专利名称：新的含四价氮的膦酸盐化合物、药物组合物和用于治疗钙和磷酸盐异常代谢的方法
技术领域：
本发明涉及新的含四价氮的膦酸盐化合物。本发明还涉及含这些新化合物的药物组合物，以及涉及采用本发明化合物或药物组合物治疗或预防以钙和磷酸盐异常代谢为特征的新陈代谢骨病的方法。具体地说，本发明涉及采用本发明化合物或药物组合物治疗或预防骨质疏松症，和关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎的方法。
一些折磨人和温血动物的病理学症状涉及钙和磷酸盐的异常代谢。这些症状可分成两大类(1)一类症状，其特征为钙和磷酸盐迁移异常而导致普通或特异骨质损失，如骨质疏松症和佩吉特氏病，或体液中过高的钙和磷酸盐含量，如起因于肿瘤的血钙过多。这类症状有时在本文中称作病理硬组织脱矿质作用。
(2)另一类症状是由于钙和磷酸盐在体内异常沉积引起或造成的，如关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎。这类症状有时在本文中称作病理钙化。
第一类包括最常见的新陈代谢骨病，骨质疏松症;骨质疏松症是一种症状，其特征为骨硬组织的损失与新硬组织的发育不成比例。骨质疏松症通常可定义为骨量降低，或骨胳组织萎缩。骨髓和骨腔变大，纤维结合减弱，而且坚实骨变得脆弱。骨质疏松症可细分为绝经、老年、药物(如，在类固醇治疗中出现的肾上腺类皮质激素)诱导的;疾病(关节炎和肿瘤)诱导的等等;然而，其表现基本上相同。
通常，有两种类型的骨质疏松症原发性和继发性。“继发性骨质疏松症”是不同的疾病经历或药剂造成的。然而，大约90%的骨质疏松症病例均为“原发性骨质疏松症”。这样的原发性骨质疏松症包括绝经后的骨质疏松症，废用性骨质疏松症，与年龄有关的骨质疏松症(影响大多数年龄在70-80岁以上的患者)，以及影响中年和青年男女的特发性骨质疏松症。
对某些骨质疏松症患者来说，骨组织损失足够大以引起骨结构的机械损坏。例如，在患有绝经后骨质疏松症的妇女的髋部和脊椎常会发生骨折。还会造成驼背(胸脊椎弯曲异常增大)。
可以认为，骨质疏松症中骨损失的机制涉及“骨改造”过程中的不平衡。骨改造可贯穿人的一生，更新骨骼并保持骨的强度。这种改造涉及通过称作“基础多细胞单元”或“BMUs”的有组织的细胞群，在骨的表面侵蚀和填充稀疏位点。BMUs主要由“硬骨细胞”、“成骨细胞”和它们的细胞前体组成。在改造循环中，骨通过破骨细胞在“活化的”BMU位点被吸收，形成吸收腔。然后通过成骨细胞用骨将该腔填上。
通常，在成人中，由于吸收腔未完全填充，骨的改造循环结果在骨中造成小的缺损。因此，即使在健康的成人身上，也会出现与年龄有关的骨损失。然而，在骨质疏松症患者中，活化的BMU数量增加。这种增加的活化可加速骨改造，造成骨损失不正常增高。
虽然它的病因学并不完全清楚，但人们认为许多危险因素与骨质疏松症有关，这些因素包括体重轻，钙摄入少，身体迟钝，和雌激素缺乏。
目前骨质疏松症治疗主要是靠施用钙和雌激素。
第二类，包括由于钙和磷酸盐沉积异常而出现的症状，它包括进行性骨化性肌炎，钙质沉着普遍化，以及这类折磨人的诸如关节炎(包括，如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经炎、粘液囊炎、腱鞘炎和易感染的涉及钙沉积组织的其它症状。
除骨质疏松症外，骨损失可由关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎造成。类风湿性关节炎是慢性、全身和关节发炎的病症，其特征为关节囊和韧带无力，接着软骨、韧带、腱和骨损坏，并且粘度降低和在滑液中发生其它变化。类风湿性关节炎症状包括全身无力，疲乏，局部疼痛，身体关节发僵而无力、肿大和变形。类风湿性关节炎常见于40-60多岁的妇女中。
导致关节损坏的类风湿性关节炎的发病机理特征在于下列两个阶段(1)渗出性阶段，包括微循环和滑液细胞，使血浆蛋白和细胞成分注入关节中，和(2)慢性发炎阶段，发生在滑膜下和软骨下的骨中，其特征为在关节间隙中形成血管翳(粒状组织)，骨侵蚀，及软骨损伤。血管翳可产物粘连和伤疤组织，造成类风湿性关节炎的关节变形特征。
类风湿性关节炎的病因学仍然不清楚。诸如细菌和病毒的传染物与之有关。目前的一种假设是非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)是类风湿性关节炎的成因物。
目前类风湿性关节炎的治疗主要靠施用非类固醇消炎药而使症状减轻。非类固醇消炎药治疗主要对早期的类风湿性关节炎起作用;若得病一年以上，它未必能抑制关节炎症。已试用过金、氨甲喋呤，免疫抑制剂和皮质类固醇，但很少成功。
另一方面，骨关节炎原来是一种活动关节的非炎病症，其特征为关节软骨变质和磨损以及在关节表面生成新骨。骨关节炎发展时，关节软骨表面破裂，磨损颗粒进入滑液，而它反过来刺激巨噬细胞吞噬。因此，炎症反应最终诱导骨关节炎。骨关节炎的常见临床症状包括手指关节的软骨和骨骼肿大，醒着的时候发僵，活动时疼痛。
骨关节炎一般症状的治疗包括止痛药，消炎药，类固醇和理疗。
曾建议用各种聚膦酸衍生物来治疗和预防涉及钙和磷酸盐异常代谢的疾病。例如，已全文列入本文作参考的许多参考文献公开了含聚膦酸酯(盐)的组合物，尤其是二膦酸酯(盐)如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，和它们用于抑制动物组织中钙和磷酸盐异常沉积和活动US3683080，1972年8月8日批准;US4230700，1980年10月28日批准;这两份专利都是Francis的;以及Ebetino的US4868164，1989年9月19日批准。许多其它参考文献描述用取代的膦酸来治疗骨质疏松症和/或关节炎，并已列入本文作为参考。Ebetino等人的US5071840，1991年12月10日批准，Ebetino等人的US4868164，1989年9月19日批准;Benedict等人的US5104863，1992年4月14日批准;Blum等人的US4267108，1981年5月12日批准;Breliere等人的美国专利1988年5月24日批准;Barbier等人的US4876247，1989年10月24日批准;Breliere S.A.的欧洲专利申请(公开号100718，1984年2月15日出版);Boehringer Mannheim GmbH的欧洲专利申请(公开号170228，1986年2月5日出版);Benedict和Perkins的欧洲专利申请(公开号186405，1986年7月2日出版);Ebetino的欧洲专利申请(公开号298553，1989年1月11日出版);Bosies等人US4754993，1988年11月15日批准;Jaeggi等人的US4939130，1990年7月3日批准;Bosies等人的US4971958，1990年11月20日批准;Dunn等人的WO 90/12017，1990年10月18日出版;Youssefyeh，R.，等人的WO 91/10646，1991年7月25日公开;Jaeggi，K.A.，AU-A-26738/88，
公开日为1989年6月15日;Ciba-Geigy的AU-A-45467/89
公开日为1990年5月31日。
最后，Bauman的US4208401(已转让给Colgate-Palmolive公司)，1980年6月17日批准(U.S.’401)公开了用非杂环取代的双膦酸季铵作抗结石剂。
1990年10月18日公开的Jaeggi，K的DE4011777(DE′777)公开的一种杂环取代的二膦酸盐，其中所述的杂环可为低级烷基取代。所述的杂环通过四价非环氮原子与膦酸基团桥接。DE′777还公开这些化合物可明显抑制骨吸收，因此可用于治疗骨质疏松症、炎症和变性关节病，牙周炎(Peridontitis)和甲状旁腺机能亢进。这些参考文献公开的内容已列入本文参考文献中。
然而，这些参考文献均没有公开将含四价氮的环状膦酸盐化合物用于预防和治疗骨质疏松症和类风湿性关节炎以及骨关节炎。
本发明化合物在关节炎病的关节损伤部位具有骨质保护活性，而且在关节炎治疗中它具有的活性对于上述仅仅减轻发炎症状特别有好处。本文所用的“骨质保护活性”意思是指减轻关节损伤部位的骨和四周软组织疾病的活动。
现已意外地发现，本发明化合物(其中环状的膦酸盐化合物含有四价的氮原子)与氮原子不是四价的含氮骨活性化合物相比，具有更有效的骨抗吸收活性，而且在治疗骨质疏松症和关节炎中具有疗效。此外，本发明化合物具有独特的溶解性质。因此，本发明化合物更易被口服吸收。一种化合物的吸收越容易，在低剂量下疗效越好。较低剂量通常是优选的，因为可减少不希望有的副作用。
因此，本发明目的是提供新的更有疗效的化合物，该化合物是有效的骨吸收抑制剂，可用于骨质疏松症治疗和抗-关节炎药剂，用于治疗关节炎，特别是骨关节炎和类风湿性关节炎。本发明另一个目的是提供药物组合物，用于治疗和预防钙和磷酸盐的异常代谢。此外，本发明再一个目的是提供人或其它哺乳动物以钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病治疗或预防方法。
根据下文对本发明的详细说明，本发明的这些和其它目的将一目了然。
本发明涉及含四价氮，含饱和或不饱和单环和双环的膦酸盐，和药物可接受的盐及其酯，它们具有下列结构式
其中(a)每个X和Y分别选自无、O、S、NR1;和N (R2)2;若R1不是N (R2)3，则X或Y至少有一个必须是N (R2)2;
(b)m和n以及m n是0-5的整数;p和q以及p q是0-3的整数;
(c)s是0-2的整数;当m n＝O和X是无时，s＝2;
(d)每个R1分别选自无、N (R2)3、R9SR6、SR6、氢、羟基;未取代或取代的C1-C8烷基、-OR3、-CO2R3、-O2CR3、NR32、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)2、卤素、-C(O)R3、芳烷基、硝基、未取代或取代的芳基及其组合;
(e)每个R2分别选自无;取代或未取代的C1-C35烷基、取代或未取代的苯基、苄基或R9SR6;
(f)每个R3分别选自氢、取代或未取代的C1-C8烷基，和R9SR6。
(g)每个R6分别选自H、-C(O)R7、C(O)OR7、C(S)OR7、C(S)R7、C(O)NR72;C(S)NR72，其中R7是氢、或取代或未取代的C1-C8烷基;
(h)R是COOH、SO3H2、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基;和(i)R9是取代或未取代的C1-C8烷基。
本发明还涉及含安全而有效量的本发明化合物的药物组合物和药物可接受的赋形剂。最后，本发明涉及人或其它哺乳动物中以钙和磷酸盐异常代谢为特征的病理症状的治疗或预防方法。该方法包括对需要这种治疗的人或其它哺乳动物施用安全而有效量的本发明化合物或组合物。
术语的定义和用法本文所用术语的定义说明如下。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。含一个或多个杂原子的基团可含不同的杂原子。
“烷基”是一种未取代或取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的烃链，所述烃链可为饱和的，有1-8个碳原子，除另有说明外，最好有1-4个碳原子;所述烃链可为不饱和的，有2-8个碳原子，除另有说明外，最好有2-4个碳原子。因此，本文所用的术语“烷基”包括至少具有一个烯双键的链烯烃不饱和链，和至少具有一个三键的炔烃不饱和链。优选的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
“杂烷基”是一种有3-8个并含有碳原子和一个或二个杂原子的未取代或取代的饱和链。
本文所用的“碳环的环”或“碳环”是一种未取代或取代的，饱和、不饱和的或芳族的烃环。碳环可为单环或多环;单环的环通常含3-8个原子，最好含5-7个原子。含两个环的多环的环含6-16，最好10-12个原子，有三个环的多环通常含13-17，最好14-15个原子。
本文所用的“杂环的环”或“杂环”是一种在环中由碳原子和一个或多个杂原子组成的未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族环。杂环可为单环或多环。单环的环通常含3-8个原子，最好含5-7个原子。由两个环组成的多环的环系统通常含6-16个，最好10-12个原子。由三个环组成的多环系统通常含13-17个原子，最好14-15个原子。每个杂环的环必须至少有一个氮原子。除非另有说明，该杂原子可分别选自氮、硫和氧。
“芳基”是一种芳族碳环的环。优选的芳基包括，但不限于，苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。
“杂芳基”是一种芳族杂环的环，优选的杂芳基包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基(quinolinyl)、嘧啶基和四唑基。
“烷氧基”是具有烃链取代基的氧原子，其中烃链是烷基或链烯基(如-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基和烃氧基(alkyloxy)。
“羟烷基”是取代的烃链，它具有羟基取代基(如-OH)，和具有其它取代基。优选的羟烷基包括，但不限于，羟乙基和羟丙基。
“羧烷基”是取代的烃链，它具有羧基取代基(如，-COOH)和其它取代基。优选的羧烷基包括羧甲基、羧乙基及其酸和酯。
“氨烷基”是用胺部分取代的如烷基烃链，(如NH-烷基-)，如氨甲基烷基。
“烷基氨基”是具有一个或两个烷基取代基的氨基部分(如，-N-烷基)，如二甲基氨基。
“链烯基氨基”是具有一个或两个链烯基取代基的氨基部分(如，-N-链烯基)。
“炔氨基”是具有一个或两个炔基取代基的氨基部分(如，-N-炔基)。
“烷基亚氨基”是具有一个或两个烷基取代基的亚氨基部分(如，-N-烷基)。
“芳烷基”是用芳基取代的烷基部分。优选的芳烷基包括苄基和苯乙基。
“芳氨基”是用芳基取代的胺部分(如，-NH-芳基)。
“芳氧基”是具有一个芳基取代基的氧原子(如，-O-芳基)。
“酰基”或“羰基”是碳与氧双键，如R-C(＝O)。优选的酰基包括，但不限于，乙酰基，丙酰基，丁酰基和苯甲酰基。
“酰氧基”是含有酰基取代基的氧原子(如，-O-酰基);例如，-O-C(＝O)-烷基。
“酰氨基”是含有酰基取代基的氨基部分(如，-N-酰基)，例如，-NH-(C＝O)-烷基。
“卤”，“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘原子的原子团。氯、溴和氟是优选的卤化物。
还有，本文所述的“低级”烃部分(如，“低级”烷基)除另有说明外，是含1-6个，优选1-4个碳原子的烃链。
本文所用的术语“硫代-取代基”(SR6或R9SR6)包括硫醇(类)[-SH]，其中R6＝H;硫酯[-SC(O)R7]，其中R6＝C(O)R7;二硫酯[-SC(S)R7]，其中R6＝C(S)R7;硫代氨基甲酸酯[-SC(O)N(R7)2]，其中R6＝C(O)N(R7)2;二硫代氨基甲酸酯[-SC(S)N(R7)2]，其中R6＝C(S)N(R7)2;硫代碳酸酯[-SC(O)OR7]，其中R6＝C(O)OR7;二硫代碳酸酯[-SC(S)OR7]，其中R6＝C(S)OR7。R7是氢或C1-C8烷基。任何SR6取代基本身可用R9部分取代，其中R9是取代或未取代的C1-C8烷基。因此，用R9SR6表示的另外的硫代取代基是烷基硫醇、烷基硫代酯、烷基二硫代酯、烷基硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、烷基硫代碳酸酯、和烷基二硫代碳酸酯。
本文所用的术语“双膦酸盐”和“双膦酸”涉及有二个膦酸盐基团与相同碳原子相连的那些膦酸盐或膦酸，并且可与术语“二膦酸盐”和“二膦酸”交换使用。使用本文所述的结构，R部分是PO3H2。
“药物可接受的”盐是在任何酸性(如，羧基)基团中生成的阳离子盐，或在任何碱性基团(如氨基)中生成的阴离子盐。许多这类盐在现有技术中是公知的，如Johnston等人的世界专利公开87/05297(1987年9月11日公开，已列入本文参考文献)所述。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如钠和钾)，和碱土金属盐(如镁和钙)。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)，乙酸盐和磷酸盐。
“生物水解酯”是一种化合物所含双环含四价氮的酯，它不影响该化合物的治疗活性，或为人或其它哺乳动物容易代谢。许多这样的酯在现有技术中是公知的，如Johnston等人的世界专利公开87/05297(1987年9月11日公开，已列入本文参考文献中)所述。这类酯包括低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基碳酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基酯)、内酯(如2-苯并[C]呋喃酮基和硫代2-苯并[C]呋喃酮酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如，甲氧基碳酰氧基甲基、乙氧基碳酰氧基乙基和异丙氧基碳酰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲酯)。
上述的和本文所用的取代基本身可被取代。可用一个或多个取代基进行这种取代。这些取代基包括，但不限于C.Hansch和A.Leo的Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)(已列入本文参考文献中)中所列的那些。优选的取代基包括，但不限于，烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、氨基、氨烷基(如氨甲基等)、氰基、卤、羧基、烷氧基乙酰基(如乙氧羰基(carboethoxy)等)、硫代(thio)、硫羟、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如，哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代(thioxo)、羟烷基、芳氧基、芳烷基及其组合。
含四价氮的膦酸盐化合物本发明化合物是含环的膦酸盐，和其药物可接受的盐和酯，在含碳的膦酸中用膦酸基团取代，变成双膦酸盐化合物;或用羧酸基团取代，变成膦酰基羧酸盐化合物;或用磺酸基取代，变成膦酰基磺酸盐化合物;或用次膦酸基取代，变成膦酰基烷基次膦酸盐化合物。本文所述优选膦酸盐化合物是双膦酸盐或膦酰基烷基次膦酸盐。所述的膦酸盐化合物可为单环或多环，碳环或杂环的环，其中膦酸碳是环结构的一节。这种含四价氮的环状膦酸盐化合物的一般结构式如下
式中m和n以及m n是0-5的整数(优选是m n＝3，最优选是m＝0和n＝3);p和q是0-3的整数;p q＝3;s是0-2的整数，当m n＝0，X是0;s＝2。每个X和Y分别选自N (R2)2、无、O、S或NR1。每个R1分别选自无、N (R2)3、R9SR6、SR6、氢、羟基、未取代或取代的C1-C8烷基、-OR3、-CO2R3、-O2CR3、-NR32、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)2、卤素、C(O)R3、芳烷基、硝基、未取代或取代芳基和其组合;每个R2分别选自无、取代或未取代的1-35个碳原子的烷基、取代或未取代的苯基，苄基或R9SR6;每个R3分别选自氢、取代或未取代的C1-C8烷基(优选的R3是氢、甲基和乙基);和R9SR6，其中R6分别选自H、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)NR72、-C(S)NR72、-C(O)OR7、-C(S)OR7，其中R7是氢或取代的或未取代的C1-C8烷基。R9是取代或未取代的C1-C8烷基。R分别选自COOH、SO3H、PO3H2和P(O)(OH)(R4)，其中R4是C1-C8烷基。
优选的R1是N (R2)3、无、R9SR6、SR6、氢、未取代或取代的C1-C8烷基、-NR32、和羟基;优选的R2是取代的或未取代的有1-35个碳原子的烷基，或R9SR6。更优选R1是氢、SR6、甲基、乙基、-NH2、和羟基;最优选的R1是SH。更优选的R2是甲基和乙基;最优选的R2是甲基。
如上所述，若R1不是N (R2)3，则至少X或Y之一必须是N (R2)2。
本发明的优选化合物是取代或未取代的八氢化二膦酰基氮茚鎓(octahydro diphosphonopyrindinium)、及其药物可接受的盐和酯，具有如下一般的结构式(1)
本文称作“未取代或取代的八氢-5，5-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓”;
(2)
本文称作“未取代或取代的八氢-5，5-二膦酰基-2，2-二烷基-2-氮茚鎓盐”;
(3)
本文称作“未取代或取代的八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐”;
(4)
本文称称“未取代或取代的八氢-6，6-二膦酰基-2，2-二烷基-2-氮茚鎓盐”;
(5)
本文称作“八氢-7，7-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐”;
(6)
本文称作“八氢-6，6-二膦酰基-1-烷基-1-硫代烷基-1-氮茚鎓盐”;
(7)
本文称作硫取代的“八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐”和(8)
本文称作“硫取代的八氢-7，7-二膦酰基-2，2-二烷基-2-氮茚鎓盐”。
