专利名称：2,15-十六烷二酮的合成方法
技术领域：
本发明属于一种合成麝香酮的关键中间体-2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)的方法，麝香酮为名贵中药-麝香的主要成分，又是高级香料的重要底香成分。由于野生动物的麝的减少及人们需求量的日益增加，市场供不应求。鉴于麝香酮具有明显的社会、经济效益，几十年来激励着人们研究、发展了许多不同的合成方法。尽管合成麝香酮的方法有一、二十种，但是具有工业价值的方法至今报道甚少。合成麝香酮的主要难题之一是关键中间体难得，合成步骤过长、产率较低。其次是环合反应需要在高度稀薄溶液中进行、总产率更低。2，15-十六烷二酮是合成麝香酮的关键中间体，较早的2，15-十六烷二酮合成是Stoll(1951)法，将1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯反应，以醇钠为催化剂，经过比较复杂的操作，消耗大量的原料，产率仅为30.7%;1953年，Poдионовet al。研究了Stoll法制备2，15-十六烷二酮的副反应产物及水解一步的反应条件，但是没有解决Stoll合成路线产率低的根本问题，此后未见有关Stoll合成路线制备2，15-十六烷二酮的文献报道。80年代前后，日本人Tsuij等曾研究以丁二烯为原料，经十几步反应制备2，15-十六烷二酮，总产率当然不高;1988年，王永铿等也以乙酰乙酸乙酯为原料，与环氧乙烷作用，经四步合成2，15-十六烷二酮，总产率不到20%。
本发明的目的在于研究一种合成2，15-十六烷二酮简便可行且产率高的技术方法。在完成本发明过程中，应用前线分子轨道理论分析各种副产物生成的原因，其中过量的醇钠
可能会使卤代烃更加容易离子化，增加电荷控制的副产物生成(反应式一);通过均匀设计和回归分析优化反应条件(见表1及回归方程)，采用1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶3-1∶10，1，10-二溴癸烷与醇钠的摩尔比为1∶2-1∶2.5，减少了副产物的生成，获得较高产率(75%以上)的2，15-十六烷二酮;为了使反应更加安全可靠，改用相转移催化法，以无水碳酸钾代替醇钠，获得了较高产率(70%以上)的2，15-十六烷二酮;为了适用于大量的工业化生产，简化了操作，不经分离中间体，直接水解和重结晶即可得到最终产品-2，15-十六烷二酮。优化反应条件的实验数据见表1。
Br(CHa)10Br CH3COCH2COOCH2CH2(TEBA 相转移)/(碳酸钾) CH3-CO-(CH2)12-CO-CH3根据表1数据建立了如下回归方程(1)Y＝3.67X1 181.5X2-21.5(1)n＝10，r＝0.963，F(8，2)＝45.0;P＜0.01表1均匀设计、关联度分析、回归分析和实验结果
＊X1为乙酰乙酸乙酯与二溴癸烷的摩尔比，X2为二溴癸烷与醇钠的摩尔比，X3为反应温度，X4为反应时间。
根据回归方程(1)所设计的一组实验，实际产率达79%(计算值为76%)。所得产品经质谱、核磁共振、红外光谱确证结构无误。MS/FDM ＝254，M 1＝255;IR(KBr)νC＝0 cm-1，1710，1720;1HNMR(CDCl3)δ 1.2-1.4(m，16H，-(CHa)e-)，1.40-1.65(m，4H，2×CH3-CH2-COCH3)，2.13(s，6H，2×0＝CCH3)，2.39-2.42(t，4H，J＝3Hz，2×CH2COCH3)。
本发明与当前文献报道的合成方法相比具有如下优点1.原料用量少、成本低，乙酰乙酸乙酯和醇钠的用量分为文献用量的四分之一到三分之一。
2.采用相转移催化法，用普通碱代替醇钠，使反应更加安全可靠，利于批量生产。
3.产率高，由文献方法的31%提高到70%以上。
4.操作简便。
施实例一在250毫升三口瓶中，加入100毫升无水乙醇，5.1克(0.22mol)金属钠，待钠完全溶解以后，冷至室温，加入52克(0.4mol)乙酰乙酸乙酯和30克(0.1mol)1，10-二溴癸烷，0.5克碘化钾，加毕搅拌回流24小时。搅拌下加入50毫升40%氢氧化钠水溶液，100℃水解1.5小时，减压蒸除部分乙醇，冷却，析出淡黄色固体，滤集，用醇水溶液重结晶，得白色结晶20克，m.p.82-84℃，产率79%(以二溴癸烷计，回归方程(1)的计算产率为76%)。
施实例二在250毫升三口瓶中，加入50毫升无水乙醇、6.0g1，10-二溴癸烷、21克乙酰乙酸乙酯、3.6克无水碳酸钾、0.5克TEBA(氯化苄三乙胺)、0.5克碘化钾，于100℃以下搅拌反应20小时。常压回收乙醇，减压回收乙酰乙酸乙酯，残留物用10%氢氧化钠稀醇水溶液水解2小时，冷后滤集固体，再用醇水溶液重结晶，得白色片状结晶，产率75%，m.p.82-84℃，经质谱、核磁共振、红外光谱确证结构无误。
