专利名称：苯甲酰胍、其制备方法和作为药物及含有它们的药剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的苯甲酰胍及其药用盐
式中R(1)或R(2)为R(3)-S(O)n-或
，或R(1)或R(2)为H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或苯氧基，以上基团或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基氟、氯、甲基、甲氧基、羟基或苄氧基R(1)或R(2)可为R(3)-S(O)n或
，4-脱氢哌啶，R(3)为C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基，基团上或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基氟、氯、甲基或甲氧基;
R(4)和R(5)相同或不同，为H、C1-C6烷基，或R(4)为苯基-(CH2)m-，m为1，2，3或4，苯基，基团上或未被取代，或带有1至2个如下的取代基氟、氯、甲基或甲氧基，R(4)和R(5)也可共同是一个直链或支链的C4-C7-链，该键还可以被O，S或NR(6)隔断开，R(6)是H或甲基;R(4)和R(5)还可与氮原子一起，形成二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉。
n是0、1或2。
R(1)和R(2)取代基中若含有1或多个不对称中心，化合物可为S或R构型。化合物可以是光学异构体、差向异构体、消旋体或它们的混合物。
烷基可以是直链或是支链烷基。
式Ⅰ化合物优先为如下的化合物及其药用盐R(1)为C1-C4-烷基、苯氧基或苯-NH-基，苯基或未被取代或被1到3个如下基团取代氟、氯或甲基，R(2)为甲基磺酰基。
特别优选的化合物是4-乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-N，N-二乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。4-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、3-甲基磺酰基-4-(2，6-顺-二甲基哌啶基)苯甲酰胍甲磺酸盐、4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-羟基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
更为特别优选的化合物是4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酰盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，以及它们的其它的药用盐。
特别优选的化合物是4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸盐。
化合物1是取代的酰基胍。
酰基胍的突出酯的代表是吡嗪衍生物氯氨吡脒，它作为贮钾的利尿剂有治疗用途。在文献中叙述了许多氯氨吡脒的其它的化合物，例如二甲基氯氨吡脒或乙基异丙基氯氨吡脒。
氯氨吡脒R′＝R″＝H二甲基氯氨吡脒R′＝R″＝CH3乙基异丙基氯氨吡脒R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2此外，经研究已知，氯氨吡脒有抗心律失常作用(Circulation 791257-1263(1989))。但作为抗心律失常药不能广泛的应用，因为其作用较弱，并导致血压下降和盐利尿作用，这些副作用在治疗心律紊乱时是不希望的。
氯氨吡脒在离体的动物心脏实验中也呈现有抗心律失常作用(Eur.Heart J.9(Suppl.1)167(1988)(之摘要)。例如用大鼠心肠证明，氯氨吡脒可以完全抑制人工诱发的心室震颤，上面提及的氯氨吡脒衍生物乙基异丙基氯氨吡脒对该模型的作用比氯氨吡脒更强。
在欧洲专利416499叙述了具有抗心律失常作用的苯甲酰胍。
美国专利3780027叙述了酰基胍，其结构类似于式Ⅰ的化合物。与化合物1的决定性的差异是三取代的苯甲酰胍，它的取代基模式是来自市售的利尿药如丁苯氧酸和速尿，其盐利尿作用是羰胍基的2位或3位存在的重要的氨基。因此这些化合物有强盐利尿作用。
令人意外的是，本发明化合物没有不希望有的和不利的盐利尿作用，但有很好的抗心律失常作用，例如在出现缺氧现象时。由于这些化合物的药理学性质，适宜作为具有心脏保护作用的抗心律失常药，用于预防和治疗心肌梗塞和治疗冠状动脉硬化症，此时由于缺血引起的损伤，特别是缺血引起的心律不齐所造成的病理过程有预防性的抑制作用或强效的阻止作用。本发明的式Ⅰ化合物由于对病理性的缺氧和缺血状态有保护作用，经过抑制细胞内Na /H 交换机理，可作为因缺血造成的急性或慢性损伤或因此产生的原发性或继发性疾病的药物。这涉及到作为手术干预的药物，例如器官移植，此时，这些化合物既可用于捐献者器官取出前或取出时的保护，用于取出后的器官在生理浴液中处理和保存时的保护，也可用于器官接受者的移植过程中。在血管再造手术如心血管或外周血管手术时，化合物也是有价值的、有保护作用的药物。这些化合物由于对缺血引起的损伤有保护作用，它们作为药物治疗神经系统特别是中枢神经系统的缺血，例如用于治疗中风或脑水肿。此外，本发明的式Ⅰ化合物还用于治疗各种休克，例如过敏性的、心源性的、低hypovolamisch的以及细菌性休克。
此外，本发明的式Ⅰ化合物的另一特征是对细胞的增生有强效的抑制作用，例如对成纤维细胞的增生和血管平滑肌细胞的增生有抑制作用。因此，式Ⅰ化合物可考虑是这些疾病的有价值的治疗药原发或继发性细胞增生，可用作抗动脑粥样硬化、糖尿病晚期综合症、肿瘤、结缔组织疾患如肺纤维、肝、或肾、器官发育不全和器官肥大，尤其用于前列腺肥大或前列腺发育不全。
本发明化合物是细胞内钠-质子对(Na /H 交换)强效抑制剂，许多疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)在如下的细胞中Na /H 交换提高了，并且很容易测定例如红血球、血小板或白细胞。因此，本发明化合物适于作为突出的和简单的科学上用的工具药，例如用于测定和区分一定形态的高血压的诊断，也可用于诊断动脉粥样硬化、糖尿病和增生性疾病等。此外，式Ⅰ化合物用于预防性治疗高血压的发生，例如原发性高血压。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法，其特征是，式Ⅱ化合物与胍反应
式中R(1)和R(2)的意义同前所述，X是容易亲核的可取代的离去基团。
式Ⅱ的羧酸的活化衍生物中X是烷氧基，优选为甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶基硫基、含氮的杂环，优选为1-咪唑基，这些化合物易于用已知方法由基本的酰氯(式Ⅱ，X＝Cl)得到，后者又可用已知的方法由羧酰(式Ⅱ，X＝OH)与氯化亚砜反应制得。除用式Ⅱ的酰氯(X＝Cl)外，式Ⅱ的其它的活化的羧酸衍生物可用已知的方法由苯甲酸的衍生物(式Ⅱ，X＝OH)直接得到，例如式Ⅱ中X＝OCH3的甲酯是用气态HCl在甲醇中处理、式Ⅱ的酰咪唑是用羰基咪唑(X＝1-咪唑基见Staad，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1，351-367(1962)处理，混合酐Ⅱ用ClCOOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下惰性溶剂中反应，以及用二环己基碳二亚胺(DCC)将苯甲酸类化合物活化。制备式Ⅱ的活化的羧酸衍生物的一系列适宜的方法的原始文献可见J.MarchAdvanced Organic Chemistry第3版(John Wiley & Sons 1985)第350页。
式Ⅱ的活化羧酸衍生物与胍的反应是按已知的方法在质子性或非质子性极性的惰性有机溶剂中进行。这样，苯甲酸甲酯(式Ⅱ，X＝oMe)与胍的甲醇溶液或于THF中在20℃-佛点温度进行反应。式Ⅱ化合物与胍的大多数反应最好在非质子性惰性溶剂中进行，如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷、然而也可用水作为溶剂。
当X＝Cl时，最好加入酸捕获剂，例如加入过量的胍以结合卤氢酸。
一部分式Ⅱ的苯甲酸衍生物是已知的，已在文献中叙述;式Ⅱ的未知化合物可按文献已知的方法制备，其中例如4-氯或4-氟3-氯磺酰基苯甲酸与氨或胺反应生成3-氨磺酰基-4-氯-或氟苯甲酸(Ⅲa)，并与弱还原剂如亚硫酸氢钠反应，并最后烷化成3-烷磺酰基-4-氯-或-4-氟苯甲酸(Ⅲb，n＝2)，得到的苯甲酸化合物按照上述方法的变换方法，生成本发明的式Ⅰ化合物。
但是式Ⅲa和Ⅲb化合物也可用作为其它羧酸的起始化合物，其中在R(1)位置上的卤素对于多种亲核试剂是活泼的，例如巯基R(3)-SH或伯胺R(4)R(5)NH，在生成其它的X＝OH的苯甲酸衍生物的情况下发生交换。类似的方法是开始从3-硝基-4-氯苯甲酸，在4位上进行亲核引入本发明基团R(1)(氯交换)，再对硝基进一步变换，如还原成NH2，然后烷化或置换，例如经重氮化和Sandmeyer反应，制得其它的苯甲酸衍生物(式Ⅱ，X＝OH)。
