专利名称：红霉素-2′-酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及红霉素-2’-酯的制备方法，红霉素-2’-酯的结构式如下 (其中，AC是药理学所接受的含2-18个碳原子的酰基)众所周知，红霉素和药理学所接受的酰氯反应，在反应中，红霉素2’位的羟基被酰化生成红霉素2’-酯，这种反应是在碱金属的参与下，在有机溶剂中进行。例如美国专利US4219641中所述的2’-乙基丁二酸酯红霉素的制备方法，其做法是在碱金属的存在下，将符合药典标准的红霉素置于四氢呋喃中，与乙基丁二酸酰氯反应生成2’-乙基丁二酰基红霉素。上述方法是以较纯的红霉素为原料，而红霉素一般是用其酸式盐纯化而获得，纯化过程工艺较复杂、收率低。
本发明的目的是针对上述已知的方法，提供一个由红霉素酸式盐代替上述红霉素、直接进行碱化和酯化反应制取红霉素2'-酯的方法，以期达到简化工艺，提高收率的目的。
本发明的详细说明如下本发明有两种处理方法，皆以红霉素酸式盐为主要原料，直接制备红霉素-2’-酯，其共同之处都是省略红霉素酸式盐转化为红霉素的过程;只有部分操作式步及参数有所区别。
第一种方法是将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂中(如四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、2-戊酮等)边搅拌、边加入过量(2-5克分子)的碱液(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠的水溶液)，碱液的浓度是10%-40%(以15%-25%为宜);升高温度并保持在25℃-45℃(以35℃-40℃为宜)，直至红霉素酸式盐完全溶解后，再降温至10℃-25℃(以15℃-20℃为宜);然后控制在40-100分钟内，缓慢滴入足量的被药理学所接受的酰氯，酰氯的用量为1-4克分子(2-3克分子为宜);滴加过程温度控制在15℃-20℃范围内，不得超过25℃，过高的温度会造成产品色泽变深，酰氯的滴入速度不宜过快，过快也会造成产品色泽变深，也不宜过慢，过慢则会引起酰化过度;反应程度可通过薄层层分析法观察;至反应完全后，升温至27℃-45℃(32℃-38℃为宜)，加入重量为红霉素酸式盐的3-8%的重金属净化剂(例如柠檬酸钠、乙二胺四醋酸钠、氨基三乙酸钠等)，搅拌10-60分钟(25-35分钟为宜);停止搅拌，静置至分层，弃去下层水相;将上层有机相过滤并冷却至0℃-25℃(以10℃-20℃为宜);缓慢加水结晶、过滤、洗涤、干燥，得到红霉素-2’-酯。
上述所用的红霉素酸式盐为乳酸红霉素和硫氰红霉素。
第二种方法是将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂(例如四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、2-戊桐等)中，加入1-2克分子，10-40%(15-25%为宜)的碱液(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠水溶液);温度提升并保持在25℃-45℃之间经搅拌使红霉素酸式盐完全溶解，然后静置至分层，弃去下层水相，再加入2-3克分子10-40%碱液(与前面工序的碱相同)，降温并保持在10℃-25℃(以15℃-20℃为宜)，以下操作与第一种方法相同。
上述所用的红霉素酸式盐与第一种方法相同。
采用本发明制备红霉素-2’-酯的方法与已知技术比较有以下的优点1、用红霉素酸式盐代替红霉素、省略了红霉素的碱化精制过程、即简化了红霉素酯化衍生物红霉素-2’-酯的制备过程;2、采取上述已知技术制备红霉素-2’-酯的合成收率为90%，而由红霉素酸式盐制成红霉素的收率为86%，两步收率合计为77.4%;采用本发明的方法，只需一步进行，其收率可达86%以上，收率净提高8%以上，相应提高10%以上。
实施例1、乳酸红霉素制备琥乙红霉素边搅拌，边向四氢呋喃溶液170ml中加入50克乳酸红霉素和20%的碳酸钠溶液140ml，将温度提升并保持在32℃直至乳酸红霉素完全溶解后;在冰浴下降温至20℃，缓缓滴加入乙基琥珀酸酰氯溶液20ml，滴加时间控制在50分钟左右，以便使反应完全，反应完成程度用薄层层析法观察。然后，升温至32℃并加入柠檬酸钠3克，再搅拌20分钟，静置至分层，分出并弃去下层水相，将上层有机相过滤，滤液降温至20℃左右，加水结晶、过滤、洗涤、干燥制得38.5克琥乙红霉素，效价收率87%，效价为785μ/mg。
实施例2、硫氰酸红霉素制备琥乙红霉素加搅拌、边向2-丁酮溶液450ml中加入100克硫氰酸红霉素和15%的碳酸钾360ml，将温度提升并保持在38℃左右直至硫氰酸红霉素完全溶解;在冰浴下降温至22℃以下，在60分钟内缓慢加入乙基琥珀酸酰氯55克，加入过程保持温度在22℃以下;待反应完全后，加入乙二胺四醋酸钠5克，再升温并升温至38℃左右，搅拌30分钟，停止搅拌，静置至分层，分出水相、过滤、加水结晶、洗涤、干燥得琥乙红霉素、效价收率为86.5%，产品效价为790μ/mg。