(9)
本文称作“2，2-二膦酰基二氢吲哚鎓(diphosphonoindolinium)盐”。
(10)
本文称作“2，2-二膦酰基吡咯烷鎓(diphosphonopyrrolidinium)盐”。
(11)
本文称作“二膦酰基铵盐”。
本发明更优选的化合物是取代或未取代的八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐及其药物可接受的盐和酯;取代或未取代的八氢-6，6-二膦酰基-2，2-二烷基-2-氮茚鎓盐，八氢-6，6-二膦酰基-1-烷基-1-硫代烷基-1-氮茚鎓盐，及其药物可接受的盐和酯。本发明最优选化合物是取代或未取代的八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐和八氢-6，6-二膦酰基-1-烷基-1-硫代烷基-1-氮茚鎓盐，及其药物可接受的盐和酯。
本发明化合物的特定例子是八氢-1，1-二甲基-5，5-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-5，5-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-6，6-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-7，7-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-7，7-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-5，5-二膦酰基-1，1，2-三甲基-1-氮茚鎓盐;
八氢-1，3-二乙基-2，2-二甲基-5，5-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-7-羟基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-6，6-二膦酰基-4-甲氧基-2-氮茚鎓盐;
八氢-7，7-二膦酰基-1-乙基-1-甲基-5-乙烯基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-1-(二甲氨基)-7，7-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-2-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-7，7-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二乙基-2-(P-二甲基氨基苯基)-7，7-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-4-氯-1，1-二乙基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-4-氨基-6，6-二膦酰基-1-乙基-1-丙基-1-氮茚鎓盐;
八氢-7-羧基-6，6-二膦酰基-1，1-二丙基-1-氮茚鎓盐;
八氢-5-(羧甲基酯)-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二乙基-6，6-二膦酰基-4-羟基-2-氮茚鎓盐;
八氢-5，5-二膦酰基-2-乙基-7-(乙基酮(ethylketone))-2-甲基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-4-硝基-1-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-5，5-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-5，5-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-6，6-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-7，7-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-7，7-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-6，6-二膦酰基-1，1，2-三甲基-1-氮茚鎓盐;和八氢-4-氨基-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
及其药物可接受的盐和酯。本发明最优选的化合物是八氢-6，6-二膦酰基-1-烷基-1-硫代烷基-1-氮茚鎓盐和八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐，及其药物可接受的盐和酯。
更理想的是具有“顺式”环接点的本发明双环化合物。因此，最好如具有如下结构的八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐
本文所用的术语“药物可接受的盐和酯”意思是指可水解的二膦酸盐化合物的酯和盐，作为酸的形式它们具有相同的一般药理性能，并且酯和盐是从该形式衍生出来的，从毒性观点看是可接受的。药物可接受的盐包括碱金属(如钠和钾)，碱土金属(如钙和镁)，无毒重金属(如，亚锡和铟)，和铵以及低分子量取代的铵(如，单，二，和三乙醇胺)盐。优选的化合物是钠、钾和铵盐。
已证明本发明化合物的抗骨吸收活性比现有技术公知的二膦酸盐化合物如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”;公开于Francis的US3683080，1972年8月8日批准)和氮杂环戊烷-2，2-二膦酸(公开于Ploger等人的US3988443，1976年10月26日批准)明显好。更令人惊奇的是，已证明本发明化合物的抗骨吸收活性比化学结构非常相似的化合物明显好，例如，本发明的氯化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓与下列化学结构很相似的化合物(公开于EP189662中)相比是更为有效的骨吸收抑制剂
(1)二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸盐，结构如下
(2)六氢化1，2-二氢茚(indan)-2，2-二膦酸盐，结构如下
(3)1，2-二氢化茚-2，2-二膦酸盐，结构如下
此外，已证明本发明化合物毒性很低，因此相信它具有很好的治疗指数。最后，在抑制骨吸收的有效剂量时，预期本发明化合物很少或一点也不抑制骨矿化作用。
为测定和评定药理活性，用本领域技术人员公知的各种测定方法在动物中进行了环状季膦酸盐化合物的试验。因此，体内骨抗吸收活性可方便地用这些化合物抑制骨吸收(以钙和磷酸盐异常代谢为特征的骨吸收)能力的试验测定结果来证明。本领域技术人员公知的这类试验是Schenk模式。另一种现有技术公知的有用试验是辅助关节炎试验。还有有用的是体外羟磷灰石结晶生长抑制试验。这些和其它合适的药理活性试验公开于和/或参见Shinoda等人的Calcified Tissue International，35，PP87-99(1983);Schenk等人的Calcified Tissue Research，11，PP196-214(1973);Russell等人的Calcified Tissue Research，6，PP183-196)(1970);Muhlbauer和Fleisch，Mineral Electrolyte Metab.，5，PP296-303(1981);Nancollas等人，oral Biol.，15，731(1970);Francis的US3683080，1972年8月8日批准;Schmidt-Dunker的US4134969，1979年1月16日批准;和EPO专利申请公开号189662，1986年8月6日公开;所有这些文章和专利说明书的公开内容已全文列入本文参考文献中。一些药理活性试验在下文提供的实施例中还要作更详细的描述。
除了用于治疗或预防以钙或磷酸盐异常代谢为特征的病理症状外，本发明化合物还有其它用途。例如，相信本发明化合物用99m-锝标记后可用作骨描述剂。此外，本发明化合物可用作多价金属离子的螯合剂，特别是二价-(如，钙和镁)和三价(如铟)金属离子。因此，本发明化合物可用作洗涤剂和清洁剂的助洗剂，或用于处理水。它们还可用作化合物的稳定剂。此外，它们能用于预防牙齿上生成酒石(即，结石)和/或斑。最后，本发明化合物可用作除草剂，它对动物是无毒的。
本发明的环状膦酸盐化合物可按非限制的实施例1-14方法，用市场上买得到的原料制备。通常，按下列方法进行合成反应第一步，使甲二膦酸酯(methane diphosphonate ester)溶液转化成相应的阴碳离子。第二步，向该反应混合物中加入适合活化双亲核取代的碳氢化合物溶液。第三步使所有不饱和化合物饱和，通常通过氢化。最后，第四步，通过与烷基卤反应而使胺季铵化。
通常，将甲二膦酸酯溶液加到惰性有机溶剂中的氢化钾冷悬浮液中，在室温下搅拌该溶液。然后将合适的活化烃溶液加到该反应混合物中，将整个混合物加热到约80℃，直到反应完全。待该混合物冷却后进行过滤，浓缩，使该浓缩物在硅胶上进行色层分离以得到所要的酯。通过在HCl中回流和在真空下浓缩得到的物料使该酯水解。将残渣溶于H2O中，用活性炭处理。接着过滤，使该溶液浓缩，在真空下干燥该产物。若需要的话，使该物料的溶液在合适的催化剂上进行氢化，然后纯化。最后，通过与烷基卤，如通常在水/乙醇或水/DMSO混合物中的甲基碘反应使该胺季铵化。本发明化合物的典型合成方法如下文实施例1-13所述。
含新的四价氮双环化合物的组合物本发明新的含四价氮的环状膦酸盐化合物可通过各种途径，包括，但不限于，口服剂型和注射(静脉内、肌内、腹膜内和皮下)对人或其它哺乳动物给药。本领域技术人员，利用如下限定的合适的药物赋形剂可方便地配制许多含本发明新的含四价氮的环状膦酸盐化合物的其它剂型。从方便病人考虑，口服剂型通常是最好的。
本文所用的术语“药物组合物”意思是指由安全和有效量的含四价氮环状膦酸盐化合物活性成分，或其混合物，和药物可接受的赋形剂组成的复合物。
本文所用的短语“安全和有效量”意思是指化合物或组合物的量足够大到确实能明显改善症状和/或待治疗的病情，而在正确的药物鉴定范围内，该量要少到足以避免严重的副作用(合理的利益/风险比率)。在本发明方法中所用的药物组合物中所用的安全和有效量的活性成分将随下列因素而变化，即待治疗的具体病情，待治疗的病人年龄和身体状况，病情的严重程度，治疗持续时间，并行疗法的性质，所用的特定活性成分，所用的特定药物可接受的赋形剂以及主治医生的知识和经验范围内的类似因素。
本文所用的术语“药物可接受的赋形剂”包括任何生理学惰性的，药理学非活性的物质，该物质是本领域技术人员公知的，它与选用的特定含四价氮的膦酸盐化合物活性成分的物理和化学性质相容。药物可接受的赋形剂包括，但不限于，聚合物，树脂、增塑剂、填料、粘结剂、润滑剂、滑移剂(glidants)、崩解剂(disintegrants)、溶剂、共溶剂、缓冲液体系、表面活性剂、防腐剂、增甜剂、增香剂、药物级染料或颜料，及粘性剂。
本文所用的术语“口服剂型”意思是指将想对个体给药达到全身作用的任何药物组合物，通过所说人的口将该组合物传送到个体的胃肠道。对本发明目的而言，传送形式可为片剂，涂层或非涂层的;溶液;悬浮液;或胶囊，涂层或非涂层的。
本文所用的术语“注射”意思是将想对人或其它哺乳动物给药达到全身作用的任何药物组合物，通过刺穿所说个体的皮肤而将含活性成分的溶液或乳状液，通过静脉、肌内、腹膜内或皮下注射(以将该溶液或乳状液传送到个体的循环系统。
本领域技术人员可通过控制下列任何一种或多种因素令人满意的控制全身传送的速率(a)活性成分本身;
(b)药物可接受的赋形剂;只要其变化不影响选定的特定活性成分的活性;
(c)赋形剂的类型，和伴随物的理想厚度和该赋形剂的渗透性(膨胀性);
(d)赋形剂本身和/或赋形剂范围内与时间有关的条件;
(e)粒状活性成分的颗粒大小;和(f)赋形剂与PH-有关的条件。
尤其是，溶解性，酸性以及对不同的含四价氮膦酸盐活性成分水解的敏感性，如酸加成盐，用羧基生成的盐，如碱金属盐，碱土金属盐等，和酯，如烷基、链烯基、芳基、芳烷基，均可用作合适选择的依据。此外，根据所要的释放型式，将合适的缓冲液加到活性成分中确定口服剂型范围内合适的PH-条件。
如上所述，药物可接受的赋形剂包括，但不限于树脂，填料、粘结剂、润滑剂、溶剂、滑移剂(glidants)、崩解剂(disintegrants)、共溶剂、表面活性剂、防腐剂、增甜剂、增香剂、缓冲剂体系、药物级染料或颜料和粘性剂。
优选的溶剂是水。
用于本文的增香剂中包括在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Company，1990，PP.1288-1300(已列入本文参考文献中)中所述的那些适用于本文的药物组合物通常含有0-2%增香剂。
可用于本文的染料或颜料中包括已列入本文参考文献的由the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain的Handbook of Pharmaceutical Excipients，PP 81-90，1986所述的那些。本文的药物组合物通常含有0-2%的染料或颜料。
优选的共溶剂包括，但不限于，乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇。本发明的药物组合物包括0-50%的共溶剂。
优选的缓冲剂体系包括，但不限于，乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、马来酸(maleic)、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸及它们的钠、钾和铵盐。特别优选的是磷酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸及盐。本发明的药物组合物通常含0-5%缓冲剂体系。
优选的表面活性剂包括，但不限于，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯和羊毛脂酯和醚、烷基硫酸盐，脂肪酸的钠、钾和铵盐。本发明的药物组合物包括0-2%的表面活性剂。
优选的防腐剂包括，但不限于，酚、对-羟基苯甲酸的烷基酯、邻-苯基苯酚、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、氯代丁醇、苄醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸盐、硝甲酚汞、氯苄烷铵、氯化十六烷基吡啶鎓、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，特别优选的是苯甲酸的盐，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。本发明的组合物通常含有0-2%的防腐剂。
优选的增甜剂包括，但不限于，蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨(糖)醇、甘露糖醇、和天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)。特别优选的是蔗糖和糖精。本发明药物组合物含有0-5%增甜剂。
优选的粘性剂包括，但不限于，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、聚羧乙烯制剂、聚烯吡酮、金合欢、瓜耳(树)胶、黄原胶和西黄蓍胶。特别优选的是甲基纤维素、聚羧乙烯制剂、黄原胶、瓜耳胶、聚烯吡酮、羧甲基纤维素钠和硅酸铝镁。本发明组合物含有0-5%粘性剂。
优选的填料包括，但不限于，乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、三碱基磷酸钙、二碱基磷酸钙、可压缩的蔗糖、淀粉、硫酸钙、右旋和微晶纤维素。本发明组合物含有0-75%填料。
优选的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸和滑石。本发明药物组合物含有0.5-2%的润滑剂。
优选的滑移剂包括，但不限于，滑石和胶态二氧化硅。本发明组合物含有1-5%滑移剂。
优选的崩解剂包括，但不限于，淀粉，淀粉甘醇酸钠(Sodium starch glycolate)，交联聚烯吡酮(cros povidone)交联羧甲醚纤维素(cros carmellose)钠和微晶纤维素。本发明药物组合物含有4-15%的崩解剂。
优选的粘结剂包括，但不限于，阿拉伯胶、西黄蓍胶、羟丙基纤维素、预胶凝淀粉、凝胶、聚烯吡酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、蔗糖溶液、如甘露糖醇和山梨糖醇以及乙基纤维素。本发明组合物含有1-10%粘结剂。
本发明化合物可含有约0.1%-99.9%(重量)的本发明药物组合物。优选的本发明化合物含有约20%-80%(重量)的本发明药物组合物。
因此，本发明药物组合物含有15-95%的含四价氮的膦酸盐化合物活性成分，或其混合物;0-2%的增香剂;0-50%共-溶剂;0-5%的缓冲剂体系;0-2%表面活性剂;0-2%防腐剂;0-5%增甜剂;0-5%粘性剂;0-75%填料;0.5-2%润滑剂;1-5%滑移剂;4-15%崩解剂;和1-10%粘结剂。
合适的药物组合物在本文实施例17-19中叙述。在本领域技术人员能力范围内可对本文所述非限制性实施例作变更以获得大范围的药物组合物。
与本发明膦酸盐化合物一起使用的药物赋形剂的选用基本上由该膦酸盐化合物的给药方式决定的。若该化合物是注射给药的，优选的药物载体是无菌生理盐水，将其PH调至约7.4。局部用药的合适药物可接受的载体包括适用于膏、凝胶、带等等的那些。
本发明膦酸盐化合物的优选给药方式是口服。因此，优选的单位剂型是片剂，胶囊，和类似物，含有安全而有效量的本发明膦酸盐化合物。最好，该组合物含有约1mg P-600mg P的本发明膦酸盐化合物。用于制备适合口服的单位剂型的合适药物可接受的载体在现有技术中是众所周知的。它们的选择将取决于下列次要条件，如味道，费用和放置稳定性，对于本发明目的而言这些是不严格的，本领域技术人员进行这种选择是不会有困难。
本文所用的术语“mg P”意思是指本发明膦酸盐化合物中所含的磷原子重量。该单位是本发明药物组合物和方法中所用的本发明二膦酸化合物的标准量。例如，碘化二氢-6，6-二膦酰基-1-甲基-1-氮茚鎓分子量为421g/摩尔，其中15%(62g/摩尔)是由于该分子中存在的二个磷原子。因此，1毫克该化合物计算得到0.15mg P。这样，要制备含0.15mg P该化合物的药物组合物，该组合物应该含1mg化合物;对于50Kg体重的病人来说，剂量为0.15mg P/Kg该化合物，病人将服用50mg该化合物。
与本发明膦酸盐化合物一起使用的药物可接受的载体的使用浓度足以为剂量关系提供实际数量。药物可接受的载体总含量为0.1%-99.9%(以本发明药物组合物重量计)，最好为20%-80%。
治疗和预防以钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病方法本发明另一方面是治疗或预防以钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病方法。该方法包括对需要这种治疗的人或低级动物给予安全和有效量的本发明膦酸盐化合物。
优选的给药方式是口服，但也可考虑用其它公知的给药方法，如皮肤粘膜(dermatonucosally)(如，皮肤、直肠等等)和肠胃外的(如，通过皮下注射，肌内注射，关节内注射，静脉内注射等等)。还包括吸入方式。因此，特定的给药方式包括，但不限于，口服，经皮肤的，粘膜，舌下，肌内，静脉内，腹腔和皮下给药以及局部用药。
本文所用的术语“钙和磷酸盐异常代谢”意思是指(1)症状特征为由于钙和磷酸盐异常代谢而造成一般或特定的骨损失，或使体液中钙和磷酸盐浓度过高;(2)由于身体中钙和磷酸盐异常沉积而引起或造成的症状。第一类包括，但不限于，骨质疏松症，佩吉斯病，甲状旁腺机能亢进，恶性肿瘤的血钙过多，异位骨化，和溶骨的骨转移。第二类包括，但不限于进行性骨化性肌炎，钙质沉着普遍化，以及折磨人的疾病如关节炎，骨关节炎，神经炎，粘液囊炎，腱鞘炎以及其它易感染的包括磷酸钙沉积组织的炎症。
本文所用的术语“类风湿性关节炎”意思是指慢性的全身性和未知病因的关节炎病症。其特征为关节软骨，韧带，腱和骨损伤。
本文所用的术语“骨关节炎”意思是指活动关节的非炎病症。其特征为关节软骨变质和磨损;并在关节表面生成新骨。
本文所用的“危险的个体”和“需要这种治疗的个体”意思是指有明显的钙和磷酸盐异常代谢危险而未进行治疗的任何人或低级动物，和经诊断患钙和磷酸盐异常代谢的任何人或低级动物。例如，绝经后的妇女;进行某些类固醇治疗的个人;服用某些抗惊厥药的人;经诊断患有佩吉斯病的个人，甲状旁腺机能亢进，恶性肿瘤的血钙过多，溶骨的骨转移，经诊断患有一种或多种不同形式骨质疏松症的个人;已知属于发展成骨质疏松症平均机会明显高的人群，如绝经后妇女，年龄高于65岁的男人，和用能引起骨硬化病副作用的药物治疗的个人;经诊断患有进行性骨化性肌炎，钙质沉着普遍化的个人;以及受关节炎，骨关节炎，神经炎，粘膜囊炎，腱鞘炎和其它炎症(易感染包括磷酸钙沉积的组织)的个人。
