
可将本发明活性化合物制成注射用包括常规导管插入技术或输注的，非肠道给药的制剂。注射用制剂可以单位剂量形式存在，例如在安瓶中或在多剂量容器中，并加入防腐剂。这些组合物可以是悬浮剂，溶液或油或水载体中的乳剂，并且可含有如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂制剂。另外，活性成分可以是粉剂形式，并且在使用前与适合的载体，例如灭菌无热源质水再组合。
本发明活性化合物也可制成直肠用组合物如(含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的)栓剂或灌肠剂。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明活性化合物可以常规溶液或悬浮液形式从唧筒喷雾容器中通过病人的挤或压施用，或用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适当的气体，由压力容器或喷雾器中以气雾剂喷雾施用。如果是加压气喷剂，剂量单位可通过计量阀来测定。该压力容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入剂或吹入剂胶囊或丸剂(Cartridges)(例如从明胶制备)可制成含有发明化合物和适当粉剂基质如乳糖或淀粉混合的粒剂形式。
对于口服，非肠道或直肠给药，用于治疗上述疾病(例如偏头痛)的成人，平均施用本发明活性化合物的剂量为每单位剂量0.1-200mg活性成分，例如，可以给药每天1-4次。
对于成年人，优选用于治疗上述疾病(如偏头痛)的气雾剂，平均为每一测定剂量或气雾剂的“一喷”含有20μg-1000μg本发明化合物。气雾剂的全天剂量将在100μg-10mg之间。每天可以给药几次，例如2，3，4，或8次，每次给药例如1，2或3个剂量。
下列非限定性实施例说明了本发明化合物的制备。所用商品试剂没有进一步纯化。熔点未校正。NMR数据以每兆(d)分开报导并且参照样品溶剂中的氘锁峰信号。在室温用钠D线(589nm)测定旋光率，除非另有说明，所有质谱在电撞击(EL，70ev)条件进行的。色谱法为柱色谱法在32-63μm硅胶及氮气压(快速色谱法)的条件下进行。室温指20-25℃。
实施例11-吲哚基-1H-苯并咪唑和1-吲哚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的一般合成将5-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚(2.00mmol)和Pd/C(20%重量比)的绝对乙醇的混合物于氢气氛(3atm)室温下振摇8小时。将所得反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液减压蒸发得到粗品5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚，可直接使用该粗品。另外，将将5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚(2.00mmol)和FeSO4(5.5g，20mmol，10eq)的氢氧化铵/水/乙醇[分别为1∶5∶3，总体积为27ml]的混合物于室温下搅拌24小时，然后将所得反应混合物用硅藻土过滤，经减压蒸发由滤液中除去乙醇。剩余的水溶液混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取，将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到粗品5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚，可直接使用该粗品。
然后，根据反应物的情况，将2-丙醇(10ml)中的5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚和或者二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10ml)，原甲酸三乙酯/甲酸(5ml/5ml)，或者乙氧亚甲基丙二腈(0.49g，4.01mmol，2.0eq)于氮气氛下加热回流1-24小时，当使用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛时，1小时后将反应溶剂转变成甲苯，加入催化量(5mg)的对甲苯磺酸，并根据反应物情况，将反应溶液于氮气氛下加热回流12-24小时。然后将所得反应溶液减压蒸发，用硅胶(约50g)和适宜的溶剂系统将余物进行柱色谱分离，得到适宜的1-吲哚基-1H-苯并咪唑或1-吲哚-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
根据该方法制备下列化合物。
A.5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，在丙醇中用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，将环化反应加热2小时。用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物(83%)13CNMR(CD3OD)δ146.4，142.4，137.3，136.4，128.2，126.6，126.3，125.0，124.1，119.0，116.7，114.9，113.3，112.2，112.1，105.6，70.9，65.6，57.5，54.4，53.6，30.2，29.1，21.4;[α]25＝ 33°(二氯甲烷 c＝1);HRMS C24H25N5O计算值 399.2054，计算值 399.2050.元素分析C24H25N5O·12H2OC，68.45;H，6.56;N，16.63.实测值68.21;H，6.18;N，16.82.
B.5-甲氧羰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-甲氧羰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，在丙醇中用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，将环化反应加热14小时。用38∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(75%)13CNMR(CD3OD)δ167.4，145.5，142.3，137.7，136.3，128.1，126.8，124.9，124.7，124.6，121.2，117.7，114.7，113.0，112.2，110.5，70.6，65.8，57.5，54.4，53.5，51.2，30.1，28.9，21.4;[α]25＝ 33°(二氯甲烷 c＝1);HRMSC25H28N4O3计算值432.2163，实测值 432.2167.
C.1-[3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基吲哚-5-基]-5-氰基-1H-苯并咪唑利用3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚。通过FeSO4·7H2O还原，在丙醇中用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，将环化反应加热2小时。用乙酸乙酯的己烷梯度液(分别为1∶2-1∶1-1∶0)进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(47%)Rf＝0.15于乙酸乙酯/己烷[1∶1]中。
D.5-氰基-1-[3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用3-(N-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚。通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将环化反应加热24小时，用25%己烷的乙醚进行色谱分离，得到白色固体状标题化合物(71%)mp，分解 215.0℃;[α]25＝ 71°(二氯甲烷，C＝1);HRMS C26H27N5O2计算值 441.2167，实测值441.2189.元素分析 C26H27N5O2·0.7C6H14[己烷]0.25H2O;C，71.74;H，7.50;N，13.71.实测值C，72.10;H，7.10;N，13.60.
E.1-[3-(N-环丙甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(N-(环丙甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚。通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，将此环化反应加热2.5小时，用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(32%)Rf＝0.55，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];1HNMR(CDCl3)δ8.44(dd，J＝1.5和4.7Hz，1H)，8.39(br s，NH)，8.33(s，1H)，8.16(dd，J＝1.5和8.1Hz，1H)，7.8(d，J＝1.9Hz 1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.30(dd，J＝4.7和8.0，Hz，1H)，7.12(d，J＝2.1 Hz，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.22-3.12(m，1H)，2.94(dd，J＝6.1和12.3 Hz，1H)，2.69-2.61(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，1.98(dd，J＝7.2和18.3 Hz，1H)，1.81-1.51(m，6H)，0.99-0.88(m，1H)，0.58-0.43(m，2H)，13CNMR(CDCl3)δ147.6，144.8，144.3，135.7，128.4，128.2，127.0，123.9，118.8，118.6，115.3，114.9，112.0，64.8，59.9，54.9，30.9，30.3，22.2，15.1，10.1.
F.5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，于丙醇中用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，并将此环化反应加热14小时，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到灰白色泡沫状标题化合物(85%)13CNMR(DMSO-6)δ146.9，143.1，137.1，135.6，128.1，126.5，126.3，125.4，124.9，119.8，117.6，114.8，113.1，112.5，112.1，104.4，57.0，40.5，30.8，29.1，21.7;HRMS C22H21N5计算值 355.1799，实测值355.1889;[α]25＝ 111°(二氯甲烷 c＝1).元素分析 C22H21N5计算值 C，74.34;H，5.96;N，19.70.实测值C，74.18;H，5.61;N，19.84.
G.1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2-硝基苯氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热12小时，用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(43%)13CNMR(CDCl3)δ143.7，143.2，135.9，134.9，128.5，128.0，124.6，123.5，122.6，120.2，118.6，115.1，114.2，112.4，110.8，66.7，57.5，40.9，31.5，29.9，21.9;HRMS[α]25＝ 59°(二氯甲烷 c＝0.4);FAB HRMS[C21H22N4·H]计算值 331.1952，实测值 331.1906.
H.4-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用5-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基氧基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，利用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热12小时，用12∶1∶0.04[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到淡黄色泡沫状标题化合物(29%)13CNMR(CDCl3)δ147.2，144.6，143.3，139.8，135.9，135.4，128.2，126.8，124.2，119.6，118.6，115.2，114.1，112.1，66.5，57.4，40.8，31.5，29.8，23.8，21.8，16.4;[α]25＝ 55°(二氯甲烷，C＝1.2);FAB HRMS[C21H23N5·H]计算值346.2034，实测值 346.2039.
I.1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，将环化反应加热1.5小时，用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物(30%)13CNMR(CDCl3)δ147.7，144.8，144.3，135.8，135.7，128.3，128.2，127.0，124.1，118.8，118.6，115.3，114.4，112.1，66.6，57.5，40.8，31.4，29.7，21.8;[α]25＝ 40°(二氯甲烷，C＝1.8);HRMS C20H21N5计算值 331.1799，实测值331.1786.
J.6-甲氧基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用5-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，将环化反应加热4小时，用12∶1∶0.04[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到棕黄色泡沫状标题化合物(38%)R1＝0.35，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[6∶1∶0.1];13CNMR(CDCl3)δ161.7，144.3，141.2，135.4，130.8，130.4，128.0，127.5，124.1，117.9，114.2，111.9，106.7，66.8，57.5，53.7，40.8，31.4，30.0，21.8;HRMS C20H21N5计算值 361.1905，实测值 361.1881.
K.1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑利用3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-三氟甲基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将此环化反应加热3小时，用18∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到黄色泡沫状标题化合物(49%)13CNMR(CDCl3)δ145.0，143.3，136.8，135.8，128.5，127.7，124.8，124.5，120.3，118.8，118.2，115.3，114.5，112.4，111.1，66.7，57.5，40.8，31.4，29.6，21.9;[α]25＝ 64°(二氯甲烷，c＝1);HRMS C22H21F3N4计算值 398.1720，实测值 398.1643.元素分析 C22H21F3N4·0.1H2O计算值 C，66.02;H，5.34;N，13.99.实测值C，65.97;H，5.27;N，13.61
L.1-[3-(2-N，N-二甲氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(2-N，N-二甲氨基乙基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将此环化反应加热2.5小时，用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到白色泡沫状标题化合物(63%)1H NMR(CDCl3)δ9.97(br s，NH)，8.44(dd，J＝1.4和4.7 Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.14(dd，J＝1.4和8.1 Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.35-7.25(m，3H)，6.98(d，J＝2.0 Hz，1H)，2.95-2.88(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.31(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ147.6，144.8，144.4，135.7，128.2，127.9，126.8，123.8，118.7，118.6，115.0，114.4，112.2，60.0，45.3，23.5;FAB LRMS(m/z，相对强度)306([MH] ，19)，155(67)，135(32)，119(100)，103(44).
