专利名称：羧酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于制备硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸(thiazetoquinolinecarboxylicacid)衍生物的某些中间体及其制备方法，该衍生物是有价值的抗菌剂。
更具体地说，本发明涉及(1)通式为[Ⅰ]的喹啉羧酸衍生物
其中R1是氢或烷基，R2是烷基，R3是氢或酰基以及X是氢或氯。
(2)制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基，R2是烷基，该方法包括使通式[Ⅱa]化合物进行闭环反应，
其中R1和R2如上文定义。
(3)通式为[Ⅱ]的化合物，
其中R1是氢或烷基，R2是烷基以及R4是-NH2或-SCH2R1。
(4)制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基以及R2是烷基，该方法的特征在于使通式[Ⅳ]化合物进行闭环反应，
其中通式[Ⅳ]化合物是由通式[Ⅴ]化合物
与3，4-二氟苯胺反应形成的，式中R1和R2如上文定义。
(5)制备通式为[Ⅳ]的丙二酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基以及R2是烷基，该方法包括使通式[Ⅴ]化合物与3，4-二氟苯胺反应，
其中R1和R2如上文定义。
按下述反应流程图所示，由本发明的方法制得的化合物可以合成多种硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物，这些衍生物具有良好的抗菌活性，可用来治疗由革兰氏阴性细菌引起的传染病和由绿浓假单孢菌或革兰氏阳性细菌引起的难于治疗的传染病。在它们之中，与现有技术中其它喹诺酮羧酸(参见日本特许公开第63-107990和01-294680号)相比较，已知6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸在抗菌效能、抗菌活性谱、作用时间及安全性方法均具有优异的特性。
例如，其中的R2如上文定义，R是氢、烷基或苯基。
6，7-二氟-4-氧代-4-氢-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯衍生物[Ⅲ]是制备多种硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物的重要中间体，要制备该衍生物，已知方法包括下述反应步骤(见日本特许公开第63-107990号)
其中P是保护基团，R如上文定义。
但是，此方法有下述及其它缺点(1)方法历程长，因此需要一系列设备;(2)巯基需要保护，作为保护基，要求使用氯甲基·甲基醚，它是致癌物;(3)为形成硫氮杂丁烷环要求使用昂贵的烷基化试剂如二卤代烷(例如二溴乙烷);(4)形成副产物(主要是反向闭环的产物)。
因本发明人注意到硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物的实用性，所以尝试研究出制备中间体6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸烷基酯衍生物的新的、更好的方法，该方法克服了上述缺点。
相应的，本发明的目的是提供一种确实优于上文所述现有技术制备方法的制备方法以及该方法中有价值的中间体。
为达到上述目的，本发明人研究了各种合成方法，发现了制备6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸烷基酯衍生物的有用的中间体和更好的方法，如下文反应流程图所示，从而完成了本发明。
本发明的要点之一正是本发明中具有通式[Ⅰ]化学结构的化合物。
本发明的其它要点之一是[Ⅱa]经过闭环反应给出[Ⅰa]。
本发明的另一要点是本发明中具有通式[Ⅱ]化学结构的化合物。
更进一步，本发明的要点是用来制备化合物[Ⅰa]的2-(3，4-二氟苯氨基)-2-烷基硫基乙烯-1，1-二羧酸二烷基酯[Ⅳ]，它是用如下述的简单反应的方法制备的在溶剂中或无任何溶剂的条件下加热3，4-二氟苯胺和(烷基亚磺酰基)(烷硫基)亚甲基丙二酸二烷基酯[Ⅴ]。
通式[Ⅰ]至[Ⅵ]中的R1和R2各表示的烷基优选有1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基。
由R3表示的酰基，可以是上述的能作为羧基保护基的酰基，例如含有1至6个碳原子的链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、异己酰基、氯乙酰基等等)和含有7至10个碳原子的芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、甲氧苯甲酰基等等)。
本发明的通式[Ⅰ]和通式[Ⅱ]化合物是在文献中从未描述过的新颖化合物。
本发明的化合物[Ⅰ]可按下面反应流程生产
其中R1和R2如上文定义，R33是酰基。
本发明的化合物[Ⅱb]可由化合物[Ⅵ]与二硫化碳反应，接着再与烷基化试剂进行反应来制备。胺化[Ⅱb]给出[Ⅱa]，然后[Ⅱa]经过闭环得到[Ⅰa]，把[Ⅰa]的喹啉骨架4位上的羟基用酰基保护得到[Ⅰb]，[Ⅰb]与氯化剂反应给出[Ⅰc]。
步骤1在0℃至10℃，在溶剂中和有碱存在下，使化合物[Ⅵ]先与二硫化碳反应，再与烷基化试剂反应制备[Ⅱb]。可用作溶剂的是醇类如乙醇和异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮等。碱是例如碳酸钾、三乙胺、DBU或其它碱。对应于R1的烷基化试剂，其中包括有甲基碘、乙基碘、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。对于每摩尔化合物[Ⅵ]，二硫化碳的用量为1-2摩尔，碱和烷基化试剂的用量各为2-5摩尔。反应时间可随[Ⅵ]、溶剂和反应物的种类以及反应温度而变化，但通常30分钟至10小时就足够了。
步骤2在50℃-100℃于溶剂中，使[Ⅱb]与氨或铵盐(例如氯化铵)反应制得[Ⅱa]。溶剂优选与R1对应的醇(如当R1是乙基时用乙醇)。在使用氨时，反应在封闭管中进行，而在使用铵盐时，不需要封闭管。对每摩尔[Ⅱb]，氨或铵盐的量优选为1至2摩尔。不论使用氨或铵盐，反应时间随[Ⅱb]的种类、所说盐的种类和反应温度变化，但通常5至30小时就足够了。
步骤3在溶剂中和有碱存在下，于50℃至100℃，优选在约80℃使通式[Ⅱa]化合物进行闭环反应可以制得[Ⅰa]。任何对反应惰性的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺都可使用。可使用的碱是碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、DBU等等。反应时间可随[Ⅱa]、所用的溶剂和碱、反应温度和其它因素变化，但通常12至36小时就足够了。所用碱的量一般是每摩尔[Ⅱa]用1至3摩尔碱。
