一种哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物及其应用

本发明属于药物化学，具体涉及一种哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin）是杜邦公司2007年开发出的首个新型的含哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂。目前，关于氟噻唑吡乙酮的研究主要聚焦于农业领域，作为一种新型的杀菌剂，它在抑制卵菌纲病原菌、防治植物病害如霜霉病、晚疫病等方面展现出卓越的效果。然而，在生物医领域，尤其是抗乙肝病毒或肿瘤研究方面，氟噻唑吡乙酮类化合物此前尚未有相关应用探索。

2、在治疗慢性乙型肝炎时，核苷类似物如拉米夫定（lam）、替比夫定、阿德福韦（adv）等被长期应用于抗乙肝病毒（hepatitis b virus．hbv）治疗并在一定程度上抑制了病毒的复制。但是长期使用这些抗病毒药物可使病毒基因发生变异，产生耐药，最终引起无效治疗和影响后期的康复。因此，急需寻找具有新作用方式的药物。

3、近年来，抗肿瘤药物研发已从传统化疗迈入精准靶向、抗体偶联药物、免疫治疗及新型生物疗法多元化发展阶段。但是，从整体来看，联合治疗、克服耐药、精准个体化治疗已成为未来抗肿瘤药物发展主流方向，国产原研药持续获批，显著提升肿瘤治疗获益与临床可及性。因此，持续找出新型抗肿瘤药物新的靶点仍然是目前研究者努力的方向。

技术实现思路

1、本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物及其制备方法和应用。本发明对哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物的制备方法进行了改进，并对其生物活性初步进行了研究，这种由吡唑、哌啶、噻唑、异噁唑啉、苯环五个结构单元构成的新型结构骨架对乙肝和肿瘤病毒有一定的抑制活性。通过对哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物抗乙肝病毒和抗肿瘤活性的研究，为乙肝和肿瘤治疗药物的研发开辟新的路径，进而为开发更高效、低耐药性的抗乙肝和肿瘤病毒药物提供理论依据和实验基础。

2、本发明还提供了上述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物的制备方法和应用。

3、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

4、本发明提供了一种哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物，其分子结构通式如下所示：

5、。

6、本发明还提供了一种上述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物的制备方法，其包括如下步骤：

7、室温下，将boc-4-氰基哌啶1溶于hcl/etoac (～4m)中，得到白色固体产物2 4-哌啶腈化合物2。然后将化合物2溶于二氯甲烷中，加入40％碳酸钾溶液和氯代乙酰氯得到化合物3。将化合物hr（3-三氟甲基-5-甲基吡唑、3-甲基-5-三氟甲基吡唑、3,5-三氟甲基吡唑、3-三氟甲基-5-苯基吡唑或四氮唑等）和45％的氢氧化钾溶液溶于n'n-二甲基甲酰胺中，然后加入化合物3 1-(2-氯乙酰)-4-哌啶腈，反应得到化合物a1-a5。将硫氢化钠水合物溶于水中，并将其分别加入到化合物a1-a5、二乙胺盐酸盐和1,4-二氧六环的混合物中，反应结束，得到化合物b1-b5。在冰水浴中，将化合物4 1,3-二氯丙酮溶于～4m hcl/etoac中，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯，搅拌结晶，得到白色固体化合物5。将化合物5溶于乙腈溶液中，加入碳酸氢钠和2,6-二氟苯乙烯，得到白色固体化合物6。将化合物6溶于丙酮中，依次加入化合物b1-b5、溴化钠、碳酸钠，直接析出或重结晶，得到目标系列化合物c1-c5。其反应路线、合成步骤如下所示。

8、

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10、进一步的，本发明还提供了上述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗乙肝病毒活性药物中的应用。

11、进一步的，本发明还提供了上述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

12、进一步的，本发明还提供了上述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用。

13、进一步的，本发明还提供了上述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗白血病药物中的应用。

14、进一步的，本发明还提供了上述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗纤维肉瘤药物中的应用。

15、进一步的，本发明还提供了上述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗肝癌药物中的应用。

16、和现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：

17、本发明可以快速实现哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物的高效合成，且原料易得，反应路径合理，后处理简单，首次将其应用于抗乙肝和肿瘤病毒活性研究，并且该类化合物显示出一定的抗病毒活性，将其应用于抗病毒药物的制备中，具有很好的应用前景。

18、本发明研究了哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在生物活性方面的应用。经生物实验验证，所述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在抗乙肝和肿瘤病毒活性方面显示出一定的活性，尤其是在抗乙肝病毒方面，为抗乙肝和肿瘤药物研究提供有力的基础。

1.一种哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物，其特征在于，其分子结构通式如下所示：

2.权利要求1所述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗乙肝病毒活性药物中的应用。

3.权利要求1所述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4.权利要求1所述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用。

5.权利要求1所述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗白血病药物中的应用。

6.权利要求1所述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗纤维肉瘤药物中的应用。

7.权利要求1所述哌啶基噻唑异噁唑啉类化合物在制备抗肝癌药物中的应用。