实施例3、乳酸红霉素制备乙酰红霉素边搅拌、边向四氢呋喃溶液350ml中加入乳酸红霉素100克和20%氢氧化钠溶液28ml，升温至30℃左右，搅拌至完全溶解后，静置至分层，分出并弃去下层水相，向有机相中加入13%碳酸钾350ml、在搅拌下降温至17℃左右，缓慢加入乙酰氯17.6克，加入时间控制在60分钟左右，以下按实施例2的方法操作，制得产品收率为87%。
实施例4、硫氰酸红霉素制备丙酰红霉素边搅拌、边向丙酮溶液120ml中加入硫氰酸红霉素23.4克和10%的氢氧化钾14.9ml，加热至30℃左右，保持此温度直至硫氰酸红霉素完全溶解之后，停止搅拌、静置至分层，除去下层水相、取上层有机相加入25%的碳酸钠溶液30ml，在搅拌下、冰浴降温至10-15℃，于100分钟内滴入4.8克丙酰氯、待反应完全后，升温至27℃，加入柠檬酸钠1克，继续搅拌10分钟、静置至分层，除去下层水相，将有机相过滤后，加水结晶、过滤、干燥制得丙酰红霉素。
权利要求
1.本发明涉及红霉素-2′-酯的制备方法，其特征在于将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂中，加入2-5克分子10-40%的碱液，将温度保持在25-45℃之间，经搅拌使红霉素酸式盐完全溶解，然后降温至10-25℃，保持这温度，在40-100分钟内滴入1-4克分子的被药理学所接受的酰氯，再升温至27-45℃，加入重量为红霉素酸式盐的3-8%的重金属净化剂，搅拌10-60分钟、静置、分层，弃去下层水相，将上层有机相过滤、冷却至0-25℃，加水结晶、过滤、洗涤、干燥得红霉素-2′-酯。
2.根据权利要求1所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于红霉素酸式盐是乳酸红霉素、硫氰酸红霉素。
3.根据权利要求1所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于所用的碱液是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠的水溶液，其较佳用量是3-4克分子，较佳浓度为15-25%。
4.根据权利要求1所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于被药理学所接受的酰氯为乙酰氯、丙酰氯、乙基丁二酸酰氯，其较佳用量是2-3克分子。
5.根据权利要求1所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于用红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂中，加入1-2克分子10-40%的碱液，将温度保持在25-45℃之间，经搅拌使红霉素酸式盐完全溶解，然后静置、分层，弃去下层水相，再加入2-3克分子10-40%的碱液、将温度降至并保持在10-25℃之间，在40-100分钟内滴加入1-4克分子的被药理学所接受的酰氯、再升温至27-45℃加入重量为红霉素酸式盐的3-8%的重金属净化剂，搅拌10-60分钟，静置、分层，弃去下层水相，将上层有机过滤、冷却至0-25℃，加水结晶、过滤、洗涤、干燥得红霉素-2’-酯。
6.根据权利要求5所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于红霉素酸式盐是乳酸红霉素、硫氰酸红霉素。
7.根据权利要求5所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于所用的碱液是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠的水溶液，较佳的浓度是15-25%。
8.根据权利要求5所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于被药理学所接受的酰氯是乙酰氯、丙酰氯、乙基丁二酸酰氯，其较佳用量为2-3克分子。
全文摘要
本发明涉及红霉素-2′-酯的制备方法，该方法的工艺是将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂中、在碱作用下，脱酸溶解；缓慢加入酰氯使之反应完全；再加入重金属净化剂，经搅拌、静置、分层、弃去下层水相，将上层有机相过滤；再经结晶、过滤、洗涤、干燥得红霉素-2′-酯。
文档编号C07H17/08GK1098106SQ9310940
公开日1995年2月1日 申请日期1993年7月30日 优先权日1993年7月30日