步骤4然后，将化合物[Ⅰa]4-位上的羟基用常规方法酰化得到化合物[Ⅰb]。此酰化作用可在0℃至40℃用酰化剂实现，所述的酰化剂为例如酰基氯(如乙酰氯及与上文给出的R3的具体实例相对应的其它酰基氯)或乙酸酐与吡啶结合使用。反应时间可随[Ⅰa]和所用的酰化剂的种类及反应温度变化，但一般在10分钟至12小时范围内。
步骤5再进一步，氯化化合物[Ⅰb]以制备化合物[Ⅰc]。此氯化反应在对反应惰性的溶剂中用氯化剂进行反应，得到[Ⅰc]。反应一般在室温至100℃进行。所用溶剂例如卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、三氯乙烯或四氯化碳，己烷，二噁烷或四氢呋喃。可使用的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺、磺酰氯、分子氯或类似物。所用氯化剂的量相对于化合物[Ⅰb]一般不小于等当量至大大过量。反应时间可随化合物[Ⅰb]、所用氯化剂和溶剂的种类以及反应温度变化，而通常有30分钟至3小时就足够了。
本发明的化合物[Ⅰa]还可按下面方法制备
其中R1和R2如上文定义。
步骤1在有或没有溶剂的条件下，于50℃至100℃下，优选在大约70℃下，使通式[Ⅴ]化合物与3，4-二氟苯胺反应可制备[Ⅳ]。可以使用任何对反应惰性的溶剂，例如，可以是上述的乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等。反应时间可随选择的溶剂、反应温度和其它因素变化，但一般反应进行12至72小时，优选24至48小时。
通常[Ⅴ]的用量为每摩尔3，4-二氟苯胺用1至2摩尔[Ⅴ]。
如下文所述，氧化双(烷硫基)亚甲基丙二酸二烷基酯[Ⅶ]可制得起始化合物[Ⅴ]。
这类氧化反应可用本身已知的方法，用氧化剂完成所述氧化剂为例如过苯甲酸、臭氧、苯的二氯碘化物(phenyldichloroiodide)、过氧化氢、偏高碘酸钠或次氯酸钠，特别优选的是间氯过苯甲酸。氧化剂的作用量一般为相对于化合物[Ⅶ]为1当量。反应通常在溶剂(例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，如二噁烷或四氢呋喃，己烷)中，在-30℃至60℃，优选在-5℃至室温下进行。反应时间随[Ⅶ]的种类、溶剂的种类和反应温度变化，但一般30分钟至3小时就够了。
步骤2[Ⅰa]可由通式[Ⅳ]的丙二酸二烷基酯闭环反应制备。此闭环反应可用本身已知的方法，如加热或用酸性物质来完成，例如，闭环反应可在有或没有溶剂的条件下，在100-300℃，优选150-250℃加热来实现。可用的溶剂是相对来说为高沸点的溶剂，如二甲苯、二苯醚、液体石腊、二甘醇二甲醚、1，2，3，4-四氢化萘、二氯苯和二甲苯。反应时间可随所用溶剂、反应温度及其它因素变化，但一般30分钟至3小时就足够了。
当使用酸性物质时，其用量为对于每摩尔[Ⅳ]用1摩尔至大大过量，优选20至30摩尔，反应一般在0℃至100℃，优选在0℃至60℃下进行。
磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、发烟硫酸、浓硫酸、多磷酸、多磷酸酯等可用作酸性物质。
如下面所示，化合物[Ⅳ]可用相应的碱金属盐进行烷基化来制备。
此烷基化作用可在对反应惰性的溶剂中，于0℃至50℃，使[Ⅷ]与烷基化试剂反应来实现。对反应呈惰性的任何溶剂均可使用。例如这可以用醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇，烃类，如苯和甲苯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二噁烷等。烷基化试剂可以是普通烷基化反应中常用的一种烷基化试剂，例如与-CH2R1相应的烷基卤(如氯、溴、碘)，硫酸酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯)，磺酸酯(如甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯)以及相应的醇。
化合物[Ⅷ]可用已知方法制备(参见日本特许公开第63-107990号)。
如此制得的目的化合物[Ⅰ]和[Ⅱ]可以分离提纯，例如经浓缩、调整pH值、溶剂替换、溶剂萃取、结晶、重结晶、分馏、色谱法等等。
如下文所述，制备具有抗菌活性的硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物的重要中间体化合物[Ⅲ]可由本发明的化合物[Ⅰc]使其经闭环反应以形成硫氮杂环丁烷环而衍生得到(参见日本特许公开第63-107990号和01-294680号)。
(上式中，R1、R2和R33如上文定义)。
这就是说，通常于室温至100℃，在溶剂中和有碱存在下，使[Ⅰc]环化可制备[Ⅲ]。在这种情况下，同时消除了保护基。任何溶剂均可使用，条件是它对反应无不良影响。例如可用烃类，如苯和甲苯;醚类，如四氢呋喃和二噁烷;质子惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和环丁砜，以及它们的混合物。可用的碱例如是有机酸盐(如乙酸钠、琥珀酰亚胺钠盐、吡咯烷酮钠盐)，无机碱(如氢氧化钠、氢氧化锂)。碱的用量一般为相对于[Ⅰc]为1当量至10当量。反应时间随不同种类的[Ⅰc]、碱和溶剂以及反应温度变化，但一般30分钟至10小时就足够了。
下面给出的参考实施例和工作实施例进一步详尽地说明了本发明。
实施例1合成α-[双(乙硫基)亚甲基]-2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯。
把2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯(3.69g)溶于30ml无水DMF中，用冰冷却并搅拌，加入6.22g无水碳酸钾，再加入1.71g二硫化碳。5分钟后，在冰冷却和搅拌下，滴加7.02g乙基碘。在同样的温度下搅拌3小时以后，把反应混合物加入到150ml冰水中并用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减至蒸发至干，得到晶体。用正己烷重结晶给出4.85g所需产品，为浅黄色晶体。
m.p.54-56℃元素分析 C16H17F3O3S2计算值(%)C，50.78;H，4.53;
测定值(%)C，50.78;H，4.40。
NMR(60 MHz，CDCl3) δ ppm1.04-1.35(m，9H，-SCH2CH3X 2，-COOCH2CH3)2.92(q，4H，J＝7Hz，-SCH2CH3X 2)4.20(q，2H，J＝7Hz，-COOCH2CH3)6.86-7.18(m，1H)7.58-8.00(m，1H)实施例2合成α-[(氨基)(乙硫基)亚甲基]-2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯把α-[双(乙硫基)亚甲基]-2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯(3.41g)溶于90ml无水乙醇中，向其中加入2.30g10%氨的乙醇溶液，混合物在封闭管中，于保持80℃的油浴中加热18小时。冷却后，减压蒸出乙醇，在残余物中加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发至干得到3.12g油状物。使其经过柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)处理得到粗晶体。用正己烷重结晶，得到1.60g所需产品，为浅黄色晶体。
