一种阿帕鲁胺及其中间体的制备方法以及中间体与流程

本发明涉及原料药的合成技术，更具体地说，涉及一种阿帕鲁胺及其中间体的制备方法以及中间体。

背景技术：

1、阿帕鲁胺（apalutamide），化学名称为4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺，是一种新型的雄激素受体抑制剂，主要用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nm-crpc）。

2、在阿帕鲁胺早期的合成路线中，普遍存在试剂毒性大、操作苛刻且难以工业化放大的问题。例如，加利福尼亚大学最早公开的方法（参见wo2007126765a2）不仅使用了剧毒试剂氰化钠，而且其关键步骤涉及在80℃下使用微波长达20小时，这类苛刻的实验条件根本无法满足大规模工业化放大的需求。随后，aragon制药公司（参见wo2016100652 a2）以及sloan-kettering癌症研究所（参见wo2008119015a2）公开了改进的制备阿帕鲁胺的路线，但是这些路线同样未能彻底摆脱对光气、硫光气及氰化钠等极具危险性和高毒性化学试剂的依赖，对环境和操作人员造成极大的安全隐患。此外，制备阿帕鲁胺的早期路线往往步骤冗长，常涉及大量的中间反应以及需要额外水解步骤的中间体（如wo2011103202），这不仅导致目标产物产率的降低，而且使得整体工艺的经济性较差。

3、为了规避剧毒试剂的使用并提高生产可行性，工业界逐步转向一种更为安全的合成策略，即利用含有环丁基胺结构的底物（化合物a）与5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈进行加成-环合反应，以此来构建阿帕鲁胺的核心骨架硫代乙内酰脲环（化合物ii）（参见，现有技术cn114621184a），反应式如下：

4、，

5、化合物a中，z1可选自oh和or’，r选自c1-c8烷基、c2-c6烯基，r’选自n-琥珀酰亚胺基、c1-c8烷基、c2-c6烯基等。

6、然而，作为整个路线中最关键的转化步骤，现有的该类加成-环合反应步骤在工业化大生产中依然面临诸多技术瓶颈。例如，现有技术cn114621109a和cn109988077a分别采用双烷基酯（如双甲酯）底物和含烷基酯和甲基氨基甲酰基的底物，在二甲基亚砜、dmf、n-甲基吡咯烷酮等极性高沸点溶剂中，于80℃至120℃的高温下加热8至24小时与5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈进行加成-环合反应（参见cn114621109a的实施例12-14，cn109988077a的实施例9-13）。由于缺乏高效的强碱促进体系，该加成-环合反应只能依赖苛刻的高温和较长反应时间，极易导致产物热降解，收率低；同时高沸点溶剂的后处理需要繁琐的水洗萃取，不利于连续生产。

7、为了避免高温反应以及高沸点溶剂的后处理繁琐操作，人们发现采用非亲核性强碱（如，双(三甲基硅基)氨基锂，lihmds）在低温下促成加成-环合反应，这成为一种更优的选择。例如，现有技术cn116034101a公开了使用双烷基酯为底物，在lihmds等非亲核性强碱存在下，与5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈进行低温加成-环合反应，以制备阿帕鲁胺中间体，反应式如下：

8、。

9、然而，该路线在工业化应用中暴露出严重的流程割裂与效率低下的问题。因为从工业化降本增效的角度出发，免除中间体的分离纯化、实现连续投料的“一锅法”操作是最佳的工艺追求，但上述双烷基酯路线在底层化学属性上彻底阻断了这一可能。具体而言，双烷基酯底物依赖于醇（例如，甲醇、乙醇）和浓硫酸等强酸进行催化制备，反应结束后体系内存在大量的水、强酸和过量的醇。为了避免这些质子型残留物在后续步骤中中和消耗lihmds，或避免残留的醇与高活性的5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈发生不可逆的加成反应，生成硫代氨基甲酸酯类杂质（例如，甲醇与5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈反应生成杂质a，），该工艺被迫在反应生成双烷基酯后，进行繁琐的中和、水洗、过滤及长时间的深度干燥等后处理，以分离出极度干燥的固体双烷基酯中间体。即使这样，cn116034101a中的双烷基酯中间体与5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈的反应收率也不高，为约80.0%(实施例3)。这种物理上的分离与纯化虽然换取了后续强碱的稳定，但极大地延长了生产周期、成倍增加了有机溶剂的消耗与危废排放，并导致了中间体转移的物料损耗。若为规避甲醇残留而改用碘甲烷或硫酸二甲酯等非醇类甲基化试剂，不仅试剂本身具有高毒性和致癌性，且酯化后同样会产生大量必须经水洗分离的无机盐，依然无法实现连续投料的“一锅法”生产。