发明者陈卫国, 刘伟明, 余悦文 申请人:广东省台山市化学制药厂
技术领域：
本发明涉及红霉素-2’-酯的制备方法，红霉素-2’-酯的结构式如下 (其中，AC是药理学所接受的含2-18个碳原子的酰基)众所周知，红霉素和药理学所接受的酰氯反应，在反应中，红霉素2’位的羟基被酰化生成红霉素2’-酯，这种反应是在碱金属的参与下，在有机溶剂中进行。例如美国专利US4219641中所述的2’-乙基丁二酸酯红霉素的制备方法，其做法是在碱金属的存在下，将符合药典标准的红霉素置于四氢呋喃中，与乙基丁二酸酰氯反应生成2’-乙基丁二酰基红霉素。上述方法是以较纯的红霉素为原料，而红霉素一般是用其酸式盐纯化而获得，纯化过程工艺较复杂、收率低。
本发明的目的是针对上述已知的方法，提供一个由红霉素酸式盐代替上述红霉素、直接进行碱化和酯化反应制取红霉素2'-酯的方法，以期达到简化工艺，提高收率的目的。
本发明的详细说明如下本发明有两种处理方法，皆以红霉素酸式盐为主要原料，直接制备红霉素-2’-酯，其共同之处都是省略红霉素酸式盐转化为红霉素的过程;只有部分操作式步及参数有所区别。
第一种方法是将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂中(如四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、2-戊酮等)边搅拌、边加入过量(2-5克分子)的碱液(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠的水溶液)，碱液的浓度是10%-40%(以15%-25%为宜);升高温度并保持在25℃-45℃(以35℃-40℃为宜)，直至红霉素酸式盐完全溶解后，再降温至10℃-25℃(以15℃-20℃为宜);然后控制在40-100分钟内，缓慢滴入足量的被药理学所接受的酰氯，酰氯的用量为1-4克分子(2-3克分子为宜);滴加过程温度控制在15℃-20℃范围内，不得超过25℃，过高的温度会造成产品色泽变深，酰氯的滴入速度不宜过快，过快也会造成产品色泽变深，也不宜过慢，过慢则会引起酰化过度;反应程度可通过薄层层分析法观察;至反应完全后，升温至27℃-45℃(32℃-38℃为宜)，加入重量为红霉素酸式盐的3-8%的重金属净化剂(例如柠檬酸钠、乙二胺四醋酸钠、氨基三乙酸钠等)，搅拌10-60分钟(25-35分钟为宜);停止搅拌，静置至分层，弃去下层水相;将上层有机相过滤并冷却至0℃-25℃(以10℃-20℃为宜);缓慢加水结晶、过滤、洗涤、干燥，得到红霉素-2’-酯。
上述所用的红霉素酸式盐为乳酸红霉素和硫氰红霉素。
第二种方法是将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂(例如四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、2-戊桐等)中，加入1-2克分子，10-40%(15-25%为宜)的碱液(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠水溶液);温度提升并保持在25℃-45℃之间经搅拌使红霉素酸式盐完全溶解，然后静置至分层，弃去下层水相，再加入2-3克分子10-40%碱液(与前面工序的碱相同)，降温并保持在10℃-25℃(以15℃-20℃为宜)，以下操作与第一种方法相同。
上述所用的红霉素酸式盐与第一种方法相同。
采用本发明制备红霉素-2’-酯的方法与已知技术比较有以下的优点1、用红霉素酸式盐代替红霉素、省略了红霉素的碱化精制过程、即简化了红霉素酯化衍生物红霉素-2’-酯的制备过程;2、采取上述已知技术制备红霉素-2’-酯的合成收率为90%，而由红霉素酸式盐制成红霉素的收率为86%，两步收率合计为77.4%;采用本发明的方法，只需一步进行，其收率可达86%以上，收率净提高8%以上，相应提高10%以上。
实施例1、乳酸红霉素制备琥乙红霉素边搅拌，边向四氢呋喃溶液170ml中加入50克乳酸红霉素和20%的碳酸钠溶液140ml，将温度提升并保持在32℃直至乳酸红霉素完全溶解后;在冰浴下降温至20℃，缓缓滴加入乙基琥珀酸酰氯溶液20ml，滴加时间控制在50分钟左右，以便使反应完全，反应完成程度用薄层层析法观察。然后，升温至32℃并加入柠檬酸钠3克，再搅拌20分钟，静置至分层，分出并弃去下层水相，将上层有机相过滤，滤液降温至20℃左右，加水结晶、过滤、洗涤、干燥制得38.5克琥乙红霉素，效价收率87%，效价为785μ/mg。
实施例2、硫氰酸红霉素制备琥乙红霉素加搅拌、边向2-丁酮溶液450ml中加入100克硫氰酸红霉素和15%的碳酸钾360ml，将温度提升并保持在38℃左右直至硫氰酸红霉素完全溶解;在冰浴下降温至22℃以下，在60分钟内缓慢加入乙基琥珀酸酰氯55克，加入过程保持温度在22℃以下;待反应完全后，加入乙二胺四醋酸钠5克，再升温并升温至38℃左右，搅拌30分钟，停止搅拌，静置至分层，分出水相、过滤、加水结晶、洗涤、干燥得琥乙红霉素、效价收率为86.5%，产品效价为790μ/mg。