权利要求
1.一种合成麝香酮关键中间体-2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)的方法，其特征在于以1，10-二溴癸烷和乙酰乙酸乙酯为原料，通过相转移催化缩合、直接水解、再重结晶，即可得2，15-十六烷二酮。
2.根据权利要求1所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于以醇钠为催化剂，1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶3-1∶10;1，10-二溴癸烷与醇钠的摩尔比为1∶2-1∶4。
3.根据权利要求1和2所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于相转移催化缩合反应中，所用催化剂为无水碳酸钾或无水碳酸钠，氯化苄三乙铵(TEBA)或四丁基卤化铵(TBAX，可为氯，溴，碘盐)、新洁尔灭、聚乙二醇(PEG)等。
4.根据权利要求1、2、3所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于反应中以普通无水乙醇或丙酮为溶剂。
5.根据权利要求1、2、3所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于缩合、水解过程中，不经分离，直接采用稀乙醇、氢氧化钠水溶液的水解体系。
全文摘要
本发明属于一种合成麝香酮的关键中间体-2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)的方法，合成麝香酮的主要难题之一是关键中间体难得，合成步骤过长、产率较低，工业生产价值不大。本发明中，所用原料为1，10-二溴癸烷和乙酰乙酸乙酯，采用相转移催化法，不经分离中间体，直接水解和重结晶即可得到较高产率(接近80％)的2，15-十六烷二酮，为大量的工业化生产提供了一个比较好的合成方法。
文档编号C07C45/45GK1059709SQ9110989
公开日1992年3月25日 申请日期1991年10月29日 优先权日1991年10月29日
发明者焦克芳, 陈望忠, 李新胜 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
技术领域：
本发明属于一种合成麝香酮的关键中间体-2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)的方法，麝香酮为名贵中药-麝香的主要成分，又是高级香料的重要底香成分。由于野生动物的麝的减少及人们需求量的日益增加，市场供不应求。鉴于麝香酮具有明显的社会、经济效益，几十年来激励着人们研究、发展了许多不同的合成方法。尽管合成麝香酮的方法有一、二十种，但是具有工业价值的方法至今报道甚少。合成麝香酮的主要难题之一是关键中间体难得，合成步骤过长、产率较低。其次是环合反应需要在高度稀薄溶液中进行、总产率更低。2，15-十六烷二酮是合成麝香酮的关键中间体，较早的2，15-十六烷二酮合成是Stoll(1951)法，将1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯反应，以醇钠为催化剂，经过比较复杂的操作，消耗大量的原料，产率仅为30.7%;1953年，Poдионовet al。研究了Stoll法制备2，15-十六烷二酮的副反应产物及水解一步的反应条件，但是没有解决Stoll合成路线产率低的根本问题，此后未见有关Stoll合成路线制备2，15-十六烷二酮的文献报道。80年代前后，日本人Tsuij等曾研究以丁二烯为原料，经十几步反应制备2，15-十六烷二酮，总产率当然不高;1988年，王永铿等也以乙酰乙酸乙酯为原料，与环氧乙烷作用，经四步合成2，15-十六烷二酮，总产率不到20%。
本发明的目的在于研究一种合成2，15-十六烷二酮简便可行且产率高的技术方法。在完成本发明过程中，应用前线分子轨道理论分析各种副产物生成的原因，其中过量的醇钠
可能会使卤代烃更加容易离子化，增加电荷控制的副产物生成(反应式一);通过均匀设计和回归分析优化反应条件(见表1及回归方程)，采用1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶3-1∶10，1，10-二溴癸烷与醇钠的摩尔比为1∶2-1∶2.5，减少了副产物的生成，获得较高产率(75%以上)的2，15-十六烷二酮;为了使反应更加安全可靠，改用相转移催化法，以无水碳酸钾代替醇钠，获得了较高产率(70%以上)的2，15-十六烷二酮;为了适用于大量的工业化生产，简化了操作，不经分离中间体，直接水解和重结晶即可得到最终产品-2，15-十六烷二酮。优化反应条件的实验数据见表1。