10、现有技术cn112218856a公开了另一种合成策略，其将含环丁基且保留了阿帕鲁胺最终酰胺结构的底物先进行硅酯化保护，随后与异硫氰酸酯进行环合。根据该现有技术的实施例6的记载，其加成-环合反应在乙酸异丙酯和dmso的混合溶剂中加热回流17小时，最终仅能以30%至35%的产率和80%的hplc纯度分离出产物。该路线的产率如此低的原因在于：底物中保留的酰胺键（-co-nh-ch3）在强碱条件下极不稳定，其n-h质子极易被强碱拔除而形成强亲核性的氮负离子，引发严重的竞争性副反应；因此，该路线从底物结构上就无法耐受lihmds等强碱的高效环合体系，被迫采用低效的高温热反应，导致产率和纯度难以提升。

11、此外，若试图完全省略酯化保护步骤，直接使用含有环丁基胺和游离羧基的底物（化合物c）在非亲核性强碱条件下与5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈进行加成-环合反应，反应体系中的游离羧基会直接攻击异硫氰酸酯，引发严重的脱气副反应，生成结构明确且难以纯化去除的特定降解杂质（本文中称为杂质b），其产生过程如下反应式所示：

12、。

13、因此，本领域仍亟需一种能够高收率地得到高纯度的阿帕鲁胺的制备方法，其该制备方法反应条件温和、操作方便，适合工业化大规模生产阿帕鲁胺。

技术实现思路

1、针对现有技术公开的阿帕鲁胺及其中间体的制备方法存在的问题：底物（如酰胺底物）不耐受强碱导致收率低、酯化试剂残留（如甲醇或无机盐残留）毒化“一锅法”连续操作、以及游离羧基极易发生脱气副反应生成特定杂质等缺陷，本发明提供了一种新的阿帕鲁胺及其中间体的制备方法。中间体，化合物ii的制备方法以4-[(羧基环丁基)氨基]-2-氟苯甲酸酯(化合物i)为原料，其经硅试剂保护后与5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈进行加成-环合反应，得到化合物ii。化合物ii进行甲胺化，即得到阿帕鲁胺。化合物i进行硅基保护和随后的加成-环合反应是通过“一锅法”进行的。该制备方法的每一个步骤的反应条件均较温和，收率高，且产品的纯度好，杂质少。

2、本发明提供的化合物ii的制备方法包括以下步骤：

3、（1）化合物 i与硅试剂反应，得到含化合物i-1的反应液，减压浓缩所述反应液，除去剩余的硅试剂以及任选地辅助溶剂，得到残留物；

4、（2）所述残留物在非质子溶剂中，在非亲核性强碱存在下，与化合物 iii反应，生成化合物ii，

5、反应式如下：

6、，

7、其中，r1 选自 c1~c6 烷基、c4~c8环烷基或苄基，r2、r3和r4各自独立地选自c1~c6烷基或苯基。

8、在另一优选例中，r1选自甲基或乙基；r2、r3和r4各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基。

9、在另一优选例中，r2、r3和r4各自独立地选自甲基，所述硅试剂选自六甲基二硅氮烷、n,o-双(三甲基硅基)乙酰胺、n,o-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺、三甲基氯硅烷，或其组合。