苯甲酰胍Ⅰ通常是弱碱，与酸可结合成盐。作为酸加合盐可考虑用所有的药用酸，例如氢卤酸，特别是盐酸盐，乳酸盐。硫酸盐、柠檬酸盐、洒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
含有式Ⅰ化合物的药，可以口服、肠胃外、静脉注射、直肠或吸入给药，用药途径主要取决于病情。式Ⅰ化合物可以单独用药或与格林制剂用的助剂合用，既可兽用，也可人用。
什么样的助剂适于所希望的药物剂型，这对内行而言基于他们的专门知识是熟知的。除了溶剂。胶粘合剂。栓剂基质、片剂辅料和其它的有效物质载体外，还可用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、去沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或染料。
对于口服剂型，可将有效化合物与适宜的赋加剂如赋形剂、稳定剂或惰性的稀释剂混合，用常规方法制成适宜的口服剂型，如片剂、糖锭剂、插入型胶囊、水、醇或油性溶液，惰性载体可用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉，制剂型时既可用干颗粒也可用湿颗粒。油性载体物或作为溶剂时可考虑用植物油或动物油，如癸花子油或鱼肝油。
皮下或静脉注射用的剂型，将有效化合物、任选地与常规物质如助溶剂，乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浊液或乳液。溶剂可考虑用水、生理食盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，也可用糖溶液如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或也可用上述各种溶剂的混合物。
以气雾剂或喷雾剂给药的药用剂型，适宜的是例如将式1的有效物质于药用溶剂有溶剂、悬浊液或乳液，特别是乙醇或水或二者的混合液。根据需要，该制剂还可含有其它药用助剂，如表面活性剂、乳化剂。稳定剂以及驱动气体。这样的制剂含有的有效物质一般浓度大约是0.1-10%(重量)，尤其是大约0.3-3%(重量)。
式Ⅰ的有效物质的用药剂量和用药频度，取决于所用化合物的作用强度和作用持续时间。此外，还有疾病的类型和病情、用药者的性别、年令、体重和对药物作用的应答状况。
式Ⅰ化合物的每日平均剂量按大约75kg体重的患者计至少为0.001mg，优选为0.01mg至最高10mg，优选为最高1mg。心肌梗塞发作的急性发作，用量也可高些，常常所必需的剂量总共每日可到例如4个单位剂量，特别是广泛梗塞的患者静脉注射应用时每日需要量可到100mg。
实施例由苯甲酸类(Ⅱ，X＝OH)制备苯甲酰胍(Ⅰ)的通法Ⅰ0.01M苯甲酸衍生物(式Ⅱ)溶解或悬浮于60ml无水四氢呋喃(THF)中，然后与1.78(0.011M)羰基咪唑反应。室温下搅拌2小时后，反应液中加入2.95g(0.05M)胍，搅拌过夜，减压蒸去THFC用旋转蒸发器)，加入水，2N HCl调节pH6-7，得到的苯甲酰胍可用水性或甲醇制盐酸或其它药用酸处理，使转变成相应的盐。
由苯甲酸酯类(Ⅱ，X＝烷氧基或苯氧基)制备苯甲酰胍的通法Ⅱ式Ⅱ的苯甲酸酯1当量与5当量胍溶解于异丙醇或悬浮于THF中，然后加热回流使反应完全(TLC控制)，反应时间大约2-5小时，减压下蒸除溶剂(用旋转蒸发器)，剩余物溶解于乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，硫酸钠干燥有机相，减压下蒸除溶剂，剩余物适宜的洗脱剂进行硅胶层析，按类似于通法Ⅰ的方法，将得到的式Ⅰ的苯甲酰胍转变成相应的盐酸盐。
实施例13-甲基磺酰基-4-(1-戊胺基)苯甲酰胍盐酸盐熔点162-165℃
实施例23-甲基磺酰基-4-(1，1-二丙胺基)苯甲酰胍盐酸盐熔点82-84℃
实施例33-甲基磺酰基-4-(1-丙胺基)苯甲酰胍盐酸盐熔点170-174℃
实施例43-甲基磺酰基-4-(N-硫代吗啉基)-苯甲酰胍盐酸盐熔点264℃
实施例54-甲胺基-3-甲基磺酸基苯甲酰胍盐酸盐，熔点266℃
实施例64-氯-3-环戊基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，
熔点205-208℃
实施例74-氯-3-(2，5-二甲氧基-4-甲基-苯基磺酰基)苯甲酰胍盐酸盐，熔点248℃
实施例84-(3，4-脱氩哌啶基)-3-甲基磺酰基苯甲胍盐酸盐，熔点207℃
实施例94-乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点242℃
实施例104-N，N-二乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点274℃
实施例114-N，N-二甲胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点177℃
实施例124-(1-丁胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点188℃
实施例134-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点292-293℃
实施例144-(4-氯-3-甲基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点290-291℃
实施例154-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点273-274℃
实施例164-(3-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点280℃
实施例174-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点284-286℃
实施例184-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点302-304℃
实施例194-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点287℃
实施例204-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点298-300℃
实施例214-乙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点234-237℃
实施例224-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点268℃(分解)
实施例234-溴-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点250-252℃
合成途径a)于10-15℃和恒定pH(8-9)下用亚硫酸氢钠水溶液将4-溴-3-氯磺酰基苯甲酸还原成2-溴-5-羧基苯亚磺酸，加入盐酸盐至pH1，滤集沉淀，为无色结晶，熔点220℃。
b)用2当量NaOH于水/甲醇的溶液处于a)的产物，得到2-溴-5-羧酸苯亚磺酸二钠盐(熔点＞300℃)，蒸干，剩余物悬浮于丙酮中，滤集结晶。
c)用3.5当量碘甲烷于DHF中的溶液于80℃下与b)步得到的产物反应6小时，得到4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(熔点148-149℃)，蒸除溶剂，剩余物悬浮于水中，滤集结晶。
d)类似于方法Ⅱ，将c)步的产物与胍在THF中加热回流，然后加入HCl，形成4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
实施例244-异丙基-3-氨磺酰基-苯甲酰胍盐酸盐，熔点260℃
实施例254-苯亚磺酰-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点209℃
实施例264-苯磺酰基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点258℃(分解)
实施例274-甲基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点236-237℃
实施例284-(2-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点253-255℃
实施例294-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸盐，熔点226-228℃合成途径a)于95℃将4-异丙基苯甲酸与氯磺酸加热3小时，得4-(异丙基-3-氯磺酰苯甲酸(熔点203-204℃)。
b)在NaOH水溶液中于pH9-10下60℃用亚硫酸钠还原a)步的产品，得到2-异丙基-5-羧基苯亚磺酸(熔点205-207℃)。
