含金刚烷基膦的二茂铁骨架手性双膦化合物及其应用

本发明涉及含金刚烷基膦的二茂铁骨架手性双膦化合物及其应用。

背景技术：

1、二茂铁骨架手性双膦配体（josiphos手性配体）是一类应用非常广泛的优势骨架配体类型，在许多过渡金属，如钯、铱、铑、铜等催化的不对称转化中都有优异的表现，且多已商业化（

topics in catalysis, 2002,

19, 1;

helv. chim. acta 2021,

104,e2000192）。该类配体制备相对简单，且不同磷原子中心的取代基的位阻和电性可以独立调控，从而制备获得多样化的该类手性配体。

2、然而，目前该类配体的结构多是使用常见的芳基取代，仅有少量报道芳基磷-金刚烷基磷取代的josiphos配体，但在相关的转化中并未展现出良好的反应效果。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是二茂铁骨架手性双膦配体的类型不足，且立体选择性有限，而提供了一种含金刚烷基膦的二茂铁骨架手性双膦化合物及其应用。本发明提供的化合物表现出优秀的立体选择性控制效果。

2、本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

3、本发明提供了一种式a化合物：

4、；

5、其中，r1为c1-6烷基或c3-10环烷基；

6、r2为金刚烷基。

7、在一些实施方案中，r1为c1-6烷基。

8、在一些实施方案中，r1中，所述c1-6烷基为乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或新戊基，优选为叔丁基。

9、在一些实施方案中，r1中，所述c3-10环烷基为环戊基、环己基、环辛基或环庚基，优选为环己基。

10、在一些实施方案中，r2中，所述金刚烷基为1-金刚烷基。

11、在一些实施方案中，r1为叔丁基或环己基，优选为叔丁基。

12、在一些实施方案中，所述式a化合物为式a-1或式a-2化合物：

13、、；

14、其中，r1和r2的定义如本发明任一方案所述。

15、在一些实施方案中，所述式a-1化合物为以下任一化合物：

16、或，其中，ad为1-金刚烷基。

17、在一些实施方案中，所述式a-2化合物为以下任一化合物：

18、或，其中，ad为1-金刚烷基。

19、本发明还提供了一种上述式a化合物的制备方法，其包括以下步骤：

20、在溶剂存在下，式b化合物与式iii化合物进行如下所示的亲核取代反应，得到式a化合物；

21、；

22、其中，r1和r2的定义如本发明任一方案所述。

23、在一些实施方案中，所述式b化合物为式b-1或式b-2化合物：

24、、。

25、在一些实施方案中，所述式b化合物为式b-1化合物，对应的式a化合物为式a-1化合物。

26、在一些实施方案中，所述式b化合物为式b-2化合物，对应的式a化合物为式a-2化合物。

27、在一些实施方案中，所述亲核取代反应在氮气氛围中进行。

28、在一些实施方案中，所述式iii化合物为二（1-金刚烷基）膦氢。

29、在一些实施方案中，所述式iii化合物所述式b化合物的摩尔比为（0.1-5）：1，优选为（0.5-2）：1，例如为（1.4-1.6）：1。

30、在一些实施方案中，所述溶剂为乙酸酐或乙酸。

31、在一些实施方案中，所述式b化合物与所述溶剂的摩尔体积比为0.1-5mol/l，优选为0.1-1.0mol/l，更优选为0.45-0.75mol/l。

32、在一些实施方案中，当所述溶剂为乙酸酐时，所述反应还在六氟异丙醇中进行，其中，所述乙酸酐与所述六氟异丙醇的体积比为（1.5-2.5）：1。

33、在一些实施方案中，所述亲核取代反应的温度为50℃-110℃，例如所述亲核取代反应先于60℃下反应，后于100℃下反应。

34、在一些实施方案中，所述亲核取代反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法（例如tlc、hplc或nmr）进行检测，一般以原料消失或不再反应时作为反应终点。所述亲核取代反应的反应时间优选为12-13h。

35、在一些实施方案中，所述反应的反应原料由以下物质组成：所述式b化合物、所述溶剂、所述式iii化合物和所述六氟异丙醇；

36、或，所述式b化合物、所述溶剂和所述式iii化合物。

37、在一些实施方案中，所述式a化合物的制备方法还包括如下步骤：

38、在有机溶剂中，在烷基锂试剂的存在下，式i化合物与式ii化合物进行如下所示的反应，得到式b化合物；

39、。

40、在一些实施方案中，所述式i化合物为式i-1或式i-2化合物：

41、、。

42、在一些实施方案中，所述式i化合物为式i-1化合物，对应的式b化合物为式b-1化合物。

43、在一些实施方案中，所述式i化合物为式i-1化合物，对应的式b化合物为式b-1化合物。

44、在一些实施方案中，所述反应在氮气氛围中进行。

45、在一些实施方案中，所述式ii化合物为

tbu2pcl或cy2pcl，优选为

tbu2pcl。

46、在一些实施方案中，所述式ii化合物以式ii化合物溶液的形式加入，优选以式ii化合物乙醚溶液的形式加入。所述式ii化合物溶液中式ii化合物的浓度优选为2mol/l。