m.p.87-91℃元素分析 C14H14F3NO3S计算值(%)C，50.45;H，4.23;N，4.20测定值(%)C，51.21;H，4.09;N，4.18。
NMR(60 MHz，CDCl3) δ ppm0.88(t，3H J＝7Hz，-COOCH2CH3)1.42(t，3H，J＝7 Hz，-SCH2CH3)2.87(q，2H，J＝7 Hz，-SCH2CH3)3.96(q，2H，J＝7 Hz，-COOCH2CH3)6.66-7.42(m，2H)实施例3合成2-乙硫基-6，7-二氟-4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯把α-[(氨基)(乙硫基)亚甲基]-2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯(330mg)溶于10ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌并向其中加入200mg无水碳酸氢钾，混合物在80℃搅拌24小时。冷却后，把反应混合物倾入50ml冰水中，用稀盐酸调整pH值至弱酸性。得到的晶体状沉淀物经过滤收集，用水洗涤，再溶于乙酸乙酯中。溶液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂得到217mg浅黄色粗晶体。得到的晶体经柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→9∶1)处理，把含有目的化合物的馏份减压浓缩，得到的晶体用正己烷重结晶得到182mg白色晶体状目的产物。
m.p.124-127℃元素分析 C14H13F2NO3S计算值(%)C，53.67;H，4.18;N，4.47测定值(%)C，53.61;H，4.22;N，4.41。
NMR(60 MHz，CDCl3) δ ppm1.26-1.64(m，6H -COOCH2CH3，-SCH2CH3)3.23(q，2H，J＝7 Hz，-SCH2CH3)4.56(q，2H，J＝7 Hz，-COOCH2CH3)7.27-8.07(m，2H)实施例4合成4-乙酰氧基-2-乙硫基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯在17.22g2-乙硫基-6，7-二氟-4-羧基喹啉-3-羧酸乙酯于30ml乙酐的悬浮液中加入吡啶(8ml)，混合物在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入冰水，过滤收集得到的晶体状沉淀并将其溶于乙酸乙酯中。溶液用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩，加入正己烷，冷却混合物得到17.37g白色晶体。
m.p.64-67℃元素分析 C16H15F2NO4S计算值(%)C，54.08;H，4.25;N，3.94测定值(%)C，54.23;H，4.29;N，3.88。
实施例5合成4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯把1.78g4-乙酰氧基-2-乙硫基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯于15ml正己烷中的悬浮液加热回流，用2小时时间向其中滴加1.5g磺酰氯在10ml正己烷中的溶液。加完以后，蒸出溶剂，干燥残余物得到2.2g目的化合物，为浅黄色固体，将其用正己烷重结晶得到熔点为71-73℃的晶体。
元素分析 C16H14ClF2NO4S计算值(%)C，49.30;H，3.62;N，3.59测定值(%)C，49.35;H，3.59;N，3.58。
实施例6合成4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(制备实施例5化合物的另一种方法)把1.78g4-乙酰氧基-2-乙硫基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯和1.01gN-氯代琥珀酰亚胺在20ml四氯化碳中的悬浮液加热回流6小时，同时用500W白炽灯照射。冷却后滤出不溶物，浓缩滤液，在残余物中加入异丙醚并滤出不溶物。滤液蒸发至干，得到2.09g浅黄色粗晶体。
m.p.72-74℃实施例7合成4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(制备实施例5化合物的另一种方法)在90℃用1小时的时间，向4-乙酰氧基-2-乙硫基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(3.55g)的无水三氯乙烯溶液(18ml)中滴加磺酰氯(1.89g)的无水三氯乙烯溶液(2ml)，在同一温度下搅拌10分钟以后，反应混合物在50℃至60℃经1小时减压浓缩至干，得到黄色油状物(4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯粗产品)。
实施例8合成2-乙硫基-6，7-二氟-4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯(制备实施例3化合物的另一种方法)(1)合成(乙基亚磺酰基)(乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯把28.0g双(乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯的二氯甲烷溶液(150ml)在冰冷却下搅拌并在大约90分钟内滴加21.6g间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液(300ml)。使温度提高至室温，之后再搅拌混合物4小时。滤出沉淀的间氯过苯甲酸，滤液用碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到的残余物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶1)处理，得到27.1g黄色油状物。
元素分析 C20H20O5S2·1/5H2O计算值(%)C，46.19;H，6.58;
测定值(%)C，46.08;H，6.53。