c)于60℃下在NaOH存在下，用溴甲烷于DMF中烷化b)步的产品3小时，得到4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酸(熔点209-211℃)。
d)在甲苯中用氯化亚砜与c)步的产品回流小时，蒸去溶剂后，剩余物溶于THF中，加到盐酸胍和2N NaOH和THF的混合物中，于30-40℃4小时后，蒸除THF，滤集结晶性的4-异丙基-3-甲基磺酰基-苯甲酰胍，用甲磺酸处理生成4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸盐。
实施例303-氨磺酰苯甲酰胍盐酸盐，熔点230℃。
实施例313-N，N-二乙胺磺酰苯甲酰胍盐酸盐，熔点218℃。
实施例323-N-环戊胺磺酰-4-哌啶基苯甲酰胍盐酸盐，熔点193℃。
实施例333-N，N-二-1′-丁胺磺酰-4-哌啶基苯甲酰胍盐酸盐，熔点212-214℃。
实施例344-环己基亚磺酰-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点222℃。
实施例35
4-(1-丁硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点205℃。
实施例364-(2-氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点260℃。
实施例374-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点300℃。
制备4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酸(原料，熔点183-185℃)，是将4-氯-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与苯酚钾在沸腾的二甲基乙酰胺中反应16小时，蒸除溶剂，溶于水中用盐酸水溶液酸化到pH1。
再按方法Ⅰ进一步反应生成本标题化合物实施例384-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点219-220℃。
实施例394-七亚甲亚胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点204℃。
实施例404-(4-甲氧基苯氨基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点222℃。
实施例414-(3-甲基苯基氨基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点255-260℃。
实施例424-(2，4-二甲基苯基氨基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点296-297℃。
实施例434-(1-丁基亚磺酰基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点202℃。
实施例444-甲氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点253℃。
实施例454-(2-甲基-1-丙氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点164-166℃。
实施例464-(1-丁基磺酰基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点217℃。
实施例474-环己基磺酰基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点292℃。
实施例484-(2-甲氧基苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点181℃。
实施例494-(2-甲基苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点312℃。
实施例504-苄氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点236℃实施例514-(3-氯苯基氨基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点294℃。
实施例524-(2，4-二氯苄胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点192℃。
实施例534-(2，4-二甲基苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点273℃。
实施例544-(2，6-二氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点258℃。
实施例554-(3-氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点267℃。
实施例564-(2，5-二氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点226℃。
实施例57
3-甲基磺酰基-苯甲酰胍盐酸盐，熔点263-267℃。
实施例584-(4-氯苄胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点230℃。
将3-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胺与有关的酸反应，得到如下的盐实施例593-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍柠檬酸盐，分解点185℃。
实施例603-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍酒石酸盐，熔点140℃实施例613-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍乙磺酸盐，熔点218℃。
实施例623-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍富马酸盐，熔点242℃。
实施例633-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍葡醛酸盐，熔点190℃。
实施例643-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍硫酸盐，熔点110℃。
实施例653-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍丙二酸盐，熔点180℃。
实施例663-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍葡糖酸盐，无固定熔点。
实施例673-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍乳酸盐，熔点125℃。
实施例683-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍甲磺酸盐，熔点255℃。
实施例693-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍-4-甲苯磺酸盐，熔点220℃。
实施例703-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍丙醇二酸盐熔点206℃。
实施例713-甲基磺酰基-4-(2，6-顺式-二甲基哌啶基)-苯甲酰胍甲磺酸盐，熔点203℃。
制备3-甲基磺酰基-4-(2，6-顺式-二甲基哌啶基)-苯甲酸(按方法Ⅰ制备的原料;为粘性无定形产物)，是将4-氟-3-甲基磺酰基苯甲酸与过量的2，6-二甲基哌啶加热沸腾24小时。蒸去溶剂，然后用盐酸酸化到pH1。
实施例724-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰苯甲酰胍盐酸盐，熔点305℃。
实施例734-叔丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，无定形。
实施例74
4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点228-230℃。
合成途径a)在室温下和催化量的[1，1′-双-(二苯膦)-铁茂]钯(Ⅱ)氯化物和碘化亚铜存在下，将4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与1.5当量氯化异丁基锌(制法是在THF中氯化仲丁基镁与氯化锌(Ⅱ)醚化物经转金属反应而得)搅拌下经交叉偶联反应，得到4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，水处理后用乙酸乙酯萃取，然后用硅胶柱层析，乙酸乙酯/正庚醇(3∶7)洗脱，为无色油状物。