Br(CHa)10Br CH3COCH2COOCH2CH2(TEBA 相转移)/(碳酸钾) CH3-CO-(CH2)12-CO-CH3根据表1数据建立了如下回归方程(1)Y＝3.67X1 181.5X2-21.5(1)n＝10，r＝0.963，F(8，2)＝45.0;P＜0.01表1均匀设计、关联度分析、回归分析和实验结果
＊X1为乙酰乙酸乙酯与二溴癸烷的摩尔比，X2为二溴癸烷与醇钠的摩尔比，X3为反应温度，X4为反应时间。
根据回归方程(1)所设计的一组实验，实际产率达79%(计算值为76%)。所得产品经质谱、核磁共振、红外光谱确证结构无误。MS/FDM ＝254，M 1＝255;IR(KBr)νC＝0 cm-1，1710，1720;1HNMR(CDCl3)δ 1.2-1.4(m，16H，-(CHa)e-)，1.40-1.65(m，4H，2×CH3-CH2-COCH3)，2.13(s，6H，2×0＝CCH3)，2.39-2.42(t，4H，J＝3Hz，2×CH2COCH3)。
本发明与当前文献报道的合成方法相比具有如下优点1.原料用量少、成本低，乙酰乙酸乙酯和醇钠的用量分为文献用量的四分之一到三分之一。
2.采用相转移催化法，用普通碱代替醇钠，使反应更加安全可靠，利于批量生产。
3.产率高，由文献方法的31%提高到70%以上。
4.操作简便。
施实例一在250毫升三口瓶中，加入100毫升无水乙醇，5.1克(0.22mol)金属钠，待钠完全溶解以后，冷至室温，加入52克(0.4mol)乙酰乙酸乙酯和30克(0.1mol)1，10-二溴癸烷，0.5克碘化钾，加毕搅拌回流24小时。搅拌下加入50毫升40%氢氧化钠水溶液，100℃水解1.5小时，减压蒸除部分乙醇，冷却，析出淡黄色固体，滤集，用醇水溶液重结晶，得白色结晶20克，m.p.82-84℃，产率79%(以二溴癸烷计，回归方程(1)的计算产率为76%)。
施实例二在250毫升三口瓶中，加入50毫升无水乙醇、6.0g1，10-二溴癸烷、21克乙酰乙酸乙酯、3.6克无水碳酸钾、0.5克TEBA(氯化苄三乙胺)、0.5克碘化钾，于100℃以下搅拌反应20小时。常压回收乙醇，减压回收乙酰乙酸乙酯，残留物用10%氢氧化钠稀醇水溶液水解2小时，冷后滤集固体，再用醇水溶液重结晶，得白色片状结晶，产率75%，m.p.82-84℃，经质谱、核磁共振、红外光谱确证结构无误。
权利要求
1.一种合成麝香酮关键中间体-2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)的方法，其特征在于以1，10-二溴癸烷和乙酰乙酸乙酯为原料，通过相转移催化缩合、直接水解、再重结晶，即可得2，15-十六烷二酮。
2.根据权利要求1所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于以醇钠为催化剂，1，10-二溴癸烷与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶3-1∶10;1，10-二溴癸烷与醇钠的摩尔比为1∶2-1∶4。
3.根据权利要求1和2所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于相转移催化缩合反应中，所用催化剂为无水碳酸钾或无水碳酸钠，氯化苄三乙铵(TEBA)或四丁基卤化铵(TBAX，可为氯，溴，碘盐)、新洁尔灭、聚乙二醇(PEG)等。
4.根据权利要求1、2、3所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于反应中以普通无水乙醇或丙酮为溶剂。
5.根据权利要求1、2、3所述的2，15-十六烷二酮的合成方法，其特征在于缩合、水解过程中，不经分离，直接采用稀乙醇、氢氧化钠水溶液的水解体系。
全文摘要
本发明属于一种合成麝香酮的关键中间体-2，15-十六烷二酮(2，15-Hexadecanedione)的方法，合成麝香酮的主要难题之一是关键中间体难得，合成步骤过长、产率较低，工业生产价值不大。本发明中，所用原料为1，10-二溴癸烷和乙酰乙酸乙酯，采用相转移催化法，不经分离中间体，直接水解和重结晶即可得到较高产率(接近80％)的2，15-十六烷二酮，为大量的工业化生产提供了一个比较好的合成方法。
文档编号C07C45/45GK1059709SQ9110989
公开日1992年3月25日 申请日期1991年10月29日 优先权日1991年10月29日
发明者焦克芳, 陈望忠, 李新胜 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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