快速脱落型聚乙二醇脂质的制作方法

背景技术：

1、几十年来，由于聚乙二醇(peg)脂质能够帮助控制纳米颗粒尺寸并减少免疫细胞相互作用和清除，它们已被掺入到脂质纳米颗粒中。然而，已知的是，包括聚乙二醇的治疗剂(聚乙二醇化药物)可引发免疫应答，包括产生抗peg抗体，这可在重复给药时导致加速血液清除(abc)以及功效降低或丧失。传统的掺入到用于基因递送的脂质纳米颗粒(lnp)中的peg脂质被认为主要引发胸腺非依赖性(ti)免疫应答，所述免疫应答不会导致peg特异性抗体的形成。然而，在稳定锚定的peg脂质与现有b细胞充分相互作用的情况下，这些b细胞可以产生抗peg igm抗体，所述抗体能够与lnp结合并在后续重复给药时引起abc。

技术实现思路

1、本公开提供了peg脂质和包括其的转移媒介物组合物。在一些实施方案中，将本公开的peg脂质掺入转移媒介物中，与对照peg脂质(例如，如本文所述)或包括其的组合物相比，提供了一种或多种期望特性，包括低免疫应答和/或低免疫原性(例如，降低的抗体结合能力并因此降低的加速血液清除(abc))、peg脂质从转移媒介物的快速脱落和/或peg脂质的可降解性(例如，经由酯水解或裂解)。

2、主题peg脂质化合物可以包括至少一种脂质，以及具有连接至peg部分的连接部分的核心部分。在一些实施方案中，主题化合物包括接头和将核心部分连接至peg部分和一种或多种脂质的另外的连接基团。在一些实施方案中，主题化合物包括支化核心部分。

3、在一些实施方案中，转移媒介物是脂质纳米颗粒(lnp)。本申请还提供了lnp，其包括主题peg脂质和可电离脂质。在一些实施方案中，lnp包括主题peg脂质和主题可电离脂质(如本文所述)。本文还提供了制备主题peg脂质化合物的方法，以及所述主题peg脂质化合物在各种转移媒介物(例如脂质纳米颗粒制剂)中的用途。

4、本公开提供了peg脂质，以及包括其的转移媒介物组合物，其中所述peg脂质是具有式(i)的化合物：

5、(a – za)n – b – ya – l – yb – p

6、(i)

7、其中：

8、ya选自-oc(o)-、-c(o)o-、-oc(o)o-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-和-nhc(o)nh；

9、p是peg部分；

10、l是任选的接头；

11、yb是选自以下的任选的连接部分：-oc(o)-、-c(o)o-、-oc(o)o-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-和-nhc(o)nh；

12、a是脂质；

13、za是任选的连接部分；并且

14、n是1或2，其中：

15、当n是2时，b是支化核心部分，并且

16、当n是1时，b是任选的接头。

17、在本公开的化合物和组合物的一些实施方案中，peg脂质是具有式ii的化合物：

18、

19、(ii)

20、其中：

21、x1是o或nh；

22、x2是键、o或nh；并且

23、p是peg部分；

24、yb是选自以下的任选的连接部分：-oc(o)-、-c(o)o-、-oc(o)o-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-和-nhc(o)nh；

25、l是任选的接头；

26、m是选自1至10的整数(例如，m是选自1至8、1至6或2至6的整数)。

27、za是任选的连接部分；并且

28、a是脂质。

29、在本公开的化合物和组合物的一些实施方案中，peg脂质是具有式va的化合物：

30、

31、(va)

32、其中：

33、p是peg部分；

34、yb是选自以下的任选的连接部分：-oc(o)-、-c(o)o-、-oc(o)o-、-oc(o)nh-、-nhc(o)o-和-nhc(o)nh；

35、l是任选的接头；

36、x2是键、o或nh；

37、x1是o或nh；

38、b是支化核心部分；

39、每个za独立地是任选的连接部分；并且

40、每个a独立地是脂质。

41、在本公开的组合物的一些实施方案中，转移媒介物进一步包括具有式liv的可电离脂质：

42、，

43、式(liv)

44、或其药学上可接受的盐，其中：

45、是选自1至7的整数；

46、ra是氢或羟基；

47、rh是氢或c1-c6烷基；

48、r1是c1-c30烷基或r1；

49、r2是c1-c30烷基或r2；

50、r1和r2独立地选自：

51、–(ch2)qc(o)o(ch2)rc(r8)(r9)(r10),

52、–(ch2)qoc(o)(ch2)rc(r8)(r9)(r10)，以及

53、–(ch2)qoc(o)o(ch2)rc(r8)(r9)(r10);

54、其中：

55、q是选自0至12的整数，

56、r是选自0至6的整数，其中r的至少一次出现不是0；

57、r8是h或r11；

58、r9、r10和r11各自独立地是c1-c20烷基或c2-c20-烯基；并且

59、其中(i) r1是r1，(ii) r2是r2，或(iii) r1是r1且r2是r2。

60、在本公开的组合物的一些实施方案中，转移媒介物进一步包括可电离脂质和rna多核苷酸，例如环状rna多核苷酸。

61、在组合物的一些实施方案中，转移媒介物是脂质纳米颗粒(lnp)。

1.一种具有式vi的peg脂质：

2.如权利要求1所述的peg脂质，其中：

3.如权利要求1或权利要求2所述的peg脂质，其中：

4.如权利要求1或权利要求2所述的peg脂质，其中：

5.如权利要求1-4中任一项所述的peg脂质，其中l是任选地取代的c1-c10亚烷基。

6.如权利要求1或权利要求2所述的peg脂质，其中：

7.如权利要求1-6中任一项所述的peg脂质，其中r2和r3各自独立地是任选地取代的c1-c15烷基(例如，任选地取代的c4-c11烷基或任选地取代的c6-c11烷基)。