b)用类似通法Ⅱ的方法将a)步的产品在胍的存在下于THF中煮沸加热，然后用HCl处理，得到4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
实施例754-丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点213-215℃。
实施例764-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点229-230℃。
合成途径a)
在室下和催化量的[1，1′-双-(二苯膦)-铁茂]钯(Ⅱ)氯化物和碘化亚铜存在下，将4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与1.5当量氯化异丁基锌(制法是在THF中氯化仲丁基镁与氯化锌(Ⅱ)醚化物经转金属反应而得)搅拌下，经交叉偶联反应，得到4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，水处理后用乙酸乙酯萃取，然后用硅胶柱层析，乙酸乙酯/正庚醇(3∶7)洗脱，为无色油状物。
b)用类似于通法Ⅱ的方法将将a)步的产品与胍中THF中加热煮沸，然后用HCl处理，得到4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
实施例774-(4-羟基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点258-259℃。
室温下氢压为760mm，用pd/c催化剂在乙酸中对4-(4-苄氧基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐(实施例78)进行催化氢化而得。
实施例784-(4-苄氧基-苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点282℃。
制法步骤14-(4-苄氧基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(熔点166-169℃)80℃、在K2CO3存在下于二甲基甲酰胺中将4-氯-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与苄氧基苯反应10小时蒸除溶剂，用NaOH水溶液碱性水解得到的4-(4-苄氧基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯。
步骤2生成实施例78的标题化合物按类似于通法Ⅰ的方法将步骤Ⅰ产物进行反应。
实施例794-苄氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍，熔点217℃。
实施例804-羟基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍(熔点280℃，分解)，是在醋酸中用pd/c催化剂对实施例79的产物进行催化氢化而制得的。
权利要求
1.式Ⅰ的苯甲酰胍及其药用盐
式中R(1)或R(2)为R(3)-S(O)n-或
或R(1)或R(2)为H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或苯氧基，以上基团或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基氟、氯、甲基、甲氧基、羟基或苄氧基R(1)或R(2)可以为R(3)-S(O)n或
或3，4-脱氢哌啶，R(3)为C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基，基团上或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基氟、氯、甲基或甲氧基；R(4)和R(5)相同或不同，为H、C1-C6烷基，或R(4)为苯基-(CH2)m，m为1，2，3或4，苯基，基团上或未被取代，或带有1到2个如下的基团氟、氯、甲基或甲氧基，R(4)和R(5)也可都是直链或支链的C4-C7-链，该链还可被O，S或NR(6)隔断开，R(6)是H或甲基；R(4)和R(5)也可与氮原子一起，形成二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉。n是0、1或2。
2.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其药用盐，其特征是R(1)是C1-C4-烷基、苯氧基或苯-NH-;其中苯基未被取，或带在1-3个如下的取代基;氟、氯或甲基，R(2)是甲基磺酰基。
3.按照权利要求1的式Ⅰ化合物，其特征是，选自如下的化合物4-乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-N，N-二乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氯氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。4-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、3-甲基磺酰基-4-(2，6-顺式-二甲基哌啶基)苯甲酰胍甲磺酸盐、4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-羟基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
4.按照权利要求1的式Ⅰ化合物，其特征是，选自如下的化合物4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-甲磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，以及其它的药用盐。
5.按照权利要求1的式Ⅰ化合物，其特征是，它是4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍磺酸盐。
6.按照权利要求1的化合物Ⅰ的制备方法，其特征是，使式Ⅱ化合物与胍反应
式中R(1)和R(2)的意义同前，X是亲核的易离去基团。
7.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗心律失常药物的用途。
8.处治心律失常的方法，其特征是，将按照权利要求1的式Ⅰ化合物有效量与常规的附加剂混合，制成适宜的给药剂型。
9.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防心肌梗塞药物的用途。
10.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防心绞痛药物的用途。
11.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防心脏的缺血状态药物的用途。
12.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防外周和中枢神经缺血状态和脑卒中的药物的用途。
13.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防外周器官和四肢缺血状态药物的用途。
14.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗休克状态的药物的用途。
15.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备外科手术和器官移植加入的药物的用途。
16.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备于外科处置中移植物的保存和贮存的药物的用途。
17.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途，原发或继发原因是细胞增生的疾病，因而用于抗动脉硬化药、糖尿病晚期综合症的用药、肿瘤病、纤维化疾病，如肺纤维组织生成、肝纤维组织生成或肾纤维组织生成、前列腺肥大症。
18.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备抑制Na /H 、交换，高血压诊断和增生性疾病的诊断的工具药。
全文摘要
本发明涉及式I的苯甲酰胍及其药用盐，它是突出的抗心律失常药。其制法是将式II化合物与胍反应，式中X是可作亲核取代的易离去基团。
文档编号C07C311/29GK1087900SQ9311781
公开日1994年6月15日 申请日期1993年9月21日 优先权日1992年9月22日
发明者H-J·朗, A·维谢特, H-W·克里曼, H·恩格乐特, W·舒尔茨, U·阿尔布斯 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的苯甲酰胍及其药用盐