IR(CHCl3) 1720 cm-1(C＝0)NMR(CDCl3) δ ppm1.31(3H，t，J＝7.2 Hz，-CH2CH3)1.32(3H，t，J＝7.2 Hz，-CH2CH3)，1.35(3H，t，J＝7.2 Hz，-CH2CH3)，1.44(3H，t，J＝7.4 Hz，-CH2CH3)，2.88-3.20(4H，m，-SCH2CH3X 2)，4.26(2H，q，J＝7.2 Hz，-OCH2CH3)，4.34(2H，q，J＝7.4 Hz，-OCH2CH3)(2)合成2-(3，4-二氟苯氨基)-2-(乙硫基)乙烯-1，1-二羧酸二乙酯将1.29g3，4-二氟苯胺和3.40g(乙基亚磺酰基)(乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯的混合物在70℃搅拌48小时。反应混合物经柱色谱法(硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)处理得到2.42g黄色油状物。
IR(CHCl3)3220，3100，2980，2940，1730，1665，1615，1570，1510，1450，1375 cm-1(3)合成2-(乙硫基)-6，7-二氟-4-羧基喹啉-3-羧酸乙酯把3.65g2-(3，4-二氟苯氨基)-2-(乙硫基)乙烯-1，1-二羧酸二乙酯的二甲苯溶液(36ml)在170℃搅拌1小时，冷却后，减压蒸发反应混合物，在结晶状残余物中加入异丙醚，过滤收集晶体，得到1.50g目的化合物。
M.p.127-128℃元素分析 C14H13F2NO3S计算值(%)C，53.67;H，4.18;N，4.47测定值(%)C，53.88;H，4.10;N，4.28。
实施例9合成2-乙硫基-6，7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(制备实施例3化合物的另一种方法)(1)在冰冷却的6.1g2，2-二乙氧羰基-1-(3，4-二氟苯氨基)乙烯-1-硫醇钾盐的乙醇悬浮液(60ml)中滴加2.43g硫酸二乙酯，混合物在室温下搅拌过夜。从反应混合物中减压蒸出乙醇，在得到的残余物中加水，用乙酸乙酯萃取混合物，萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂得到5.00g2-(3，4-二氟苯氨基)-2-乙硫基乙烯-1，1-二羧酸二乙酯，为浅黄色油状物。
IR(膜，cm-1)3220，3100，2980，2940，1730，1665，1615，1570，1510，1450，1375(2)把1.0g2-(3，4-二氟苯氨基)-2-乙硫基乙烯-1，1-二羧酸二乙酯的二甲苯溶液(5ml)在140-150℃加热回流3小时。加入5ml正己烷后，使混合物在冰箱中静置，过滤收集得到的晶体，得到806mg目的化合物，为白色晶体。
M.p.127-128℃元素分析 C14H13F2NO3S计算值(%)C，53.67;H，4.18;N，4.47测定值(%)C，53.88;H，4.10;N，4.28。
参考实施例1
合成6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯把4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(1.1g)溶于10mlTHF中，加入1.23g乙酸钠，混合物加热回流4小时。加水，混合物用氯仿萃取，萃取液用硫酸镁干燥，减压蒸发至干。把如此得到的粗晶体先用异丙醚再用甲醇洗涤得到517.5mg目的化合物，为白色晶体。
m.p.207-208℃1HNMR δ ppm(DMSO-D6)1.27(t，3H J＝7 Hz，CH2CH3)2.07(d，3H，J＝7 Hz，CH2CH3)4.15(q，2H，J＝7 Hz，CH2CH3)6.08(q，1H，J＝7 Hz，CH2CH3)7.60(dd，1H，J＝6Hz，11Hz，8H)7.88(dd，1H，J＝9Hz，11Hz，5H)IR(KBr)cm-13450，3000，1720，1610，1500参考实施例2合成6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]-硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(另一种方法)把实施例7中得到的粗油状物和无水氢氧化锂(0.335g)在四氢呋喃(36ml)中的混合物在70℃搅拌4.5小时。在用水冷却之后，收集沉淀的晶体，用四氢呋喃(7ml)洗涤。把晶体和水(15ml)的混合物搅拌15分钟以后，晶体经过滤，用水洗涤并在室温下减压干燥12小时，得到6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(2.50g)粗品。
本发明具有以下优点、效果(1)当[Ⅰ]是用本发明的化合物[Ⅱ]制备时，那些作为保护和脱保护的复杂方法是不必要的。再者，用本发明的方法制得的[Ⅰ]制备硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物时，作为化合物[Ⅰ]中2-位硫原子上的取代基的CHXR-1基团可用来形成硫氮杂环丁烷的环结构，因此，不需要任何昂贵的1，1-二卤代烷。用本发明的化合物作中间体的本发明制备方法可高效地和经济地制备6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉羧酸烷基酯。
(2)当使用本发明的方法制备2-(3，4-二氟苯氨基)-2-烷硫基链烯烃-1，1-二羧酸二乙酯时，6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸烷基酯衍生物可用比现有技术方法反应历程更短的方法高效地制备，从而克服了所说方法的缺点。
权利要求
1.一种具有下述通式(Ⅰ)的喹啉羧酸衍生物
其中R1是氢或烷基，R2是烷基，R3是氢或酰基，以及X是氢或氯。
2.一种制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基，以及R2是烷基，该方法包括使通式[Ⅱa]化合物进行闭环反应，
其中R1和R2如上文定义。
3.一种通式[Ⅱ]的化合物
其中R1是氢或烷基，R2是烷基以及R4是-NH2或-SCH2R1。
4.一种制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基和R2是烷基，该方法的特征在于使由通式[Ⅴ]化合物与3，4-二氟苯胺反应制得的通式[Ⅳ]化合物进行闭环反应，
其中R1和R2如上文定义。
5.一种制备通式为[Ⅳ]的丙二酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基以及R2是烷基，该方法包括使通式[Ⅴ]化合物与3，4-二氟苯胺反应，
其中R1和R2如上文定义。
全文摘要
本发明涉及用于制备能有效治疗多种传染病的喹啉羧酸衍生物的中间体以及制备该中间体的方法。本发明提供了通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)化合物，以及由通式(Ⅱa)化合物经闭环反应制备通式(Ⅰa)化合物的方法。通式中各取代基定义见说明书。
文档编号C07D215/56GK1081672SQ93106999