M.1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5苯基-1H-苯并咪唑利用3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-苯基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热3小时，用12∶1∶0.04[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到棕黄色泡沫状标题化合物(75%)13C NMR(CDCl3)δ143.8，141.8，136.3，135.7，134.3，128.8，128.3，127.5，126.8，124.2，123.2，122.1，120.7，118.8，118.7，115.2，114.7，112.3，110.8，66.5，57.5，40.9，31.5，29.8，21.9;FAB LRMS(m/z，相对强度)407([MH] ，100)，391(9)，350(7)，336(14)，323(29)，310(7)，298(37);FAB HRMS[C27H26N4·H]计算值 407.2238，实测值 407.2198.
N.6，7-二氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(5，6-二氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热2.5小时，用12∶1∶0.04[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到灰白色泡沫状标题化合物(27%)13C NMR(CDCl3)δ146.4，143.6，136.3，132.5，128.3，127.6，124.7，124.3，121.7，119.3，118.5，116.9，114.6，111.1，66.5，57.5，40.9，31.5，29.9，21.9;LRMS(m/z，相对强度)398(M ，1)，314(4)，216(2)，84(100);HRMS C21H20Cl2N4计算值 398.1068，实测值398.1063.
O.1-[3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将此环化反应加热12小时，用5%甲醇的乙酸乙酯进行色谱分离，随后用二氯甲烷重结晶，得到白色固体状标题化合物(39%)mp.210-218℃;R1＝0.60 5%甲醇乙酸乙酯液;FAB LRMS(m/z，相对强度)418([MH ，94)，362(100)，318(65)，261(38)，235(35).元素分析 C24H27N5O2计算值C，69.04;H，6.52;N，16.77.实测值C，68.72;H，6.90;N，16.59.
P.1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛进行环化反应，并将此环化反应加热24小时，用9∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到白色固体状标题化合物(24%)mp，110.0-112.0℃;13C NMR(CDCl3)δ147.7，144.8，144.3，136.2，135.7，128.3，127.3，126.8，122.4，119.0，118.7，115.6，112.4，62.3，56.2，42.2，34.9，32.1.HRMS C19H19N5计算值317.1643，实测值317.1665.元素分析C19H19N5·0.5C4H8O4[乙酸乙酯]·0.5H2O计算值C，68.08;H，6.53;N，18.90.实测值C，67.93;H，6.51;N，19.17.
Q.1-[3-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热3.5小时，用10%甲醇的二氯甲烷进行色谱分离，得到棕黄色泡沫状标题化合物(17%)Rf＝0.50 5%甲醇的二氯甲烷。
R.5-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热4.5小时，用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到灰白色固体状标题化合物(34%)Rf＝0.35，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];FAB HRMS[C21H21ClN4·H] 计算值 365.1535;实测值365.1535;[α]25＝ 61°(二氯甲烷，C＝0.29)。
S.6-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(5-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热4.5小时，用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]进行色谱分离，得到浅黄色固体状标题化合物(28%)R1＝0.35 9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];FAB HRMS;[C21H21ClN4·H] 计算值 365.1535，实测值365.1513;[α]25＝ 57°(二氯甲烷，c＝0.27).
T.7-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(6-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热4.5小时，用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺]进行色谱分离，得到浅黄色固体状标题化合物(28%)Rf＝0.35 9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺];FAB HRMS[C21H21ClN4·H] 计算值 365.1535，实测值365.1504;[α]25＝ 45°(二氯甲烷，C＝1.36)。
U.5-氰基-1-[3-(N-叔-丁氧羰基哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-叔丁氧羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，并将此环化反应加热48小时，用10%乙酸乙酯的二氯甲烷进行色谱分离，得到标题化合物(10%)，为棕色泡沫Rf＝0.2，10%乙酸乙酯的二氯甲烷中;HRMS C26H27N5O2计算值 441.2167，实测值 441.2169。
V.5-氰基-1-[3-(N-叔-丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚，通过FeSO4的甲醇水溶液还原，用乙氧亚甲基丙二腈进行环化反应，并将此环化反应加热56小时，用5%丙酮的二氯甲烷进行色谱分离，得到棕色泡沫状标题化合物(10%)Rf＝0.5，5%丙酮的二氯甲烷中;HRMS C26H25N5O2计算值 439.2011，实测值 439.1999。
W.5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡啶烷-3-基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热2小时，用9∶1∶0.5[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺]进行色谱分离，得到浅黄色固体状标题化合物(22%)Rf＝0.35，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺];13C NMR(CDCl3)δ145.7，143.3，137.5，136.5，127.5，126.8，126.7，125.4，123.0，119.9，118.5，115.8，112.7，111.9，105.7，62.8，56.3，42.3，35.0，32.2，FAB LRMS(m/z，相对强度)342(MH ).
X.5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑利用5-(5-氰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用原甲酸三乙酯/甲酸进行环化反应，并将此环化反应加热2.5小时，用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺]进行色谱分离，得到浅黄色固体状标题化合物(50%)Rf＝0.2，12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺];13C NMR(CDCl3)δ149.3，147.7，147.0，136.0，134.8，131.9，128.4，125.8，124.4，118.4，117.7，115.3，114.6，112.3，104.1，66.6，57.5，40.8，31.4，29.7，21.9;HRMS C20H21N6计算值 356.1752，实测值 356.1784.[α]25＝ 78°(二氯甲烷，C＝0.48).元素分析 C21H20N6·0.5H2O计算值 C，69.07;H，5.80;N，23.01.实测值 C，69.11;H，5.82;N，22.62.
Y.5-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-(4-甲基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，通过催化氢化还原，用乙氧基亚甲基丙二腈进行环化反应，并将此环化反应加热24小时，用8∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]进行色谱分离，得到棕色泡沫状标题化合物(21%)Rf＝0.3，8∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺];13C NMR(CD3OD)δ143.1，143.0，136.1，132.6，132.4，127.9，127.6，124.9，124.8，118.5，117.8，114.2，112.4，110.1，67.3，56.8，39.4，30.7，28.3，21.0，20.1;LRMS(m/z，相对强度)344(MH ，38)，334(10)，318(100)，289(18);HRMS C22H24N4计算值 344.2003，实测值 344.2030.
实施例2吡咯烷基化的一般方法于室温氮气氛下向搅拌的吡咯烷衍生物(1.00mmol)和三乙胺(0.126g，1.25mmol，1.25eq)或碳酸钠(0.132g，1.25mmol，1.25eq)的无水二氯甲烷，无水乙腈，绝对乙醇，或者异丙醇(10ml)溶液中滴加烷基化试剂(1.25mmol，1.25eq)。根据反应物情况，将所得反应溶液于室温氮气氛下摊拌或者加热回流1-20小时。将所得反应混合物用硅胶(约25g)直接进行柱色谱分离，并用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱，得到适当的烷基化的吡咯烷。
根据此方法可制备下列化合物。
A.3-(N-环丙甲基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚利用3-(吡咯烷-2R-基甲基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚，用溴甲基环丙烷作烷基化试剂，碱为三乙胺，反应溶剂为二氯甲烷，并将反应溶液加热回流4小时，色谱分离得到深红色泡沫状标题化合物(34%)13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.4，135.5，134.3，129.4，128.2，123.1，119.3，114.4，114.3，113.0，114.4，65.0，59.9，55.0，30.9，30.3，22.2，10.0;FAB LRMS(m/z，相对强度)392(MH ，33)，374(3)，307(3)，267(7)，220(7)，154(10)，124(100);HRMS C22H25N5计算值 391.2011，实测值 391.1988.
B.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，用溴乙基甲基醚作烷基化试剂，碱为碳酸钠，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，并将反应溶液于120℃加热2小时，色谱分离得到灰白色泡沫状标题化合物(54%)Rf＝0.75二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];LRMS(m/Z，相对强度)。351(MH ，48)，304(10)，210(57)，128(100);HRMS C22H29N3计算值 351.2313，实测值 351.2262.
C.5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用溴甲基甲基醚和碘化钠作烷基化试剂，碱为碳酸钠，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，并将反应溶液于130℃加热2小时，色谱分离得到灰白色泡沫状标题化合物(60%)Rf＝0.60二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];13C NMR(CDCl3)δ145.6，143.3，137.5，135.8，128.6，127.2，126.7，125.6，124.7，119.8，118.6，115.5，114.3，112.5，111.9，105.8，78.8，71.6，64.5，60.0，58.8，56.5，53.5，37.9，29.4;[α]25＝ 61°(甲醇，C＝0.53);FAB HRMS[C25H27N5·H]计算值 430.2245，实测值 430.2222.
D.5-氰基-1-[3-(N-环丙甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用(溴甲基)环丙烷和碘化钠作烷基化试剂，碱为碳酸钠，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，并将反应溶液加热回流2小时，色谱分离得到淡黄色泡沫状标题化合物(59%)Rf＝0.40 二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];13C NMR(CDCl3)δ146.4，142.4，137.2，136.5，127.4，126.9，126.7，126.0，124.1，119.0，118.4，114.7，112.2，109.9，105.6，67.8，58.8，54.1，29.5，26.7，21.3，6.7;[α]25＝-29°(二氯甲烷，C＝0.5);FAB LRMS(m/Z，相对强度)396(MH ，100)，309(21)，273(9);FAB HRMS[C25H25N5·H]计算值 396.2191，实测值 396.2191.
实施例3将N-苄氧羰基吡咯烷转化为NH-吡咯烷的一般方法室温氢气氛(3atm)下将N-苄氧羰基吡咯烷(10.0mmol)和20%氢氧化钯/炭(1.00g)于绝对乙醇(50ml)中的混合物振摇，时间依反应物而定。将所得反应混合物经用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。残余物直接用作适当的NH-吡咯烷，或者残余物用硅胶(约100g)进行柱色谱分离并用适当的溶剂系统洗脱，得到所需的NH-吡咯烷根据此方法可制备下列化合物A.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，反应时间为18小时，减压蒸发滤液，得到淡黄色泡沫状标题化合物(100%)Rf＝0.35二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];13C NMR(CDCl3)δ135.8，130.6，129.4，128.5，127.8，127.0，124.6，122.0，118.1，112.7，111.9，105.2，59.8，45.7，31.5，30.6，24.9，13.3.
