新型二肽基肽酶4抑制剂及其制备方法和应用

本发明属于医药化学，具体涉及一种新型二肽基肽酶4抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、二肽基肽酶-4（dpp4，ec 3.4.14.5）是一种ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，广泛分布于肝脏、肾脏、小肠及血清中。它通过特异性水解胰高血糖素样肽-1（glp-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（gip），迅速使其失活。由于glp-1的半衰期不足2min，抑制dpp4已成为治疗2型糖尿病（t2dm）的重要策略。

2、自2006年西他列汀上市以来，多种dpp4抑制剂（如沙格列汀、维格列汀等）已广泛应用于临床。然而，现有药物仍存在局限：部分患者疗效不佳、个体差异显著；长期使用可能伴随肌肉骨骼不良反应、急性胰腺炎等风险；作用单一，缺乏抗炎和组织修复能力，难以满足t2dm患者对胰腺保护、糖尿病肾病及代谢相关脂肪性肝病等多器官并发症的综合防治需求。

3、近年来，t2dm被重新定义为一种慢性低度炎症状态，炎症因子（如tnf-α、il-1β、il-6）的持续升高是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的核心驱动力。因此，理想的dpp4抑制剂不仅需具备强效降糖活性，还应具有抗炎及多器官保护作用。

4、天然产物因结构多样、药理活性丰富及安全性较高，为发现新型dpp4抑制剂提供了宝贵资源。中医药治疗糖尿病历史悠久，大黄、虎杖等清热活血药材疗效确切。现代研究表明，蒽醌类（如大黄酸）化合物具有dpp4抑制潜力和显著抗炎活性。然而，这些天然产物的抑制活性多为微摩尔级别，且存在溶解度低、生物利用度差等问题，限制了其临床应用。

5、综上所述，开发源自天然产物（如大黄酸衍生物）的新型dpp4抑制剂，兼具强效高选择性抑制、抗炎及多器官保护作用，且具备良好药代性质和安全性，对于满足t2dm及其并发症的综合治疗需求具有重要意义。因此，研发安全、强效、兼具抗炎活性的天然来源dpp4抑制剂极具现实意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类新型的二肽基肽酶-4抑制剂，该类抑制剂具有大黄酸衍生物骨架，能够强效、高选择性地抑制二肽基肽酶-4活性。基于此，完成了本发明。

2、第一方面，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体；所述化合物抑制二肽基肽酶活性；所述化合物结构如式（i）所示；

3、式（i）；

4、其中，r1为-h、-oh、-ome、-f、-me或-ch2oh中的一种；

5、r2为-h、-f、-oh、-ome、-me、-ch2oh、-co2h、-cn或no2中的一种；

6、r3选自以下基团中的任意一种：

7、、、、、或。

8、进一步，式（i）所示化合物中，所述r1选自-h或-oh。

9、进一步，式（i）所示化合物中，所述r2选自-h、-f或-oh。

10、进一步，所述式（i）所示化合物结构选自以下任意一种：

11、。

12、进一步，所述药学上可接受的盐是指母体化合物通过制备无毒的酸或其碱加成的。

13、更进一步，所述酸包括无机酸及有机酸；所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸，所述有机酸包括乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。

14、进一步，所述化合物药学上可接受的盐也可以是本发明的化合物与金属离子或药学上可接受的胺、铵离子或胆碱形成的盐。

15、更进一步，所述金属离子包括但不限于钠、钾、钙或镁等。

16、进一步，所述药学上可接受的胺包括但不限于乙二胺和/或氨丁三醇等。

17、第二方面，本发明提供第一方面所述化合物的制备方法，所述方法保护如下步骤：

18、1）将大黄酸衍生物与胺类化合物进行缩合反应，制得酰胺类中间体；

19、2）将步骤1）制得的酰胺类中间体进行脱保护反应，得到胺类衍生物；

20、3）将胺类衍生物与有机氟化物进行缩合反应，制得目标化合物，其中

21、所述大黄酸衍生物为、或。

22、进一步，所述大黄酸衍生物为或。

23、进一步，在步骤1）中，所述胺类化合物为环己胺类或氨基酸类。

24、进一步，在步骤2）中，所述脱保护反应是指通过碱性化合物水解进行脱保护反应。

25、进一步，在步骤3）中，所述有机氟化物选自三氟甲基杂环类化合物或三氟苯基丁酸类化合物。

26、更进一步，所述三氟甲基杂环类化合物选自或；所述三氟苯基丁酸类化合物为。

27、第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面式（i）所示化合物或药学上可接受的盐，与药学上可接受的赋形剂。