公开日1994年2月9日 申请日期1993年6月16日 优先权日1992年6月16日
发明者濑川纯, 卷田吉彦 申请人:日本新药株式会社
技术领域：
本发明涉及用于制备硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸(thiazetoquinolinecarboxylicacid)衍生物的某些中间体及其制备方法，该衍生物是有价值的抗菌剂。
更具体地说，本发明涉及(1)通式为[Ⅰ]的喹啉羧酸衍生物
其中R1是氢或烷基，R2是烷基，R3是氢或酰基以及X是氢或氯。
(2)制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基，R2是烷基，该方法包括使通式[Ⅱa]化合物进行闭环反应，
其中R1和R2如上文定义。
(3)通式为[Ⅱ]的化合物，
其中R1是氢或烷基，R2是烷基以及R4是-NH2或-SCH2R1。
(4)制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基以及R2是烷基，该方法的特征在于使通式[Ⅳ]化合物进行闭环反应，
其中通式[Ⅳ]化合物是由通式[Ⅴ]化合物
与3，4-二氟苯胺反应形成的，式中R1和R2如上文定义。
(5)制备通式为[Ⅳ]的丙二酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基以及R2是烷基，该方法包括使通式[Ⅴ]化合物与3，4-二氟苯胺反应，
其中R1和R2如上文定义。
按下述反应流程图所示，由本发明的方法制得的化合物可以合成多种硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物，这些衍生物具有良好的抗菌活性，可用来治疗由革兰氏阴性细菌引起的传染病和由绿浓假单孢菌或革兰氏阳性细菌引起的难于治疗的传染病。在它们之中，与现有技术中其它喹诺酮羧酸(参见日本特许公开第63-107990和01-294680号)相比较，已知6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸在抗菌效能、抗菌活性谱、作用时间及安全性方法均具有优异的特性。
例如，其中的R2如上文定义，R是氢、烷基或苯基。
6，7-二氟-4-氧代-4-氢-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯衍生物[Ⅲ]是制备多种硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物的重要中间体，要制备该衍生物，已知方法包括下述反应步骤(见日本特许公开第63-107990号)
其中P是保护基团，R如上文定义。
但是，此方法有下述及其它缺点(1)方法历程长，因此需要一系列设备;(2)巯基需要保护，作为保护基，要求使用氯甲基·甲基醚，它是致癌物;(3)为形成硫氮杂丁烷环要求使用昂贵的烷基化试剂如二卤代烷(例如二溴乙烷);(4)形成副产物(主要是反向闭环的产物)。
因本发明人注意到硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物的实用性，所以尝试研究出制备中间体6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸烷基酯衍生物的新的、更好的方法，该方法克服了上述缺点。
相应的，本发明的目的是提供一种确实优于上文所述现有技术制备方法的制备方法以及该方法中有价值的中间体。
为达到上述目的，本发明人研究了各种合成方法，发现了制备6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸烷基酯衍生物的有用的中间体和更好的方法，如下文反应流程图所示，从而完成了本发明。
本发明的要点之一正是本发明中具有通式[Ⅰ]化学结构的化合物。
本发明的其它要点之一是[Ⅱa]经过闭环反应给出[Ⅰa]。
本发明的另一要点是本发明中具有通式[Ⅱ]化学结构的化合物。
更进一步，本发明的要点是用来制备化合物[Ⅰa]的2-(3，4-二氟苯氨基)-2-烷基硫基乙烯-1，1-二羧酸二烷基酯[Ⅳ]，它是用如下述的简单反应的方法制备的在溶剂中或无任何溶剂的条件下加热3，4-二氟苯胺和(烷基亚磺酰基)(烷硫基)亚甲基丙二酸二烷基酯[Ⅴ]。
通式[Ⅰ]至[Ⅵ]中的R1和R2各表示的烷基优选有1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基。
由R3表示的酰基，可以是上述的能作为羧基保护基的酰基，例如含有1至6个碳原子的链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、异己酰基、氯乙酰基等等)和含有7至10个碳原子的芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、甲氧苯甲酰基等等)。
本发明的通式[Ⅰ]和通式[Ⅱ]化合物是在文献中从未描述过的新颖化合物。
本发明的化合物[Ⅰ]可按下面反应流程生产
其中R1和R2如上文定义，R33是酰基。
本发明的化合物[Ⅱb]可由化合物[Ⅵ]与二硫化碳反应，接着再与烷基化试剂进行反应来制备。胺化[Ⅱb]给出[Ⅱa]，然后[Ⅱa]经过闭环得到[Ⅰa]，把[Ⅰa]的喹啉骨架4位上的羟基用酰基保护得到[Ⅰb]，[Ⅰb]与氯化剂反应给出[Ⅰc]。
步骤1在0℃至10℃，在溶剂中和有碱存在下，使化合物[Ⅵ]先与二硫化碳反应，再与烷基化试剂反应制备[Ⅱb]。可用作溶剂的是醇类如乙醇和异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮等。碱是例如碳酸钾、三乙胺、DBU或其它碱。对应于R1的烷基化试剂，其中包括有甲基碘、乙基碘、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。对于每摩尔化合物[Ⅵ]，二硫化碳的用量为1-2摩尔，碱和烷基化试剂的用量各为2-5摩尔。反应时间可随[Ⅵ]、溶剂和反应物的种类以及反应温度而变化，但通常30分钟至10小时就足够了。
步骤2在50℃-100℃于溶剂中，使[Ⅱb]与氨或铵盐(例如氯化铵)反应制得[Ⅱa]。溶剂优选与R1对应的醇(如当R1是乙基时用乙醇)。在使用氨时，反应在封闭管中进行，而在使用铵盐时，不需要封闭管。对每摩尔[Ⅱb]，氨或铵盐的量优选为1至2摩尔。不论使用氨或铵盐，反应时间随[Ⅱb]的种类、所说盐的种类和反应温度变化，但通常5至30小时就足够了。
步骤3在溶剂中和有碱存在下，于50℃至100℃，优选在约80℃使通式[Ⅱa]化合物进行闭环反应可以制得[Ⅰa]。任何对反应惰性的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺都可使用。可使用的碱是碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、DBU等等。反应时间可随[Ⅱa]、所用的溶剂和碱、反应温度和其它因素变化，但通常12至36小时就足够了。所用碱的量一般是每摩尔[Ⅱa]用1至3摩尔碱。