式中R(1)或R(2)为R(3)-S(O)n-或
，或R(1)或R(2)为H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或苯氧基，以上基团或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基氟、氯、甲基、甲氧基、羟基或苄氧基R(1)或R(2)可为R(3)-S(O)n或
，4-脱氢哌啶，R(3)为C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基，基团上或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基氟、氯、甲基或甲氧基;
R(4)和R(5)相同或不同，为H、C1-C6烷基，或R(4)为苯基-(CH2)m-，m为1，2，3或4，苯基，基团上或未被取代，或带有1至2个如下的取代基氟、氯、甲基或甲氧基，R(4)和R(5)也可共同是一个直链或支链的C4-C7-链，该键还可以被O，S或NR(6)隔断开，R(6)是H或甲基;R(4)和R(5)还可与氮原子一起，形成二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉。
n是0、1或2。
R(1)和R(2)取代基中若含有1或多个不对称中心，化合物可为S或R构型。化合物可以是光学异构体、差向异构体、消旋体或它们的混合物。
烷基可以是直链或是支链烷基。
式Ⅰ化合物优先为如下的化合物及其药用盐R(1)为C1-C4-烷基、苯氧基或苯-NH-基，苯基或未被取代或被1到3个如下基团取代氟、氯或甲基，R(2)为甲基磺酰基。
特别优选的化合物是4-乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-N，N-二乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。4-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、3-甲基磺酰基-4-(2，6-顺-二甲基哌啶基)苯甲酰胍甲磺酸盐、4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-羟基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
更为特别优选的化合物是4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酰盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，以及它们的其它的药用盐。
特别优选的化合物是4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸盐。
化合物1是取代的酰基胍。
酰基胍的突出酯的代表是吡嗪衍生物氯氨吡脒，它作为贮钾的利尿剂有治疗用途。在文献中叙述了许多氯氨吡脒的其它的化合物，例如二甲基氯氨吡脒或乙基异丙基氯氨吡脒。
氯氨吡脒R′＝R″＝H二甲基氯氨吡脒R′＝R″＝CH3乙基异丙基氯氨吡脒R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2此外，经研究已知，氯氨吡脒有抗心律失常作用(Circulation 791257-1263(1989))。但作为抗心律失常药不能广泛的应用，因为其作用较弱，并导致血压下降和盐利尿作用，这些副作用在治疗心律紊乱时是不希望的。
氯氨吡脒在离体的动物心脏实验中也呈现有抗心律失常作用(Eur.Heart J.9(Suppl.1)167(1988)(之摘要)。例如用大鼠心肠证明，氯氨吡脒可以完全抑制人工诱发的心室震颤，上面提及的氯氨吡脒衍生物乙基异丙基氯氨吡脒对该模型的作用比氯氨吡脒更强。
在欧洲专利416499叙述了具有抗心律失常作用的苯甲酰胍。
美国专利3780027叙述了酰基胍，其结构类似于式Ⅰ的化合物。与化合物1的决定性的差异是三取代的苯甲酰胍，它的取代基模式是来自市售的利尿药如丁苯氧酸和速尿，其盐利尿作用是羰胍基的2位或3位存在的重要的氨基。因此这些化合物有强盐利尿作用。
令人意外的是，本发明化合物没有不希望有的和不利的盐利尿作用，但有很好的抗心律失常作用，例如在出现缺氧现象时。由于这些化合物的药理学性质，适宜作为具有心脏保护作用的抗心律失常药，用于预防和治疗心肌梗塞和治疗冠状动脉硬化症，此时由于缺血引起的损伤，特别是缺血引起的心律不齐所造成的病理过程有预防性的抑制作用或强效的阻止作用。本发明的式Ⅰ化合物由于对病理性的缺氧和缺血状态有保护作用，经过抑制细胞内Na /H 交换机理，可作为因缺血造成的急性或慢性损伤或因此产生的原发性或继发性疾病的药物。这涉及到作为手术干预的药物，例如器官移植，此时，这些化合物既可用于捐献者器官取出前或取出时的保护，用于取出后的器官在生理浴液中处理和保存时的保护，也可用于器官接受者的移植过程中。在血管再造手术如心血管或外周血管手术时，化合物也是有价值的、有保护作用的药物。这些化合物由于对缺血引起的损伤有保护作用，它们作为药物治疗神经系统特别是中枢神经系统的缺血，例如用于治疗中风或脑水肿。此外，本发明的式Ⅰ化合物还用于治疗各种休克，例如过敏性的、心源性的、低hypovolamisch的以及细菌性休克。
此外，本发明的式Ⅰ化合物的另一特征是对细胞的增生有强效的抑制作用，例如对成纤维细胞的增生和血管平滑肌细胞的增生有抑制作用。因此，式Ⅰ化合物可考虑是这些疾病的有价值的治疗药原发或继发性细胞增生，可用作抗动脑粥样硬化、糖尿病晚期综合症、肿瘤、结缔组织疾患如肺纤维、肝、或肾、器官发育不全和器官肥大，尤其用于前列腺肥大或前列腺发育不全。
本发明化合物是细胞内钠-质子对(Na /H 交换)强效抑制剂，许多疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)在如下的细胞中Na /H 交换提高了，并且很容易测定例如红血球、血小板或白细胞。因此，本发明化合物适于作为突出的和简单的科学上用的工具药，例如用于测定和区分一定形态的高血压的诊断，也可用于诊断动脉粥样硬化、糖尿病和增生性疾病等。此外，式Ⅰ化合物用于预防性治疗高血压的发生，例如原发性高血压。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法，其特征是，式Ⅱ化合物与胍反应
式中R(1)和R(2)的意义同前所述，X是容易亲核的可取代的离去基团。
式Ⅱ的羧酸的活化衍生物中X是烷氧基，优选为甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶基硫基、含氮的杂环，优选为1-咪唑基，这些化合物易于用已知方法由基本的酰氯(式Ⅱ，X＝Cl)得到，后者又可用已知的方法由羧酰(式Ⅱ，X＝OH)与氯化亚砜反应制得。除用式Ⅱ的酰氯(X＝Cl)外，式Ⅱ的其它的活化的羧酸衍生物可用已知的方法由苯甲酸的衍生物(式Ⅱ，X＝OH)直接得到，例如式Ⅱ中X＝OCH3的甲酯是用气态HCl在甲醇中处理、式Ⅱ的酰咪唑是用羰基咪唑(X＝1-咪唑基见Staad，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1，351-367(1962)处理，混合酐Ⅱ用ClCOOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下惰性溶剂中反应，以及用二环己基碳二亚胺(DCC)将苯甲酸类化合物活化。制备式Ⅱ的活化的羧酸衍生物的一系列适宜的方法的原始文献可见J.MarchAdvanced Organic Chemistry第3版(John Wiley & Sons 1985)第350页。
式Ⅱ的活化羧酸衍生物与胍的反应是按已知的方法在质子性或非质子性极性的惰性有机溶剂中进行。这样，苯甲酸甲酯(式Ⅱ，X＝oMe)与胍的甲醇溶液或于THF中在20℃-佛点温度进行反应。式Ⅱ化合物与胍的大多数反应最好在非质子性惰性溶剂中进行，如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷、然而也可用水作为溶剂。
当X＝Cl时，最好加入酸捕获剂，例如加入过量的胍以结合卤氢酸。
一部分式Ⅱ的苯甲酸衍生物是已知的，已在文献中叙述;式Ⅱ的未知化合物可按文献已知的方法制备，其中例如4-氯或4-氟3-氯磺酰基苯甲酸与氨或胺反应生成3-氨磺酰基-4-氯-或氟苯甲酸(Ⅲa)，并与弱还原剂如亚硫酸氢钠反应，并最后烷化成3-烷磺酰基-4-氯-或-4-氟苯甲酸(Ⅲb，n＝2)，得到的苯甲酸化合物按照上述方法的变换方法，生成本发明的式Ⅰ化合物。
但是式Ⅲa和Ⅲb化合物也可用作为其它羧酸的起始化合物，其中在R(1)位置上的卤素对于多种亲核试剂是活泼的，例如巯基R(3)-SH或伯胺R(4)R(5)NH，在生成其它的X＝OH的苯甲酸衍生物的情况下发生交换。类似的方法是开始从3-硝基-4-氯苯甲酸，在4位上进行亲核引入本发明基团R(1)(氯交换)，再对硝基进一步变换，如还原成NH2，然后烷化或置换，例如经重氮化和Sandmeyer反应，制得其它的苯甲酸衍生物(式Ⅱ，X＝OH)。