B.5-氰基-1-[3-(4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用1-[3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-氰基-1H-苯并咪唑，反应时间为24小时，柱色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[12∶1∶0.04]洗脱，得到淡黄色非晶形固体状标题化合物(44%)Rf＝0.35二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1];13C NMR(CDCl3)δ145.3，143.3，137.5，136.1，128.3，127.0，126.7，125.4，125.0，119.8，118.4，115.3，114.1，112.6，111.9，105.7，82.1，59.1，56.5，52.4，38.7，31.6;HRMS[C22H21N5·H]计算值372.1827，实测值 372.1825.
实施例4将N-叔丁氧羰基胺转化为NH-胺的一般方法于0℃向搅拌下的N-叔丁氧羰基胺(2.00mmol)的适当无水溶剂(10ml)的溶液中滴加氯化氢的二噁烷溶液(4.0M，2ml，8.0mmol，4eq)。然后将所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌2小时，过滤沉淀的固体，得到适当的NH-胺的盐酸盐。
根据此方法可制备下列化合物A.5-氰基-1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用二氯甲烷作溶剂，过滤得到白色固体状标题化合物(83%)mp，分解185℃;LRMS(m/z，相对强度)341(M ，4)，339(60)，272(73)，70(100);HRMS C21H19N5计算值 341.1643，实测值 341.1649.
B.1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶利用1-[3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，用二氯甲烷作溶剂，过滤得到黄色固体状标题化合物(100%)mp 260-268℃起泡;13C NMR(CD3OD)δ149.7，145.6，144.0，138.5，127.7，126.0，125.8，125.5，124.6，123.9，120.6，119.7，117.4，113.7，45.7，32.6，30.7;FAB LRMS(m/z，相对强度)318(M ，22)，277(12)，261(4)，235(5)，185(100).
C.5-氰基-1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用二氯甲烷作溶剂，过滤得到黄色固体状标题化合物(64%)IR(KBr)2229cm-1;13C NMR(CD3OD)δ137.4，129.6，126.6，124.7，123.6，120.6，119.2，117.5，116.4，114.8，112.8，109.9，44.6，31.3，29.4.元素分析 C21H19N5·3HCl·1.25H2O计算值 C，53.29;H，5.22;N，14.80，实测值 C，53.63;H，5.34;N，14.68.
D.5-氰基-1-[3-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑利用5-氰基-1-[3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑，用二氯甲烷作溶剂，过滤得到黄色固体状标题化合物(75%)mp，于240℃分解;IR
(KBr)2228cm-1;13C NMR(CD3OD)δ144.4，137.9，133.6，131.1，129.9，126.0，125.3，125.2，120.1，118.4，118.3，117.5，117.3，116.1，114.8，113.2，112.9，110.4，66.7，42.0，40.9.元素分析 C21H17N5·1.1 C4H8O2[二噁烷]·1.1 HCl计算值 C，64.03;H，5.69;N，14.70.实测值 C，64.20;H，5.54;N，14.47.
实施例55-羟甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑向搅拌下的氢化铝锂(0.081g，2.13mmol，3eq)的无水四氢呋喃(6ml)的混合物中加入5-甲氧羰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(0.31g，0.72mmol)的无水四氢呋喃(4ml)溶液。将所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌1小时，然后小心地加入十二烷基硫酸钠(5g)，随后加入水(0.1ml)和乙酸乙酯(10ml)。所得混合物于室温搅拌1小时，将混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发，得到淡棕色泡沫状标题化合物(0.19g，65%)Rf＝0.40 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[18∶1∶1];13C NMR(CD3OD)δ143.6，142.8，136.4，136.1，133.8，128.1，127.3，124.7，123.0，117.7，117.4，114.5，113.1，112.1，110.4，70.8，65.6，64.1，57.5，54.4，53.5，30.2，29.1，21.4;HRMS C24H28N4O2计算值 404.2214，实测值404.2121.
实施例61-[3-(2-氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向搅拌下的氢化铝锂(0.22g，.80mmol，5eq)的无水四氢呋喃(10ml)的混合物中分批迅速加入固体状5-[3-(2-硝基乙基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(0.35g，1.14mmol)。将所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌12小时，然后向反应混合物中小心地加入十二烷基硫酸钠(10g)，随后加入水(0.5ml)和乙酸乙酯(25ml)。将所得混合物于室温氮气氛下剧烈搅拌1小时，将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发，用硅胶(约30g)将残余物进行柱色谱分离，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺/氢氧化铵[8∶1∶1∶0.1]洗脱，得到无色透明状标题化合物 Rf＝0.10 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺/氢氧化铵[8∶1∶1∶0.1]。将此油状物溶于二氯甲烷/甲醇[分别为4ml/0.5ml]，并向此溶液中加入马来酸(0.050g，0.43mmol)。将所得固体过滤，得到标题化物的马来酸盐(0.085g)mp，195.0-196.0℃起泡;1HNMR(DMSO-d6)δ11.3(br s，NH)，8.81(s，1H)，8.42(dd，J＝1.4和4.7 Hz，1H)，8.22(dd，J＝1.4和8.0 Hz，1H)，7.97(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.78(br s，2H)，7.61-7.52(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，6.04(s，2H)，3.37(br s，2H)，3.16-3.01(m，4H);元素分析 C18H15N5C4H4O4[马来酸]·0.1H2O;计算值 C，60.78;H，4.89;N，17.72.实测值C，60.58;H，4.53;N，17.50.
实施例71-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将1-[3-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑[4，5-b]吡啶(0.090g，0.18mmol)和锌粉(0.45g)于四氢呋喃(2ml)和KH2PO4水溶液(1.0M，1ml)中的混合物于室温下搅拌12小时。然后向反应混合物中加入碳酸钠(0.35g)将反应混合物用硅藻上过滤并用大量乙醇洗涤。将合并的滤液减压蒸发，将残余物用硅胶(约1g)进行柱色谱分离并用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[6∶1∶0.1]洗脱，得到非晶形白色固体状标题化合物(0.022g，40%)1H NMR(CDCl3)δ9.20(br s，NH)，8.44(dd，J＝1.4和4.8 Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.15(dd，J＝1.4和8.1 Hz，1H)，7.80(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.9和8.6 Hz，1H)，7.29(dd，J＝4.8和8.1 Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.06-2.80(m，4H)，2.48(br s，NH)，1.95-1.64(m，3H)，1.49-1.40(m，1H);LRMS(m/z，相对强度)317(M ，1)，315(25)，248(100)，129(39)，70(80);HRMS C19H19N5计算值317.1643，实测值317.1659.
实施例85-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚的一般合成将5-氨基-1H-吲哚(2.00mmol)，2-硝基卤代芳烃(3.00mmol，1.5eq)和碱(如果需要，3.00mmol)的适宜无水溶剂(10ml)溶液依据反应物情况于氮气氛下加热回流1-18小时，或者依反应物情况于室温搅拌1小时，将反应减压蒸发，将残余物用硅胶(约50g)进行柱色谱分离并用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0.1]或另一个适宜的溶剂系统洗脱，得到5-芳基-1H-吲哚衍生物。在有些情况下，可将由色谱法获得的固体重结晶，得到适宜的5-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚的分析纯样品。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苄腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流2小时。用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[18∶1∶1]的柱色谱法分离，得到红色泡沫状标题化合物(74%)Rf＝0.55 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[18∶1∶1];13C NMR(CD3OD)δ148.8，138.0，137.1，132.9，132.7，129.8，129.6，125.6，121.0，119.1，118.3，117.6，114.2，113.6，99.4，72.2，67.2，59.0，55.9，55.0，31.6，30.5，22.9.元素分析C23H25N5O3·0.5H2O计算值C，64.47;H，6.11;N，16.34，实测值C，64.33;H，5.94;N，16.19.
B.5-(4-甲氧羰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流2小时。用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[34∶1∶1]的柱色谱法分离，得到红色泡沫状标题化合物(88%)Rf＝0.60 乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[18∶1∶1];13C NMR(CD3OD)δ165.5，147.7，135.5，134.9，131.1，128.6，128.5，128.3，124.1，119.7，117.3，116.0，115.6，112.7，112.1，70.7，65.8，57.5，54.4，53.6，51.2，30.2，29.1，21.4;HRMS C24H27N4O5计算值 452.2061，实测值452.1965.元素分析 C24H27N4O5;计算值C，63.08;H，6.29;N，12.26.实测值C，63.12;H，6.38;N，12.16.
C.3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-苄基羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苯腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流3.5小时。用乙酸乙酯/己烷[1∶3]的柱色谱分离，得到红色泡沫状标题化合物(70%)Rf＝0.45乙酸乙酯/己烷[1∶1];
D.3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苄腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流3小时。用二氯甲烷/甲醇/氢氧化胺[18∶1∶0.1]的柱色谱分离，得到红色泡沫状标题化合物(82%)mp，分解60℃;IR(KBr)2226，1688，1681，1671，1621 cm-1;LRMS(m/z，相对强度)461(M ，23)，431(27)，388(13)，291(50)，244(43)，170(53)，114(75)，70(100);HRMS C25H27N6O4计算值 461.2065，实测值 461.2071.
E.(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(吡咯烷-2-基甲基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用乙酸钠作碱，乙酸作溶剂，将反应加热回流(116℃)2小时，用柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(23%)
1H NMR(CDCl3)δ10.05(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.49(dd，J＝1.8和8.3Hz，1H)，8.39(1.8和4.5 Hz，1H)，7.70(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，6.98(s，1H)，6.73(dd，J＝4.5和8.3 Hz，1H)，3.46-3.34(m，1H)，3.10-2.97(m，1H)，2.97-2.78(m，3H)，1.99-1.64(m，3H)，1.56-1.42(m，1H);13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，134.5，129.2，128.1，127.8，123.8，119.4，114.3，113.0，111.6，59.5，45.7，31.3，30.6，24.7;FAB LRMS(m/z，相对强度)338(6，[MH ])，309(12)，155(49)，135(38)，119(100).元素分析 C18H19N5O2·0.67C2H4O2[乙酸]计算值 61.53;H，5.79;N，18.56.实测值C，61.57;H，5.74;N，18.82.