步骤4然后，将化合物[Ⅰa]4-位上的羟基用常规方法酰化得到化合物[Ⅰb]。此酰化作用可在0℃至40℃用酰化剂实现，所述的酰化剂为例如酰基氯(如乙酰氯及与上文给出的R3的具体实例相对应的其它酰基氯)或乙酸酐与吡啶结合使用。反应时间可随[Ⅰa]和所用的酰化剂的种类及反应温度变化，但一般在10分钟至12小时范围内。
步骤5再进一步，氯化化合物[Ⅰb]以制备化合物[Ⅰc]。此氯化反应在对反应惰性的溶剂中用氯化剂进行反应，得到[Ⅰc]。反应一般在室温至100℃进行。所用溶剂例如卤代烃，如氯仿、二氯甲烷、三氯乙烯或四氯化碳，己烷，二噁烷或四氢呋喃。可使用的氯化剂是N-氯代琥珀酰亚胺、磺酰氯、分子氯或类似物。所用氯化剂的量相对于化合物[Ⅰb]一般不小于等当量至大大过量。反应时间可随化合物[Ⅰb]、所用氯化剂和溶剂的种类以及反应温度变化，而通常有30分钟至3小时就足够了。
本发明的化合物[Ⅰa]还可按下面方法制备
其中R1和R2如上文定义。
步骤1在有或没有溶剂的条件下，于50℃至100℃下，优选在大约70℃下，使通式[Ⅴ]化合物与3，4-二氟苯胺反应可制备[Ⅳ]。可以使用任何对反应惰性的溶剂，例如，可以是上述的乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等。反应时间可随选择的溶剂、反应温度和其它因素变化，但一般反应进行12至72小时，优选24至48小时。
通常[Ⅴ]的用量为每摩尔3，4-二氟苯胺用1至2摩尔[Ⅴ]。
如下文所述，氧化双(烷硫基)亚甲基丙二酸二烷基酯[Ⅶ]可制得起始化合物[Ⅴ]。
这类氧化反应可用本身已知的方法，用氧化剂完成所述氧化剂为例如过苯甲酸、臭氧、苯的二氯碘化物(phenyldichloroiodide)、过氧化氢、偏高碘酸钠或次氯酸钠，特别优选的是间氯过苯甲酸。氧化剂的作用量一般为相对于化合物[Ⅶ]为1当量。反应通常在溶剂(例如卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，如二噁烷或四氢呋喃，己烷)中，在-30℃至60℃，优选在-5℃至室温下进行。反应时间随[Ⅶ]的种类、溶剂的种类和反应温度变化，但一般30分钟至3小时就够了。
步骤2[Ⅰa]可由通式[Ⅳ]的丙二酸二烷基酯闭环反应制备。此闭环反应可用本身已知的方法，如加热或用酸性物质来完成，例如，闭环反应可在有或没有溶剂的条件下，在100-300℃，优选150-250℃加热来实现。可用的溶剂是相对来说为高沸点的溶剂，如二甲苯、二苯醚、液体石腊、二甘醇二甲醚、1，2，3，4-四氢化萘、二氯苯和二甲苯。反应时间可随所用溶剂、反应温度及其它因素变化，但一般30分钟至3小时就足够了。
当使用酸性物质时，其用量为对于每摩尔[Ⅳ]用1摩尔至大大过量，优选20至30摩尔，反应一般在0℃至100℃，优选在0℃至60℃下进行。
磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、发烟硫酸、浓硫酸、多磷酸、多磷酸酯等可用作酸性物质。
如下面所示，化合物[Ⅳ]可用相应的碱金属盐进行烷基化来制备。
此烷基化作用可在对反应惰性的溶剂中，于0℃至50℃，使[Ⅷ]与烷基化试剂反应来实现。对反应呈惰性的任何溶剂均可使用。例如这可以用醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇，烃类，如苯和甲苯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二噁烷等。烷基化试剂可以是普通烷基化反应中常用的一种烷基化试剂，例如与-CH2R1相应的烷基卤(如氯、溴、碘)，硫酸酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯)，磺酸酯(如甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯)以及相应的醇。
化合物[Ⅷ]可用已知方法制备(参见日本特许公开第63-107990号)。
如此制得的目的化合物[Ⅰ]和[Ⅱ]可以分离提纯，例如经浓缩、调整pH值、溶剂替换、溶剂萃取、结晶、重结晶、分馏、色谱法等等。
如下文所述，制备具有抗菌活性的硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物的重要中间体化合物[Ⅲ]可由本发明的化合物[Ⅰc]使其经闭环反应以形成硫氮杂环丁烷环而衍生得到(参见日本特许公开第63-107990号和01-294680号)。
(上式中，R1、R2和R33如上文定义)。
这就是说，通常于室温至100℃，在溶剂中和有碱存在下，使[Ⅰc]环化可制备[Ⅲ]。在这种情况下，同时消除了保护基。任何溶剂均可使用，条件是它对反应无不良影响。例如可用烃类，如苯和甲苯;醚类，如四氢呋喃和二噁烷;质子惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和环丁砜，以及它们的混合物。可用的碱例如是有机酸盐(如乙酸钠、琥珀酰亚胺钠盐、吡咯烷酮钠盐)，无机碱(如氢氧化钠、氢氧化锂)。碱的用量一般为相对于[Ⅰc]为1当量至10当量。反应时间随不同种类的[Ⅰc]、碱和溶剂以及反应温度变化，但一般30分钟至10小时就足够了。
下面给出的参考实施例和工作实施例进一步详尽地说明了本发明。
实施例1合成α-[双(乙硫基)亚甲基]-2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯。
把2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯(3.69g)溶于30ml无水DMF中，用冰冷却并搅拌，加入6.22g无水碳酸钾，再加入1.71g二硫化碳。5分钟后，在冰冷却和搅拌下，滴加7.02g乙基碘。在同样的温度下搅拌3小时以后，把反应混合物加入到150ml冰水中并用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减至蒸发至干，得到晶体。用正己烷重结晶给出4.85g所需产品，为浅黄色晶体。
m.p.54-56℃元素分析 C16H17F3O3S2计算值(%)C，50.78;H，4.53;
测定值(%)C，50.78;H，4.40。
NMR(60 MHz，CDCl3) δ ppm1.04-1.35(m，9H，-SCH2CH3X 2，-COOCH2CH3)2.92(q，4H，J＝7Hz，-SCH2CH3X 2)4.20(q，2H，J＝7Hz，-COOCH2CH3)6.86-7.18(m，1H)7.58-8.00(m，1H)实施例2合成α-[(氨基)(乙硫基)亚甲基]-2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯把α-[双(乙硫基)亚甲基]-2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯(3.41g)溶于90ml无水乙醇中，向其中加入2.30g10%氨的乙醇溶液，混合物在封闭管中，于保持80℃的油浴中加热18小时。冷却后，减压蒸出乙醇，在残余物中加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发至干得到3.12g油状物。使其经过柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)处理得到粗晶体。用正己烷重结晶，得到1.60g所需产品，为浅黄色晶体。