28、进一步，所述药物组合物还可以包含式（i）所示化合物的对映体、非对映体、立体异构体。

29、进一步，所述药学上可接受的盐是指母体化合物通过制备无毒的酸或其碱加成的。

30、进一步，所述药物组合物剂型包括但不限于口服制剂或注射制剂。

31、第四方面，本发明提供第一方面式（i）所示化合物或其衍生物在制备二肽基肽酶抑制剂中的应用；所述化合物对丝氨酸水解酶具有显著的抑制作用和高选择性。

32、进一步，所述丝氨酸水解酶包括二肽基肽酶-4（dpp4）、二肽基肽酶-8（dpp8）、二肽基肽酶-9（dpp9）、成纤维细胞活化蛋白-α（fap）、脯氨酰内肽酶（prep）、人羧酸酯酶1a（hces1a）、人羧酸酯酶2a（hces2a）和人胎盘生乳素（hpl）。

33、优选的，所述丝氨酸水解酶为二肽基肽酶-4（dpp4）。

34、第五方面，本发明提供一种二肽基肽酶抑制剂，所述抑制剂含有第一方面式（i）所示化合物；所述抑制剂通过抑制二肽基肽酶活性，提升糖尿病患者内源性活性胰高血糖素样肽-1的水平，进而促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，改善血糖控制。

35、进一步，所述二肽基肽酶包括二肽基肽酶-4（dpp4）、二肽基肽酶-8（dpp8）或二肽基肽酶-9（dpp9）。

36、优选的，所述二肽基肽酶为二肽基肽酶-4（dpp4）。

37、第六方面，本发明提供第一方面式（i）所示化合物或其衍生物在制备治疗糖尿病的药物中应用。

38、所述化合物具有以下功效中的至少一种：

39、1）抑制二肽基肽酶活性，提升内源性活性胰高血糖素样肽-1的水平，进而促进糖尿病小鼠胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，改善血糖控制；

40、2）降低血清、肝脏及肾脏中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β及白细胞介素6的水平；

41、3）缓解糖尿病患者代谢相关脂肪性肝病的炎症浸润及纤维化进程；

42、4）减轻糖尿病肾病的肾功能损伤及肾间质纤维化；

43、3）通过抗炎作用保护糖尿病患者胰腺β细胞功能、缓解肝脂肪变性及减轻糖尿病肾损伤。

44、进一步，所述二肽基肽酶包括二肽基肽酶-4（dpp4）、二肽基肽酶-8（dpp8）或二肽基肽酶-9（dpp9）。

45、优选的，所述二肽基肽酶为二肽基肽酶-4（dpp4）。

46、进一步，所述化合物的衍生物包括其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。

47、进一步，所述药物单独使用，或与其他治疗药物联合使用。

48、更进一步，所述其他治疗药物指其它降糖药物，包括但不限于二甲双胍、sglt-2抑制剂等。

49、进一步，所述药物的剂型包括但不限于口服制剂或注射制剂。

50、进一步，所述糖尿病为2型糖尿病。

51、有益效果

52、（1）本发明的大黄酸衍生物类二肽基肽酶抑制剂，原料易得，成本较为低廉，合成工艺较为简单且收率较高；

53、（2）本发明的大黄酸衍生物类二肽基肽酶抑制剂，抑制活性高且其选择性好，对二肽基肽酶-4的抑制活性ic50值低于100 nm，且对二肽基肽酶-9的选择性倍数高于1000倍；

54、（3）本发明的大黄酸衍生物类二肽基肽酶抑制剂，具有显著的抗炎作用，能显著降低raw264.7细胞中炎症因子tnf-α、il-1β和il-6的mrna表达水平，同时可有效改善2型糖尿病小鼠血糖控制、保护胰腺β细胞功能、缓解肝脂肪变性、减轻糖尿病肾损伤，具有多器官保护作用。