苯甲酰胍Ⅰ通常是弱碱，与酸可结合成盐。作为酸加合盐可考虑用所有的药用酸，例如氢卤酸，特别是盐酸盐，乳酸盐。硫酸盐、柠檬酸盐、洒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
含有式Ⅰ化合物的药，可以口服、肠胃外、静脉注射、直肠或吸入给药，用药途径主要取决于病情。式Ⅰ化合物可以单独用药或与格林制剂用的助剂合用，既可兽用，也可人用。
什么样的助剂适于所希望的药物剂型，这对内行而言基于他们的专门知识是熟知的。除了溶剂。胶粘合剂。栓剂基质、片剂辅料和其它的有效物质载体外，还可用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、去沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或染料。
对于口服剂型，可将有效化合物与适宜的赋加剂如赋形剂、稳定剂或惰性的稀释剂混合，用常规方法制成适宜的口服剂型，如片剂、糖锭剂、插入型胶囊、水、醇或油性溶液，惰性载体可用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉，制剂型时既可用干颗粒也可用湿颗粒。油性载体物或作为溶剂时可考虑用植物油或动物油，如癸花子油或鱼肝油。
皮下或静脉注射用的剂型，将有效化合物、任选地与常规物质如助溶剂，乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浊液或乳液。溶剂可考虑用水、生理食盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，也可用糖溶液如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或也可用上述各种溶剂的混合物。
以气雾剂或喷雾剂给药的药用剂型，适宜的是例如将式1的有效物质于药用溶剂有溶剂、悬浊液或乳液，特别是乙醇或水或二者的混合液。根据需要，该制剂还可含有其它药用助剂，如表面活性剂、乳化剂。稳定剂以及驱动气体。这样的制剂含有的有效物质一般浓度大约是0.1-10%(重量)，尤其是大约0.3-3%(重量)。
式Ⅰ的有效物质的用药剂量和用药频度，取决于所用化合物的作用强度和作用持续时间。此外，还有疾病的类型和病情、用药者的性别、年令、体重和对药物作用的应答状况。
式Ⅰ化合物的每日平均剂量按大约75kg体重的患者计至少为0.001mg，优选为0.01mg至最高10mg，优选为最高1mg。心肌梗塞发作的急性发作，用量也可高些，常常所必需的剂量总共每日可到例如4个单位剂量，特别是广泛梗塞的患者静脉注射应用时每日需要量可到100mg。
实施例由苯甲酸类(Ⅱ，X＝OH)制备苯甲酰胍(Ⅰ)的通法Ⅰ0.01M苯甲酸衍生物(式Ⅱ)溶解或悬浮于60ml无水四氢呋喃(THF)中，然后与1.78(0.011M)羰基咪唑反应。室温下搅拌2小时后，反应液中加入2.95g(0.05M)胍，搅拌过夜，减压蒸去THFC用旋转蒸发器)，加入水，2N HCl调节pH6-7，得到的苯甲酰胍可用水性或甲醇制盐酸或其它药用酸处理，使转变成相应的盐。
由苯甲酸酯类(Ⅱ，X＝烷氧基或苯氧基)制备苯甲酰胍的通法Ⅱ式Ⅱ的苯甲酸酯1当量与5当量胍溶解于异丙醇或悬浮于THF中，然后加热回流使反应完全(TLC控制)，反应时间大约2-5小时，减压下蒸除溶剂(用旋转蒸发器)，剩余物溶解于乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，硫酸钠干燥有机相，减压下蒸除溶剂，剩余物适宜的洗脱剂进行硅胶层析，按类似于通法Ⅰ的方法，将得到的式Ⅰ的苯甲酰胍转变成相应的盐酸盐。
实施例13-甲基磺酰基-4-(1-戊胺基)苯甲酰胍盐酸盐熔点162-165℃
实施例23-甲基磺酰基-4-(1，1-二丙胺基)苯甲酰胍盐酸盐熔点82-84℃
实施例33-甲基磺酰基-4-(1-丙胺基)苯甲酰胍盐酸盐熔点170-174℃
实施例43-甲基磺酰基-4-(N-硫代吗啉基)-苯甲酰胍盐酸盐熔点264℃
实施例54-甲胺基-3-甲基磺酸基苯甲酰胍盐酸盐，熔点266℃
实施例64-氯-3-环戊基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，
熔点205-208℃
实施例74-氯-3-(2，5-二甲氧基-4-甲基-苯基磺酰基)苯甲酰胍盐酸盐，熔点248℃
实施例84-(3，4-脱氩哌啶基)-3-甲基磺酰基苯甲胍盐酸盐，熔点207℃
实施例94-乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点242℃
实施例104-N，N-二乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点274℃
实施例114-N，N-二甲胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点177℃
实施例124-(1-丁胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点188℃
实施例134-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点292-293℃
实施例144-(4-氯-3-甲基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点290-291℃
实施例154-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点273-274℃
实施例164-(3-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点280℃
实施例174-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点284-286℃
实施例184-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点302-304℃
实施例194-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点287℃
实施例204-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点298-300℃
实施例214-乙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点234-237℃
实施例224-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点268℃(分解)
实施例234-溴-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点250-252℃
合成途径a)于10-15℃和恒定pH(8-9)下用亚硫酸氢钠水溶液将4-溴-3-氯磺酰基苯甲酸还原成2-溴-5-羧基苯亚磺酸，加入盐酸盐至pH1，滤集沉淀，为无色结晶，熔点220℃。
b)用2当量NaOH于水/甲醇的溶液处于a)的产物，得到2-溴-5-羧酸苯亚磺酸二钠盐(熔点＞300℃)，蒸干，剩余物悬浮于丙酮中，滤集结晶。
c)用3.5当量碘甲烷于DHF中的溶液于80℃下与b)步得到的产物反应6小时，得到4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(熔点148-149℃)，蒸除溶剂，剩余物悬浮于水中，滤集结晶。
d)类似于方法Ⅱ，将c)步的产物与胍在THF中加热回流，然后加入HCl，形成4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
实施例244-异丙基-3-氨磺酰基-苯甲酰胍盐酸盐，熔点260℃
实施例254-苯亚磺酰-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点209℃
实施例264-苯磺酰基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点258℃(分解)
实施例274-甲基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点236-237℃
实施例284-(2-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点253-255℃
实施例294-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸盐，熔点226-228℃合成途径a)于95℃将4-异丙基苯甲酸与氯磺酸加热3小时，得4-(异丙基-3-氯磺酰苯甲酸(熔点203-204℃)。
b)在NaOH水溶液中于pH9-10下60℃用亚硫酸钠还原a)步的产品，得到2-异丙基-5-羧基苯亚磺酸(熔点205-207℃)。
c)于60℃下在NaOH存在下，用溴甲烷于DMF中烷化b)步的产品3小时，得到4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酸(熔点209-211℃)。