m.p.87-91℃元素分析 C14H14F3NO3S计算值(%)C，50.45;H，4.23;N，4.20测定值(%)C，51.21;H，4.09;N，4.18。
NMR(60 MHz，CDCl3) δ ppm0.88(t，3H J＝7Hz，-COOCH2CH3)1.42(t，3H，J＝7 Hz，-SCH2CH3)2.87(q，2H，J＝7 Hz，-SCH2CH3)3.96(q，2H，J＝7 Hz，-COOCH2CH3)6.66-7.42(m，2H)实施例3合成2-乙硫基-6，7-二氟-4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯把α-[(氨基)(乙硫基)亚甲基]-2，4，5-三氟-β-氧代苯丙酸乙酯(330mg)溶于10ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌并向其中加入200mg无水碳酸氢钾，混合物在80℃搅拌24小时。冷却后，把反应混合物倾入50ml冰水中，用稀盐酸调整pH值至弱酸性。得到的晶体状沉淀物经过滤收集，用水洗涤，再溶于乙酸乙酯中。溶液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂得到217mg浅黄色粗晶体。得到的晶体经柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→9∶1)处理，把含有目的化合物的馏份减压浓缩，得到的晶体用正己烷重结晶得到182mg白色晶体状目的产物。
m.p.124-127℃元素分析 C14H13F2NO3S计算值(%)C，53.67;H，4.18;N，4.47测定值(%)C，53.61;H，4.22;N，4.41。
NMR(60 MHz，CDCl3) δ ppm1.26-1.64(m，6H -COOCH2CH3，-SCH2CH3)3.23(q，2H，J＝7 Hz，-SCH2CH3)4.56(q，2H，J＝7 Hz，-COOCH2CH3)7.27-8.07(m，2H)实施例4合成4-乙酰氧基-2-乙硫基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯在17.22g2-乙硫基-6，7-二氟-4-羧基喹啉-3-羧酸乙酯于30ml乙酐的悬浮液中加入吡啶(8ml)，混合物在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入冰水，过滤收集得到的晶体状沉淀并将其溶于乙酸乙酯中。溶液用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩，加入正己烷，冷却混合物得到17.37g白色晶体。
m.p.64-67℃元素分析 C16H15F2NO4S计算值(%)C，54.08;H，4.25;N，3.94测定值(%)C，54.23;H，4.29;N，3.88。
实施例5合成4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯把1.78g4-乙酰氧基-2-乙硫基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯于15ml正己烷中的悬浮液加热回流，用2小时时间向其中滴加1.5g磺酰氯在10ml正己烷中的溶液。加完以后，蒸出溶剂，干燥残余物得到2.2g目的化合物，为浅黄色固体，将其用正己烷重结晶得到熔点为71-73℃的晶体。
元素分析 C16H14ClF2NO4S计算值(%)C，49.30;H，3.62;N，3.59测定值(%)C，49.35;H，3.59;N，3.58。
实施例6合成4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(制备实施例5化合物的另一种方法)把1.78g4-乙酰氧基-2-乙硫基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯和1.01gN-氯代琥珀酰亚胺在20ml四氯化碳中的悬浮液加热回流6小时，同时用500W白炽灯照射。冷却后滤出不溶物，浓缩滤液，在残余物中加入异丙醚并滤出不溶物。滤液蒸发至干，得到2.09g浅黄色粗晶体。
m.p.72-74℃实施例7合成4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(制备实施例5化合物的另一种方法)在90℃用1小时的时间，向4-乙酰氧基-2-乙硫基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(3.55g)的无水三氯乙烯溶液(18ml)中滴加磺酰氯(1.89g)的无水三氯乙烯溶液(2ml)，在同一温度下搅拌10分钟以后，反应混合物在50℃至60℃经1小时减压浓缩至干，得到黄色油状物(4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯粗产品)。
实施例8合成2-乙硫基-6，7-二氟-4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯(制备实施例3化合物的另一种方法)(1)合成(乙基亚磺酰基)(乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯把28.0g双(乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯的二氯甲烷溶液(150ml)在冰冷却下搅拌并在大约90分钟内滴加21.6g间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液(300ml)。使温度提高至室温，之后再搅拌混合物4小时。滤出沉淀的间氯过苯甲酸，滤液用碳酸氢钠水溶液萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得到的残余物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶1)处理，得到27.1g黄色油状物。
元素分析 C20H20O5S2·1/5H2O计算值(%)C，46.19;H，6.58;
测定值(%)C，46.08;H，6.53。
