专利名称：3，4-脱氢哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的、具有抗偏头疼活性的3-取代3，4-脱氢哌啶衍生物。
已发现的通式1的3，4-脱氢哌啶衍生物
其中R1是一个氢原子或一个具有1-3碳原子的烷基;
Y是式2表示的基团
其中R2的化学式是基团-(CH2)n-C(＝X)-NR3R4，-(CH2)n-SO2-NR3R4，-(CH2)n-NR5-C(＝X)-R6或-(CH2)n-NR5-SO2-R6，其中R3，R4和R5相互独立代表氢或(1-3C)烷基，R6是(1-3C)烷基，X代表O或S;n为0-4;
R是氢或(1-3C)烷基，
血清素1-类似物的(部分的)兴奋活性可以用来治疗偏头疼所说的式1化合物的前药和其酸加盐也属于本发明。前药应理解为是指这些化合物的衍生物，其本身并无活性，在移去一个易移去基团，即一个酯基团或醚基团后可以得到式1的活性的化合物。
当出现手性中心时两种不同的对映体或外消旋物都属于本发明。
与本发明化合物形成药物可接受的盐的适宜的酸的例子如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、有机酸、像柠檬酸、延胡索酸、酒石酸、乙酸、马来酸、苯甲酸、p-甲苯磺酸、甲磺酸等类似的酸。
本发明的化合物显示出了一种有趣的血清素1-类似物的(部分的)兴奋活性。具有这种活性的化合物是潜在的抗偏头疼的药物。
这种抗偏头疼活性通过以下的实验方式来确定。通过5-HT1类似物受体的刺激，血清素引起猪的A基底的隔离条依赖于浓度的收缩(Naunyn Schmiedeberg′s Arch.of Pharmacol.1990，Suppl如Vol.341。R 89)。
本发明的化合物在如下剂量是活性的，口服给药，其剂量是0.1至100毫克/公斤之间。
该化合物可以制成适合于人们按传统方法应用的形式，也就是说配制成适合于这一目的的组合物并优选的为口服给药。
本发明的新化合物可以用已知的合成类似化合物的方法获得，R1如上面给出，Y是式3表示的基团的式(1)化合物
其中n，R，R3，和R4如上定义，例如可以通过将式(4)的化合物
其中R7是(1-3C)烷基或苄基，与丁基锂反应，随后a)与CO2反应，然后将如此得到的羧化物转化为酰胺，或b)通过与一个异氰酸烷基酯反应，或c)以带有适宜官能团的溴化烷基衍生物烷基化来得到。
R1如上定义，Y是式5表示的基团的式(1)化合物
其中n，R和R5如上定义，Q是式-(C＝X)-R6或-SO2-R6基团，其中基团X和R4如上定义可以通过对根据上面a)、b)、c)所得到的化合物采用LiAlH4进行还原，给出相应的酰胺，然后与适当的酰化或磺化剂反应来制备。
R1如上定义，Y是式6表示的基团的式1化合物
其中n，R，R3和R4如上定义，可以通过式7相应的亚磺酸的锂盐
其中R如上定义，R7是(1-3c)烷基或苄基根据“合成”(1986)，1031;“合成”(1986)，852和Bull Chem.Soc Jpn 43(1970)，1256中所描述的方法制备。
为了根据这些方法获得最终的化合物，其中R1是氢，必须采用已知的脱苄基方法将保护性苄基基团移去。
理在参考下面专门的实施例对本发明进行更详细的描述。
实施例12-(N-甲基氨基甲酰基)-7-(3，4-脱氢哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩将15.25克(50mmol)的7-(N-苄基-3，4脱氢-哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩(可以以EP0398413描述的方式获得)溶解到150ml的无水四氢呋喃中，溶液冷却到-70℃。然后加入1.1当量溶于正己烷中的丁基锂，将反应混合物搅拌30分钟，之后滴加溶于四氢呋喃(50ml)的异氰酸甲酯(6ml)溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟并在室温下过夜。向反应混合物中倒入500ml的水，并且乙酸乙酯(3×200ml)提取。用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥并蒸干。