F.5-(4-氰基-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苄腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流4小时，用柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(80%)mp，170.0-171.0℃;13C NMR(CDCl3)δ147.3，137.1，135.4，132.0，131.4，128.6，128.0，125.3，120.6，117.9，117.1，116.3，113.1，111.9，99.1，68.1，57.3，40.6，31.2，28.1，21.9.元素分析C21H21N5O2·0.05CH2Cl2.计算值 C，66.59;H，5.60;N，18.44.实测值C，66.56;H，5.26;N，18.42.
G.3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和邻硝基氟苯，用三乙胺作碱，邻硝基氟苯作溶剂，将反应加热回流24小时，用柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(48%)1H NMR(CDCl3)δ9.62(br s，NH)，8.77(br s，NH)，8.19(dd，J＝8.7和1.5 Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6 Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.09-7.00(m，3H)，6.69-6.64(m，1H)，3.20-3.12(m，2H)，2.63(dd，J＝14.0和9.5 Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.45(m，3H)，2.25(dd，J＝17.1和9.2 Hz，1H)，1.91-1.54(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ145.4，135.7，134.8，132.1，130.1，128.6，126.5，123.6，120.7，116.4，116.4，116.1，114.1，112.2，66.7，57.5，40.8，31.5，29.8，21.9;FAB HRMS[C20H22N4O2·H]计算值351.1823，实测值351.1797.
H.5-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流24小时，用柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(34%)1H NMR(CDCl3)δ9.26(br s，NH)，8.79(br s，NH)，8.10(d，J＝4.8 Hz，1H)，7.64(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5和1.9 Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2 Hz，1H)，6.56(d，J＝4.8 Hz，1H)，3.25-3.16(m，2H)，2.67(dd，J＝13.2和9.4 Hz，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30(dd，J＝17.7和9.4 Hz，1H)，1.90-1.60(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ152.2，151.5，146.6，134.3，131.0，130.0，127.9，123.4，119.4，117.1，114.0，113.3，111.6，67.0，57.4，40.7，31.4，29.5，21.8，21.7;FAB HRMS[C20H23N5O2·H]计算值366.1932，实测值366.1957.
I.(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-硝基吡咯烷-2-基氨基)-1H-吲哚利用(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，乙腈作溶剂，将反应加热回流3.5小时。用柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(81%)1H NMR(CDCl3)δ10.11(br s，1H)，8.52(dd，J＝1.8和8.4 Hz，1H)，8.43(1.8和4.5 Hz，1H)，8.33(br s，1H)，7.77(d，J＝1.7 Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.0和8.6 Hz，1H)，7.03(d，J＝2.1 Hz，1H)，6.74(dd，J＝4.4和8.4 Hz，1H)，3.21-3.12(m，2H)，2.68-2.2.58(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，2.47(s，3H)，2.28-2.18(m，1H)，1.89-1.73(m，2H)，1.73-1.54(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，134.3，129.5，128.2，128.1，123.1，119.4，114.3，113.0，111.4，66.7，57.5，40.8，31.5，29.9，21.9.元素分析C19H21N5O2·1/3H2O;计算值 C，63.85;H，6.11;N，19.59.实测值C，63.86;H，5.86;N，19.31.
J.5-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，结对乙醇作溶剂，将反应加热回流5.5小时。用柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(54%)
1H NMR(CDCl3)δ8.80(br s，NH)，8.37(d，J＝9.1 Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.03(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.14(d，J＝9.1 Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.19-3.11(m，2H)，2.61(dd，J＝13.8和9.5 Hz，1H)，2.54-2.45(m，1H)，2.45(s，3H)，2.24(dd，J＝17.1和9.3 Hz，1H)，1.91-1.54(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ166.9，151.3，138.2，134.0，129.6，127.8，123.3，122.0，118.6，114.1，113.3，111.1，102.0，66.5，57.5，54.7，40.8，31.6，29.9，21.9;HRMS C20H23N5O3计算值381.1803，实测值381.1799.
K.3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(4-三氟甲基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基三氟甲苯，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流4.5小时。用柱色谱法分离得到红色泡沫状标题化合物(38%)R1＝0.30 9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];13C NMR(CDCl3)δ147.0，139.7，135.1，131.6，131.0，129.2，128.5，124.7，124.2，120.7，118.6，116.8，116.6，113.6，112.6，67.1，57.4，40.8，31.3，29.2，21.9.FAB LRMS 419[MH ].元素分析 C21H21F3N4O2·0.6 CH2Cl2.计算值C，55.27;H，4.77;N，11.94，实测值C，55.44;H，4.58;N，11.52.
L.3-(2-二甲氨基乙基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(2-二甲氨基乙基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，对二噁烷作溶剂，将反应加热回流(101℃)3小时。用柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(67%)
1H NMR(CDCl3)δ8.66(br s，1H)，8.51(dd，J＝8.3和1.8 Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.4和1.8 Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.97(d，J＝2.1 Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.3和4.4 Hz，1H)，2.97-2.91(m，2H)，2.70-2.63(m，2H)，2.36(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，134.5，129.4，128.2，127.9，122.8，119.3，114.4，114.3，113.0，111.5，60.3，45.4，23.7.元素分析 C17H19N5O2·1/3H2O计算值 C，61.62;H，5.98;N，21.13.实测值C，61.58;H，5.65;N，20.80.
M.3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(4-苯基-2-硝基苯氨基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和4-溴-3-硝基联苯，用三乙胺作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，将反应于110℃加热12小时。用柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(24%)1H NMR(CDCl3)δ9.63(br s，NH)，8.97(br s，NH)，8.42(d，J＝2.2 Hz，1H)，7.56-7.25(m，9H)，7.08(d，J＝9.0 Hz，2H)，3.50-3.32(m，2H)，2.95-2.79(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.53(s，3H)，2.05-1.71(m，4H);13C NMR(CDCl3)δ144.4，138.8，134.9，134.5，132.4，131.1，130.2，129.7，129.0，127.3，126.2，124.7，124.1，120.8，116.7，115.9，112.7，112.0，67.9，57.4，40.6，31.2，28.6，21.9;FAB HRMS calculated for[C26H26N4O2·H]计算值427.2136，实测值427.2099.
N.5-(5，6-二氯-2-硝基苯氨基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和1，2，3-三氯硝基苯，用碳酸钠作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，反应于125℃加热3小时。用柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(60%)Rf＝0.4，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];1H NMR(CDCl3)δ8.59(br s，NH)，8.36(br s，NH)，7.96(d，J＝9.1 Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.07(d，J＝9.1 Hz，1H)，6.99(d，J＝1.9 Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.6和2.1 Hz，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.54(dd，J＝13.8和9.6 Hz，1H)，2.46-2.33(m，1H)，2.40(s，3H)，2.22(dd，J＝174和9.3 Hz，1H)，1.84-1.48(m，4H);FAB HRMS[C20H20Cl2N4O2·H]计算值419.1044，实测值419.1046.
O.3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，二噁烷作溶剂，将反应加热回流(101℃)5小时，用乙酸乙酯[30-40%]的己烷的柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(70%)1H NMR(CDCl3)δ155.8，155.0，151.6，135.5，134.6，129.4，126.9，121.3，120.8，119.8，114.8，113.1，111.5，79.4，44.5，33.6，32.8，28.5.元素分析 C23H27N5O4·1/4C4H8O2[乙酸乙酯]计算值C，62.73;H，6.36;N，15.24.实测值C，62.51;H，6.08;N，15.21.
P.(R，S)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚利用(R，S)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用乙酸钠作碱，乙酸作溶剂，将反应加热回流4小时，用柱色谱法分离得到深红色泡沫状标题化合物(44%)mp，55.0-57.0℃;13C NMR(CDCl3)δ155.7，151.5，135.5，135.0，129.0，128.1，127.1，121.7，119.3，119.2，114.7，113.0，111.6，62.8，56.2，42.4，35.1，32.1;FAB LRMS(m/z，相对强度)306(MH ，100)，155(38).元素分析 C19H19N5O2·0.5C4H4O2[乙酸乙酯]计算值 C，62.98;H，6.08;N，18.36.实测值 C，62.71;H，5.80;N，18.51.
Q.5-(3-硝基吡啶-2-基)-1H-吲哚利用5-氨基吲哚和2-氯-3-硝基吡啶，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应于室温搅拌4天，过滤所得反应混合物，得到桔黄色固体状标题化合物(69%)mp，162.0-163.5℃;13C NMR(CDCl3)δ155.6，150.5，135.5，133.5，129.7，127.9，127.6，125.9，118.5，115.0，113.4，111.2，101.2;元素分析C13H10N4O2;计算值C，61.41;H，3.96;N，22.04.实测值C，61.22;H，3.80;N，22.08.
R.5-(4-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2，5-二氯硝基苯，用碳酸钠作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，将反应于110℃加热5小时。用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]的柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(35%)∶Rf＝0.5，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];1H NMR(CDCl3)δ9.58(s，1H)，8.21(d，J＝2.5 Hz，1H)，8.14(br s，1H)，7.46(d，J＝约2 Hz)，7.40(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.5和9.3 Hz，1H)，7.11(d，J＝约2 Hz)，7.05(dd，J＝2.0和8.5 Hz，1H)，6.98(d，J＝9.3 Hz，1H)，3.18-3.08(m，2H)，2.57(dd，J＝9.5和14.2 Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，2.44(s，3H)，1.85-1.50(m，4H).