IR(CHCl3) 1720 cm-1(C＝0)NMR(CDCl3) δ ppm1.31(3H，t，J＝7.2 Hz，-CH2CH3)1.32(3H，t，J＝7.2 Hz，-CH2CH3)，1.35(3H，t，J＝7.2 Hz，-CH2CH3)，1.44(3H，t，J＝7.4 Hz，-CH2CH3)，2.88-3.20(4H，m，-SCH2CH3X 2)，4.26(2H，q，J＝7.2 Hz，-OCH2CH3)，4.34(2H，q，J＝7.4 Hz，-OCH2CH3)(2)合成2-(3，4-二氟苯氨基)-2-(乙硫基)乙烯-1，1-二羧酸二乙酯将1.29g3，4-二氟苯胺和3.40g(乙基亚磺酰基)(乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯的混合物在70℃搅拌48小时。反应混合物经柱色谱法(硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)处理得到2.42g黄色油状物。
IR(CHCl3)3220，3100，2980，2940，1730，1665，1615，1570，1510，1450，1375 cm-1(3)合成2-(乙硫基)-6，7-二氟-4-羧基喹啉-3-羧酸乙酯把3.65g2-(3，4-二氟苯氨基)-2-(乙硫基)乙烯-1，1-二羧酸二乙酯的二甲苯溶液(36ml)在170℃搅拌1小时，冷却后，减压蒸发反应混合物，在结晶状残余物中加入异丙醚，过滤收集晶体，得到1.50g目的化合物。
M.p.127-128℃元素分析 C14H13F2NO3S计算值(%)C，53.67;H，4.18;N，4.47测定值(%)C，53.88;H，4.10;N，4.28。
实施例9合成2-乙硫基-6，7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(制备实施例3化合物的另一种方法)(1)在冰冷却的6.1g2，2-二乙氧羰基-1-(3，4-二氟苯氨基)乙烯-1-硫醇钾盐的乙醇悬浮液(60ml)中滴加2.43g硫酸二乙酯，混合物在室温下搅拌过夜。从反应混合物中减压蒸出乙醇，在得到的残余物中加水，用乙酸乙酯萃取混合物，萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂得到5.00g2-(3，4-二氟苯氨基)-2-乙硫基乙烯-1，1-二羧酸二乙酯，为浅黄色油状物。
IR(膜，cm-1)3220，3100，2980，2940，1730，1665，1615，1570，1510，1450，1375(2)把1.0g2-(3，4-二氟苯氨基)-2-乙硫基乙烯-1，1-二羧酸二乙酯的二甲苯溶液(5ml)在140-150℃加热回流3小时。加入5ml正己烷后，使混合物在冰箱中静置，过滤收集得到的晶体，得到806mg目的化合物，为白色晶体。
M.p.127-128℃元素分析 C14H13F2NO3S计算值(%)C，53.67;H，4.18;N，4.47测定值(%)C，53.88;H，4.10;N，4.28。
参考实施例1
合成6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯把4-乙酰氧基-2-(1-氯乙硫基)-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(1.1g)溶于10mlTHF中，加入1.23g乙酸钠，混合物加热回流4小时。加水，混合物用氯仿萃取，萃取液用硫酸镁干燥，减压蒸发至干。把如此得到的粗晶体先用异丙醚再用甲醇洗涤得到517.5mg目的化合物，为白色晶体。
m.p.207-208℃1HNMR δ ppm(DMSO-D6)1.27(t，3H J＝7 Hz，CH2CH3)2.07(d，3H，J＝7 Hz，CH2CH3)4.15(q，2H，J＝7 Hz，CH2CH3)6.08(q，1H，J＝7 Hz，CH2CH3)7.60(dd，1H，J＝6Hz，11Hz，8H)7.88(dd，1H，J＝9Hz，11Hz，5H)IR(KBr)cm-13450，3000，1720，1610，1500参考实施例2合成6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]-硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(另一种方法)把实施例7中得到的粗油状物和无水氢氧化锂(0.335g)在四氢呋喃(36ml)中的混合物在70℃搅拌4.5小时。在用水冷却之后，收集沉淀的晶体，用四氢呋喃(7ml)洗涤。把晶体和水(15ml)的混合物搅拌15分钟以后，晶体经过滤，用水洗涤并在室温下减压干燥12小时，得到6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(2.50g)粗品。
本发明具有以下优点、效果(1)当[Ⅰ]是用本发明的化合物[Ⅱ]制备时，那些作为保护和脱保护的复杂方法是不必要的。再者，用本发明的方法制得的[Ⅰ]制备硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物时，作为化合物[Ⅰ]中2-位硫原子上的取代基的CHXR-1基团可用来形成硫氮杂环丁烷的环结构，因此，不需要任何昂贵的1，1-二卤代烷。用本发明的化合物作中间体的本发明制备方法可高效地和经济地制备6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉羧酸烷基酯。
(2)当使用本发明的方法制备2-(3，4-二氟苯氨基)-2-烷硫基链烯烃-1，1-二羧酸二乙酯时，6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸烷基酯衍生物可用比现有技术方法反应历程更短的方法高效地制备，从而克服了所说方法的缺点。
权利要求
1.一种具有下述通式(Ⅰ)的喹啉羧酸衍生物
其中R1是氢或烷基，R2是烷基，R3是氢或酰基，以及X是氢或氯。
2.一种制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基，以及R2是烷基，该方法包括使通式[Ⅱa]化合物进行闭环反应，
其中R1和R2如上文定义。
3.一种通式[Ⅱ]的化合物
其中R1是氢或烷基，R2是烷基以及R4是-NH2或-SCH2R1。
4.一种制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基和R2是烷基，该方法的特征在于使由通式[Ⅴ]化合物与3，4-二氟苯胺反应制得的通式[Ⅳ]化合物进行闭环反应，
其中R1和R2如上文定义。
5.一种制备通式为[Ⅳ]的丙二酸衍生物的方法，
其中R1是氢或烷基以及R2是烷基，该方法包括使通式[Ⅴ]化合物与3，4-二氟苯胺反应，
其中R1和R2如上文定义。
全文摘要
本发明涉及用于制备能有效治疗多种传染病的喹啉羧酸衍生物的中间体以及制备该中间体的方法。本发明提供了通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)化合物，以及由通式(Ⅱa)化合物经闭环反应制备通式(Ⅰa)化合物的方法。通式中各取代基定义见说明书。
文档编号C07D215/56GK1081672SQ93106999
公开日1994年2月9日 申请日期1993年6月16日 优先权日1992年6月16日
发明者濑川纯, 卷田吉彦 申请人:日本新药株式会社
再多了解一些
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