用色谱法(硅胶/乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)提纯后，得到2-(N-甲基氨基甲酰基)-7-(N-苄基-3，4脱氢哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩。
将所得到的化合物(9.6克)溶于1.2-二氯乙烷(100ml)，将该溶液冷却到0℃。
加入5.8ml 1-氯乙基氯甲酸酯(53mmol)后，将反应混合物在回流温度加热2小时。
苄基氯蒸发后，加入100ml的甲醇，将反应混合物在室温下搅拌16小时。
将溶剂蒸发并用色谱法(硅胶/乙酸乙酯∶甲醇∶氨＝95∶4.5∶0.5)提纯残余物，得到1.7克2-(N-甲基氨基甲酰基)-7-(3，4-脱氢哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩，熔点是173℃(游离碱)，202℃(延胡索酸盐)。
同时也制备了下面的化合物
实施例Ⅱ至Ⅴ的化合物是以泡沫状形式获得的，借助1H-核磁共振光谱，通过取代基R2中的其它质子，将这些化合物给予鉴定。
s＝单峰d＝两峰t＝三重峰bs＝宽的单峰。
权利要求
1.式1的3，4-脱氢哌啶衍生物及其前药和可药用的酸加成盐
其中R1是一个氢原子或一个具有1-3碳原子的烷基；Y是通式2表示的基团
其中R2的化学式是基团-(CH2)n-C(=X)-NR3R4，-(CH2)n-SO2-NR3R4，-(CH2)n-NR5-C(=X)-R6或-(CH2)n-NR5-SO2-R6，其中R3，R4和R5各自独立代表氢或(1-3C)烷基，R6是(1-3C)烷基，X代表O或S；以及n为0-4；R是氢或(1-3C)烷基。
2.一种包括以3，4-脱氢哌啶衍生物作为活性物质的药物组合物，其特征在于组合物中包括至少一种权利要求1所述的化合物。
3.一种制备具有抗偏头疼活性的组合物的方法，其特征在于将权利要求1所述的化合物制成适合于给药的形式。
4.一种制备3，4-脱氢哌啶衍生物的方法，其特征在于权利要求1所述的化合物是根据已知的类似化合物的合成方法制备的。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于R1如权利要求1中定义，Y是式3表示的基团的式1化合物
其中n，R，R3和R4定义如权利要求1，通过以式4的化合物
其中R7是(1-3C)烷基或苄基，与丁基锂以随后的反应获得a)与CO2反应，然后将羧化物转化为酰胺，或b)通过与一个异氰酸烷基酯反应，或c)以带有适当官能团的溴代烷基衍生物的烷基化，以及任意移去保护性的苄基R7。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于R1如权利要求1定义，Y是式5基团表示的式1化合物
其中n、R和R5如权利要求1中定义，Q为-(C＝X)-R6或-SO2-R6基团，其中X、R3、R4和R6如权利要求1中定义，通过对根据权利要求5a、b或c的方法所得到的化合物用LiAlH4还原，随后与适当的酰化或磺化剂反应来制备，而且，如果存在的话，移去保护性的苄基R7。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于其中R1如权利要求1定义，Y是式6基团表示的式1化合物
其中R、R3、R4和n如权利要求1定义，通过以已知的方式从式7的亚磺酸锂盐制备
其中R如权利要求1定义，R7是(1-3C)烷基或苄基，以及如果存在的话，移去保护性苄基R7。
8.一种治疗偏头疼的方法，其特征在于使用权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及一组新的3，4-脱氢哌啶衍生物其化学式为这些化合物具有有趣的血清素1-类似物(部分的)兴奋活性并能用来治疗偏头疼。
文档编号C07D333/52GK1070644SQ9210597
公开日1993年4月7日 申请日期1992年7月10日 优先权日1991年7月15日
发明者A·胡尔肯堡, K·J·范沙尔多普, R·范赫斯, I·V·韦恩加登 申请人:杜法尔国际研究公司