本文所用的短语“安全和有效量”意思是指确实能足够明显改善待治疗病情的化合物或组合物的量，但在可靠的药物探测范围内，该量要低到足以避免严重副作用(在合理的利益/风险比)。本发明二膦酸盐化合物的安全和有效量随治疗的特定条件变化待治疗病人年龄和身体状况，病情的严重程度，治疗持续时间，并行疗法的性质，所用的特定二膦酸盐，所用的特定药物可接受的载体以及主治医生知识和经验范围内的类似因素。可是，单剂量的变化范围可从0.01mg P到3500mg P，或0.0002到70mg P/Kg体重(基于50Kg体重)。优选的单剂量为1mg P-600mg P，或0.02-12mg P/Kg体重(基于50Kg体重)。每天给药最高为四次单剂量。日剂量大于500mg P/Kg对于产生所要的作用和可能产生不希望有的副作用是没有必要的。当然，在口服情况下，该范围内的高剂量是需要，因为吸收有限。
下列实施例用来在本发明范围内进一步描述和说明优选实施方案。所述实施例仅用于说明的目的，不构成对本发明的限制，因为可能的许多变更均不会偏离本发明的精神和范围。
实施例1碘化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓的合成
(a)二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸的合成在70ml DMSO(干)中的氩气氛下，向搅拌的冰浴冷却的35%氢化钾矿物油的溶液(5.2g，0.045摩尔)加入四异丙基亚甲基二膦酸盐(7.82g;0.023摩尔)的30ml DMSO的溶液。在逐滴加入完成时，使得到的溶液在室温下搅拌1小时。慢慢加入15ml DMSO中的2，3-双(氯甲基)吡啶(4.0g;0.023摩尔)(由K.Tsuda等人分离的粗产品Chem Pharm Bull.，1，(1953)，142)，然后将该反应混合物在90℃下加热1小时。冷却后，在真空下除去DMSO。用5-15%乙醇的二氯甲烷梯度液在硅胶上进行快速色层分离使2.1g所要产品纯化。
将酯(1.92g;0.0043摩尔)加到38ml 6N HCl中，然后在氩气氛下边搅拌边回流18小时。过滤得到的沉淀，用水(2×5ml)冲洗，干燥后得到0.8g灰白色的结晶固体。
(b)水合的八氢-1-氮茚-6，6-二膦酸的氢化将二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸(0.86g，在上述a部分中制备)，70ml蒸馏水和PtO2(0.30g)置于500ml Parr氢化瓶中。在室温(40psi)下使该混合物氢化2天。过滤该溶液，用热的蒸馏水洗涤。然后使滤液在旋转蒸发器中浓缩。再使得到的固体在真空下干燥过夜，得到0.75g白色结晶，熔点为365℃。
(c)使八氢-1-氮茚-6，6-双膦酸(0.71g，2.49毫摩尔)溶于DMSO(10ml)和水(50ml)的混合物中。向该混合物中加入甲基碘(5.30g，37.35毫摩尔)。在回流下，在氮气氛中加热该溶液3天。在减压下使该反应混合物浓缩，通过从水/异丙醇中重结晶得到季铵化产品(1.01g)。
按上述实例1所述方法，用合适的取代2，3-双(氯甲基)吡啶作原料，制备各种取代的八氢-1-氮茚鎓-6，6-二膦酸化合物。这种取代原料的制备可通过(1)使取代的2，3-二甲基吡啶与N-氯代琥珀酰亚胺(在CCl4中)进行光化学反应;或(2)用MeOH/H 使取代的2，3-二羧基吡啶酯化，接着用LiAlH4还原，然后再用SOCl2氯化。这样，用类似的合成方法可制得下列化合物(O-6，6-DP-1-P＝八氢-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓)由6-甲基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得2-甲基-O-6，6-DP-1-P;由4-乙基-6-甲基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得4-乙基-2-甲基-O-6，6-DP-1-P;由5-丙基-3-(1′-氯乙基)-2-氯甲基-吡啶制得3-丙基-5-甲基-O-6，6-DP-1-P;由4-羟基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得4-羟基-O-6，6-DP-1-P;由5-乙氧基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得3-乙氧基-O-6，6-DP-1-P;由5-羧基-3-氯甲基-2-(1′-氯丙基)吡啶制得3-羧基-7-乙基-O-6，6-DP-1-P;由6-苯基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得2-苯基-O-6，6-DP-1-P;由5-(对-甲氧基苄基)-2，3-双(氯甲基)吡啶制得3-(对-甲氧基苄基)-O-6，6-DP-1-P;由4-硝基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得4-氨基-O-6，6-DP-1-P;由4-氯-2，3-双(氯甲基)吡啶制得4-氯-O-6，6-DP-1-P;由3-(2′-氯-2′-乙酸，甲酯)-2-氯甲基-吡啶制得5-羧基(甲酯)-O-6，6-DP-1-P。
实施例2碘化八氢-6，6-二膦酰基-2，2-二甲基-2-氮茚鎓的合成
用与实施例1(a)基本相同的方法，通过与3，4-双(氯甲基)吡啶反应而使四异丙基亚甲基二膦酸盐转化成四异丙基二氢-2-氮茚-6，6-二膦酸盐。按实例1(a)方法水解所得到的酯以生成二氢-2-氮茚-6，6-二膦酸。然后用与实例1(b)基本上相同的氢化方法使二氢-2-氮茚-6，6-二膦酸转化成八氢-2-氮茚-6，6-二膦酸。用适当取代的3，4-双(氯甲基)吡啶作原料，按本文上面所述的实例1制备取代的八氢-2-氮茚-6，6-膦酸化合物。
采用与实施例1基本上相同的方法，将八氢-2-氮茚-6，6-双膦酸转化成碘化八氢-6，6-二膦酰基-2，2-二甲基-2-氮茚鎓。
实施例3碘化八氢-7，7-二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓的合成
用类似于Crossley和Shepherd，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(11)，2479-81(1985)中公开的氰基化合物制造方法(该公开已全文列入本文参考文献中)的合成方法完成取代或未取代八氢-1-氮茚-7，7-二膦酸盐化合物的合成。因此，往2ml THF(无水)中的0℃的环戊烯并吡啶(cyclopentenopyridine)(1毫摩尔)溶液中加入预制的3ml二异丙基氨化锂(2毫摩尔)溶液。在0℃，氮气氛中搅拌30分钟后，逐滴加入在2ml THF中的二乙基氯亚磷酸酯。在0℃下搅拌该反应物1小时，然后再在室温下搅拌1小时。用饱和的氯化铵使得到的混合物急冷，用二氯甲烷萃取。干燥并浓缩溶剂，使得到的粗产品进行色层分离以纯化，生成四乙基二氢氮茚-7，7-二膦酸盐。使该物料水解，然后用与上述基本相同的方法进行氢化以生成八氢-1-氮茚-7，7-二膦酸。
(b)将按本文上述实施例3(a)所述方法制得的八氢-1-氮茚-7，7-二膦酸溶于DMSO(10ml)和水(50ml)的混合物中。往该混合物中加入甲基碘(5.30g，37.35毫摩尔)，在回流下、氮气氛中加热该溶液3天。在减压下使该反应混合物浓缩，通过从水/异丙醇中重结晶而得到季铵化的产品(1.01g)。
实施例4二氢-6，6-二膦酰基-1-甲基-1-氮茚鎓内盐、-钠盐的合成
按本文下述方法制备和合成上述化合物。
碘化二氢-6，6-二膦酰基-1-甲基-1-吡啶鎓的合成按实施例1a所述制得的二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸(0.5g，1.79毫摩尔)溶于水(14ml)和1N NaOH(4.5ml)的溶液中，向该溶液加入甲基碘(0.56g，8.95毫摩尔)的乙醇(9ml)溶液，在80℃加热该溶液18小时。整个反应过程中监测PH，按需要加入碱，以保持PH为7.0。加热完成后，使该反应混合物冷却;然后在减压下浓缩。用丙酮研制固体残渣，然后从水和乙醇中重结晶。
实施例5碘化二氢-6，6-二膦酰基-2-甲基-2-氮茚鎓的合成
用与实施例4基本相同的方法，将实例1所述制得的二氢-2-氮茚-6，6-二膦酸转化成碘化二氢-6，6-二膦酰基-2-甲基-2-氮茚鎓。
实施例6碘化四氢-8，8-二膦酰基-1-甲基喹啉鎓的合成
按下述方法制备和合成碘化四氢-8，8-二膦酰基-1-甲基喹啉鎓。
Ⅰ.5，6，7，8-四氢-1-喹啉-8，8-双(膦酸)四乙酯的合成用类似于Crossley和Shepherd，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，(11)，2479-81(1985)中公开的氰基化合物制造方法(该公开已全文列入本文参考文献中)的合成方法完成取代或未取代四氢-1-喹啉-8，8-双膦酸盐化合物的合成。因此，往THF(2ml)的0℃5，6，7，8-四氢喹啉(1毫摩尔)溶液中加入预制的3ml二异丙基氨化锂(2毫摩尔)的溶液。在0℃的氮气氛中搅拌30分钟后，逐滴加入THF(2ml)的二乙基氯代亚磷酸酯(2.2毫摩尔)。在0℃下搅拌该反应物1小时，然后再在室温下搅拌1小时。用饱和的氯化铵水溶液使得到的混合物急冷，并用二氯甲烷萃取。使合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗残渣经色层分离以进行纯化，从而生成四氢-四乙基-1-喹啉-8，8-双(膦酸)四乙酯。
Ⅱ.5，6，7，8-四氢-1-喹啉-8，8-双膦酸的合成将四乙酯(5.0毫摩尔)加到6N HCl(38ml)中，在氮气氛下回流搅拌18小时。使反应混合物冷至室温，并在减压条件下浓缩。用丙酮研制得到的粗残渣，从水和异丙醇中重结晶以得到产品。
Ⅲ.碘化5，6，7，8-四氢-8，8-二膦酰基-1-甲基-喹啉鎓的合成用基本上与实施例4相同的方法，使5，6，7，8-四氢-1-喹啉-8，8-双膦酸转化成碘化5，6，7，8-四氢-8，8-二膦酰基-1-甲基喹啉鎓。
实施例7碘化2氢-7，7-二膦酰基-1-甲基-1-氮茚鎓的合成
用基本上与实例4相同的方法，按实例3，a部分所述制得的二氢-1-氮茚-7，7-双膦酸转化成碘化二氢-7，7-二膦酰基-1-甲基氮茚鎓。
实施例8碘化八氢-8，8-二膦酰基-1-二甲基喹啉鎓的合成
Ⅰ.八氢-1-喹啉-8，8-双膦酸的合成将按实例6Ⅱ部分制得的5，6，7，8-四氢-1-喹啉-8，8-双膦酸(3.0毫摩尔)，水(70ml)和PtO2(0.03g)置于500ml Parr氢化瓶中。在室温下(40psi)使该混合物氢化2天。过滤该溶液，用热水洗涤。使得到的固体在真空下干燥过夜，以生成八氢-1-喹啉-8，8-双膦酸。
Ⅱ.碘化八氢-8，8-二膦酰基-1，1-二甲基-喹啉鎓的合成用基本上与实施例3，(b)部分相同的方法，使八氢-1-喹啉-8，8-双膦酸转化成碘化八氢-8，8-二膦酰基-1，1-二甲基喹啉鎓。
实施例9氯化二氢-1-甲基-6-膦酰基-6-磺酰(sulfono)-1-氮茚鎓
按下述方法制备和合成上述化合物。
Ⅰ.二氢-6-二乙氧基氧膦基-1-氮茚-6-磺酸，乙酯的合成在氩气DMSO(7ml)的条件下向冰浴冷却的35%氢化钾矿物油(5.0毫摩尔)溶液搅拌加入二乙氧基氧膦基甲磺酸，乙酯(2.5毫摩尔)[按J.C.Carretero，et.al.，Tetrahedron，Vol.43，PP.5125-5134(No.21)1987所述方法制备]的DMSO(5ml)溶液。逐滴加入完成时，在室温下搅拌所得到的溶液1小时。慢慢加入在DMSO(2ml)中的2，3-双(氯甲基)吡啶(2.5毫摩尔)溶液[按K.Tsuda，等人，Chem.Pharm.Bull.，Vol.1，PP142，1953所述方法制备]，然后在90℃加热该反应混合物1小时。冷却后，在减压下浓缩该反应混合物，并用5-15%异丙醇的二氯甲烷梯度液在硅胶上通过快速色层分离纯化所要的产品。
Ⅱ.氯化二氢-6-二乙氧基氧膦基-6-乙氧基亚硫酰基-1-甲基-1-氮茚鎓的合成在氮气氛下将二氢-6-二乙氧基氧膦基-1-氮茚-6-磺酸，乙酯(15毫摩尔)和碘代甲烷(45毫摩尔)在干燥乙腈(50ml)中回流加热48小时。反应完成后，在减压下浓缩该反应混合物，在乙醚中研制所得到的粗残渣，再用15%异丙醇的二氯甲烷溶液在硅胶上通过快速色层分离纯化所要的产品。
Ⅲ.氯化二氢-1-甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓的合成使氮茚鎓盐(10毫摩尔)在6N HCl(35ml)中回流加热24小时。在减压下浓缩该反应混合物，在乙醇中研制所得到的粗残渣，从水和异丙醇中重结晶而得到该产品。
实施例10氯化八氢-1，1-二甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓的合成
按下述方法制备和合成上述化合物。
Ⅰ.氯化八氢-1-甲基-6-膦酰-6-磺酰-1-氮茚鎓的合成将氯化二氢-1-甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓(3毫摩尔)[按上述实施例9中所述方法制备]，蒸馏水(70ml)和PtO2(0.30g)置于500ml Parr氢化瓶中。在室温(40psi)下使该混合物氢化2天。通过硅藻土(celite)过滤该溶液，用热水洗涤。使该滤液在减压下浓缩，得到的固体在真空中再干燥过夜。
Ⅱ.氯化八氢-1，1-二甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓的合成使氯化八氢-1-甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓(1.8毫摩尔)溶于水(15ml)的溶液中，用1N NaOH调节PH为7。向该溶液中加入在乙醇(10ml)中的甲基碘(9.0毫摩尔)，在80℃加热该溶液18小时。在整个反应过程中监测PH，按需要加入碱以保持PH为7.0。加热完成后，冷却该反应混合物，然后在减压下进行浓缩。用丙酮研制固体残渣，然后从水和乙醇中重结晶。
实施例11氯化八氢-6，6-二膦酰基-1-(2-巯乙基)-1-甲基-1-氮茚鎓
按下述方法制备和合成上述化合物。
Ⅰ.八氢-1-甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸的合成用基本上与上述实施例1(B部分)相同的方法使二氢-6，6-二膦酰基-1-甲基-1-氮茚鎓内盐，-钠盐(按上述实施例4方法制备)氢化以提供八氢-1-甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸。
Ⅱ.溴化八氢-6，6-二膦酰基-1-(2-乙酰基硫乙基)-1-甲基-1-氮茚鎓将八氢-1-甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸(0.12毫摩尔)溶于水(25ml)和DMSO(5ml)的混合物中。向该混合物中加入2-乙酰基硫乙基溴(0.60毫摩尔)，在60℃加热该反应混合物24小时。冷却该反应混合物，用活性炭处理，过滤并在减压下浓缩。用乙醚研制粗残渣，在水和异丙醇中使固体残渣重结晶而得到该产品。
Ⅲ.氯化八氢-6，6-二膦酰基-1-(2-巯乙基)-1-甲基-1-氮茚鎓在氮气氛下，使溴化八氢-6，6-二膦酰基-1-(2-乙酰基硫乙基)-1-甲基-1-氮茚鎓(0.05毫摩尔)在6N HCl(15ml)中回流加热。使该反应混合物冷却，用活性炭处理，并过滤。在减压下使得到的滤液浓缩。得到的固体残渣从水和乙醇中重结晶以提供所要的产品。
实施例12碘化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-3-(2-巯乙基)-1-氮茚鎓
Ⅰ.二氢-3-溴-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯的合成在70ml DMSO(干)的氩气氛下，向冰冷却的35%氢化钾的矿物油(50毫摩尔)溶液中搅拌加入30ml DMSO中的四乙基亚甲基二膦酸(23毫摩尔)的溶液。逐滴加入完成时，在室温下搅拌所得到的溶液1小时。慢慢加入在15ml DMSO中的2，3-双(氯甲基)-5-溴吡啶的溶液(23毫摩尔)[用基本与K.Tsuda等人.，Chem.Pharm.Bull.，1(1953)142相同的方法制备]，在90℃下加热该反应混合物1小时。冷却后，在真空下除去DMSO，用5-15%乙醇的二氯甲烷梯度液在硅胶上通过快速色层分离使所要的产品纯化。
Ⅱ.二氢-3-(2-羟乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯的合成在冷至-78℃的二氢-3-溴-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯(10毫摩尔)的THF(10ml)溶液中在30分钟内加入正-丁基锂(2.1当量)己烷溶液。将该反应物再在-78℃保持30分钟。向该溶液中加入2-碘乙醇三甲基甲硅烷基(TMS)醚(2.5当量)，在30分钟内使该反应物加热至室温。在标准的水溶液处理后，使二氢-3-(2-羟乙醇，TMS醚)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯分离，用于后续反应中不必再进行纯化。
通过在THF中搅拌，并在30分钟内逐滴加入氟化四丁基铵(1M在THF中)溶液以完成TMS醚与该产物的裂解。通过加入饱和的氯化铵水溶液使该反应物急冷，用二氯甲烷萃取该混合物。有机提取物在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得到的油直接用于后续反应中。
Ⅲ.二氢-3-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯的合成(a)使二氢-3-(2-羟乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯(10毫摩尔)、四溴甲烷(11毫摩尔)和三苯基磷化氢(11毫摩尔)的二氯甲烷(100ml)混合物在室温下搅拌5小时。加入水，产物用二氯甲烷萃取。使合并的有机萃取物干燥并浓缩。残渣用快速色层分离柱进行纯化以得到二氢-3-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯。
(b)使二氢-3-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯(5.0毫摩尔)在干丙酮(35ml)中搅拌，加入硫代乙酸钠(5.2毫摩尔)。在50℃搅拌该混合物12小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将粗残渣溶于二氯甲烷中，用水洗涤。然后干燥有机层，并在减压下浓缩。用5-10%异丙醇的二氯甲烷梯度液在硅胶上通过快速色层分离以纯化所要的产品。
Ⅳ.二氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸的合成用与上述实施例11第Ⅲ部分基本上相同的水解方法，使二氢-3-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯转化成二氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸。
Ⅴ.八氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸的合成用基本上与上述实施例1(b)部分相同的所述氢化方法，使二氢衍生物转化成八氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸。
Ⅵ.碘化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-3-(2-巯乙基)-1-氮茚鎓的合成用基本上与上述实施例3部分(b)相同的方法，使八氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸转化成碘化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-3-(2-巯乙基)-1-氮茚鎓。
实施例13氯化1，3-二氢-4-(2-巯乙基)-2，2-二膦酰基-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓的合成
Ⅰ.溴化1，3-二氢-4-(2-乙酰硫乙基)-2-氧代-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓的合成向乙腈(500ml)中的1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮(6.25g，0.05摩尔)(按J.Org.Chem.Vol 37，PP51-4，1972所述方法制备)中加入S-乙酰基-2-溴乙硫醇。在氮气氛下使反应混合物回流加热12小时。在减压下使反应混合物浓缩，在二乙醚中研制粗残渣。再用5%异丙醇的二氯甲烷溶液在硅胶上进行快速色层分离使该产物纯化。
Ⅱ.氯化1，3-二氢-4-(2-巯乙基)-2，2-二膦酰基-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓的合成溴化1，3-二氢-4-(2-乙酰硫乙基)-2-氧代-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓用亚磷酸(7.7g)在氯苯(28ml)中处理，并加热到110℃。往快速搅拌的混合物中加入三氯化磷(9.0ml)，继续加热5小时。冷却到室温后，轻轻倒出上面的溶剂，加入HCl水溶液(28ml，1M)。该混合物再在回流下加热12小时。使反应混合物冷却，并浓缩至干。用几分丙酮研制残渣后，得到纯的双膦酸。