实施例3、乳酸红霉素制备乙酰红霉素边搅拌、边向四氢呋喃溶液350ml中加入乳酸红霉素100克和20%氢氧化钠溶液28ml，升温至30℃左右，搅拌至完全溶解后，静置至分层，分出并弃去下层水相，向有机相中加入13%碳酸钾350ml、在搅拌下降温至17℃左右，缓慢加入乙酰氯17.6克，加入时间控制在60分钟左右，以下按实施例2的方法操作，制得产品收率为87%。
实施例4、硫氰酸红霉素制备丙酰红霉素边搅拌、边向丙酮溶液120ml中加入硫氰酸红霉素23.4克和10%的氢氧化钾14.9ml，加热至30℃左右，保持此温度直至硫氰酸红霉素完全溶解之后，停止搅拌、静置至分层，除去下层水相、取上层有机相加入25%的碳酸钠溶液30ml，在搅拌下、冰浴降温至10-15℃，于100分钟内滴入4.8克丙酰氯、待反应完全后，升温至27℃，加入柠檬酸钠1克，继续搅拌10分钟、静置至分层，除去下层水相，将有机相过滤后，加水结晶、过滤、干燥制得丙酰红霉素。
权利要求
1.本发明涉及红霉素-2′-酯的制备方法，其特征在于将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂中，加入2-5克分子10-40%的碱液，将温度保持在25-45℃之间，经搅拌使红霉素酸式盐完全溶解，然后降温至10-25℃，保持这温度，在40-100分钟内滴入1-4克分子的被药理学所接受的酰氯，再升温至27-45℃，加入重量为红霉素酸式盐的3-8%的重金属净化剂，搅拌10-60分钟、静置、分层，弃去下层水相，将上层有机相过滤、冷却至0-25℃，加水结晶、过滤、洗涤、干燥得红霉素-2′-酯。
2.根据权利要求1所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于红霉素酸式盐是乳酸红霉素、硫氰酸红霉素。
3.根据权利要求1所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于所用的碱液是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠的水溶液，其较佳用量是3-4克分子，较佳浓度为15-25%。
4.根据权利要求1所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于被药理学所接受的酰氯为乙酰氯、丙酰氯、乙基丁二酸酰氯，其较佳用量是2-3克分子。
5.根据权利要求1所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于用红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂中，加入1-2克分子10-40%的碱液，将温度保持在25-45℃之间，经搅拌使红霉素酸式盐完全溶解，然后静置、分层，弃去下层水相，再加入2-3克分子10-40%的碱液、将温度降至并保持在10-25℃之间，在40-100分钟内滴加入1-4克分子的被药理学所接受的酰氯、再升温至27-45℃加入重量为红霉素酸式盐的3-8%的重金属净化剂，搅拌10-60分钟，静置、分层，弃去下层水相，将上层有机过滤、冷却至0-25℃，加水结晶、过滤、洗涤、干燥得红霉素-2’-酯。
6.根据权利要求5所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于红霉素酸式盐是乳酸红霉素、硫氰酸红霉素。
7.根据权利要求5所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于所用的碱液是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠的水溶液，较佳的浓度是15-25%。
8.根据权利要求5所述的红霉素-2’-酯的制备方法，其特征在于被药理学所接受的酰氯是乙酰氯、丙酰氯、乙基丁二酸酰氯，其较佳用量为2-3克分子。
全文摘要
本发明涉及红霉素-2′-酯的制备方法，该方法的工艺是将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂中、在碱作用下，脱酸溶解；缓慢加入酰氯使之反应完全；再加入重金属净化剂，经搅拌、静置、分层、弃去下层水相，将上层有机相过滤；再经结晶、过滤、洗涤、干燥得红霉素-2′-酯。
文档编号C07H17/08GK1098106SQ9310940
公开日1995年2月1日 申请日期1993年7月30日 优先权日1993年7月30日
发明者陈卫国, 刘伟明, 余悦文 申请人:广东省台山市化学制药厂
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