技术领域：
本发明涉及一种新的、具有抗偏头疼活性的3-取代3，4-脱氢哌啶衍生物。
已发现的通式1的3，4-脱氢哌啶衍生物
其中R1是一个氢原子或一个具有1-3碳原子的烷基;
Y是式2表示的基团
其中R2的化学式是基团-(CH2)n-C(＝X)-NR3R4，-(CH2)n-SO2-NR3R4，-(CH2)n-NR5-C(＝X)-R6或-(CH2)n-NR5-SO2-R6，其中R3，R4和R5相互独立代表氢或(1-3C)烷基，R6是(1-3C)烷基，X代表O或S;n为0-4;
R是氢或(1-3C)烷基，
血清素1-类似物的(部分的)兴奋活性可以用来治疗偏头疼所说的式1化合物的前药和其酸加盐也属于本发明。前药应理解为是指这些化合物的衍生物，其本身并无活性，在移去一个易移去基团，即一个酯基团或醚基团后可以得到式1的活性的化合物。
当出现手性中心时两种不同的对映体或外消旋物都属于本发明。
与本发明化合物形成药物可接受的盐的适宜的酸的例子如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、有机酸、像柠檬酸、延胡索酸、酒石酸、乙酸、马来酸、苯甲酸、p-甲苯磺酸、甲磺酸等类似的酸。
本发明的化合物显示出了一种有趣的血清素1-类似物的(部分的)兴奋活性。具有这种活性的化合物是潜在的抗偏头疼的药物。
这种抗偏头疼活性通过以下的实验方式来确定。通过5-HT1类似物受体的刺激，血清素引起猪的A基底的隔离条依赖于浓度的收缩(Naunyn Schmiedeberg′s Arch.of Pharmacol.1990，Suppl如Vol.341。R 89)。
本发明的化合物在如下剂量是活性的，口服给药，其剂量是0.1至100毫克/公斤之间。
该化合物可以制成适合于人们按传统方法应用的形式，也就是说配制成适合于这一目的的组合物并优选的为口服给药。
本发明的新化合物可以用已知的合成类似化合物的方法获得，R1如上面给出，Y是式3表示的基团的式(1)化合物
其中n，R，R3，和R4如上定义，例如可以通过将式(4)的化合物
其中R7是(1-3C)烷基或苄基，与丁基锂反应，随后a)与CO2反应，然后将如此得到的羧化物转化为酰胺，或b)通过与一个异氰酸烷基酯反应，或c)以带有适宜官能团的溴化烷基衍生物烷基化来得到。
R1如上定义，Y是式5表示的基团的式(1)化合物
其中n，R和R5如上定义，Q是式-(C＝X)-R6或-SO2-R6基团，其中基团X和R4如上定义可以通过对根据上面a)、b)、c)所得到的化合物采用LiAlH4进行还原，给出相应的酰胺，然后与适当的酰化或磺化剂反应来制备。
R1如上定义，Y是式6表示的基团的式1化合物
其中n，R，R3和R4如上定义，可以通过式7相应的亚磺酸的锂盐
其中R如上定义，R7是(1-3c)烷基或苄基根据“合成”(1986)，1031;“合成”(1986)，852和Bull Chem.Soc Jpn 43(1970)，1256中所描述的方法制备。
为了根据这些方法获得最终的化合物，其中R1是氢，必须采用已知的脱苄基方法将保护性苄基基团移去。
理在参考下面专门的实施例对本发明进行更详细的描述。
实施例12-(N-甲基氨基甲酰基)-7-(3，4-脱氢哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩将15.25克(50mmol)的7-(N-苄基-3，4脱氢-哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩(可以以EP0398413描述的方式获得)溶解到150ml的无水四氢呋喃中，溶液冷却到-70℃。然后加入1.1当量溶于正己烷中的丁基锂，将反应混合物搅拌30分钟，之后滴加溶于四氢呋喃(50ml)的异氰酸甲酯(6ml)溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟并在室温下过夜。向反应混合物中倒入500ml的水，并且乙酸乙酯(3×200ml)提取。用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥并蒸干。