S.5-(5-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2，4-二氯硝基苯，用碳酸钠作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，将反应于110℃加热5小时。用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(51%)Rf＝0.5，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];FAB HRMS[C20H21N4ClO2·H]计算值 385，1434，实测值 385.1451。
T.5-(6-氯-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2，3-二氯硝基苯，用碳酸钠作碱，N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，将反应于110℃加热5小时。用12∶1∶0.4[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]柱色谱法分离得到红色固体状标题化合物(62%)Rf＝0.5，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];1HNMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.21(brs，1H)，7.99(dd，J＝1.5和8.5 Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.6和7.8 Hz，1H)，7.25(b，J＝8.5 Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8 Hz，1H)，7.05(d，J＝2.1 Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.8和8.4 Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.1和8.6 Hz，1H)，3.22-3.10(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，2.41(s，3H)，2.29(dd，J＝17.2和9.4 Hz，1H)，1.90-1.55(m，4H).
U.5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苄腈，用三乙胺作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流2小时。用1%甲醇的二氯甲烷经柱色谱法分离得到红色泡沫状标题化合物(40%)mp，分解85℃;Rf＝0.35，1%甲醇的二氯甲烷;HRMS C25H25N5O4计算值459.1909，实测值 459.1853。
V.5-(4-氰基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚利用5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基苯腈，用乙酸钠作碱，乙酸作溶剂，将反应加热回流5小时。经柱色谱法分离得到红色非晶形固体状标题化合物(16%)Rf＝0.35，9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];13C NMR(CDCl3)δ147.4，137.0，135.8，132.1，131.4，128.2，127.8，122.2，120.4，120.3，118.2，117.2，117.1，112.7，98.9，62.7，56.3，42.4，35.0，32.3;HRMS C20H19N5O2计算值361.1541，实测值361.1500.
W.5-(5-氰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和2-氯-5-氰基-3-硝基吡啶，用三乙胺钠作碱，绝对乙醇作溶剂，将反应加热回流2小时。用9∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]经柱色谱法分离得到红色泡沫状标题化合物(53%)Rf＝0.2，20% 甲醇/二氯甲烷13C NMR(CD3OD)δ158.3，140.3，136.5，130.0，128.4，125.9，122.2，120.4，115.2，112.8，111.1，98.4，70.1，57.9，40.4，31.3，28.2，22.4;HRMS C20H20N6O2计算值 376.1650，实测值 376.1653.
X.5-(4-甲基-2-硝基苯基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚和4-氯-3-硝基甲苯，没有使用碱，用4-溴-3-硝基甲苯作溶剂，将反应于150℃加热18小时。用18∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]经柱色谱法分离得到红色泡沫状标题化合物(63%)Rf＝0.6 18∶1∶0.1[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵];13C NMR(CD3OD)δ144.8，138.2，136.6，132.9，131.3，129.6，127.2，126.3，125.1，121.2，117.3，116.8，113.8，113.3，68.4，58.3，41.0，32.3，30.2，22.4，20.0.元素分析C21H24N4O2·0.5H2O计算值 C，67.54;H，6.75;N，15.00，实测值C，67.58;H，6.90;N，14.66.
实施例9将5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚转化为5-氨基-1H-吲哚的一般方法根据反应物的情况将5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚(10.00mmol)，羟胺盐酸化物(6.95g，100mmol，10eg)和三乙胺(6.97ml，50.0mmol，5eg)的2＝丙醇(35ml)和水(5ml)的混合物于氮气氛下加热回流一段时间，将所得反应混合物冷却加入固体氢氧化钠(4.00g，100mmol，10eg)，所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发。残余物用硅胶(约100g)进行柱色谱分离并用适宜的溶剂系统洗脱，得到适宜的5-氨基-1H-吲哚。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-氨基-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，反应回流时间为4.5小时。用柱色谱分离，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到棕色泡沫状标题化合物(71%)Rf＝0.70，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[8∶1∶1];13CNMR(CD3OD)δ146.0，138.0，132.0，128.2，122.7，112.8，111.2，104.4，70.9，65.9，57.6，54.6，53.7，30.2，29.4，21.4;FAB HRMS[C16H22N3O·H]计算值 237.1861，实测值 273.1838.元素分析C16H22N3O·0.9H2O计算值C，66.59;H，8.31;N，14.56.实测值C，66.59;H，8.15;N，14.34.
B.5-氨基-3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，反应回流时间为4小时。用柱色谱分离，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到透明淡棕色油状标题化合物(92%)Rf＝0.80，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[6∶1∶0.1]。
C.5-氨基-3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚，反应回流时间为12小时。用乙酸乙酯/己烷[1∶1]经色谱法分离得到淡棕色泡沫状标题化合物(78%)mp，分解50℃;Rf＝0.30，乙酸乙酯/己烷[1∶1];IR(KBr)1673，1405 cm-1;HRMS C18H25N3O2计算值315.1914，实测值 315.1914。
D.5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚，反应回流时间为4.5小时。用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[8∶1∶1]经色谱法分离得到棕色泡沫状标题化合物(83%)Rf＝0.4，乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[8∶1∶1];mp，43-47℃;13CNMR(CDCl3)δ138.9，131.2，128.5，122.7，112.8，112.7，104.0，66.7，57.5，40.7，31.5，29.8，21.8;HRMS C14H19N3计算值 229.1581，实测值 229.1560.
实施例10将3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚转化为3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法于0℃向搅拌下的氢化铝锂(1.71g，45.1mmol，4.5eg)的无水四氢呋喃(40ml)的混合物中滴加3-(N苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚(10.0mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，将所得反应混合物于氮气氛下加热回流6小时。将反应混合物冷却，十分小心地分批加入十二烷基硫酸钠(50g)，随后加入水(1ml)和乙酸乙酯(100ml)。将所得混合物于室温氮气氛下搅拌24小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。将残余物用硅胶(约100g)进行柱色谱分离，用适宜的溶剂系统洗脱，得到所需的3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-1H-吲哚，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺[8∶1∶1]洗脱经色谱分离得到白色泡沫状标题化合物(92%)mp，52-58℃;13CNMR(CD3OD)δ137.2，131.7，129.9，129.1，125.2，122.6，119.0，114.0，112.6，105.9，68.5，58.3，41.0，32.4，30.2，22.4，13.2;[α]25＝ 81°(二氯甲烷，c＝1).元素分析 C20H25N3·0.5H2O计算值C，75.92;H，8.28;N，13.27.实测值C，75.88;H，8.43;N，13.24.
B.(R)-5-二苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚利用3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-5-二苄氨基-1H-吲哚，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱经色谱分离得到淡绿色泡沫状标题化合物(89%)1HNMR(CDCl3)δ7.82(brs，NH)，7.35-7.19(m，10H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.3和8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，4.65(s，4H)，3.25-3.02(m，2H)，2.52(dd，J＝9.5和13.9Hz，1H)，2.39-2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，1.85-1.40(m，4H);13CNMR(CDCl3)δ143.2，139.7，130.5，128.5，128.2，127.3，126.8，122.9，112.5，112.2，111.8，103.4，67.0，57.4，56.4，40.6，31.4，29.7，21.9;HRMS C28H31N3计算值 409.2520，实测值 409.2475.
实施例11将3-(吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚转化为3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法氮气氛下向搅拌下的硼氢化铝锂(0.33g，15.2mmol，3.0eg)的无水四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加3-(吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚(10mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液，氮气氛下根据反应物情况将所得反应溶液加热回流一段时间，然后将反应混合物冷却，小心地加入十二烷基硫酸钠(约25g)，随后加入水(1ml)和乙酸乙酯(50ml)。于室温氮气氛将所得反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。将残余物用硅胶(约200g)进行柱色谱分离，用适宜的溶剂系统洗脱，得到适宜的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-1H-吲哚，反应回流时间为1.5小时。用乙酸乙酯/甲醇/己烷[1∶3]洗脱经色谱法分离得到标题化合物(59%)为无色油/泡沫Rf＝0.45，乙醚IR(KBr)3340-3300，1686，1680，1451，1415cm-1;FAB LRMS(m/z，相对强度)428(M ，100)，294(14)，224(32);FAB HRMS[C27H29N3O2·H]计算值 428.2340，实测值 428.2303.元素分析C27H29N3O2·0.75H2O计算值C，73.53;H，6.97;N，9.53.实测值C，73.49;H，6.71;N，9.17.
B.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚利用3-(N-苄氧羰基-4-甲氧基吡咯烷-2R-基羰基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-1H-吲哚，反应回流时间为12小时。用3%二氯甲烷的己烷洗脱经色谱法分离得到无色透明油状标题化合物(57%)，将其静置结晶Rf＝0.80，甲醇/乙酸乙酯[1∶9];FAB LRMS(m/z，相对强度)458(MH ，100)，367(7)，350(5)，324(17)，239(10);FAB HRMS[C28H31N3O3·H]计算值 458.2446，实测值458.2468.
C.3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-二苄氨基-1H-吲哚利用3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-5-二苄氨基-1H-吲哚，反应回流时间为4小时。用乙酸乙酯/己烷[1∶3]洗脱经色谱法分离得到白色泡沫状标题化合物(70%)FAB LRMS(m/z，相对强度)530(MH ，87)，529(MH ，100)，439(10)，409(10)，325(32)，235(20).
实施例12生成3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚的一般方法向搅拌下含有痕量N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)的N-苄氧羰基脯氨酸(10mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入草酰氯(1.31ml，15.02mmol，1.5eq)。所得泡沫的反应溶液于室温氮气氛下搅拌3小时，然后将反应溶液减压蒸发，加入无水己烷(50ml)，再次将所得溶液减压蒸发，得到N-苄氧羰基脯氨酸酰氯，将其溶于无水苯(25ml)中。
同时，将乙基溴化镁溶液(3.0M乙醚液，6.8ml，20.4mmol，2.0eq)于0℃氮气氛下滴加到搅拌的3-未取代的-1H-吲哚(20.00mol，2.0eq)苯(50ml)溶液中，将所得溶液在0℃氮气氛下搅拌15分钟，然后在剧烈搅拌下滴加上述N-苄氧羰基脯氨酸酰氯的苯溶液，将所得反应混合物于0℃氮气氛下剧烈搅拌1小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液(75ml)，此水溶液混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余的泡沫用乙酸乙酯的乙醚混合液(总体积为25ml)结晶，得到适宜的3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-1H-吲哚利用(R)-N-苄氧羰基脯氨酸和5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚，萃取液残余物用乙醚结晶，得到灰白色固体状标题化合物(75%)mp，155.0-157.0℃起泡;[α]25＝ 101°(二氯甲烷，c＝1).元素分析C27H27N3O3计算值 C，73.45;H，6.16;N，9.52.实测值C，73.41;H，6.02;N，9.52.