47、在一些实施方案中，所述式ii化合物与所述式i化合物的摩尔比为（0.1-5）：1，优选为（0.5-2）：1，例如为1:1。

48、在一些实施方案中，所述有机溶剂为醚类溶剂，优选为乙醚。

49、在一些实施方案中，所述式i化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.05-3mol/l，优选为0.1-0.5mol/l，例如为0.3mol/l。

50、在一些实施方案中，所述烷基锂试剂为丁基锂试剂，优选为仲丁基锂。

51、在一些实施方案中，所述烷基锂试剂以烷基锂溶液的形式加入，优选为以烷基锂四氢呋喃溶液的形式加入。所述烷基锂试剂在所述烷基锂溶液中的浓度优选为1.3mol/l。

52、在一些实施方案中，所述烷基锂试剂与所述式i化合物的摩尔比为（0.1-5）：1，优选为（0.5-2）：1，例如为（1-1.5）:1。

53、在一些实施方案中，所述反应的温度为-80℃~室温。

54、在一些实施方案中，所述反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法（例如tlc、hplc或nmr）进行检测，一般以原料消失或不再反应时作为反应终点。

55、在一些实施方案中，所述反应的原料由以下物质组成：所述有机溶剂、所述式i化合物、所述烷基锂试剂和所述式ii化合物。

56、本发明还提供了一种如本发明任一方案所述的式a化合物在催化不对称取代反应中的应用。

57、在一些实施方案中，所述不对称取代反应为不对称炔丙基取代反应。

58、在一些实施方案中，所述不对称炔丙基取代反应包括以下步骤：

59、在有机溶剂中，在催化剂、配体和碱的存在下，式4化合物与丙二酸二甲酯进行如下取代反应，得到式6化合物；

60、；

61、其中，式6化合物中，标注“”的碳原子为手性碳原子；

62、r为c1-12烷基、c6-14芳基、4-10元杂环烷基、被一个或多个ra取代的c6-14芳基、被一个或多个rb取代的4-10元杂环烷基或被一个或多个rc取代的c1-12烷基；

63、ra为cn、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、、或；

64、rb为-cooc1-6烷基；

65、rc为c6-14芳基、卤素、-obn、或；

66、r’为c1-6烷基或h；

67、所述配体为上述式a-1化合物或式a-2化合物。

68、在一些实施方案中，所述的配体为式a-1化合物，对应的式6化合物为。

69、在一些实施方案中，所述的配体为式a-2化合物，对应的式6化合物为。

70、在一些实施方案中，所述配体为或，优选为，其中，ad为1-金刚烷基。

71、在一些实施方案中，所述式4化合物与所述配体的摩尔百分比为1.0-10.0 mol%，优选为5.5 mol%。

72、在一些实施方案中，所述有机溶剂为腈类溶剂，优选为乙腈。

73、在一些实施方案中，所述式4化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比为（0.1-5）mol/l，优选为（0.8-1.2）mol/l，例如为1mol/l。

74、在一些实施方案中，所述催化剂为钯催化剂，优选为[pd(allyl)cl]2。

75、在一些实施方案中，所述催化剂与所述式4化合物的摩尔百分比为1.0-10.0mol%，优选为2.5 mol%。

76、在一些实施方案中，所述碱为有机脂肪族碱，优选为三乙胺。

77、在一些实施方案中，所述碱与所述式4化合物的摩尔比为（1-5）：1，优选为3:1。

78、在一些实施方案中，所述丙二酸二甲酯与所述式4化合物的摩尔比为（1-5）：1，优选为2:1。

79、在一些实施方案中，所述取代反应在氮气保护下进行。

80、在一些实施方案中，所述取代反应的反应温度为室温~80℃，例如所述取代反应先于-78℃下反应，后于室温下反应。

81、在一些实施方案中，所述取代反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法（例如tlc、hplc或nmr）进行检测，一般以原料消失或不再反应时作为反应终点。所述取代反应的反应时间优选为72-96h。

82、在一些实施方案中，所述取代反应的反应原料由以下物质组成：所述有机溶剂、所述配体、所述催化剂、所述碱、所述式4化合物和丙二酸二甲酯。

83、在一些实施方案中，r为苯基、、、、、、、、、、、、、、或。

84、在一些实施方案中，r’为甲基或h。

85、在一些实施方案中，所述式6化合物为以下任一化合物；

86、、、、、、、、、、、、、、、或。

87、本发明还提供了一种式6化合物的制备方法，其包括以下步骤：

88、在有机溶剂中，在催化剂、配体和碱的存在下，式4化合物与丙二酸二甲酯进行如下取代反应，得到式6化合物；

89、；

90、其中，式6化合物中，标注“”的碳原子为手性碳原子；

91、所述配体为上述式a-1化合物或式a-2化合物；

92、r和r’的定义以及反应条件和操作如本发明任一方案所述。

93、本发明中，所述“室温”是指15-35℃。

94、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

95、本发明所用试剂和原料均市售可得。

96、本发明的积极进步效果在于：本发明提供的含金刚烷基膦的二茂铁骨架手性双膦化合物价值和优势通过应用于未有研究报道的非经典炔丙基取代反应得以证实，且表现出明显优于已知商业化配体的立体选择性控制效果。该化合物合成简单，易于制备，有望在更多类型的不对称催化转化中获得应用。