用色谱法(硅胶/乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)提纯后，得到2-(N-甲基氨基甲酰基)-7-(N-苄基-3，4脱氢哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩。
将所得到的化合物(9.6克)溶于1.2-二氯乙烷(100ml)，将该溶液冷却到0℃。
加入5.8ml 1-氯乙基氯甲酸酯(53mmol)后，将反应混合物在回流温度加热2小时。
苄基氯蒸发后，加入100ml的甲醇，将反应混合物在室温下搅拌16小时。
将溶剂蒸发并用色谱法(硅胶/乙酸乙酯∶甲醇∶氨＝95∶4.5∶0.5)提纯残余物，得到1.7克2-(N-甲基氨基甲酰基)-7-(3，4-脱氢哌啶基-3)-苯并〔b〕噻吩，熔点是173℃(游离碱)，202℃(延胡索酸盐)。
同时也制备了下面的化合物
实施例Ⅱ至Ⅴ的化合物是以泡沫状形式获得的，借助1H-核磁共振光谱，通过取代基R2中的其它质子，将这些化合物给予鉴定。
s＝单峰d＝两峰t＝三重峰bs＝宽的单峰。
权利要求
1.式1的3，4-脱氢哌啶衍生物及其前药和可药用的酸加成盐
其中R1是一个氢原子或一个具有1-3碳原子的烷基；Y是通式2表示的基团
其中R2的化学式是基团-(CH2)n-C(=X)-NR3R4，-(CH2)n-SO2-NR3R4，-(CH2)n-NR5-C(=X)-R6或-(CH2)n-NR5-SO2-R6，其中R3，R4和R5各自独立代表氢或(1-3C)烷基，R6是(1-3C)烷基，X代表O或S；以及n为0-4；R是氢或(1-3C)烷基。
2.一种包括以3，4-脱氢哌啶衍生物作为活性物质的药物组合物，其特征在于组合物中包括至少一种权利要求1所述的化合物。
3.一种制备具有抗偏头疼活性的组合物的方法，其特征在于将权利要求1所述的化合物制成适合于给药的形式。
4.一种制备3，4-脱氢哌啶衍生物的方法，其特征在于权利要求1所述的化合物是根据已知的类似化合物的合成方法制备的。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于R1如权利要求1中定义，Y是式3表示的基团的式1化合物
其中n，R，R3和R4定义如权利要求1，通过以式4的化合物
其中R7是(1-3C)烷基或苄基，与丁基锂以随后的反应获得a)与CO2反应，然后将羧化物转化为酰胺，或b)通过与一个异氰酸烷基酯反应，或c)以带有适当官能团的溴代烷基衍生物的烷基化，以及任意移去保护性的苄基R7。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于R1如权利要求1定义，Y是式5基团表示的式1化合物
其中n、R和R5如权利要求1中定义，Q为-(C＝X)-R6或-SO2-R6基团，其中X、R3、R4和R6如权利要求1中定义，通过对根据权利要求5a、b或c的方法所得到的化合物用LiAlH4还原，随后与适当的酰化或磺化剂反应来制备，而且，如果存在的话，移去保护性的苄基R7。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于其中R1如权利要求1定义，Y是式6基团表示的式1化合物
其中R、R3、R4和n如权利要求1定义，通过以已知的方式从式7的亚磺酸锂盐制备
其中R如权利要求1定义，R7是(1-3C)烷基或苄基，以及如果存在的话，移去保护性苄基R7。
8.一种治疗偏头疼的方法，其特征在于使用权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及一组新的3，4-脱氢哌啶衍生物其化学式为这些化合物具有有趣的血清素1-类似物(部分的)兴奋活性并能用来治疗偏头疼。
文档编号C07D333/52GK1070644SQ9210597
公开日1993年4月7日 申请日期1992年7月10日 优先权日1991年7月15日
发明者A·胡尔肯堡, K·J·范沙尔多普, R·范赫斯, I·V·韦恩加登 申请人:杜法尔国际研究公司
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