实施例14氢氧化2，2-二膦酰基-1，1-二甲基吡咯烷鎓内盐的合成
Ⅰ.吡咯烷-2，2-双膦酸的合成吡咯烷酮pyrrolidinone(5g，58.7毫摩尔)用亚磷酸(14.4g，176毫摩尔)的氯苯(75ml)溶液处理，并加热到110℃。往快速搅拌的混合物中加入三氯化磷(15.4ml，176毫摩尔)，继续加热5小时。冷却到室温后，轻轻倒出溶剂，将含水HCl(50ml，1M)加到粗残渣中，再回流加热该混合物12小时。使反应混合物冷却并浓缩至干。用几份丙酮研制该残渣后，得到白色固体状双膦酸。
Ⅱ.2，2-二膦酰基-1，1-二甲基吡咯烷鎓内盐的合成将吡咯烷-2，2-双膦酸溶于水(10ml)和乙醇(2ml)中，向此溶液加入过量的甲基碘。使该反应混合物在回流下，在氮气氛中加热48小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤，然后浓缩至干。从水和异丙醇中重结晶以得到产品。
实施例15Schenk模式按Schenk模式在骨新陈代谢领域中公知的动物模式体系中测定该化合物在体内的骨吸收抑制和矿化抑制作用。该模式体系的一般方法公开在Shinoda等人，Calcif.Tissue lnt.，35，87-99(1983);和在Schenk等人，Calcif.Tissue Res.，11，196-214(1973)中，该公开已列入本文参考文献中。
材料和方法动物未断奶的17天大小(30g)的雄Sprague Dawley大鼠(Charles River Breeding Laboratories)与母鼠一块运来，并在运达后将它们与母鼠一块养在塑料笼中。19天大小时，将任意喂给鼠食(Rat Chow)和水的幼鼠随机分成处理或对照组，每组含七只鼠。第1天和第7天，给所有的动物腹膜内(“IP”)注射钙黄绿素(溶于0.9%盐水溶液的1%溶液，剂量为0.2ml/100g体重)。第4天给所有的动物IP注射四环素盐酸化物(溶于0.9%盐水溶液的1%溶液，剂量为0.2ml/100g体重)。这些化合物标记活性矿化骨和软骨。
药剂溶液和给药方法所有制备的溶液都是溶于0.9%正常盐水并用NaOH和/或HCl调到PH7.4的皮下注射液。考虑相应于mg P/Kg(体重)的以mg/Kg计的活性物质粉末的质量(根据分子量，水合作用)，进行剂量溶液计算。浓度根据给药量0.2ml/100g体重。典型地所有化合物以0.01，0.1，1.0和10.0mg P/Kg/天给药7天。在0.1mg P/Kg/天显示活性的化合物则对数降至0.001mg P/Kg/天进行试验。以每天为基础，根据体重的变化进行剂量的调节。
尸体剖检、组织处理和组织形态测量给药开始后的第8天，IP注射过量的pentabarbitol杀死所有的动物。剖解开胫骨并置于70%乙醇中。将一根胫骨置于分级乙醇溶液中脱水并如Schenk在Methods of Calcified Tissue Preparation(G.R.Dickson，Editor，Elsevier Science publ.，The Netherlands;1984)中描述的放进异丁烯酸甲酯中，此文献的公开全文引入本文作为参考。将此胫骨切成纵突干骺端区的段。用硝酸银将样本的一面染上色并置于显微镜载物玻片上采用白炽光和紫外光两种照明的Quantimet图象分析仪(Cambridge Instruments，Inc.)进行评价。在荧光标记和生长板之间的区域对于骺端小梁骨的内含物进行测量，以总区(total area)(骨 骨髓)的百分数表示。获得的骺生长板宽度为10个穿过此段等间隔测量的平均值。
采用偏差和Wilcoxons排列总和试验(Wilcoxons rank sum test)的参数和非参数分析进行数据的统计学评价以确定与对照动物相比的统计学上的显著效果。Schenk模式提供被化合物抑制的活体骨吸收的数据。
实施例16辅助关节炎模式有许多种关节炎的动物模式，采用乳酪分支杆菌(Mycobacterium butyricum)的辅助诱导关节炎是其中之一。这种模式在许多方面模拟人体的类风湿关节炎(与关节间隔的细胞和血管翳入侵，骨吸收，和趋化性因子和溶酶体体质释放入关节间隔有关的关节肿胀)(1，2)。一些预防和治疗研究已表明抗炎药(3，4)和用在关节炎的二膦酸盐(5，6)的潜在用途。
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辅助关节炎是一种严重的蜂窝织炎和滑膜炎，它是在第0天通过单剂皮下(SC)注射矿物油中的乳酪分支杆菌(8mg/ml)在雄鼠(Spraque Dawley或Lewis品系)中诱导的。将化合物口服(PO)或非肠道(SC)给药每日一次，并可以用预防(从第0天)或治疗(从第9或10或14天)方法试验。与盐水处理的关节炎对照比较，测量抗关节炎效力，如爪体积的减少，体重损失，骨损失或反应新骨形成。可以停止处理并诊查“突发”应答(炎症迅速增加)，它表明化合物的保持效力的能力。
材料和方法A.动物使用的动物是雄性Lewis鼠(LEW)，达到时，通过计算机产生的随机数对小鼠随机取样并置于个别的铁丝悬垂的笼中。在整个研究期间，食物和水任意喂给。根据美国州和联邦条例对动物进行日常管理和保养。每只鼠用数字识别，数字置于笼前和鼠尾上。
B.试验计划在第一天，对所有大鼠进行体重(BW)和后爪体积[(PV)记录通过采用与计算机相连的压力换能器的汞置换法]。在第0天，采用MFA[油中的乳酪分支杆菌(Mb)4.4mg/Kg]诱导关节炎如下将鼠麻醉并在无菌条件下在鼠尾的基部接受MFA的单剂SC注射。
之后各天中测量爪体积和体重，通常一周二次。对于预防法，将鼠随机分成8-10只鼠一组并在第0天开始处理并之后每日处理直至结束。对于治疗方法，在第10天根据它们的爪体积将鼠随机分成8-10只鼠一组的处理组。第10天开始给药并之后每日继续给药直至结束。对于两种方法，在第10天或之前将动物置于铺有厚垫的鞋盒笼中。
服用溶液对不大可能氧化的药物将药物在校准天平上称重，然后在量瓶中与蒸馏水混合。用0.1N NaOH将溶液调至PH7.4。然后将此溶液滤过0.45μm无菌滤器入无菌贮藏容器中。不用时，将溶液贮存在冰箱中。
对可能氧化的药物将药物在校准天平上称重，然后在量瓶中与脱氧水混合。将此贮备溶液滤过0.45μm无菌滤器入无菌贮藏容器中。不用时，将贮备液保存在冰箱中。
以每日为基准，从贮备液中取出一定量的溶液，放入小给药烧杯中并根据预定的计算将溶液调至PH7.4，如果需要可进一步稀释调节溶液(用脱氧水)。
根据分子量，化合物的纯度、根据mg/Kg(体重)的量和所需的以mg P/Kg计的最终浓度进行给药剂计算。每只鼠的给药体积为皮下注射0.1ml/100g体重，在动物的腹股沟褶处注射，每日换一边注射，或用弯曲的不锈钢给药管口服1ml/200g BW。每周根据体重的变化调节。
射线照片，尸体剖检和组织收集结束时，腹腔内注射1ml Socomb
将每只鼠杀死。立刻用Torrox 1200X光机以MA＝5，ISUP＝50和时间＝50秒在柯达非屏蔽医学胶片上拍一个全身射线照片。将后腿从每只鼠移出并与一片肝、肾、脾和thimus一起保存在10%缓冲的福尔马林中。将胫跗关节在4�TA、pH7.4中脱钙并在石蜡块和H E染色中常规处理。器官部分也在石蜡块和染色的H E中处理。
采用光学显微镜对骨和软组织损伤数量评价组织学切片。对每条后腿的6个解剖小梁骨位和每条前腿的4个位的骨吸收(BR)的0-3级射线照片给出4条腿的任意的0-60分。对反应新骨形成(RNB)，对胫骨的侧面和医学面的0-3严重度级及上面提到的所有其它区域的0-2级射线照片分级，给出任意的0-44分。
D.统计分析用学生t检验和用Tukeys偏差的单向分析(SAS)(12)进行爪体积，骨吸收和反应新骨形成的数据分析。
在P＝0.05或更小时，认为差异显著。
这种模式提供，与盐水处理的关节炎动物相比，抗关节炎化合物与降低爪肿大骨损失和反应新骨形成有关的效力的活体数据。
实施例17具有下列组合物的胶囊的制备活性成分 Mg 每粒胶囊碘化顺-八氢-6，6-二膦酰基 350.0-1，1-二甲基-1-氮茚鎓盐赋形剂乳糖 90.0微晶纤维素 60.0硬脂酸镁 1.0具有上述组合物的胶囊采用下面描述的常规方法制备将活性成分与微晶纤维素在转动壳式混合机中混合约十(10)分钟。
让所得的混合物通过带80目筛的锤式磨机。
混合物与乳糖一起返回双筒混合机中再混合大约15分钟。
接着加入硬脂酸镁并再混合五(5)分钟。然后将所得的混合物在活塞驱动的胶囊填充机上压制。
任何根据实施例1至13制备的化合物都可以替代上述制备的胶囊中的活性成分。
实施例18具有下列组合物的片剂的制备活性成分 Mg 每片氯化八氢-4-氨基-6，6- 700.0二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓赋形剂乳糖(喷雾干燥的) 200.0淀粉(1500) 100.0硬脂酸镁 25.0具有上述组合物的片剂采用下面描述的常规方法制备将活性成分在球磨机中粉碎约三十(30)分钟。然后将研磨的活性成分与喷雾干燥的乳糖在双桨混合机中混合约二十(20)分钟。
将淀粉加入混合物，然后再混合十五(15)分钟。将混合物在标准压片机上压制成片剂。
任何根据实施例1至13制备的化合物都可以替代上述制备的片剂中的活性成分。
实施例19通过常规方法，采用10.0ml生理盐水溶液和7.0mg P的顺-八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓盐，调至PH＝7.4，制备注射溶液。
一个注射疗程(每日一次，注射4天)给体重约70Kg的恶性高钙血患者带来明显的改善。
任何根据实施例1至14制备的化合物都可替代上述制备的注射剂中的活性成分。
实施例20一位体重约92Kg，年龄72岁的白人男性患者，右膝患有中度到重度痛疼，并时常肿胀，大约一年持续不断的加重肿痛之后就医，临床诊断为右膝患有骨关节炎，随后由X光诊断所证实。
经一段时间各种非固醇类抗炎药物(NSAIDs)(包括阿斯匹林，萘普生和酮洛芬)改善治疗后，该患者症状不断加重并且病情明显恶化。再去就医时，医生开具如实施例18所制备的片剂，饭前或饭后两小时服用，每日两次，服用三个月。3个月治疗后，痛疼和肿胀临床症状，特别是伴随大步行走的痛疼和肿胀，得到显著改善。三个月的每日2片的剂量结束后，无限期地继续以先前一半的剂量(即，每日一片)进行治疗。
实施例21一位体重约65Kg，年龄55岁的黑人女性患者，双手的指关节出现肿大和变形，手和手指的力气和/或灵活性部分丧失。通过观察和X光检查及各种被美国风湿病学会(ARA)认可的适宜的临床试验，诊断患有风湿性关节炎。
在无效的止痛和消炎治疗之后，医生给其开具实施例18的片剂，让其饭前或饭后两小时服用每日两次，连服四个月。一个月治疗之后，她的指关节肿大症状显著改善并且手指的活动范围显著增加;继续治疗四个月期所剩的时间之后，医生继续给其开具两个月的药剂。
实施例22一位体重约37公斤，年龄12岁的西班牙裔女性患者，就医时患有特发性青少年类风湿关节炎。她的症状包括多处关节明显发炎，并发热和发脆，而且表明关节功能迅速和病理恶化。
她的医生将其交给一位风湿病医生，该医生马上按IV施用如实施例19中所述制备的溶液，对其进行为期三天的积极治疗，在此期间，每日注射一剂，注射给药时间超过两个小时。静脉(IV)疗期结束后，该医生开具用实施例18中所述制备的片剂，让其服用二个月，在此期间，她的活动能力增加，痛疼减轻，表现出明显的改善。在以后的两个月里，该医生将其服用药量减至原口服药量的3/4，让其两天服3片，即，头一天2片，则第二天1片，如此交替服用。此剂量治疗结束后，再将剂量减至原剂量的1/4，每日服用1片如实施例18中所述制备的片剂，再服四个月。
实施例23一位体重62Kg，患严重背痛的60岁的白人女性患者，在放射科医生的协助下，她的医生诊断其患有L1脊椎粉碎性骨折，推测由于骨质疏松症引起。给该患者的处方是，每日服用一次根据实施例18中所述的方法制备的700mg片剂，服用三个月。可在任何一餐饭的前或后两小时服用该700mg药片。三个月后，将剂量减至服用如实施例17中所述制备的350mg胶囊，每隔一天服一次，服用三个月。然后保持每天服用100mg胶囊，服用6个月。该剂量制6个月之后，病人不再背痛。接着的X光检查证实不再有骨折。
实施例24一位体重53Kg，年龄75岁的东方女性患者，摔跤后髋部骨折，被送住院并被诊断患有骨质疏松症。开具一个疗程的钙通宁，由于钙通宁注射很痛苦，病人不能承受该种治疗，于是医生转让其口服膦酸盐类治疗方案，服用700mg根据实施例18中描述的方法制备的片剂，每日两次，服一个月。一个月治疗结束后，服用700mg片剂，一天一次，服用两个月。二个月时间结束后，每天服用一粒100mg根据实施例17中描述的方法制备的胶囊，服用三个月。再去就医时，通过光吸收仪测定证实前臂的矿物质密度不再明显下降。
实施例25一位体重65Kg的85岁美国男性患者，就医时患有严重背痛。X光证实，由于骨质疏松症造成的明显的骨损失，使多处小的脊椎体萎陷。给病人开具二个月的药，每天服用700mg片剂和一粒350mg胶囊。两种药服用间隔8小时，该两种药分别根据实施例18和17的方法制备。此治疗方案进行二个月后，将其药量减至350mg，每天服一次，服二个月。经X光发现有另一处粉碎性骨折。然后让其保持服用根据实施例17中描述的方法制备的100mg胶囊，一日一次服六个月。6个月过后观察，骨质密度不再显著降低。
权利要求
1.一种含四价氮的含环膦酸盐化合物及其药物可接受的盐和酯，它具有下列结构
其中(a)每个X和Y分别选自无；O；S，NR1；和N (R2)2；若R1不是N (R2)3，则X或Y至少有一个必须是N (R2)2；(b)m和n以及m n是0-5的整数；p和q以及p q是0-3的整数；(c)s是一个0-2的整数；当m n=0和X是无时，s=2；(d)每个R1分别选自无、N (R2)3；R9SR6；SR6；氢；羟基；未取代或取代的C1-C8烷基、-OR3；-CO2R3；-O2CR3；NR32；-N(R3)C(O)R3；-C(O)N(R3)2；卤素；-C(O)R3；芳烷基；硝基；未取代或取代的芳基；OH；及其组合；(e)每个R2分别选自无；取代或未取代的1-35个碳原子的烷基；未取代或取代的苯基、苄基；或R9SR6；(f)每个R3分别选自氢；取代或未取代的具有1-8个碳原子的烷基；及R9SR6；(g)每个R6分别选自H；-C(O)R7；C(O)OR7；C(S)OR7；C(S)R7；C(O)NR72；C(S)NR72；其中R7是氢；或取代或未取代的C1-C8烷基；(h)R是PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基；和(i)R9是取代或未取代的C1-C8烷基。
2.按权利要求1的一种化合物，其中m n＝3。
3.按权利要求1的一种化合物，其中m n＝2。
4.按权利要求1的一种化合物，其中Y是无，q p＝2。
5.按权利要求2的一种化合物，其中q p＝3。
6.按权利要求2的一种化合物，其中Y是氮和q p＝1。
7.按权利要求6的一种化合物，其中q p＝2。
8.按权利要求2的一种化合物，其中R1是N (R2)3;SR6;R9SR6;氢;未取代或取代的C1-C8烷基、CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-OR3;或-C(O)N(R3)2。
9.按权利要求8的一种化合物，其中R1是N (R2)3;SR6;R9SR6;氢;CO2R3;-OR3;或-NR32。
10.按权利要求9的一种化合物，其中R1是N (R2)3;SR6;R9SR6或CO2R3。
11.按权利要求9的一种化合物，其中R1是CO2R3;-OR3;或NR32和R3是R9SR6。
12.按权利要求2的一种化合物，其中R2是取代或未取代的C1-C35烷基;苯基;苄基或R9SR6。
13.按权利要求11的一种化合物，其中R6是H;-C(O)R7;-C(S)R7;或C(O)N(R7)2。
14.按权利要求12的一种化合物，其中R6是H;-C(O)R7;-C(S)R7;或C(O)N(R7)2。
15.按权利要求1的一种化合物，其中X是无，R1是N (R2)3。
16.按权利要求1的一种化合物，其中至少一个Y是无和R1是N (R2)3。
17.一种药物组合物含有(a)安全和有效量的按权利要求1的含四价氮的环烷烃膦酸盐化合物;和(b)药物可接受的赋形剂。
18.一种药物组合物含有(a)安全和有效量的按权利要求4的含四价氮的环烷烃膦酸盐化合物;和(b)药物可接受的赋形剂。
19.一种药物组合物含有(a)安全和有效量的按权利要求5的含四价氮的环烷烃膦酸盐化合物;和(b)药物可接受的赋形剂。
20.一种药物组合物含有(a)安全和有效量的按权利要求15的含四价氮的环烷烃膦酸盐化合物;和(b)药物可接受的赋形剂。
21.将上述任何权利要求的一种化合物应用于药剂的制造中，该药剂可用于需要这种治疗的人或其它哺乳动物的与钙和磷酸盐异常代谢有关的病理症状的治疗或预防，其特征为它包括对所述的人或其它哺乳动物施用安全和有效量的上述任何权利要求的含四价氮的含环膦酸盐化合物。
全文摘要
本发明涉及上式的含四价氮的、饱和或不饱和的含单环和双环的膦酸盐及其药物可接受的盐和酯，本发明还涉及含有安全和有效量的本发明的化合物以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。最后本发明也涉及人或其他哺乳动物的与钙和磷酸盐异常代谢有关的病理症状的治疗或预防。该方法包括对需要这种治疗的人或其他哺乳动物施用安全和有效量的本发明的化合物或组合物。其中X、Y、m、n、p、q、R和R
文档编号C07FGK1085909SQ9310822
公开日1994年4月27日 申请日期1993年5月29日 优先权日1992年5月29日
发明者F·H·艾贝丁诺, M·D·弗朗西斯, S·M·卡斯 申请人:普罗格特甘布尔药品有限公司
技术领域：
本发明涉及新的含四价氮的膦酸盐化合物。本发明还涉及含这些新化合物的药物组合物，以及涉及采用本发明化合物或药物组合物治疗或预防以钙和磷酸盐异常代谢为特征的新陈代谢骨病的方法。具体地说，本发明涉及采用本发明化合物或药物组合物治疗或预防骨质疏松症，和关节炎，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎的方法。
一些折磨人和温血动物的病理学症状涉及钙和磷酸盐的异常代谢。这些症状可分成两大类(1)一类症状，其特征为钙和磷酸盐迁移异常而导致普通或特异骨质损失，如骨质疏松症和佩吉特氏病，或体液中过高的钙和磷酸盐含量，如起因于肿瘤的血钙过多。这类症状有时在本文中称作病理硬组织脱矿质作用。
(2)另一类症状是由于钙和磷酸盐在体内异常沉积引起或造成的，如关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎。这类症状有时在本文中称作病理钙化。
第一类包括最常见的新陈代谢骨病，骨质疏松症;骨质疏松症是一种症状，其特征为骨硬组织的损失与新硬组织的发育不成比例。骨质疏松症通常可定义为骨量降低，或骨胳组织萎缩。骨髓和骨腔变大，纤维结合减弱，而且坚实骨变得脆弱。骨质疏松症可细分为绝经、老年、药物(如，在类固醇治疗中出现的肾上腺类皮质激素)诱导的;疾病(关节炎和肿瘤)诱导的等等;然而，其表现基本上相同。
通常，有两种类型的骨质疏松症原发性和继发性。“继发性骨质疏松症”是不同的疾病经历或药剂造成的。然而，大约90%的骨质疏松症病例均为“原发性骨质疏松症”。这样的原发性骨质疏松症包括绝经后的骨质疏松症，废用性骨质疏松症，与年龄有关的骨质疏松症(影响大多数年龄在70-80岁以上的患者)，以及影响中年和青年男女的特发性骨质疏松症。
对某些骨质疏松症患者来说，骨组织损失足够大以引起骨结构的机械损坏。例如，在患有绝经后骨质疏松症的妇女的髋部和脊椎常会发生骨折。还会造成驼背(胸脊椎弯曲异常增大)。
可以认为，骨质疏松症中骨损失的机制涉及“骨改造”过程中的不平衡。骨改造可贯穿人的一生，更新骨骼并保持骨的强度。这种改造涉及通过称作“基础多细胞单元”或“BMUs”的有组织的细胞群，在骨的表面侵蚀和填充稀疏位点。BMUs主要由“硬骨细胞”、“成骨细胞”和它们的细胞前体组成。在改造循环中，骨通过破骨细胞在“活化的”BMU位点被吸收，形成吸收腔。然后通过成骨细胞用骨将该腔填上。
通常，在成人中，由于吸收腔未完全填充，骨的改造循环结果在骨中造成小的缺损。因此，即使在健康的成人身上，也会出现与年龄有关的骨损失。然而，在骨质疏松症患者中，活化的BMU数量增加。这种增加的活化可加速骨改造，造成骨损失不正常增高。
虽然它的病因学并不完全清楚，但人们认为许多危险因素与骨质疏松症有关，这些因素包括体重轻，钙摄入少，身体迟钝，和雌激素缺乏。
目前骨质疏松症治疗主要是靠施用钙和雌激素。
第二类，包括由于钙和磷酸盐沉积异常而出现的症状，它包括进行性骨化性肌炎，钙质沉着普遍化，以及这类折磨人的诸如关节炎(包括，如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经炎、粘液囊炎、腱鞘炎和易感染的涉及钙沉积组织的其它症状。
除骨质疏松症外，骨损失可由关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎造成。类风湿性关节炎是慢性、全身和关节发炎的病症，其特征为关节囊和韧带无力，接着软骨、韧带、腱和骨损坏，并且粘度降低和在滑液中发生其它变化。类风湿性关节炎症状包括全身无力，疲乏，局部疼痛，身体关节发僵而无力、肿大和变形。类风湿性关节炎常见于40-60多岁的妇女中。
导致关节损坏的类风湿性关节炎的发病机理特征在于下列两个阶段(1)渗出性阶段，包括微循环和滑液细胞，使血浆蛋白和细胞成分注入关节中，和(2)慢性发炎阶段，发生在滑膜下和软骨下的骨中，其特征为在关节间隙中形成血管翳(粒状组织)，骨侵蚀，及软骨损伤。血管翳可产物粘连和伤疤组织，造成类风湿性关节炎的关节变形特征。