d)在甲苯中用氯化亚砜与c)步的产品回流小时，蒸去溶剂后，剩余物溶于THF中，加到盐酸胍和2N NaOH和THF的混合物中，于30-40℃4小时后，蒸除THF，滤集结晶性的4-异丙基-3-甲基磺酰基-苯甲酰胍，用甲磺酸处理生成4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍甲磺酸盐。
实施例303-氨磺酰苯甲酰胍盐酸盐，熔点230℃。
实施例313-N，N-二乙胺磺酰苯甲酰胍盐酸盐，熔点218℃。
实施例323-N-环戊胺磺酰-4-哌啶基苯甲酰胍盐酸盐，熔点193℃。
实施例333-N，N-二-1′-丁胺磺酰-4-哌啶基苯甲酰胍盐酸盐，熔点212-214℃。
实施例344-环己基亚磺酰-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点222℃。
实施例35
4-(1-丁硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点205℃。
实施例364-(2-氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点260℃。
实施例374-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点300℃。
制备4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酸(原料，熔点183-185℃)，是将4-氯-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与苯酚钾在沸腾的二甲基乙酰胺中反应16小时，蒸除溶剂，溶于水中用盐酸水溶液酸化到pH1。
再按方法Ⅰ进一步反应生成本标题化合物实施例384-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点219-220℃。
实施例394-七亚甲亚胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点204℃。
实施例404-(4-甲氧基苯氨基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点222℃。
实施例414-(3-甲基苯基氨基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点255-260℃。
实施例424-(2，4-二甲基苯基氨基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点296-297℃。
实施例434-(1-丁基亚磺酰基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点202℃。
实施例444-甲氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点253℃。
实施例454-(2-甲基-1-丙氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点164-166℃。
实施例464-(1-丁基磺酰基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点217℃。
实施例474-环己基磺酰基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点292℃。
实施例484-(2-甲氧基苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点181℃。
实施例494-(2-甲基苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点312℃。
实施例504-苄氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点236℃实施例514-(3-氯苯基氨基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点294℃。
实施例524-(2，4-二氯苄胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点192℃。
实施例534-(2，4-二甲基苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点273℃。
实施例544-(2，6-二氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点258℃。
实施例554-(3-氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点267℃。
实施例564-(2，5-二氯苯硫基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点226℃。
实施例57
3-甲基磺酰基-苯甲酰胍盐酸盐，熔点263-267℃。
实施例584-(4-氯苄胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点230℃。
将3-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胺与有关的酸反应，得到如下的盐实施例593-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍柠檬酸盐，分解点185℃。
实施例603-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍酒石酸盐，熔点140℃实施例613-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍乙磺酸盐，熔点218℃。
实施例623-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍富马酸盐，熔点242℃。
实施例633-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍葡醛酸盐，熔点190℃。
实施例643-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍硫酸盐，熔点110℃。
实施例653-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍丙二酸盐，熔点180℃。
实施例663-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍葡糖酸盐，无固定熔点。
实施例673-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍乳酸盐，熔点125℃。
实施例683-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍甲磺酸盐，熔点255℃。
实施例693-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍-4-甲苯磺酸盐，熔点220℃。
实施例703-甲基磺酰基-4-哌啶基苯甲酰胍丙醇二酸盐熔点206℃。
实施例713-甲基磺酰基-4-(2，6-顺式-二甲基哌啶基)-苯甲酰胍甲磺酸盐，熔点203℃。
制备3-甲基磺酰基-4-(2，6-顺式-二甲基哌啶基)-苯甲酸(按方法Ⅰ制备的原料;为粘性无定形产物)，是将4-氟-3-甲基磺酰基苯甲酸与过量的2，6-二甲基哌啶加热沸腾24小时。蒸去溶剂，然后用盐酸酸化到pH1。
实施例724-(4-氯苯氧基)-3-氨磺酰苯甲酰胍盐酸盐，熔点305℃。
实施例734-叔丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，无定形。
实施例74
4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点228-230℃。
合成途径a)在室温下和催化量的[1，1′-双-(二苯膦)-铁茂]钯(Ⅱ)氯化物和碘化亚铜存在下，将4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与1.5当量氯化异丁基锌(制法是在THF中氯化仲丁基镁与氯化锌(Ⅱ)醚化物经转金属反应而得)搅拌下经交叉偶联反应，得到4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，水处理后用乙酸乙酯萃取，然后用硅胶柱层析，乙酸乙酯/正庚醇(3∶7)洗脱，为无色油状物。
b)用类似通法Ⅱ的方法将a)步的产品在胍的存在下于THF中煮沸加热，然后用HCl处理，得到4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