B.3-(N-苄氧羰基-4-甲氧基吡咯烷-2R-基羰基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-1H-吲哚利用(R)-顺-N-苄氧羰基脯氨酸[Krapcho等人，J.Med.Chem，1148(1988)]和5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚，萃取液残余物用乙醚结晶，得到灰白色固体状标题化合物(54%)Rf＝0.4，乙酸乙酯/己烷[2∶1];[α]25＝ 89°、(二氯甲烷，c＝1);FAB HRMS[C28H29N3O4·H]计算值 472.2238，实测值 472.2281.元素分析C28H29H3O4计算值C，71.32;H，6.20;N，8.91.实测值C，71.56;H，6.28;N，8.92.
C.3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2R-基羰基)-5-二苄氨基-1H-吲哚利用(R)-N-苄氧羰基脯氨酸和5-二苄氨基-1H-吲哚，萃取液残余物用乙醚结晶，得到白色固体状标题化合物(24%)mp，176.0-177.0℃;LRMS(m/z，相对强度)543(100，M )，453(10)，407(7)，339(40)，307(10)，247(10)，154(38);[α]25＝ 112°(THF，c＝1);元素分析 C35H33N3O3计算值 C，77.32;H，6.12;N，7.73.实测值C，77.35;H，6.30;N，7.66.
实施例13(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚将(R)-5-二苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(1.08g，2.64mmol)和20%氢氧化钯/炭(0.6g)的绝对乙醇(25ml)的混合物于40℃氢气氛(3atm)下振摇4小时，所得混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发，得到白色泡沫状标题化合物(0.60g，2.62mmol，99%)1HNMR(DMSO-d6)δ10.65(brs，NH)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)，3.63-2.83(m，7H)，2.78(s，3H)，2.05-1.67(m，4H);[α]25＝ 9°(MeOH，c＝1.0);HRMS C14H19N3计算值 229.1575;实测值229.1593.
实施例145-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚用迪安-斯达克榻分水器将5-氨基吲哚(1.32g，10.0mmol)，丙酮基丙酮(4.0ml，34mmol，3.4eq)和甲苯(25ml)的混合物于氮气氛下加热回流24小时。将反应冷却，倒入硅胶(约200g)过滤器上随后用10%乙醚己烷液洗脱，得到灰白色结晶固体状标题化合物(1.52g，72%)Rf＝0.75，乙醚13CNMR(CDCl3)δ135.0，131.4，129.5，128.1，125.6，122.4，120.3，111.3，105.0，103.0，13.2.元素分析 C14H14N2;计算值 C，79.97;H，6.71;N，13.32.实测值C，79.72;H，6.75;N，13.13.
实施例155-二苄氨基-1H-吲哚于室温氮气氛下向搅拌下的5-氨基吲哚(3.00g，22.7mmol)和三乙胺(10.5ml，74.9mmol，3.3eq)的乙腈(30ml)的混合物中滴加苄基溴(8.2ml，68.9mmol，3.0eq)。所得反应混合均于氮气氛下加热回流3小时。将所得反应混合物过滤，减压蒸发滤液。将残余物用硅胶(约200g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷[1∶9-1∶1]洗脱，得到白色固体状标题化合物mp，124.0-126.0℃;13CNMR(丙酮-d6)δ144.3，140.8，131.8，129.9，129.2，128.3，127.5，125.7，113.5，112.4，106.4，101.9，57.0;TLC[15%乙酸乙酯己烷液]Rf＝0.3.
实施例165-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚将5-苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(7.80g，25.5mmol)，甲酸铵(16.10g，255mmol，10eq)和10% Pd/炭(0.78g)的绝对乙醇(250ml)的混合物于氮气氛下加热回流1小时。将反应过滤，减压蒸发滤液。残余的油状物用硅胶(约200g)进行柱色谱分离，用0.3%三乙胺的甲醇洗脱，得到淡黄色油状标题化合物(0.90g，16%)1HNMR(CD3OD)δ7.13(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.94(brs，H)，6.65(dd，J＝2.0和8.5 Hz，1H)，4.91(s，2-NH)，3.66-3.50(m，1H)，3.17-3.08(brt，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.67-2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.37-2.24(m，1H)，2.08-1.93(m，1H);FAB LRMS(m/z，相对强度)216 MH ，100).
实施例175-苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚于0℃向搅拌下的N-甲基-3-(5-苯基羰基氨基吲哚-3-基)琥珀酰胺(18.31g，52.71mmol)的无水四氢呋喃(270ml)溶液中在45分钟内分批加入固体氢化铝锂(20.01g，527mmol，10eq)。室温氮气氛下将所得反应混合物搅拌24小时，向反应混合物中小心地加入十二烷基硫酸钠(50g)，然后加入水(5ml)和乙酸乙酯(100ml)。所得混合物于室温搅拌1小时，将反应混合物过滤，减压蒸发滤液。残余的油用硅胶(约500g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺[9∶0∶1至8∶1∶1]洗脱，得到淡黄色油状标题化合物(7.90g，49%)13C NMR(丙酮-d6)δ142.9，142.1，132.3，129.3，128.6，127.5，121.9，118.6，112.8，112.5，102.0，63.6，57.1，49.9，42.8，36.5，33.0;FAB LRMS(m/z，相对强度)306(MH ，100)，263(4)，248(4)，223(8).
实施例18N-甲基-3-(5-苯基羰基氨基吲哚-3-基)琥珀酰胺将5-苯基羰氨基-1H-吲哚(2.50g，10.58mmol)[Chem.Abstracts，10991g(1954)]和N-甲基马来酰亚胺(2.94g，26.46mmol 2.5eq)的冰醋酸(75ml)溶液于氮气氛下加热回流24小时。将所得反应溶液减压蒸发，将残余的油溶于乙酸乙酯(50ml)。此溶液用饱和碳酸氢钠溶液(2×25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余的油用硅胶(约100g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷[1∶3-1∶1]洗脱，得到白色固体状标题化合物(106g，29%)mp，226.5-227.5℃;FAB LRMS(m/z，相对强度)348(MH ，100)，332(2)，275(4)，263(5).元素分析 C20H17N3O3·1/8H2O计算值 C，68.71;H，4.97;N，12.02.实测值C，68.68;H，4.74;N，11.91.
实施例195-氨基-3-(2-二甲氨基乙基)吲哚将3-(2-二甲氨基乙基)-5-硝基吲哚(1.85g，7.93mmol)和10%钯/炭(0.40g，20%重量比)的绝对乙醇(30ml)的混合物于氢气氛(3atm)下振摇6小时。将所得混合物用硅藻土过滤，硅藻土垫用绝对乙醇充分洗涤。将合并的滤液减压蒸发，得到透明的，略黑的收湿油状标题化合物(1.69g，7.87mmol，99%)IR(CHCl3)3480，1610，1585，1460，1335cm ;1HNMR(CDCl3)δ8.10(dr m，NH)，7.12(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.91(d，J＝2.3 Hz，1H)，6.88(d，J＝2.2 Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.2和8.5 Hz，1H)，2.89-2.84(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.34(s，6H).13HNMR(CDCl3)δ139.1，131.2，128.3，122.2，113.1，112.9，111.7，103.8，60.3，45.4，23.7;LRMS(m/z，相对强度)203(9，M )，158(2)，145(6)，83(66)，58(100).HRMSC12H17N3计算值 203.1424，实测值 203.1418.元素分析 C12H17N3O计算值C，67.89;H，8.55;N，19.79.实测值C，07.71;H，8.60;N，19.41.
实施例203-(2-二甲氨基乙基)-5-硝基吲哚向搅拌下5-硝基吲哚-3-N，N-二甲基乙二酰胺(5.36g，20.52mmol)的无水四氢呋喃(55ml)溶液中慢慢滴加甲硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M，78.8ml，78.8mmol，3.8eq)，将所得反应溶液于室温氮气氛下搅拌16小时，向此反应溶液中小心地加入饱和碳酸钠溶液(200ml)，所得水溶液混合物用乙醚(3×150ml)萃取。将乙醚萃取液合并，干燥(MgSO4)，并减压蒸发，得到非晶形桔黄色固体状3-(2-二甲氨基乙基)-5-硝基吲哚甲硼烷复合物(6.9g)1HNMR(DMSO-d6)δ11.7(drm，NH)，8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(drs，1h)，3.23-3.17(m，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.63(s，6H).此固体与氟化铯(6.9g)和碳酸钠(6.9g)一起溶于绝对乙醇(150ml)，将所得混合物于室温氮气氛下加热回流16小时。所得反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发。残余的油用硅胶(约450g)进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[8∶2∶0.1]洗脱，得到黄色固体状标题化合物(2.58g，11.06mmol，54%)mp，133.0-135.0℃;IR(KBr)1652，1575，1550，1480，1470，1460，1445，1380，1370，1330 cm ;1HNMR(DMSO-d6)δ11.55(dr m，NH)，8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.40(dr s，1h)，2.88-2.83(m，2H)，2.53-2.48(m，2H)，2.19(s，6H).13HNMR(DMSO-d6)δ140.2，139.3，126.6，126.5，116.3，116.0，115.6，111.7，59.8，45.1，22.7;LRMS(m/z，相对强度)233(7，M )，189(7)，188(8)，143(10)，129(23)，115(14)，59(36)，58(100).HRMS C12H15N3O2计算值 233.1166，实测值 233.1155.元素分析 C12H15N3O2计算值 C，61.79;H，6.48;N，18.01.实测值C，61.39;H，6.45;N，17.68.