类风湿性关节炎的病因学仍然不清楚。诸如细菌和病毒的传染物与之有关。目前的一种假设是非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)是类风湿性关节炎的成因物。
目前类风湿性关节炎的治疗主要靠施用非类固醇消炎药而使症状减轻。非类固醇消炎药治疗主要对早期的类风湿性关节炎起作用;若得病一年以上，它未必能抑制关节炎症。已试用过金、氨甲喋呤，免疫抑制剂和皮质类固醇，但很少成功。
另一方面，骨关节炎原来是一种活动关节的非炎病症，其特征为关节软骨变质和磨损以及在关节表面生成新骨。骨关节炎发展时，关节软骨表面破裂，磨损颗粒进入滑液，而它反过来刺激巨噬细胞吞噬。因此，炎症反应最终诱导骨关节炎。骨关节炎的常见临床症状包括手指关节的软骨和骨骼肿大，醒着的时候发僵，活动时疼痛。
骨关节炎一般症状的治疗包括止痛药，消炎药，类固醇和理疗。
曾建议用各种聚膦酸衍生物来治疗和预防涉及钙和磷酸盐异常代谢的疾病。例如，已全文列入本文作参考的许多参考文献公开了含聚膦酸酯(盐)的组合物，尤其是二膦酸酯(盐)如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”)，和它们用于抑制动物组织中钙和磷酸盐异常沉积和活动US3683080，1972年8月8日批准;US4230700，1980年10月28日批准;这两份专利都是Francis的;以及Ebetino的US4868164，1989年9月19日批准。许多其它参考文献描述用取代的膦酸来治疗骨质疏松症和/或关节炎，并已列入本文作为参考。Ebetino等人的US5071840，1991年12月10日批准，Ebetino等人的US4868164，1989年9月19日批准;Benedict等人的US5104863，1992年4月14日批准;Blum等人的US4267108，1981年5月12日批准;Breliere等人的美国专利1988年5月24日批准;Barbier等人的US4876247，1989年10月24日批准;Breliere S.A.的欧洲专利申请(公开号100718，1984年2月15日出版);Boehringer Mannheim GmbH的欧洲专利申请(公开号170228，1986年2月5日出版);Benedict和Perkins的欧洲专利申请(公开号186405，1986年7月2日出版);Ebetino的欧洲专利申请(公开号298553，1989年1月11日出版);Bosies等人US4754993，1988年11月15日批准;Jaeggi等人的US4939130，1990年7月3日批准;Bosies等人的US4971958，1990年11月20日批准;Dunn等人的WO 90/12017，1990年10月18日出版;Youssefyeh，R.，等人的WO 91/10646，1991年7月25日公开;Jaeggi，K.A.，AU-A-26738/88，
公开日为1989年6月15日;Ciba-Geigy的AU-A-45467/89
公开日为1990年5月31日。
最后，Bauman的US4208401(已转让给Colgate-Palmolive公司)，1980年6月17日批准(U.S.’401)公开了用非杂环取代的双膦酸季铵作抗结石剂。
1990年10月18日公开的Jaeggi，K的DE4011777(DE′777)公开的一种杂环取代的二膦酸盐，其中所述的杂环可为低级烷基取代。所述的杂环通过四价非环氮原子与膦酸基团桥接。DE′777还公开这些化合物可明显抑制骨吸收，因此可用于治疗骨质疏松症、炎症和变性关节病，牙周炎(Peridontitis)和甲状旁腺机能亢进。这些参考文献公开的内容已列入本文参考文献中。
然而，这些参考文献均没有公开将含四价氮的环状膦酸盐化合物用于预防和治疗骨质疏松症和类风湿性关节炎以及骨关节炎。
本发明化合物在关节炎病的关节损伤部位具有骨质保护活性，而且在关节炎治疗中它具有的活性对于上述仅仅减轻发炎症状特别有好处。本文所用的“骨质保护活性”意思是指减轻关节损伤部位的骨和四周软组织疾病的活动。
现已意外地发现，本发明化合物(其中环状的膦酸盐化合物含有四价的氮原子)与氮原子不是四价的含氮骨活性化合物相比，具有更有效的骨抗吸收活性，而且在治疗骨质疏松症和关节炎中具有疗效。此外，本发明化合物具有独特的溶解性质。因此，本发明化合物更易被口服吸收。一种化合物的吸收越容易，在低剂量下疗效越好。较低剂量通常是优选的，因为可减少不希望有的副作用。
因此，本发明目的是提供新的更有疗效的化合物，该化合物是有效的骨吸收抑制剂，可用于骨质疏松症治疗和抗-关节炎药剂，用于治疗关节炎，特别是骨关节炎和类风湿性关节炎。本发明另一个目的是提供药物组合物，用于治疗和预防钙和磷酸盐的异常代谢。此外，本发明再一个目的是提供人或其它哺乳动物以钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病治疗或预防方法。
根据下文对本发明的详细说明，本发明的这些和其它目的将一目了然。
本发明涉及含四价氮，含饱和或不饱和单环和双环的膦酸盐，和药物可接受的盐及其酯，它们具有下列结构式
其中(a)每个X和Y分别选自无、O、S、NR1;和N (R2)2;若R1不是N (R2)3，则X或Y至少有一个必须是N (R2)2;
(b)m和n以及m n是0-5的整数;p和q以及p q是0-3的整数;
(c)s是0-2的整数;当m n＝O和X是无时，s＝2;
(d)每个R1分别选自无、N (R2)3、R9SR6、SR6、氢、羟基;未取代或取代的C1-C8烷基、-OR3、-CO2R3、-O2CR3、NR32、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)2、卤素、-C(O)R3、芳烷基、硝基、未取代或取代的芳基及其组合;
(e)每个R2分别选自无;取代或未取代的C1-C35烷基、取代或未取代的苯基、苄基或R9SR6;
(f)每个R3分别选自氢、取代或未取代的C1-C8烷基，和R9SR6。
(g)每个R6分别选自H、-C(O)R7、C(O)OR7、C(S)OR7、C(S)R7、C(O)NR72;C(S)NR72，其中R7是氢、或取代或未取代的C1-C8烷基;
(h)R是COOH、SO3H2、PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基;和(i)R9是取代或未取代的C1-C8烷基。
本发明还涉及含安全而有效量的本发明化合物的药物组合物和药物可接受的赋形剂。最后，本发明涉及人或其它哺乳动物中以钙和磷酸盐异常代谢为特征的病理症状的治疗或预防方法。该方法包括对需要这种治疗的人或其它哺乳动物施用安全而有效量的本发明化合物或组合物。
术语的定义和用法本文所用术语的定义说明如下。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。含一个或多个杂原子的基团可含不同的杂原子。
“烷基”是一种未取代或取代的、直链或支链的、饱和或不饱和的烃链，所述烃链可为饱和的，有1-8个碳原子，除另有说明外，最好有1-4个碳原子;所述烃链可为不饱和的，有2-8个碳原子，除另有说明外，最好有2-4个碳原子。因此，本文所用的术语“烷基”包括至少具有一个烯双键的链烯烃不饱和链，和至少具有一个三键的炔烃不饱和链。优选的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
“杂烷基”是一种有3-8个并含有碳原子和一个或二个杂原子的未取代或取代的饱和链。
本文所用的“碳环的环”或“碳环”是一种未取代或取代的，饱和、不饱和的或芳族的烃环。碳环可为单环或多环;单环的环通常含3-8个原子，最好含5-7个原子。含两个环的多环的环含6-16，最好10-12个原子，有三个环的多环通常含13-17，最好14-15个原子。
本文所用的“杂环的环”或“杂环”是一种在环中由碳原子和一个或多个杂原子组成的未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族环。杂环可为单环或多环。单环的环通常含3-8个原子，最好含5-7个原子。由两个环组成的多环的环系统通常含6-16个，最好10-12个原子。由三个环组成的多环系统通常含13-17个原子，最好14-15个原子。每个杂环的环必须至少有一个氮原子。除非另有说明，该杂原子可分别选自氮、硫和氧。
“芳基”是一种芳族碳环的环。优选的芳基包括，但不限于，苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。
“杂芳基”是一种芳族杂环的环，优选的杂芳基包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基(quinolinyl)、嘧啶基和四唑基。
“烷氧基”是具有烃链取代基的氧原子，其中烃链是烷基或链烯基(如-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基和烃氧基(alkyloxy)。
“羟烷基”是取代的烃链，它具有羟基取代基(如-OH)，和具有其它取代基。优选的羟烷基包括，但不限于，羟乙基和羟丙基。
“羧烷基”是取代的烃链，它具有羧基取代基(如，-COOH)和其它取代基。优选的羧烷基包括羧甲基、羧乙基及其酸和酯。
“氨烷基”是用胺部分取代的如烷基烃链，(如NH-烷基-)，如氨甲基烷基。
“烷基氨基”是具有一个或两个烷基取代基的氨基部分(如，-N-烷基)，如二甲基氨基。
“链烯基氨基”是具有一个或两个链烯基取代基的氨基部分(如，-N-链烯基)。
“炔氨基”是具有一个或两个炔基取代基的氨基部分(如，-N-炔基)。
“烷基亚氨基”是具有一个或两个烷基取代基的亚氨基部分(如，-N-烷基)。
“芳烷基”是用芳基取代的烷基部分。优选的芳烷基包括苄基和苯乙基。
“芳氨基”是用芳基取代的胺部分(如，-NH-芳基)。
“芳氧基”是具有一个芳基取代基的氧原子(如，-O-芳基)。
“酰基”或“羰基”是碳与氧双键，如R-C(＝O)。优选的酰基包括，但不限于，乙酰基，丙酰基，丁酰基和苯甲酰基。
“酰氧基”是含有酰基取代基的氧原子(如，-O-酰基);例如，-O-C(＝O)-烷基。
“酰氨基”是含有酰基取代基的氨基部分(如，-N-酰基)，例如，-NH-(C＝O)-烷基。
“卤”，“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘原子的原子团。氯、溴和氟是优选的卤化物。
还有，本文所述的“低级”烃部分(如，“低级”烷基)除另有说明外，是含1-6个，优选1-4个碳原子的烃链。
本文所用的术语“硫代-取代基”(SR6或R9SR6)包括硫醇(类)[-SH]，其中R6＝H;硫酯[-SC(O)R7]，其中R6＝C(O)R7;二硫酯[-SC(S)R7]，其中R6＝C(S)R7;硫代氨基甲酸酯[-SC(O)N(R7)2]，其中R6＝C(O)N(R7)2;二硫代氨基甲酸酯[-SC(S)N(R7)2]，其中R6＝C(S)N(R7)2;硫代碳酸酯[-SC(O)OR7]，其中R6＝C(O)OR7;二硫代碳酸酯[-SC(S)OR7]，其中R6＝C(S)OR7。R7是氢或C1-C8烷基。任何SR6取代基本身可用R9部分取代，其中R9是取代或未取代的C1-C8烷基。因此，用R9SR6表示的另外的硫代取代基是烷基硫醇、烷基硫代酯、烷基二硫代酯、烷基硫代氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、烷基硫代碳酸酯、和烷基二硫代碳酸酯。
本文所用的术语“双膦酸盐”和“双膦酸”涉及有二个膦酸盐基团与相同碳原子相连的那些膦酸盐或膦酸，并且可与术语“二膦酸盐”和“二膦酸”交换使用。使用本文所述的结构，R部分是PO3H2。
“药物可接受的”盐是在任何酸性(如，羧基)基团中生成的阳离子盐，或在任何碱性基团(如氨基)中生成的阴离子盐。许多这类盐在现有技术中是公知的，如Johnston等人的世界专利公开87/05297(1987年9月11日公开，已列入本文参考文献)所述。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如钠和钾)，和碱土金属盐(如镁和钙)。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)，乙酸盐和磷酸盐。
“生物水解酯”是一种化合物所含双环含四价氮的酯，它不影响该化合物的治疗活性，或为人或其它哺乳动物容易代谢。许多这样的酯在现有技术中是公知的，如Johnston等人的世界专利公开87/05297(1987年9月11日公开，已列入本文参考文献中)所述。这类酯包括低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基碳酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基酯)、内酯(如2-苯并[C]呋喃酮基和硫代2-苯并[C]呋喃酮酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如，甲氧基碳酰氧基甲基、乙氧基碳酰氧基乙基和异丙氧基碳酰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲酯)。
上述的和本文所用的取代基本身可被取代。可用一个或多个取代基进行这种取代。这些取代基包括，但不限于C.Hansch和A.Leo的Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)(已列入本文参考文献中)中所列的那些。优选的取代基包括，但不限于，烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、氨基、氨烷基(如氨甲基等)、氰基、卤、羧基、烷氧基乙酰基(如乙氧羰基(carboethoxy)等)、硫代(thio)、硫羟、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如，哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代(thioxo)、羟烷基、芳氧基、芳烷基及其组合。
含四价氮的膦酸盐化合物本发明化合物是含环的膦酸盐，和其药物可接受的盐和酯，在含碳的膦酸中用膦酸基团取代，变成双膦酸盐化合物;或用羧酸基团取代，变成膦酰基羧酸盐化合物;或用磺酸基取代，变成膦酰基磺酸盐化合物;或用次膦酸基取代，变成膦酰基烷基次膦酸盐化合物。本文所述优选膦酸盐化合物是双膦酸盐或膦酰基烷基次膦酸盐。所述的膦酸盐化合物可为单环或多环，碳环或杂环的环，其中膦酸碳是环结构的一节。这种含四价氮的环状膦酸盐化合物的一般结构式如下
式中m和n以及m n是0-5的整数(优选是m n＝3，最优选是m＝0和n＝3);p和q是0-3的整数;p q＝3;s是0-2的整数，当m n＝0，X是0;s＝2。每个X和Y分别选自N (R2)2、无、O、S或NR1。每个R1分别选自无、N (R2)3、R9SR6、SR6、氢、羟基、未取代或取代的C1-C8烷基、-OR3、-CO2R3、-O2CR3、-NR32、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)2、卤素、C(O)R3、芳烷基、硝基、未取代或取代芳基和其组合;每个R2分别选自无、取代或未取代的1-35个碳原子的烷基、取代或未取代的苯基，苄基或R9SR6;每个R3分别选自氢、取代或未取代的C1-C8烷基(优选的R3是氢、甲基和乙基);和R9SR6，其中R6分别选自H、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)NR72、-C(S)NR72、-C(O)OR7、-C(S)OR7，其中R7是氢或取代的或未取代的C1-C8烷基。R9是取代或未取代的C1-C8烷基。R分别选自COOH、SO3H、PO3H2和P(O)(OH)(R4)，其中R4是C1-C8烷基。
优选的R1是N (R2)3、无、R9SR6、SR6、氢、未取代或取代的C1-C8烷基、-NR32、和羟基;优选的R2是取代的或未取代的有1-35个碳原子的烷基，或R9SR6。更优选R1是氢、SR6、甲基、乙基、-NH2、和羟基;最优选的R1是SH。更优选的R2是甲基和乙基;最优选的R2是甲基。
如上所述，若R1不是N (R2)3，则至少X或Y之一必须是N (R2)2。
本发明的优选化合物是取代或未取代的八氢化二膦酰基氮茚鎓(octahydro diphosphonopyrindinium)、及其药物可接受的盐和酯，具有如下一般的结构式(1)
本文称作“未取代或取代的八氢-5，5-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓”;
(2)
本文称作“未取代或取代的八氢-5，5-二膦酰基-2，2-二烷基-2-氮茚鎓盐”;
(3)
本文称作“未取代或取代的八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐”;
(4)
本文称称“未取代或取代的八氢-6，6-二膦酰基-2，2-二烷基-2-氮茚鎓盐”;
(5)
本文称作“八氢-7，7-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐”;
(6)
本文称作“八氢-6，6-二膦酰基-1-烷基-1-硫代烷基-1-氮茚鎓盐”;
(7)
本文称作硫取代的“八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐”和(8)
本文称作“硫取代的八氢-7，7-二膦酰基-2，2-二烷基-2-氮茚鎓盐”。
(9)
本文称作“2，2-二膦酰基二氢吲哚鎓(diphosphonoindolinium)盐”。
(10)
本文称作“2，2-二膦酰基吡咯烷鎓(diphosphonopyrrolidinium)盐”。
(11)
本文称作“二膦酰基铵盐”。
本发明更优选的化合物是取代或未取代的八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐及其药物可接受的盐和酯;取代或未取代的八氢-6，6-二膦酰基-2，2-二烷基-2-氮茚鎓盐，八氢-6，6-二膦酰基-1-烷基-1-硫代烷基-1-氮茚鎓盐，及其药物可接受的盐和酯。本发明最优选化合物是取代或未取代的八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐和八氢-6，6-二膦酰基-1-烷基-1-硫代烷基-1-氮茚鎓盐，及其药物可接受的盐和酯。
本发明化合物的特定例子是八氢-1，1-二甲基-5，5-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-5，5-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-6，6-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-7，7-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-7，7-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-5，5-二膦酰基-1，1，2-三甲基-1-氮茚鎓盐;
八氢-1，3-二乙基-2，2-二甲基-5，5-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-7-羟基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-6，6-二膦酰基-4-甲氧基-2-氮茚鎓盐;
八氢-7，7-二膦酰基-1-乙基-1-甲基-5-乙烯基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-1-(二甲氨基)-7，7-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-2-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-7，7-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二乙基-2-(P-二甲基氨基苯基)-7，7-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-4-氯-1，1-二乙基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-4-氨基-6，6-二膦酰基-1-乙基-1-丙基-1-氮茚鎓盐;
八氢-7-羧基-6，6-二膦酰基-1，1-二丙基-1-氮茚鎓盐;
八氢-5-(羧甲基酯)-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二乙基-6，6-二膦酰基-4-羟基-2-氮茚鎓盐;
八氢-5，5-二膦酰基-2-乙基-7-(乙基酮(ethylketone))-2-甲基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-4-硝基-1-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-5，5-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-5，5-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-6，6-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-1，1-二甲基-7，7-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