10、在另一优选例中，r2、r3和r4各自独立地选自乙基，所述硅试剂选自六乙基二硅氮烷和/或三乙基氯硅烷。

11、在另一优选例中，化合物 i与所述硅试剂的反应是在催化剂的存在下进行的。

12、在另一优选例中，所述催化剂选自三烷基卤硅烷、无机强酸、铵盐（或可挥发弱碱盐）、有机磺酸、咪唑，或其组合。

13、在另一更优选例中，所述催化剂选自三甲基氯硅烷、硫酸铵、氯化铵、硫酸氢铵、对甲苯磺酸，或其组合。在另一更优选例中，所述催化剂选自硫酸铵。

14、在另一优选例中，化合物 i与催化剂的摩尔比为1：0.01~0.5。在另一更优选例中，化合物 i与催化剂的摩尔比为1:0.02~0.1。

15、在另一优选例中，化合物 i与所述硅试剂的反应体系中含有所述辅助溶剂，所述辅助溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈，或其组合。

16、在另一优选例中，化合物 i与所述硅试剂的反应体系不含所述辅助溶剂，所述硅试剂兼作溶剂。

17、在另一优选例中，步骤（1）中，化合物 i与所述硅试剂的摩尔比为1:1.0~3.0。在另一更优选例中，化合物 i与硅试剂的摩尔比为1:1.0~2.0。

18、在另一优选例中，步骤（1）中，反应的温度为50~90℃。在另一更优选例中，化合物i与硅试剂反应的温度为60~80℃。

19、在另一优选例中，所述非亲核性强碱选自双(三甲基硅基)氨基锂（lihmds）、双(三甲基硅基)氨基钠（nahmds）、双(三甲基硅基)氨基钾（khmds）、二异丙基氨基锂（lda）、四甲基哌啶锂（ltmp）、氢化钠（nah）、氢化钾（kh），或其组合。在另一更优选例中，所述非亲核性强碱选自双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或氢化钠。

20、在另一优选例中，所述非质子溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、甲苯、二甲苯或其组合。

21、在另一优选例中，所述非亲核性强碱与化合物 i 的摩尔比为 1.0~3.5:1.0。在另一更优选例中，所述非亲核性强碱与化合物 i 的摩尔比为1.1~2.5:1.0。

22、在另一优选例中，化合物iii与化合物 i 的摩尔比为1.0~2.0:1.0。在另一更优选例中，化合物iii与化合物 i 的摩尔比为1.05~1.5:1.0。

23、在另一优选例中，化合物i-1与化合物iii进行加成-环合反应的温度为-20~ 40℃。在另一更优选例中，化合物 i-1 与化合物 iii进行加成-环合反应的温度为-5~25℃。在另一更优选例中，化合物 i-1 与化合物 iii进行加成-环合反应的温度为0~10℃。

24、本发明还提供了一种阿帕鲁胺的制备方法，包括以下步骤：

25、（1）按照上述化合物 ii的制备方法，制备得到化合物ii；

26、（2）化合物ii与甲胺反应，生成阿帕鲁胺，

27、反应式如下：

28、。

29、本发明还提供了一种化合物 ii-a的制备方法，包括以下步骤：

30、（1）在硫酸铵存在下，化合物 i-a 与六甲基二硅氮烷反应，得到含化合物i-1-a的反应液，减压浓缩所述反应液去除六甲基二硅氮烷，得到残留物；

31、（2）所述残留物在四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，在双(三甲基硅基)氨基锂存在下，与化合物 iii反应，生成化合物 ii-a，

32、反应式如下：

33、。

34、在另一优选例中，本发明提供的阿帕鲁胺的制备方法包括以下步骤：

35、（1）在硫酸铵存在下，化合物 i-a 与六甲基二硅氮烷反应，生成含化合物 i-1-a的反应液，减压浓缩所述反应液去除六甲基二硅氮烷；

36、（2）所得残留物溶解于四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，向所得溶液中依次加入双(三甲基硅基)氨基锂和化合物 iii，化合物 i-1-a与化合物 iii反应，生成化合物 ii-a；

37、（3）化合物ii-a与甲胺进行反应，生成阿帕鲁胺，

38、反应式如下：

39、。

40、本发明还提供了一种化合物 i-1，其结构如下式i-1所示：

41、，

42、其中，r1 选自 c1~c6 烷基、c4~c8环烷基或者苄基，r2、r3和r4各自独立地选自c1~c6烷基或者苯基。

43、在另一优选例中，式i-1中，r1 选自甲基或乙基，r2、r3和r4各自独立地选自甲基或乙基。