实施例215-硝基吲哚-3-N，N-二甲基乙二酰胺向搅拌下5-硝基吲哚(10.00g，61.7mmol)和邻苯二甲酰亚胺(4.00g，40%重量比)的无水乙醚(250ml)的混合物中滴加草酰氯(17.0ml，0.194mol，3.1eq)。将所得反应混合物于室温氮气氛下搅拌72小时，所得反应混合物于冰浴(0℃)中冷却，剧烈搅拌下向反应混合物中小心地加入乙醚(80ml)和二甲胺(80ml，于-78℃缩合)溶液。将所得混合物于室温剧烈搅拌1小时，然后经减压蒸发由反应混合物中除去乙醚，残余物于水(500ml)和二氯甲烷(500ml)之间分配，用浓HCl调节水相PH3。除去二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(3×500ml)萃取，合并二氯甲烷萃取液，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。残余固体于回流甲醇中冷却重结晶，得到淡黄色固体状标题化合物(Rf＝0.15，10%丙酮的二氯甲烷，5.74g，22.0mmol，36%)mp，248.0-249.0℃;IR(KBr)1755，1740，1730，1650，1620，1585，1530 cm ;1HNMR(DMSO-d6)δ12.9(dr m，NH)，8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.18(dd，J＝2.3和9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0 Hz，1H)，3.02(s，3H)，2.95(s，3H).1HNMR(DMSO-d6)δ166.6，143.2，140.2，124.5，118.9，117.1，114.2，113.6，36.8，33.6;LRMS(m/z，相对强度)261(24，M )，190(29)，189(100)，173(15)，143(83)，115(23)，.HRMS C12H11N3O4计算值 261.0750，实测值 261.0746.元素分析 C12H11N3O4计算值C，55.17;H，4.24;N，16.08.实测值C，55.15;H，3.96;N，15.69.
实施例225-氨基-3-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚于室温氢气氛(3atm)下将3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(3.55g，10.34mmol)和10%钯/炭(0.55g)的绝过乙醇(60ml)的混合物振摇7小时。所得反应混合物经硅藻土过滤，减压蒸发滤液。残余固体于乙醚中研制，得到浅粉红色固体状标题化合物(2.56g，78%)mp，分解 215℃;13C NMR(CDCl3)δ155.0，139.0，131.3，127.3，120.4，119.8，112.9，111.8，104.1，79.4，44.5，33.8，32.7，28.5.元素分析 C18H25N3O2·1/4 H2O计算值 C，67.57;H，8.03;N，13.13.实测值 C，67.20;H，8.07;N，13.44.
实施例233-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)-5-硝基-1H-吲哚向搅拌下钠(2.51g，105mmol，7eq)的绝对甲醇(50ml)溶液中加入5-硝基吲哚(2.43g，15.0mmol)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(8.96g，45.0mmol，3.0eq)，所得反应溶液于氮气氛下加热回流(65℃)24小时。将所得反应溶液减压蒸发，残余物于饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配，除去有机层，水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。萃取液残余物用硅胶(约100g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯的己烷[1∶2至1∶1梯度液]洗脱，得到黄色固体状标题化合物(72%)mp，分解 230℃;1H NMR(CDCl3)δ9.24(br s，1H)，8.78(d，J＝1.3 Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.4和9.4 Hz，1H)，7.40(d，J＝9.3 Hz，1H)，7.30(d，J＝1.8 Hz，1H)，6.17-6.15(m，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.68(t，J＝5.8 Hz，2H)，2.58-2.48(m，2H)，1.50(s，9H);元素分析 C15H21N3O4·0.1 H2O计算值C，62.63;H，6.19;N，12.17，实测值C，62.71;H，6.09;N，11.81.
实施例243-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚将3-(N-苄氧羰基-4-甲氧吡咯烷-2R-基羰基)-5-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1H-吲哚(6.16g，14.41mmol)和10%钯/炭(3.32g)绝对乙醇(75ml)的混合物于氢气氛下室温振摇20小时。所得反应混合物用硅藻土过滤，并将滤液减压蒸发。将残余的泡沫(6.3g)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，向此搅拌下的溶液中于室温滴加二碳酸酯叔丁酯(3.45g，15.85mmol，1.1eq)，将反应溶液于室温氮气氛下搅拌30分钟，然后将溶液减压蒸发。残余物用硅胶(约200g)进行柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷[1∶2]洗脱，得到白色固体状标题化合物(91%)[α]25＝-1.3°(二氯甲烷，c＝1);HRMS C24H31N3O2计算值 393.2418，实测值 393.2461.元素分析 C24H31N3O2计算值 C，73.25;H，7.94;N，10.68.实测值73.28;H，7.76;N，10.51.
实施例255-(3-甲酰基吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑将5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚(5.50g，21.63mmol)10%钯/炭(1.00g)的无水乙醇(75ml)的混合物于氢气氛下(3atm)振摇5小时，将所得反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压蒸发，将残余物(4.95g)溶于二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(25ml)中，将所得溶液在氮气氛下加热回流2小时，然后将反应溶液减压蒸发，残余物移入10%氢氧化钠水溶液/乙醇[5∶1]溶液(75ml)中，将所得混合物于氮气氛下加热回流3小时，向此混合物中加入浓盐酸，调节至PH3，此水溶性混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)，并浓缩至体积约20ml，将沉淀的固体过滤，得到白色固体状标题化合物(15.4g，29%)mp，＞280℃;1HNMR(DMSO-d6)δ12.4(brs，NH)，9.99(s，CHO)，8.86(s，1H)，8.51-8.50(m，1H)，8.44-8.41(m，2H)，8.22(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.39(dd，J＝4.7和8.0Hz，1H);元素分析 C14H10N4·0.25H2O计算值 C，67.54;H，3.97;N，21.00.实测值C，67.82;H，3.99;N，20.68.
实施例265-(3-(2-硝基乙烯基)吲哚-5-基)-1H-苯并咪唑将5-(3-甲酰基吲哚-5-基-1H-苯并咪唑(0.40g，1.53mmol)和乙酸铵(50ml)的硝基甲烷(10ml，N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和二甲亚砜(1ml)溶液的混合物于氮气氛下加热回流4小时。将所得反应混合物冷却至室温并过滤。得到黄色固体状标题化合物(0.40g，86%)mp＞280℃;13C NMR(DMSO-d6)δ146.9，145.3，144.3，137.4，136.6，135.5，134.2，132.1，129.8，127.8，125.0，119.9，118.7，115.9，113.4，108.7.元素分析 C16H11N5O2·0.125H2O计算值 C，62.49;H，3.69;N，22.77.实测值C，62.34;H，3.51;N，22.45.
实施例275-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(N-2，2，2-三氯乙氧羰基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚于室温下向搅拌的(R)-5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.42g，1.24mmol)和吡啶(0.11ml，1.36mmol，1.1eq)的无水二氯乙烷(6ml)溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.18ml，1.30mmol，1.05eq)。将所得反应溶液于室温氮气氛下搅拌1.5小时，向所得反应溶液中加入二氯甲烷，此混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并减压蒸发，得到红色非晶形固体状标题化合物(0.62g，100%)FAB LRMS(m/x，相对强度)516([MH 具有两个37CI和一个35CI，36)，515(41)，514([MH 具有一个37CI和两个35CI，100)，513(66)，512([MH 具有三个35CI]，99)，511(36)，498(7)，478(14)，391(8).
实施例285-氨甲基-1-[3-(N-2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑向搅拌下的氢化铝锂(0.200g，5.27mmol，3.0eq)和无水四氢呋喃(9ml)的混合物中加入5-氰基-1-[3-[N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(0.700g，1.75mmol)并将所得反应混合物于氮气氛下加热回流24小时。小心地加入十二烷基硫酸钠(约10g)，随后加入水(2ml)和乙酸乙酯(20ml)，将所得混合物于室温搅拌1小时。将混合物用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。将残余物用硅胶(约50g)进行柱色谱分离，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到淡黄色泡沫状标题化合物(0.358g，51%)13C NMR(CD3OD)δ145.2，144.3，137.6，137.2，135.2，129.6，128.7，126.2，125.0，119.3，119.1，115.9，114.5，113.5，112.1，72.3，58.9，55.8，55.0，46.6，31.6，30.5，22.9;[α]25＝61°(二氯甲烷，c＝1).元素分析 C24H29N5O·0.25乙酸乙酯[C4H8O2]·0.8H2O计算值C，68.30;H，7.47;N，15.93.实测值C，67.97;H，7.19;N，15.95.
实施例295-氨甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑将Raney镍(约0.25g)和5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(1.00g，2.81mmol)的用氨饱和的绝对乙醇的混合物于氢气氛(3atm)下振摇5小时。将所得混合物用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。得到灰白色泡沫状标题化合物(0.900g，89%)Rf＝0.2，6∶2∶2[乙酸乙酯/甲醇/乙胺];13C NMR(CD3OD)δ143.5，142.9，137.5，136.1，136.0，133.5，128.1，127.4，124.7，123.4，117.7，117.5，114.2，113.0，112.1，110.5，66.9，56.9，55.8，45.6，39.6，30.9，28.8，21.0;元素分析 C22H25N5·1.5H2O计算值 C，68.36;H，7.30;N，18.12.实测值C，68.26;H，7.38;N，17.88.
实施例305氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑酰化的一般方法于室温下向搅拌的5-氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-苯甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑(0.100g，0.25mmol)和三乙胺(0.04ml，0.3mol，1.1eq)的绝对乙醇(3ml)的混合物中滴加适宜的酰化剂(0.27mmol，1.1eq).将所得反应溶液于室温氮气氛下搅拌过夜，然后减压蒸发.将残余物用硅胶(约10g)进行柱色谱分离，用适宜的溶剂系统洗脱，得到适宜的5-酰氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑。
根据此方法可制备下列化合物。
A.5-乙酰氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑用乙酰氯作酰化剂，将反应残余物用色谱法分离，用5%甲醇的二氯甲烷洗脱得到淡棕色固体状标题化合物(68%)Rf＝0.35 10%甲醇二氯甲烷液;13C NMR(CD3OD)δ173.6，142.5，140.6，138.5，132.8，132.4，128.8，128.3，128.2，126.6，119.4，117.0，114.7，114.5，114.4，111.7，70.3，68.2，59.3，56.3，55.4，43.9，30.9，27.8，22.8，22.7;HRMS C26H31N5O2计算值 445.2480，实测值 445.2439;[α]25＝ 71°(二氯甲烷，c＝1).