八氢-2，2-二甲基-7，7-二膦酰基-2-氮茚鎓盐;
八氢-6，6-二膦酰基-1，1，2-三甲基-1-氮茚鎓盐;和八氢-4-氨基-1，1-二甲基-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓盐;
及其药物可接受的盐和酯。本发明最优选的化合物是八氢-6，6-二膦酰基-1-烷基-1-硫代烷基-1-氮茚鎓盐和八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐，及其药物可接受的盐和酯。
更理想的是具有“顺式”环接点的本发明双环化合物。因此，最好如具有如下结构的八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二烷基-1-氮茚鎓盐
本文所用的术语“药物可接受的盐和酯”意思是指可水解的二膦酸盐化合物的酯和盐，作为酸的形式它们具有相同的一般药理性能，并且酯和盐是从该形式衍生出来的，从毒性观点看是可接受的。药物可接受的盐包括碱金属(如钠和钾)，碱土金属(如钙和镁)，无毒重金属(如，亚锡和铟)，和铵以及低分子量取代的铵(如，单，二，和三乙醇胺)盐。优选的化合物是钠、钾和铵盐。
已证明本发明化合物的抗骨吸收活性比现有技术公知的二膦酸盐化合物如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(“EHDP”;公开于Francis的US3683080，1972年8月8日批准)和氮杂环戊烷-2，2-二膦酸(公开于Ploger等人的US3988443，1976年10月26日批准)明显好。更令人惊奇的是，已证明本发明化合物的抗骨吸收活性比化学结构非常相似的化合物明显好，例如，本发明的氯化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓与下列化学结构很相似的化合物(公开于EP189662中)相比是更为有效的骨吸收抑制剂
(1)二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸盐，结构如下
(2)六氢化1，2-二氢茚(indan)-2，2-二膦酸盐，结构如下
(3)1，2-二氢化茚-2，2-二膦酸盐，结构如下
此外，已证明本发明化合物毒性很低，因此相信它具有很好的治疗指数。最后，在抑制骨吸收的有效剂量时，预期本发明化合物很少或一点也不抑制骨矿化作用。
为测定和评定药理活性，用本领域技术人员公知的各种测定方法在动物中进行了环状季膦酸盐化合物的试验。因此，体内骨抗吸收活性可方便地用这些化合物抑制骨吸收(以钙和磷酸盐异常代谢为特征的骨吸收)能力的试验测定结果来证明。本领域技术人员公知的这类试验是Schenk模式。另一种现有技术公知的有用试验是辅助关节炎试验。还有有用的是体外羟磷灰石结晶生长抑制试验。这些和其它合适的药理活性试验公开于和/或参见Shinoda等人的Calcified Tissue International，35，PP87-99(1983);Schenk等人的Calcified Tissue Research，11，PP196-214(1973);Russell等人的Calcified Tissue Research，6，PP183-196)(1970);Muhlbauer和Fleisch，Mineral Electrolyte Metab.，5，PP296-303(1981);Nancollas等人，oral Biol.，15，731(1970);Francis的US3683080，1972年8月8日批准;Schmidt-Dunker的US4134969，1979年1月16日批准;和EPO专利申请公开号189662，1986年8月6日公开;所有这些文章和专利说明书的公开内容已全文列入本文参考文献中。一些药理活性试验在下文提供的实施例中还要作更详细的描述。
除了用于治疗或预防以钙或磷酸盐异常代谢为特征的病理症状外，本发明化合物还有其它用途。例如，相信本发明化合物用99m-锝标记后可用作骨描述剂。此外，本发明化合物可用作多价金属离子的螯合剂，特别是二价-(如，钙和镁)和三价(如铟)金属离子。因此，本发明化合物可用作洗涤剂和清洁剂的助洗剂，或用于处理水。它们还可用作化合物的稳定剂。此外，它们能用于预防牙齿上生成酒石(即，结石)和/或斑。最后，本发明化合物可用作除草剂，它对动物是无毒的。
本发明的环状膦酸盐化合物可按非限制的实施例1-14方法，用市场上买得到的原料制备。通常，按下列方法进行合成反应第一步，使甲二膦酸酯(methane diphosphonate ester)溶液转化成相应的阴碳离子。第二步，向该反应混合物中加入适合活化双亲核取代的碳氢化合物溶液。第三步使所有不饱和化合物饱和，通常通过氢化。最后，第四步，通过与烷基卤反应而使胺季铵化。
通常，将甲二膦酸酯溶液加到惰性有机溶剂中的氢化钾冷悬浮液中，在室温下搅拌该溶液。然后将合适的活化烃溶液加到该反应混合物中，将整个混合物加热到约80℃，直到反应完全。待该混合物冷却后进行过滤，浓缩，使该浓缩物在硅胶上进行色层分离以得到所要的酯。通过在HCl中回流和在真空下浓缩得到的物料使该酯水解。将残渣溶于H2O中，用活性炭处理。接着过滤，使该溶液浓缩，在真空下干燥该产物。若需要的话，使该物料的溶液在合适的催化剂上进行氢化，然后纯化。最后，通过与烷基卤，如通常在水/乙醇或水/DMSO混合物中的甲基碘反应使该胺季铵化。本发明化合物的典型合成方法如下文实施例1-13所述。
含新的四价氮双环化合物的组合物本发明新的含四价氮的环状膦酸盐化合物可通过各种途径，包括，但不限于，口服剂型和注射(静脉内、肌内、腹膜内和皮下)对人或其它哺乳动物给药。本领域技术人员，利用如下限定的合适的药物赋形剂可方便地配制许多含本发明新的含四价氮的环状膦酸盐化合物的其它剂型。从方便病人考虑，口服剂型通常是最好的。
本文所用的术语“药物组合物”意思是指由安全和有效量的含四价氮环状膦酸盐化合物活性成分，或其混合物，和药物可接受的赋形剂组成的复合物。
本文所用的短语“安全和有效量”意思是指化合物或组合物的量足够大到确实能明显改善症状和/或待治疗的病情，而在正确的药物鉴定范围内，该量要少到足以避免严重的副作用(合理的利益/风险比率)。在本发明方法中所用的药物组合物中所用的安全和有效量的活性成分将随下列因素而变化，即待治疗的具体病情，待治疗的病人年龄和身体状况，病情的严重程度，治疗持续时间，并行疗法的性质，所用的特定活性成分，所用的特定药物可接受的赋形剂以及主治医生的知识和经验范围内的类似因素。
本文所用的术语“药物可接受的赋形剂”包括任何生理学惰性的，药理学非活性的物质，该物质是本领域技术人员公知的，它与选用的特定含四价氮的膦酸盐化合物活性成分的物理和化学性质相容。药物可接受的赋形剂包括，但不限于，聚合物，树脂、增塑剂、填料、粘结剂、润滑剂、滑移剂(glidants)、崩解剂(disintegrants)、溶剂、共溶剂、缓冲液体系、表面活性剂、防腐剂、增甜剂、增香剂、药物级染料或颜料，及粘性剂。
本文所用的术语“口服剂型”意思是指将想对个体给药达到全身作用的任何药物组合物，通过所说人的口将该组合物传送到个体的胃肠道。对本发明目的而言，传送形式可为片剂，涂层或非涂层的;溶液;悬浮液;或胶囊，涂层或非涂层的。
本文所用的术语“注射”意思是将想对人或其它哺乳动物给药达到全身作用的任何药物组合物，通过刺穿所说个体的皮肤而将含活性成分的溶液或乳状液，通过静脉、肌内、腹膜内或皮下注射(以将该溶液或乳状液传送到个体的循环系统。
本领域技术人员可通过控制下列任何一种或多种因素令人满意的控制全身传送的速率(a)活性成分本身;
(b)药物可接受的赋形剂;只要其变化不影响选定的特定活性成分的活性;
(c)赋形剂的类型，和伴随物的理想厚度和该赋形剂的渗透性(膨胀性);
(d)赋形剂本身和/或赋形剂范围内与时间有关的条件;
(e)粒状活性成分的颗粒大小;和(f)赋形剂与PH-有关的条件。
尤其是，溶解性，酸性以及对不同的含四价氮膦酸盐活性成分水解的敏感性，如酸加成盐，用羧基生成的盐，如碱金属盐，碱土金属盐等，和酯，如烷基、链烯基、芳基、芳烷基，均可用作合适选择的依据。此外，根据所要的释放型式，将合适的缓冲液加到活性成分中确定口服剂型范围内合适的PH-条件。
如上所述，药物可接受的赋形剂包括，但不限于树脂，填料、粘结剂、润滑剂、溶剂、滑移剂(glidants)、崩解剂(disintegrants)、共溶剂、表面活性剂、防腐剂、增甜剂、增香剂、缓冲剂体系、药物级染料或颜料和粘性剂。
优选的溶剂是水。
用于本文的增香剂中包括在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Company，1990，PP.1288-1300(已列入本文参考文献中)中所述的那些适用于本文的药物组合物通常含有0-2%增香剂。
可用于本文的染料或颜料中包括已列入本文参考文献的由the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain的Handbook of Pharmaceutical Excipients，PP 81-90，1986所述的那些。本文的药物组合物通常含有0-2%的染料或颜料。
优选的共溶剂包括，但不限于，乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇。本发明的药物组合物包括0-50%的共溶剂。
优选的缓冲剂体系包括，但不限于，乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、马来酸(maleic)、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸及它们的钠、钾和铵盐。特别优选的是磷酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸及盐。本发明的药物组合物通常含0-5%缓冲剂体系。
优选的表面活性剂包括，但不限于，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯和羊毛脂酯和醚、烷基硫酸盐，脂肪酸的钠、钾和铵盐。本发明的药物组合物包括0-2%的表面活性剂。
优选的防腐剂包括，但不限于，酚、对-羟基苯甲酸的烷基酯、邻-苯基苯酚、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、氯代丁醇、苄醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸盐、硝甲酚汞、氯苄烷铵、氯化十六烷基吡啶鎓、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，特别优选的是苯甲酸的盐，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。本发明的组合物通常含有0-2%的防腐剂。
优选的增甜剂包括，但不限于，蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨(糖)醇、甘露糖醇、和天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)。特别优选的是蔗糖和糖精。本发明药物组合物含有0-5%增甜剂。
优选的粘性剂包括，但不限于，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、聚羧乙烯制剂、聚烯吡酮、金合欢、瓜耳(树)胶、黄原胶和西黄蓍胶。特别优选的是甲基纤维素、聚羧乙烯制剂、黄原胶、瓜耳胶、聚烯吡酮、羧甲基纤维素钠和硅酸铝镁。本发明组合物含有0-5%粘性剂。
优选的填料包括，但不限于，乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、三碱基磷酸钙、二碱基磷酸钙、可压缩的蔗糖、淀粉、硫酸钙、右旋和微晶纤维素。本发明组合物含有0-75%填料。
优选的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸和滑石。本发明药物组合物含有0.5-2%的润滑剂。
优选的滑移剂包括，但不限于，滑石和胶态二氧化硅。本发明组合物含有1-5%滑移剂。
优选的崩解剂包括，但不限于，淀粉，淀粉甘醇酸钠(Sodium starch glycolate)，交联聚烯吡酮(cros povidone)交联羧甲醚纤维素(cros carmellose)钠和微晶纤维素。本发明药物组合物含有4-15%的崩解剂。
优选的粘结剂包括，但不限于，阿拉伯胶、西黄蓍胶、羟丙基纤维素、预胶凝淀粉、凝胶、聚烯吡酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、蔗糖溶液、如甘露糖醇和山梨糖醇以及乙基纤维素。本发明组合物含有1-10%粘结剂。
本发明化合物可含有约0.1%-99.9%(重量)的本发明药物组合物。优选的本发明化合物含有约20%-80%(重量)的本发明药物组合物。
因此，本发明药物组合物含有15-95%的含四价氮的膦酸盐化合物活性成分，或其混合物;0-2%的增香剂;0-50%共-溶剂;0-5%的缓冲剂体系;0-2%表面活性剂;0-2%防腐剂;0-5%增甜剂;0-5%粘性剂;0-75%填料;0.5-2%润滑剂;1-5%滑移剂;4-15%崩解剂;和1-10%粘结剂。
合适的药物组合物在本文实施例17-19中叙述。在本领域技术人员能力范围内可对本文所述非限制性实施例作变更以获得大范围的药物组合物。
与本发明膦酸盐化合物一起使用的药物赋形剂的选用基本上由该膦酸盐化合物的给药方式决定的。若该化合物是注射给药的，优选的药物载体是无菌生理盐水，将其PH调至约7.4。局部用药的合适药物可接受的载体包括适用于膏、凝胶、带等等的那些。
本发明膦酸盐化合物的优选给药方式是口服。因此，优选的单位剂型是片剂，胶囊，和类似物，含有安全而有效量的本发明膦酸盐化合物。最好，该组合物含有约1mg P-600mg P的本发明膦酸盐化合物。用于制备适合口服的单位剂型的合适药物可接受的载体在现有技术中是众所周知的。它们的选择将取决于下列次要条件，如味道，费用和放置稳定性，对于本发明目的而言这些是不严格的，本领域技术人员进行这种选择是不会有困难。
本文所用的术语“mg P”意思是指本发明膦酸盐化合物中所含的磷原子重量。该单位是本发明药物组合物和方法中所用的本发明二膦酸化合物的标准量。例如，碘化二氢-6，6-二膦酰基-1-甲基-1-氮茚鎓分子量为421g/摩尔，其中15%(62g/摩尔)是由于该分子中存在的二个磷原子。因此，1毫克该化合物计算得到0.15mg P。这样，要制备含0.15mg P该化合物的药物组合物，该组合物应该含1mg化合物;对于50Kg体重的病人来说，剂量为0.15mg P/Kg该化合物，病人将服用50mg该化合物。
与本发明膦酸盐化合物一起使用的药物可接受的载体的使用浓度足以为剂量关系提供实际数量。药物可接受的载体总含量为0.1%-99.9%(以本发明药物组合物重量计)，最好为20%-80%。
治疗和预防以钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病方法本发明另一方面是治疗或预防以钙和磷酸盐异常代谢为特征的疾病方法。该方法包括对需要这种治疗的人或低级动物给予安全和有效量的本发明膦酸盐化合物。
优选的给药方式是口服，但也可考虑用其它公知的给药方法，如皮肤粘膜(dermatonucosally)(如，皮肤、直肠等等)和肠胃外的(如，通过皮下注射，肌内注射，关节内注射，静脉内注射等等)。还包括吸入方式。因此，特定的给药方式包括，但不限于，口服，经皮肤的，粘膜，舌下，肌内，静脉内，腹腔和皮下给药以及局部用药。
本文所用的术语“钙和磷酸盐异常代谢”意思是指(1)症状特征为由于钙和磷酸盐异常代谢而造成一般或特定的骨损失，或使体液中钙和磷酸盐浓度过高;(2)由于身体中钙和磷酸盐异常沉积而引起或造成的症状。第一类包括，但不限于，骨质疏松症，佩吉斯病，甲状旁腺机能亢进，恶性肿瘤的血钙过多，异位骨化，和溶骨的骨转移。第二类包括，但不限于进行性骨化性肌炎，钙质沉着普遍化，以及折磨人的疾病如关节炎，骨关节炎，神经炎，粘液囊炎，腱鞘炎以及其它易感染的包括磷酸钙沉积组织的炎症。
本文所用的术语“类风湿性关节炎”意思是指慢性的全身性和未知病因的关节炎病症。其特征为关节软骨，韧带，腱和骨损伤。
本文所用的术语“骨关节炎”意思是指活动关节的非炎病症。其特征为关节软骨变质和磨损;并在关节表面生成新骨。
本文所用的“危险的个体”和“需要这种治疗的个体”意思是指有明显的钙和磷酸盐异常代谢危险而未进行治疗的任何人或低级动物，和经诊断患钙和磷酸盐异常代谢的任何人或低级动物。例如，绝经后的妇女;进行某些类固醇治疗的个人;服用某些抗惊厥药的人;经诊断患有佩吉斯病的个人，甲状旁腺机能亢进，恶性肿瘤的血钙过多，溶骨的骨转移，经诊断患有一种或多种不同形式骨质疏松症的个人;已知属于发展成骨质疏松症平均机会明显高的人群，如绝经后妇女，年龄高于65岁的男人，和用能引起骨硬化病副作用的药物治疗的个人;经诊断患有进行性骨化性肌炎，钙质沉着普遍化的个人;以及受关节炎，骨关节炎，神经炎，粘膜囊炎，腱鞘炎和其它炎症(易感染包括磷酸钙沉积的组织)的个人。
本文所用的短语“安全和有效量”意思是指确实能足够明显改善待治疗病情的化合物或组合物的量，但在可靠的药物探测范围内，该量要低到足以避免严重副作用(在合理的利益/风险比)。本发明二膦酸盐化合物的安全和有效量随治疗的特定条件变化待治疗病人年龄和身体状况，病情的严重程度，治疗持续时间，并行疗法的性质，所用的特定二膦酸盐，所用的特定药物可接受的载体以及主治医生知识和经验范围内的类似因素。可是，单剂量的变化范围可从0.01mg P到3500mg P，或0.0002到70mg P/Kg体重(基于50Kg体重)。优选的单剂量为1mg P-600mg P，或0.02-12mg P/Kg体重(基于50Kg体重)。每天给药最高为四次单剂量。日剂量大于500mg P/Kg对于产生所要的作用和可能产生不希望有的副作用是没有必要的。当然，在口服情况下，该范围内的高剂量是需要，因为吸收有限。
下列实施例用来在本发明范围内进一步描述和说明优选实施方案。所述实施例仅用于说明的目的，不构成对本发明的限制，因为可能的许多变更均不会偏离本发明的精神和范围。
实施例1碘化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓的合成
(a)二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸的合成在70ml DMSO(干)中的氩气氛下，向搅拌的冰浴冷却的35%氢化钾矿物油的溶液(5.2g，0.045摩尔)加入四异丙基亚甲基二膦酸盐(7.82g;0.023摩尔)的30ml DMSO的溶液。在逐滴加入完成时，使得到的溶液在室温下搅拌1小时。慢慢加入15ml DMSO中的2，3-双(氯甲基)吡啶(4.0g;0.023摩尔)(由K.Tsuda等人分离的粗产品Chem Pharm Bull.，1，(1953)，142)，然后将该反应混合物在90℃下加热1小时。冷却后，在真空下除去DMSO。用5-15%乙醇的二氯甲烷梯度液在硅胶上进行快速色层分离使2.1g所要产品纯化。
将酯(1.92g;0.0043摩尔)加到38ml 6N HCl中，然后在氩气氛下边搅拌边回流18小时。过滤得到的沉淀，用水(2×5ml)冲洗，干燥后得到0.8g灰白色的结晶固体。
(b)水合的八氢-1-氮茚-6，6-二膦酸的氢化将二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸(0.86g，在上述a部分中制备)，70ml蒸馏水和PtO2(0.30g)置于500ml Parr氢化瓶中。在室温(40psi)下使该混合物氢化2天。过滤该溶液，用热的蒸馏水洗涤。然后使滤液在旋转蒸发器中浓缩。再使得到的固体在真空下干燥过夜，得到0.75g白色结晶，熔点为365℃。
(c)使八氢-1-氮茚-6，6-双膦酸(0.71g，2.49毫摩尔)溶于DMSO(10ml)和水(50ml)的混合物中。向该混合物中加入甲基碘(5.30g，37.35毫摩尔)。在回流下，在氮气氛中加热该溶液3天。在减压下使该反应混合物浓缩，通过从水/异丙醇中重结晶得到季铵化产品(1.01g)。
按上述实例1所述方法，用合适的取代2，3-双(氯甲基)吡啶作原料，制备各种取代的八氢-1-氮茚鎓-6，6-二膦酸化合物。这种取代原料的制备可通过(1)使取代的2，3-二甲基吡啶与N-氯代琥珀酰亚胺(在CCl4中)进行光化学反应;或(2)用MeOH/H 使取代的2，3-二羧基吡啶酯化，接着用LiAlH4还原，然后再用SOCl2氯化。这样，用类似的合成方法可制得下列化合物(O-6，6-DP-1-P＝八氢-6，6-二膦酰基-1-氮茚鎓)由6-甲基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得2-甲基-O-6，6-DP-1-P;由4-乙基-6-甲基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得4-乙基-2-甲基-O-6，6-DP-1-P;由5-丙基-3-(1′-氯乙基)-2-氯甲基-吡啶制得3-丙基-5-甲基-O-6，6-DP-1-P;由4-羟基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得4-羟基-O-6，6-DP-1-P;由5-乙氧基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得3-乙氧基-O-6，6-DP-1-P;由5-羧基-3-氯甲基-2-(1′-氯丙基)吡啶制得3-羧基-7-乙基-O-6，6-DP-1-P;由6-苯基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得2-苯基-O-6，6-DP-1-P;由5-(对-甲氧基苄基)-2，3-双(氯甲基)吡啶制得3-(对-甲氧基苄基)-O-6，6-DP-1-P;由4-硝基-2，3-双(氯甲基)吡啶制得4-氨基-O-6，6-DP-1-P;由4-氯-2，3-双(氯甲基)吡啶制得4-氯-O-6，6-DP-1-P;由3-(2′-氯-2′-乙酸，甲酯)-2-氯甲基-吡啶制得5-羧基(甲酯)-O-6，6-DP-1-P。