实施例754-丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点213-215℃。
实施例764-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点229-230℃。
合成途径a)
在室下和催化量的[1，1′-双-(二苯膦)-铁茂]钯(Ⅱ)氯化物和碘化亚铜存在下，将4-溴-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与1.5当量氯化异丁基锌(制法是在THF中氯化仲丁基镁与氯化锌(Ⅱ)醚化物经转金属反应而得)搅拌下，经交叉偶联反应，得到4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯，水处理后用乙酸乙酯萃取，然后用硅胶柱层析，乙酸乙酯/正庚醇(3∶7)洗脱，为无色油状物。
b)用类似于通法Ⅱ的方法将将a)步的产品与胍中THF中加热煮沸，然后用HCl处理，得到4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
实施例774-(4-羟基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点258-259℃。
室温下氢压为760mm，用pd/c催化剂在乙酸中对4-(4-苄氧基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐(实施例78)进行催化氢化而得。
实施例784-(4-苄氧基-苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，熔点282℃。
制法步骤14-(4-苄氧基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯(熔点166-169℃)80℃、在K2CO3存在下于二甲基甲酰胺中将4-氯-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与苄氧基苯反应10小时蒸除溶剂，用NaOH水溶液碱性水解得到的4-(4-苄氧基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酸甲酯。
步骤2生成实施例78的标题化合物按类似于通法Ⅰ的方法将步骤Ⅰ产物进行反应。
实施例794-苄氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍，熔点217℃。
实施例804-羟基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍(熔点280℃，分解)，是在醋酸中用pd/c催化剂对实施例79的产物进行催化氢化而制得的。
权利要求
1.式Ⅰ的苯甲酰胍及其药用盐
式中R(1)或R(2)为R(3)-S(O)n-或
或R(1)或R(2)为H、OH、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或苯氧基，以上基团或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基氟、氯、甲基、甲氧基、羟基或苄氧基R(1)或R(2)可以为R(3)-S(O)n或
或3，4-脱氢哌啶，R(3)为C1-C6-烷基、C5-C7-环烷基、环戊基甲基、环己基甲基或苯基，基团上或未被取代，或带有1个到3个如下的取代基氟、氯、甲基或甲氧基；R(4)和R(5)相同或不同，为H、C1-C6烷基，或R(4)为苯基-(CH2)m，m为1，2，3或4，苯基，基团上或未被取代，或带有1到2个如下的基团氟、氯、甲基或甲氧基，R(4)和R(5)也可都是直链或支链的C4-C7-链，该链还可被O，S或NR(6)隔断开，R(6)是H或甲基；R(4)和R(5)也可与氮原子一起，形成二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉。n是0、1或2。
2.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其药用盐，其特征是R(1)是C1-C4-烷基、苯氧基或苯-NH-;其中苯基未被取，或带在1-3个如下的取代基;氟、氯或甲基，R(2)是甲基磺酰基。
3.按照权利要求1的式Ⅰ化合物，其特征是，选自如下的化合物4-乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-N，N-二乙胺基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氯氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。4-(4-氟苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、3-甲基磺酰基-4-(2，6-顺式-二甲基哌啶基)苯甲酰胍甲磺酸盐、4-(1-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-丁基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(2-甲基丙基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-羟基苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐。
4.按照权利要求1的式Ⅰ化合物，其特征是，选自如下的化合物4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-异丙基-3-甲磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-苯氧基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐、4-(4-氯苯氧基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胍盐酸盐，以及其它的药用盐。
5.按照权利要求1的式Ⅰ化合物，其特征是，它是4-异丙基-3-甲基磺酰基苯甲酰胍磺酸盐。
6.按照权利要求1的化合物Ⅰ的制备方法，其特征是，使式Ⅱ化合物与胍反应
式中R(1)和R(2)的意义同前，X是亲核的易离去基团。
7.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗心律失常药物的用途。
8.处治心律失常的方法，其特征是，将按照权利要求1的式Ⅰ化合物有效量与常规的附加剂混合，制成适宜的给药剂型。
9.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防心肌梗塞药物的用途。
10.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防心绞痛药物的用途。
11.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防心脏的缺血状态药物的用途。
12.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防外周和中枢神经缺血状态和脑卒中的药物的用途。
13.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗或预防外周器官和四肢缺血状态药物的用途。
14.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗休克状态的药物的用途。
15.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备外科手术和器官移植加入的药物的用途。
16.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备于外科处置中移植物的保存和贮存的药物的用途。
17.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途，原发或继发原因是细胞增生的疾病，因而用于抗动脉硬化药、糖尿病晚期综合症的用药、肿瘤病、纤维化疾病，如肺纤维组织生成、肝纤维组织生成或肾纤维组织生成、前列腺肥大症。
18.按照权利要求1的式Ⅰ化合物用于制备抑制Na /H 、交换，高血压诊断和增生性疾病的诊断的工具药。
全文摘要
本发明涉及式I的苯甲酰胍及其药用盐，它是突出的抗心律失常药。其制法是将式II化合物与胍反应，式中X是可作亲核取代的易离去基团。
文档编号C07C311/29GK1087900SQ9311781
公开日1994年6月15日 申请日期1993年9月21日 优先权日1992年9月22日
发明者H-J·朗, A·维谢特, H-W·克里曼, H·恩格乐特, W·舒尔茨, U·阿尔布斯 申请人:赫彻斯特股份公司
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