B.N-苯基-N′-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并[b]咪唑]甲基脲用异氰酸苯酯作酰化剂，反应残余物用色谱分离。用36∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到非晶形白色固体状标题化合物(57%)Rf＝0.3，18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺];FAB HRMS[C31H34N6O2·H]计算值 523.2825，实测值 523.2866，[α]25＝ 69°(二氯甲烷，c＝1)。
C.5-苯甲酰氨甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑用苯甲酰氯作酰化剂，反应残余物用色谱分离，用18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺]洗脱得到非晶形白色固体状标题化合物(20%)Rf＝0.5，18∶1∶1[乙酸乙酯/甲醇/三乙胺];FAB HRMS[C31H33N5O2·H]计算值 508.2715，实测值 508.2722;[α]25＝ °(二氯甲烷，c＝1)。
实施例315-氨基-3-(N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚向搅拌下的钠(2.61g，0.114mmol)的绝对甲醇(50ml)溶液中加入5-氨基吲哚(250g，18.9mmol)和4-N-叔丁氧羰基哌啶酮(9.42g，47.3mmol，2.5eq)。将所得反应溶液于氮气氛下加热回流6小时。然后将反应溶液减压蒸发，残余物于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液(均为100ml)之间分配。除去有机层，水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。将残余物用硅胶(150g)进行柱色谱分离，用乙醚洗脱，得到灰白色泡沫状标题化合物(4.10g，70%)Rf＝0.1 乙醚;1HNMR(CD3OD)δ7.26(d，j＝1.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.16(d，j＝8.8 Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.0和8.5 Hz，1H)，6.06(brm，1H)，4.88(交换 H)，4.09(brm，2H)，3.65(brt，J＝5.7 Hz，2H)，2.52(brm，2H)，1.49(s，9H).
实施例326-羟基-5-硝基烟酸将6-羟基烟酸(16.60g，0.119mol)和发烟硝酸(166ml)的混合物于50℃加热4小时，将所得反应溶液冷却至室温，然后小心地加到冰(300g)中，将所得混合物于10℃静置过夜，将沉淀的固体过滤并真空干燥，得到黄色固体状标题化合物(5.50g，0.027mol，23%)1H NMR(DMSO-d6)δ13.4(brs，2H)，8.64(d，J＝2.2 Hz，1H)，8.37(d，J＝2.2 Hz，1H)13C NMR(DMSO-d6)δ164.1，154.4，146.1，138.5，137.2，107.9.HRMS C6H4N2O5计算值184.0120，实测值 184.0134.元素分析 C6H4N2O5计算值 39.14;H，2.19;N，15.21.实测值 C，39.21;H，2.33;N，15.56.
实施例336-氯-5-硝基烟酰胺将6-羟基-5-硝基烟酸(1.33g，7.22mmol)，五氯化磷(1.5g，7.20mmol，1.0eq)和氧磷酰氯(2.7ml)的混合物于130℃氮气氛下加热4小时。将所得溶液经减压蒸发浓缩，将残余的油[可能是6-氯-5-硝基烟酸，酰氯]溶于四氢呋喃和二氯甲烷(1∶1，20ml)溶液中，将此溶液冷却至-78℃。滴加氨的四氢呋喃溶液(2.7M，15ml，40mmol，5eq)，将所得反应溶液温热至室温。然后加水(50ml)，水溶液混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将萃取液合并，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到黄色固体状标题化合物(0.72g，3.57mmol，49%)1H NMR(CD3OD)δ9.05(d，J＝2.2Hz，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz 1H)，4.88(s2个交换 H);13CNMR(CD3OD)δ166.7，152.5，146.1，135.0，131.3;HRMS C6H4CIN3O3;计算值 200.9942，实测值 200.9938.元素分析 C6H4CIN3O3;计算值 C，35.75;H，2.00;N，20.85.实测值 C，35.41;H.2.14;N，20.29.
实施例342-氯-5-氰基-3-硝基吡啶将6-氯-5-硝基烟酰胺(0.60g，2.98mmol)和氧磷酰氯(9ml)的混合物于氮气氛下加热回流3小时。然后将反应溶液减压蒸发，将残余的油于饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(均为10ml)之间分配。除去有机层，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到黄色固体状标题化合物(0.38g，2.07mmol，69%)1H NMR(CD3OD)δ9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.91(d，J＝1.9Hz，1H)，13CNMR(CD3OD)δ 156.1，147.7，139.4，115.3，111.3;HRMS C6H2CIN3O2计算值 182.9837，实测值 182.9834.元素分析 C6H2CIN3O2·0.08C4H8O2[乙酸乙酯]计算值 C，39.82;H，1.40;N，22.05.实测值 C，39.47;H，1.48;N，21.99.
权利要求
1.下式化合物及其药学上可接受的盐
其中R1是
n是0，1，或2；A，B，C，和D各自独立地是氮或碳；R2，R3，R4和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基-芳基，卤素，氰基，硝基，-(CH2)mNR14R15，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR14R15，-(CH2)mNR14SO2R15，-(CH2)mNR14CO2R9，-(CH2)mNR14COR9，-(CH2)mNR14CONHR9，-CONR14R15，或-CO2R9；R2和R3，R3和R4，或R4和R5可以一起形成一个5-7元烷基环，6元芳基环，含有N，O，或S中的1个杂原子的5-7元杂烷基环，含有N，O，或S中的1或2个杂原子的5-6元杂芳基环；R6是氢，-OR10，或-NHCOR10；R7，R8，R14和R15各自独立地是氢，C1-C5烷基，-(CH2)xOR11，C1-C3烷基一芳基，芳基；R7和R8或R14和R15可以一起形成一个3-6元环；R9是氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基一芳基，芳基；R10是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基；R11是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基；m是0，1，2，或3；x是2或3；虚线代表一个可任意选择的双键；以及上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基部分独立地是苯基或取代苯基，其中所说取代的苯基可被1-3个下述取代基所取代，C1-C4烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基，或C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是
3.根据权利要求2的化合物，其中R1是
4.根据权利要求3的化合物，其中化合物是顺式差向异构体。
5.根据权利要求4的化合物，其中R6是C1-C3烷氧基。
6.根据权利要求3的化合物，其中R6是氢。
7.根据权利要求1的化合物，其中A，B，和C各自为碳及D是碳或氮。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1是
9.根据权利要求8的化合物，其中化合物是顺式差向异构体。
10.根据权利要求9的化合物，其中R6是C1-C3烷氧基。
11.根据权利要求8的化合物，其中R6是氢。
12.根据权利要求1的化合物，所说化合物选自5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-甲氧羰基-1-[3-(N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)-4R-甲氧基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-羟甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;1-[3-(N-环丙基甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑5-氰基-1-[3-(N-环丙基甲基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;4-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;6-甲氧基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑;1-[3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(2-氨基乙基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-5-苯基-1H-苯并咪唑;6，7-二氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;5-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;6-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;7-氯-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-乙酰氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(哌啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;N-苯基-N′-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并[b]咪唑基]甲基脲;5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-3-基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-苯甲酰氨基甲基-1-[3-(N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氨基甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-苯并咪唑;5-氰基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑;和4-甲基-1-[3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]吲哚-5-基]-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑。
13.一种治疗选自高血压，抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖症，滥用药物症，集束性头痛，偏头痛，疼痛，慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛疾病的药物组合物，其包括治疗这些疾病的有效量的权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
14.一种治疗血清素激活的神经传导缺乏引起的疾病的药物组合物，其包括治疗这些疾病的有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
15.一种治疗选自高血压，抑郁症，焦虑症，饮食紊乱，肥胖症，滥用药物症，集束性头痛，偏头痛，疼痛，慢性阵发性偏头痛及与血管疾病有关的头痛疾病的方法，该方法包括给药予需要此种治疗的哺乳动物以治疗这些疾病有效量的权利要求1的化合物。
16.一种治疗血清素激活的神经传导缺乏引起的疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物以治疗这种疾病有效量的权利要求1的化合物。
17.下式化合物
其中R12是
n是0，1，或2;A，B，C，和D各自独立地是氮或碳;R2，R3，R4，和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，芳基，C1-C3烷基-芳基，卤素，氰基，硝基，-(CH2)mNR14R15，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR14R15，-(CH2)mNR14SO2R15，-(CH2)mNR14CO2R9，-(CH2)mNR14COR9，-(CH2)mNR14CONHR9，-CONR14R15，或-CO2R9;R2和R3，R3和R4，或R4和R5可以一起形成一个5-7元烷基环，6元芳基环，含有N，O，S中的1个杂原子的5-7元杂烷基环，含有N，O，或S中1或2个杂原子的5-6元杂芳基环;R6是氢，-OR10，或-NHGOR10;R7，R14和R15各自独立地是氢，C1-C6烷基，-(CH2)xOR11，C1-C3烷基-芳基，或芳基;R14和R15可以一起形成1个3-6元环;R9是氢，C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，或芳基;R10是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R11是氢，C1-C6烷基，或C1-C3烷基-芳基;R13是-COR16，-CO2R16，或-CH2Ph;R16是C1-C6烷基，C1-C3烷基-芳基，或芳基;m是0，1，2或3;X是2或3;虚线代表一个可任意选择的双键;并且上述芳基和上述烷基-芳基中的芳基独立地是苯基或取代苯基，其中所说取代苯基可被下述1-3个取代基所取代，C1-C4烷，卤素，羟基，氰基，甲酰胺基，硝基，和C1-C4烷氧基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R12是
19.根据权利要求18的化合物，其中化合物是顺式差向异构体。
20.根据权利要求19的化合物，其中R6是C1-C3烷氧基。
21.根据权利要求18的化合物，其中R6是氢。
全文摘要
上式化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物是新的并可用于治疗偏头痛和其它疾病，这些化合物可用于精神治疗并且是有效的5-羟色胺(5-HT
文档编号C07D471/04GK1094727SQ9312071
公开日1994年11月9日 申请日期1993年11月1日 优先权日1992年11月2日
发明者J·E·梅卡 申请人:美国辉瑞有限公司
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