实施例2碘化八氢-6，6-二膦酰基-2，2-二甲基-2-氮茚鎓的合成
用与实施例1(a)基本相同的方法，通过与3，4-双(氯甲基)吡啶反应而使四异丙基亚甲基二膦酸盐转化成四异丙基二氢-2-氮茚-6，6-二膦酸盐。按实例1(a)方法水解所得到的酯以生成二氢-2-氮茚-6，6-二膦酸。然后用与实例1(b)基本上相同的氢化方法使二氢-2-氮茚-6，6-二膦酸转化成八氢-2-氮茚-6，6-二膦酸。用适当取代的3，4-双(氯甲基)吡啶作原料，按本文上面所述的实例1制备取代的八氢-2-氮茚-6，6-膦酸化合物。
采用与实施例1基本上相同的方法，将八氢-2-氮茚-6，6-双膦酸转化成碘化八氢-6，6-二膦酰基-2，2-二甲基-2-氮茚鎓。
实施例3碘化八氢-7，7-二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓的合成
用类似于Crossley和Shepherd，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(11)，2479-81(1985)中公开的氰基化合物制造方法(该公开已全文列入本文参考文献中)的合成方法完成取代或未取代八氢-1-氮茚-7，7-二膦酸盐化合物的合成。因此，往2ml THF(无水)中的0℃的环戊烯并吡啶(cyclopentenopyridine)(1毫摩尔)溶液中加入预制的3ml二异丙基氨化锂(2毫摩尔)溶液。在0℃，氮气氛中搅拌30分钟后，逐滴加入在2ml THF中的二乙基氯亚磷酸酯。在0℃下搅拌该反应物1小时，然后再在室温下搅拌1小时。用饱和的氯化铵使得到的混合物急冷，用二氯甲烷萃取。干燥并浓缩溶剂，使得到的粗产品进行色层分离以纯化，生成四乙基二氢氮茚-7，7-二膦酸盐。使该物料水解，然后用与上述基本相同的方法进行氢化以生成八氢-1-氮茚-7，7-二膦酸。
(b)将按本文上述实施例3(a)所述方法制得的八氢-1-氮茚-7，7-二膦酸溶于DMSO(10ml)和水(50ml)的混合物中。往该混合物中加入甲基碘(5.30g，37.35毫摩尔)，在回流下、氮气氛中加热该溶液3天。在减压下使该反应混合物浓缩，通过从水/异丙醇中重结晶而得到季铵化的产品(1.01g)。
实施例4二氢-6，6-二膦酰基-1-甲基-1-氮茚鎓内盐、-钠盐的合成
按本文下述方法制备和合成上述化合物。
碘化二氢-6，6-二膦酰基-1-甲基-1-吡啶鎓的合成按实施例1a所述制得的二氢-1-氮茚-6，6-二膦酸(0.5g，1.79毫摩尔)溶于水(14ml)和1N NaOH(4.5ml)的溶液中，向该溶液加入甲基碘(0.56g，8.95毫摩尔)的乙醇(9ml)溶液，在80℃加热该溶液18小时。整个反应过程中监测PH，按需要加入碱，以保持PH为7.0。加热完成后，使该反应混合物冷却;然后在减压下浓缩。用丙酮研制固体残渣，然后从水和乙醇中重结晶。
实施例5碘化二氢-6，6-二膦酰基-2-甲基-2-氮茚鎓的合成
用与实施例4基本相同的方法，将实例1所述制得的二氢-2-氮茚-6，6-二膦酸转化成碘化二氢-6，6-二膦酰基-2-甲基-2-氮茚鎓。
实施例6碘化四氢-8，8-二膦酰基-1-甲基喹啉鎓的合成
按下述方法制备和合成碘化四氢-8，8-二膦酰基-1-甲基喹啉鎓。
Ⅰ.5，6，7，8-四氢-1-喹啉-8，8-双(膦酸)四乙酯的合成用类似于Crossley和Shepherd，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，(11)，2479-81(1985)中公开的氰基化合物制造方法(该公开已全文列入本文参考文献中)的合成方法完成取代或未取代四氢-1-喹啉-8，8-双膦酸盐化合物的合成。因此，往THF(2ml)的0℃5，6，7，8-四氢喹啉(1毫摩尔)溶液中加入预制的3ml二异丙基氨化锂(2毫摩尔)的溶液。在0℃的氮气氛中搅拌30分钟后，逐滴加入THF(2ml)的二乙基氯代亚磷酸酯(2.2毫摩尔)。在0℃下搅拌该反应物1小时，然后再在室温下搅拌1小时。用饱和的氯化铵水溶液使得到的混合物急冷，并用二氯甲烷萃取。使合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗残渣经色层分离以进行纯化，从而生成四氢-四乙基-1-喹啉-8，8-双(膦酸)四乙酯。
Ⅱ.5，6，7，8-四氢-1-喹啉-8，8-双膦酸的合成将四乙酯(5.0毫摩尔)加到6N HCl(38ml)中，在氮气氛下回流搅拌18小时。使反应混合物冷至室温，并在减压条件下浓缩。用丙酮研制得到的粗残渣，从水和异丙醇中重结晶以得到产品。
Ⅲ.碘化5，6，7，8-四氢-8，8-二膦酰基-1-甲基-喹啉鎓的合成用基本上与实施例4相同的方法，使5，6，7，8-四氢-1-喹啉-8，8-双膦酸转化成碘化5，6，7，8-四氢-8，8-二膦酰基-1-甲基喹啉鎓。
实施例7碘化2氢-7，7-二膦酰基-1-甲基-1-氮茚鎓的合成
用基本上与实例4相同的方法，按实例3，a部分所述制得的二氢-1-氮茚-7，7-双膦酸转化成碘化二氢-7，7-二膦酰基-1-甲基氮茚鎓。
实施例8碘化八氢-8，8-二膦酰基-1-二甲基喹啉鎓的合成
Ⅰ.八氢-1-喹啉-8，8-双膦酸的合成将按实例6Ⅱ部分制得的5，6，7，8-四氢-1-喹啉-8，8-双膦酸(3.0毫摩尔)，水(70ml)和PtO2(0.03g)置于500ml Parr氢化瓶中。在室温下(40psi)使该混合物氢化2天。过滤该溶液，用热水洗涤。使得到的固体在真空下干燥过夜，以生成八氢-1-喹啉-8，8-双膦酸。
Ⅱ.碘化八氢-8，8-二膦酰基-1，1-二甲基-喹啉鎓的合成用基本上与实施例3，(b)部分相同的方法，使八氢-1-喹啉-8，8-双膦酸转化成碘化八氢-8，8-二膦酰基-1，1-二甲基喹啉鎓。
实施例9氯化二氢-1-甲基-6-膦酰基-6-磺酰(sulfono)-1-氮茚鎓
按下述方法制备和合成上述化合物。
Ⅰ.二氢-6-二乙氧基氧膦基-1-氮茚-6-磺酸，乙酯的合成在氩气DMSO(7ml)的条件下向冰浴冷却的35%氢化钾矿物油(5.0毫摩尔)溶液搅拌加入二乙氧基氧膦基甲磺酸，乙酯(2.5毫摩尔)[按J.C.Carretero，et.al.，Tetrahedron，Vol.43，PP.5125-5134(No.21)1987所述方法制备]的DMSO(5ml)溶液。逐滴加入完成时，在室温下搅拌所得到的溶液1小时。慢慢加入在DMSO(2ml)中的2，3-双(氯甲基)吡啶(2.5毫摩尔)溶液[按K.Tsuda，等人，Chem.Pharm.Bull.，Vol.1，PP142，1953所述方法制备]，然后在90℃加热该反应混合物1小时。冷却后，在减压下浓缩该反应混合物，并用5-15%异丙醇的二氯甲烷梯度液在硅胶上通过快速色层分离纯化所要的产品。
Ⅱ.氯化二氢-6-二乙氧基氧膦基-6-乙氧基亚硫酰基-1-甲基-1-氮茚鎓的合成在氮气氛下将二氢-6-二乙氧基氧膦基-1-氮茚-6-磺酸，乙酯(15毫摩尔)和碘代甲烷(45毫摩尔)在干燥乙腈(50ml)中回流加热48小时。反应完成后，在减压下浓缩该反应混合物，在乙醚中研制所得到的粗残渣，再用15%异丙醇的二氯甲烷溶液在硅胶上通过快速色层分离纯化所要的产品。
Ⅲ.氯化二氢-1-甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓的合成使氮茚鎓盐(10毫摩尔)在6N HCl(35ml)中回流加热24小时。在减压下浓缩该反应混合物，在乙醇中研制所得到的粗残渣，从水和异丙醇中重结晶而得到该产品。
实施例10氯化八氢-1，1-二甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓的合成
按下述方法制备和合成上述化合物。
Ⅰ.氯化八氢-1-甲基-6-膦酰-6-磺酰-1-氮茚鎓的合成将氯化二氢-1-甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓(3毫摩尔)[按上述实施例9中所述方法制备]，蒸馏水(70ml)和PtO2(0.30g)置于500ml Parr氢化瓶中。在室温(40psi)下使该混合物氢化2天。通过硅藻土(celite)过滤该溶液，用热水洗涤。使该滤液在减压下浓缩，得到的固体在真空中再干燥过夜。
Ⅱ.氯化八氢-1，1-二甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓的合成使氯化八氢-1-甲基-6-膦酰基-6-磺酰-1-氮茚鎓(1.8毫摩尔)溶于水(15ml)的溶液中，用1N NaOH调节PH为7。向该溶液中加入在乙醇(10ml)中的甲基碘(9.0毫摩尔)，在80℃加热该溶液18小时。在整个反应过程中监测PH，按需要加入碱以保持PH为7.0。加热完成后，冷却该反应混合物，然后在减压下进行浓缩。用丙酮研制固体残渣，然后从水和乙醇中重结晶。
实施例11氯化八氢-6，6-二膦酰基-1-(2-巯乙基)-1-甲基-1-氮茚鎓
按下述方法制备和合成上述化合物。
Ⅰ.八氢-1-甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸的合成用基本上与上述实施例1(B部分)相同的方法使二氢-6，6-二膦酰基-1-甲基-1-氮茚鎓内盐，-钠盐(按上述实施例4方法制备)氢化以提供八氢-1-甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸。
Ⅱ.溴化八氢-6，6-二膦酰基-1-(2-乙酰基硫乙基)-1-甲基-1-氮茚鎓将八氢-1-甲基-1-氮茚-6，6-二膦酸(0.12毫摩尔)溶于水(25ml)和DMSO(5ml)的混合物中。向该混合物中加入2-乙酰基硫乙基溴(0.60毫摩尔)，在60℃加热该反应混合物24小时。冷却该反应混合物，用活性炭处理，过滤并在减压下浓缩。用乙醚研制粗残渣，在水和异丙醇中使固体残渣重结晶而得到该产品。
Ⅲ.氯化八氢-6，6-二膦酰基-1-(2-巯乙基)-1-甲基-1-氮茚鎓在氮气氛下，使溴化八氢-6，6-二膦酰基-1-(2-乙酰基硫乙基)-1-甲基-1-氮茚鎓(0.05毫摩尔)在6N HCl(15ml)中回流加热。使该反应混合物冷却，用活性炭处理，并过滤。在减压下使得到的滤液浓缩。得到的固体残渣从水和乙醇中重结晶以提供所要的产品。
实施例12碘化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-3-(2-巯乙基)-1-氮茚鎓
Ⅰ.二氢-3-溴-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯的合成在70ml DMSO(干)的氩气氛下，向冰冷却的35%氢化钾的矿物油(50毫摩尔)溶液中搅拌加入30ml DMSO中的四乙基亚甲基二膦酸(23毫摩尔)的溶液。逐滴加入完成时，在室温下搅拌所得到的溶液1小时。慢慢加入在15ml DMSO中的2，3-双(氯甲基)-5-溴吡啶的溶液(23毫摩尔)[用基本与K.Tsuda等人.，Chem.Pharm.Bull.，1(1953)142相同的方法制备]，在90℃下加热该反应混合物1小时。冷却后，在真空下除去DMSO，用5-15%乙醇的二氯甲烷梯度液在硅胶上通过快速色层分离使所要的产品纯化。
Ⅱ.二氢-3-(2-羟乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯的合成在冷至-78℃的二氢-3-溴-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯(10毫摩尔)的THF(10ml)溶液中在30分钟内加入正-丁基锂(2.1当量)己烷溶液。将该反应物再在-78℃保持30分钟。向该溶液中加入2-碘乙醇三甲基甲硅烷基(TMS)醚(2.5当量)，在30分钟内使该反应物加热至室温。在标准的水溶液处理后，使二氢-3-(2-羟乙醇，TMS醚)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯分离，用于后续反应中不必再进行纯化。
通过在THF中搅拌，并在30分钟内逐滴加入氟化四丁基铵(1M在THF中)溶液以完成TMS醚与该产物的裂解。通过加入饱和的氯化铵水溶液使该反应物急冷，用二氯甲烷萃取该混合物。有机提取物在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得到的油直接用于后续反应中。
Ⅲ.二氢-3-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯的合成(a)使二氢-3-(2-羟乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯(10毫摩尔)、四溴甲烷(11毫摩尔)和三苯基磷化氢(11毫摩尔)的二氯甲烷(100ml)混合物在室温下搅拌5小时。加入水，产物用二氯甲烷萃取。使合并的有机萃取物干燥并浓缩。残渣用快速色层分离柱进行纯化以得到二氢-3-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯。
(b)使二氢-3-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯(5.0毫摩尔)在干丙酮(35ml)中搅拌，加入硫代乙酸钠(5.2毫摩尔)。在50℃搅拌该混合物12小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将粗残渣溶于二氯甲烷中，用水洗涤。然后干燥有机层，并在减压下浓缩。用5-10%异丙醇的二氯甲烷梯度液在硅胶上通过快速色层分离以纯化所要的产品。
Ⅳ.二氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸的合成用与上述实施例11第Ⅲ部分基本上相同的水解方法，使二氢-3-(2-乙酰硫乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸四乙酯转化成二氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸。
Ⅴ.八氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸的合成用基本上与上述实施例1(b)部分相同的所述氢化方法，使二氢衍生物转化成八氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸。
Ⅵ.碘化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-3-(2-巯乙基)-1-氮茚鎓的合成用基本上与上述实施例3部分(b)相同的方法，使八氢-3-(2-巯乙基)-1-氮茚-6，6-二膦酸转化成碘化八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-3-(2-巯乙基)-1-氮茚鎓。
实施例13氯化1，3-二氢-4-(2-巯乙基)-2，2-二膦酰基-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓的合成
Ⅰ.溴化1，3-二氢-4-(2-乙酰硫乙基)-2-氧代-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓的合成向乙腈(500ml)中的1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮(6.25g，0.05摩尔)(按J.Org.Chem.Vol 37，PP51-4，1972所述方法制备)中加入S-乙酰基-2-溴乙硫醇。在氮气氛下使反应混合物回流加热12小时。在减压下使反应混合物浓缩，在二乙醚中研制粗残渣。再用5%异丙醇的二氯甲烷溶液在硅胶上进行快速色层分离使该产物纯化。
Ⅱ.氯化1，3-二氢-4-(2-巯乙基)-2，2-二膦酰基-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓的合成溴化1，3-二氢-4-(2-乙酰硫乙基)-2-氧代-2H-吡咯并[3，2-b]吡啶鎓用亚磷酸(7.7g)在氯苯(28ml)中处理，并加热到110℃。往快速搅拌的混合物中加入三氯化磷(9.0ml)，继续加热5小时。冷却到室温后，轻轻倒出上面的溶剂，加入HCl水溶液(28ml，1M)。该混合物再在回流下加热12小时。使反应混合物冷却，并浓缩至干。用几分丙酮研制残渣后，得到纯的双膦酸。
实施例14氢氧化2，2-二膦酰基-1，1-二甲基吡咯烷鎓内盐的合成
Ⅰ.吡咯烷-2，2-双膦酸的合成吡咯烷酮pyrrolidinone(5g，58.7毫摩尔)用亚磷酸(14.4g，176毫摩尔)的氯苯(75ml)溶液处理，并加热到110℃。往快速搅拌的混合物中加入三氯化磷(15.4ml，176毫摩尔)，继续加热5小时。冷却到室温后，轻轻倒出溶剂，将含水HCl(50ml，1M)加到粗残渣中，再回流加热该混合物12小时。使反应混合物冷却并浓缩至干。用几份丙酮研制该残渣后，得到白色固体状双膦酸。
Ⅱ.2，2-二膦酰基-1，1-二甲基吡咯烷鎓内盐的合成将吡咯烷-2，2-双膦酸溶于水(10ml)和乙醇(2ml)中，向此溶液加入过量的甲基碘。使该反应混合物在回流下，在氮气氛中加热48小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤，然后浓缩至干。从水和异丙醇中重结晶以得到产品。
实施例15Schenk模式按Schenk模式在骨新陈代谢领域中公知的动物模式体系中测定该化合物在体内的骨吸收抑制和矿化抑制作用。该模式体系的一般方法公开在Shinoda等人，Calcif.Tissue lnt.，35，87-99(1983);和在Schenk等人，Calcif.Tissue Res.，11，196-214(1973)中，该公开已列入本文参考文献中。
材料和方法动物未断奶的17天大小(30g)的雄Sprague Dawley大鼠(Charles River Breeding Laboratories)与母鼠一块运来，并在运达后将它们与母鼠一块养在塑料笼中。19天大小时，将任意喂给鼠食(Rat Chow)和水的幼鼠随机分成处理或对照组，每组含七只鼠。第1天和第7天，给所有的动物腹膜内(“IP”)注射钙黄绿素(溶于0.9%盐水溶液的1%溶液，剂量为0.2ml/100g体重)。第4天给所有的动物IP注射四环素盐酸化物(溶于0.9%盐水溶液的1%溶液，剂量为0.2ml/100g体重)。这些化合物标记活性矿化骨和软骨。
药剂溶液和给药方法所有制备的溶液都是溶于0.9%正常盐水并用NaOH和/或HCl调到PH7.4的皮下注射液。考虑相应于mg P/Kg(体重)的以mg/Kg计的活性物质粉末的质量(根据分子量，水合作用)，进行剂量溶液计算。浓度根据给药量0.2ml/100g体重。典型地所有化合物以0.01，0.1，1.0和10.0mg P/Kg/天给药7天。在0.1mg P/Kg/天显示活性的化合物则对数降至0.001mg P/Kg/天进行试验。以每天为基础，根据体重的变化进行剂量的调节。
尸体剖检、组织处理和组织形态测量给药开始后的第8天，IP注射过量的pentabarbitol杀死所有的动物。剖解开胫骨并置于70%乙醇中。将一根胫骨置于分级乙醇溶液中脱水并如Schenk在Methods of Calcified Tissue Preparation(G.R.Dickson，Editor，Elsevier Science publ.，The Netherlands;1984)中描述的放进异丁烯酸甲酯中，此文献的公开全文引入本文作为参考。将此胫骨切成纵突干骺端区的段。用硝酸银将样本的一面染上色并置于显微镜载物玻片上采用白炽光和紫外光两种照明的Quantimet图象分析仪(Cambridge Instruments，Inc.)进行评价。在荧光标记和生长板之间的区域对于骺端小梁骨的内含物进行测量，以总区(total area)(骨 骨髓)的百分数表示。获得的骺生长板宽度为10个穿过此段等间隔测量的平均值。
采用偏差和Wilcoxons排列总和试验(Wilcoxons rank sum test)的参数和非参数分析进行数据的统计学评价以确定与对照动物相比的统计学上的显著效果。Schenk模式提供被化合物抑制的活体骨吸收的数据。
实施例16辅助关节炎模式有许多种关节炎的动物模式，采用乳酪分支杆菌(Mycobacterium butyricum)的辅助诱导关节炎是其中之一。这种模式在许多方面模拟人体的类风湿关节炎(与关节间隔的细胞和血管翳入侵，骨吸收，和趋化性因子和溶酶体体质释放入关节间隔有关的关节肿胀)(1，2)。一些预防和治疗研究已表明抗炎药(3，4)和用在关节炎的二膦酸盐(5，6)的潜在用途。
参考文献1.Pearson，C.，Wood F.(1959)，Studies of Polyarthritis and Other Lesions Induced by Injection of Mycobacterial Adjuvant.1.General Clinical and Pathological Characteristics and Some Modifying Factors，Arth.Rheum.，2440-459.
2.Blackman，A.，Burns，J.W.，Framer，J.B.，Radziwonik，H.，Westwick，J.(1977)，An X-ray Analysis of Adjuvant Arthritis in the Rat.The Effect of Prednisolone and Indomethacin，Aqents and Actions，7145-151.
3.Winter，C.A.，Nuss，G.W.(1966)，Treatment of Adjuvant Arthritis in Rats with Anti-inflammatory Drugs，Arth.Rheum.，9394-404.
4.Winder，C.V.，Lembke，L.A.，Stephens，M.D.(1969)，Comparative Bioassay of Drugs in Adjuvant-Induced Arthritis in RatsFlufenamic Acid，Mefenamic Acid，and Phenylbutazone，Arth.Rheum.，12472-482.
5.Francis，M.D.，Flora，L.King，W.R.(1972)，The Effects of Disodium Ethane-1-Hydroxy-1-Diphosphonate on Adjuvant Induced Arthritis in Rats，Calcif.Tiss.Res.，9109-121.
6.Flora，L.(1979)，Comparative Antiinflammatory and Bone Protective Effects of Two Diphosphonates in Adjuvant Arthritis，Arth.Rheum，22340-346.
辅助关节炎是一种严重的蜂窝织炎和滑膜炎，它是在第0天通过单剂皮下(SC)注射矿物油中的乳酪分支杆菌(8mg/ml)在雄鼠(Spraque Dawley或Lewis品系)中诱导的。将化合物口服(PO)或非肠道(SC)给药每日一次，并可以用预防(从第0天)或治疗(从第9或10或14天)方法试验。与盐水处理的关节炎对照比较，测量抗关节炎效力，如爪体积的减少，体重损失，骨损失或反应新骨形成。可以停止处理并诊查“突发”应答(炎症迅速增加)，它表明化合物的保持效力的能力。
材料和方法A.动物使用的动物是雄性Lewis鼠(LEW)，达到时，通过计算机产生的随机数对小鼠随机取样并置于个别的铁丝悬垂的笼中。在整个研究期间，食物和水任意喂给。根据美国州和联邦条例对动物进行日常管理和保养。每只鼠用数字识别，数字置于笼前和鼠尾上。
B.试验计划在第一天，对所有大鼠进行体重(BW)和后爪体积[(PV)记录通过采用与计算机相连的压力换能器的汞置换法]。在第0天，采用MFA[油中的乳酪分支杆菌(Mb)4.4mg/Kg]诱导关节炎如下将鼠麻醉并在无菌条件下在鼠尾的基部接受MFA的单剂SC注射。
之后各天中测量爪体积和体重，通常一周二次。对于预防法，将鼠随机分成8-10只鼠一组并在第0天开始处理并之后每日处理直至结束。对于治疗方法，在第10天根据它们的爪体积将鼠随机分成8-10只鼠一组的处理组。第10天开始给药并之后每日继续给药直至结束。对于两种方法，在第10天或之前将动物置于铺有厚垫的鞋盒笼中。
服用溶液对不大可能氧化的药物将药物在校准天平上称重，然后在量瓶中与蒸馏水混合。用0.1N NaOH将溶液调至PH7.4。然后将此溶液滤过0.45μm无菌滤器入无菌贮藏容器中。不用时，将溶液贮存在冰箱中。
对可能氧化的药物将药物在校准天平上称重，然后在量瓶中与脱氧水混合。将此贮备溶液滤过0.45μm无菌滤器入无菌贮藏容器中。不用时，将贮备液保存在冰箱中。
以每日为基准，从贮备液中取出一定量的溶液，放入小给药烧杯中并根据预定的计算将溶液调至PH7.4，如果需要可进一步稀释调节溶液(用脱氧水)。
根据分子量，化合物的纯度、根据mg/Kg(体重)的量和所需的以mg P/Kg计的最终浓度进行给药剂计算。每只鼠的给药体积为皮下注射0.1ml/100g体重，在动物的腹股沟褶处注射，每日换一边注射，或用弯曲的不锈钢给药管口服1ml/200g BW。每周根据体重的变化调节。
射线照片，尸体剖检和组织收集结束时，腹腔内注射1ml Socomb
将每只鼠杀死。立刻用Torrox 1200X光机以MA＝5，ISUP＝50和时间＝50秒在柯达非屏蔽医学胶片上拍一个全身射线照片。将后腿从每只鼠移出并与一片肝、肾、脾和thimus一起保存在10%缓冲的福尔马林中。将胫跗关节在4�TA、pH7.4中脱钙并在石蜡块和H E染色中常规处理。器官部分也在石蜡块和染色的H E中处理。
采用光学显微镜对骨和软组织损伤数量评价组织学切片。对每条后腿的6个解剖小梁骨位和每条前腿的4个位的骨吸收(BR)的0-3级射线照片给出4条腿的任意的0-60分。对反应新骨形成(RNB)，对胫骨的侧面和医学面的0-3严重度级及上面提到的所有其它区域的0-2级射线照片分级，给出任意的0-44分。
D.统计分析用学生t检验和用Tukeys偏差的单向分析(SAS)(12)进行爪体积，骨吸收和反应新骨形成的数据分析。
在P＝0.05或更小时，认为差异显著。
这种模式提供，与盐水处理的关节炎动物相比，抗关节炎化合物与降低爪肿大骨损失和反应新骨形成有关的效力的活体数据。
实施例17具有下列组合物的胶囊的制备活性成分 Mg 每粒胶囊碘化顺-八氢-6，6-二膦酰基 350.0-1，1-二甲基-1-氮茚鎓盐赋形剂乳糖 90.0微晶纤维素 60.0硬脂酸镁 1.0具有上述组合物的胶囊采用下面描述的常规方法制备将活性成分与微晶纤维素在转动壳式混合机中混合约十(10)分钟。
让所得的混合物通过带80目筛的锤式磨机。
混合物与乳糖一起返回双筒混合机中再混合大约15分钟。
接着加入硬脂酸镁并再混合五(5)分钟。然后将所得的混合物在活塞驱动的胶囊填充机上压制。
任何根据实施例1至13制备的化合物都可以替代上述制备的胶囊中的活性成分。
实施例18具有下列组合物的片剂的制备活性成分 Mg 每片氯化八氢-4-氨基-6，6- 700.0二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓赋形剂乳糖(喷雾干燥的) 200.0淀粉(1500) 100.0硬脂酸镁 25.0具有上述组合物的片剂采用下面描述的常规方法制备将活性成分在球磨机中粉碎约三十(30)分钟。然后将研磨的活性成分与喷雾干燥的乳糖在双桨混合机中混合约二十(20)分钟。
将淀粉加入混合物，然后再混合十五(15)分钟。将混合物在标准压片机上压制成片剂。
任何根据实施例1至13制备的化合物都可以替代上述制备的片剂中的活性成分。
实施例19通过常规方法，采用10.0ml生理盐水溶液和7.0mg P的顺-八氢-6，6-二膦酰基-1，1-二甲基-1-氮茚鎓盐，调至PH＝7.4，制备注射溶液。
一个注射疗程(每日一次，注射4天)给体重约70Kg的恶性高钙血患者带来明显的改善。
任何根据实施例1至14制备的化合物都可替代上述制备的注射剂中的活性成分。
实施例20一位体重约92Kg，年龄72岁的白人男性患者，右膝患有中度到重度痛疼，并时常肿胀，大约一年持续不断的加重肿痛之后就医，临床诊断为右膝患有骨关节炎，随后由X光诊断所证实。
经一段时间各种非固醇类抗炎药物(NSAIDs)(包括阿斯匹林，萘普生和酮洛芬)改善治疗后，该患者症状不断加重并且病情明显恶化。再去就医时，医生开具如实施例18所制备的片剂，饭前或饭后两小时服用，每日两次，服用三个月。3个月治疗后，痛疼和肿胀临床症状，特别是伴随大步行走的痛疼和肿胀，得到显著改善。三个月的每日2片的剂量结束后，无限期地继续以先前一半的剂量(即，每日一片)进行治疗。
实施例21一位体重约65Kg，年龄55岁的黑人女性患者，双手的指关节出现肿大和变形，手和手指的力气和/或灵活性部分丧失。通过观察和X光检查及各种被美国风湿病学会(ARA)认可的适宜的临床试验，诊断患有风湿性关节炎。
在无效的止痛和消炎治疗之后，医生给其开具实施例18的片剂，让其饭前或饭后两小时服用每日两次，连服四个月。一个月治疗之后，她的指关节肿大症状显著改善并且手指的活动范围显著增加;继续治疗四个月期所剩的时间之后，医生继续给其开具两个月的药剂。
实施例22一位体重约37公斤，年龄12岁的西班牙裔女性患者，就医时患有特发性青少年类风湿关节炎。她的症状包括多处关节明显发炎，并发热和发脆，而且表明关节功能迅速和病理恶化。
她的医生将其交给一位风湿病医生，该医生马上按IV施用如实施例19中所述制备的溶液，对其进行为期三天的积极治疗，在此期间，每日注射一剂，注射给药时间超过两个小时。静脉(IV)疗期结束后，该医生开具用实施例18中所述制备的片剂，让其服用二个月，在此期间，她的活动能力增加，痛疼减轻，表现出明显的改善。在以后的两个月里，该医生将其服用药量减至原口服药量的3/4，让其两天服3片，即，头一天2片，则第二天1片，如此交替服用。此剂量治疗结束后，再将剂量减至原剂量的1/4，每日服用1片如实施例18中所述制备的片剂，再服四个月。
实施例23一位体重62Kg，患严重背痛的60岁的白人女性患者，在放射科医生的协助下，她的医生诊断其患有L1脊椎粉碎性骨折，推测由于骨质疏松症引起。给该患者的处方是，每日服用一次根据实施例18中所述的方法制备的700mg片剂，服用三个月。可在任何一餐饭的前或后两小时服用该700mg药片。三个月后，将剂量减至服用如实施例17中所述制备的350mg胶囊，每隔一天服一次，服用三个月。然后保持每天服用100mg胶囊，服用6个月。该剂量制6个月之后，病人不再背痛。接着的X光检查证实不再有骨折。
实施例24一位体重53Kg，年龄75岁的东方女性患者，摔跤后髋部骨折，被送住院并被诊断患有骨质疏松症。开具一个疗程的钙通宁，由于钙通宁注射很痛苦，病人不能承受该种治疗，于是医生转让其口服膦酸盐类治疗方案，服用700mg根据实施例18中描述的方法制备的片剂，每日两次，服一个月。一个月治疗结束后，服用700mg片剂，一天一次，服用两个月。二个月时间结束后，每天服用一粒100mg根据实施例17中描述的方法制备的胶囊，服用三个月。再去就医时，通过光吸收仪测定证实前臂的矿物质密度不再明显下降。
实施例25一位体重65Kg的85岁美国男性患者，就医时患有严重背痛。X光证实，由于骨质疏松症造成的明显的骨损失，使多处小的脊椎体萎陷。给病人开具二个月的药，每天服用700mg片剂和一粒350mg胶囊。两种药服用间隔8小时，该两种药分别根据实施例18和17的方法制备。此治疗方案进行二个月后，将其药量减至350mg，每天服一次，服二个月。经X光发现有另一处粉碎性骨折。然后让其保持服用根据实施例17中描述的方法制备的100mg胶囊，一日一次服六个月。6个月过后观察，骨质密度不再显著降低。
权利要求
1.一种含四价氮的含环膦酸盐化合物及其药物可接受的盐和酯，它具有下列结构
其中(a)每个X和Y分别选自无；O；S，NR1；和N (R2)2；若R1不是N (R2)3，则X或Y至少有一个必须是N (R2)2；(b)m和n以及m n是0-5的整数；p和q以及p q是0-3的整数；(c)s是一个0-2的整数；当m n=0和X是无时，s=2；(d)每个R1分别选自无、N (R2)3；R9SR6；SR6；氢；羟基；未取代或取代的C1-C8烷基、-OR3；-CO2R3；-O2CR3；NR32；-N(R3)C(O)R3；-C(O)N(R3)2；卤素；-C(O)R3；芳烷基；硝基；未取代或取代的芳基；OH；及其组合；(e)每个R2分别选自无；取代或未取代的1-35个碳原子的烷基；未取代或取代的苯基、苄基；或R9SR6；(f)每个R3分别选自氢；取代或未取代的具有1-8个碳原子的烷基；及R9SR6；(g)每个R6分别选自H；-C(O)R7；C(O)OR7；C(S)OR7；C(S)R7；C(O)NR72；C(S)NR72；其中R7是氢；或取代或未取代的C1-C8烷基；(h)R是PO3H2或P(O)(OH)R4，其中R4是取代或未取代的C1-C8烷基；和(i)R9是取代或未取代的C1-C8烷基。
2.按权利要求1的一种化合物，其中m n＝3。
3.按权利要求1的一种化合物，其中m n＝2。
4.按权利要求1的一种化合物，其中Y是无，q p＝2。
5.按权利要求2的一种化合物，其中q p＝3。
6.按权利要求2的一种化合物，其中Y是氮和q p＝1。
7.按权利要求6的一种化合物，其中q p＝2。
8.按权利要求2的一种化合物，其中R1是N (R2)3;SR6;R9SR6;氢;未取代或取代的C1-C8烷基、CO2R3;-O2CR3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-OR3;或-C(O)N(R3)2。
9.按权利要求8的一种化合物，其中R1是N (R2)3;SR6;R9SR6;氢;CO2R3;-OR3;或-NR32。
10.按权利要求9的一种化合物，其中R1是N (R2)3;SR6;R9SR6或CO2R3。
11.按权利要求9的一种化合物，其中R1是CO2R3;-OR3;或NR32和R3是R9SR6。
12.按权利要求2的一种化合物，其中R2是取代或未取代的C1-C35烷基;苯基;苄基或R9SR6。
13.按权利要求11的一种化合物，其中R6是H;-C(O)R7;-C(S)R7;或C(O)N(R7)2。
14.按权利要求12的一种化合物，其中R6是H;-C(O)R7;-C(S)R7;或C(O)N(R7)2。
15.按权利要求1的一种化合物，其中X是无，R1是N (R2)3。
16.按权利要求1的一种化合物，其中至少一个Y是无和R1是N (R2)3。
17.一种药物组合物含有(a)安全和有效量的按权利要求1的含四价氮的环烷烃膦酸盐化合物;和(b)药物可接受的赋形剂。
18.一种药物组合物含有(a)安全和有效量的按权利要求4的含四价氮的环烷烃膦酸盐化合物;和(b)药物可接受的赋形剂。
19.一种药物组合物含有(a)安全和有效量的按权利要求5的含四价氮的环烷烃膦酸盐化合物;和(b)药物可接受的赋形剂。
20.一种药物组合物含有(a)安全和有效量的按权利要求15的含四价氮的环烷烃膦酸盐化合物;和(b)药物可接受的赋形剂。
21.将上述任何权利要求的一种化合物应用于药剂的制造中，该药剂可用于需要这种治疗的人或其它哺乳动物的与钙和磷酸盐异常代谢有关的病理症状的治疗或预防，其特征为它包括对所述的人或其它哺乳动物施用安全和有效量的上述任何权利要求的含四价氮的含环膦酸盐化合物。
全文摘要
本发明涉及上式的含四价氮的、饱和或不饱和的含单环和双环的膦酸盐及其药物可接受的盐和酯，本发明还涉及含有安全和有效量的本发明的化合物以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。最后本发明也涉及人或其他哺乳动物的与钙和磷酸盐异常代谢有关的病理症状的治疗或预防。该方法包括对需要这种治疗的人或其他哺乳动物施用安全和有效量的本发明的化合物或组合物。其中X、Y、m、n、p、q、R和R
文档编号C07FGK1085909SQ9310822
公开日1994年4月27日 申请日期1993年5月29日 优先权日1992年5月29日
发明者F·H·艾贝丁诺, M·D·弗朗西斯, S·M·卡斯 申请人:普罗格特甘布尔药品有限公司
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