8.如权利要求1-6中任一项所述的peg脂质，其中r2和r3各自独立地是未取代的c1-c15烷基(例如，未取代的c4-c11烷基或未取代的c6-c11烷基)。

9.如权利要求1-8中任一项所述的peg脂质，其中r2和r3各自独立地选自：、、、、、、、、、、、和。

10.如权利要求1-9中任一项所述的peg脂质，其中选自：、、、、、、、、和。

11.如权利要求1-10中任一项所述的peg脂质，其中z是选自40至50的整数(例如，z是41、42、43、44、45、46、47、48或49)。

12.如权利要求1-11中任一项所述的peg脂质，其中m是选自1至9的整数。

13.如权利要求1所述的peg，其中所述peg脂质选自：

14.如权利要求13所述的转移媒介物，其进一步包含具有式ax’’’’的可电离脂质：

15.如权利要求14所述的转移媒介物，其中所述可电离脂质具有式ax-t’：

16.如权利要求15所述的转移媒介物，其中所述可电离脂质选自：

17.如权利要求13-16中任一项所述的转移媒介物，其进一步包含rna多核苷酸。

18.如权利要求17所述的转移媒介物，其中所述rna多核苷酸是环状rna多核苷酸。

19.如权利要求13-18中任一项所述的转移媒介物，其进一步包含另外的peg脂质、结构脂质、非可电离脂质或其组合。

20.如权利要求19所述的转移媒介物，其中所述转移媒介物进一步包含另外的peg脂质。

21.如权利要求20所述的转移媒介物，其中所述另外的peg脂质选自peg-c-domg、peg-dmg、peg-dlpe、peg-dmpe、peg-dppc和peg-dspe。

22.如权利要求19所述的转移媒介物，其中所述转移媒介物进一步包含结构脂质。

23.如权利要求22所述的转移媒介物，其中所述结构脂质选自由以下组成的组：胆固醇、粪甾醇、谷甾醇、麦角甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜籽甾醇、番茄碱、熊果酸和α-生育酚。

24.如权利要求19所述的转移媒介物，其中所述转移媒介物进一步包含非可电离脂质。

25.如权利要求24所述的转移媒介物，其中所述非可电离脂质是磷脂。

26.如权利要求25所述的转移媒介物，其中所述磷脂选自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dlpc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-双十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(dupc)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(popc)、1,2-二-o-十八碳烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0二醚pc)、1-油酰基-2-胆固醇半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(ochemspc)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(c16 lyso pc)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二植烷酰基sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(me 16.0pe)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二二十二碳六烯酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-rac-(1-甘油)钠盐(dopg)、(s)-2-铵基-3-((((r)-2-(油酰氧基)-3-(硬脂酰氧基)丙氧基)氧化磷酰基)氧基)丙酸钠(l-α-磷脂酰丝氨酸；脑ps)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、二肉豆蔻酰磷酸乙醇胺(dmpe)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二油酰基-磷脂酰乙醇胺4-(n-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-甲酸酯(dope-mal)、二油酰磷脂酰甘油(dopg)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-(磷酸-l-丝氨酸) (dops)、细胞融合磷脂(dphpe)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(dppe)、二棕榈酰磷脂酰甘油(dppg)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(dpps)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)、二硬脂酰基-磷脂酰基-乙醇胺(dspe)、二硬脂酰磷酸乙醇胺咪唑(dspei)、1,2-双十一烷酰基-sn-甘油-磷酸胆碱(dupc)、卵磷脂酰胆碱(epc)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸酯(18:1 pa；dopa)、双((s)-2-羟基-3-(油酰氧基)丙基)磷酸铵(18:1 dmp；lbpa)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1'-肌醇) (dopi；18:1 pi)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(18:0 ps)、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(18:2 ps)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(16:0-18:1 ps；pops)、1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(18:0-18:1 ps)、1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(18:0-18:2 ps)、1-油酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(18:1 lyso ps)、1-硬脂酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(18:0 lyso ps)、蛋鞘磷脂(蛋sm / esm / (2s,3r,e)-3-羟基-2-棕榈酰胺十八烷-4-烯-1-基(2-(三甲基铵基)乙基)磷酸酯)、脑或猪鞘磷脂(脑sm / (2s,3r,e)-3-羟基-2-硬脂酰胺十八烷-4-烯-1-基(2-(三甲基铵基)乙基)磷酸酯)、乳或牛鞘磷脂(乳sm / (2s,3r,e)-3-羟基-2-二十三烷酰胺基十八烷-4-烯-1-基(2-(三甲基铵基)乙基)磷酸酯)、28:0 sm (n-二十八烷酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、14:0 sm(n-肉豆蔻酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、16:1 sm (n-棕榈油酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、12:0二氢sm (n-月桂酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、lyso sm (鞘氨醇磷酸胆碱)、lyso sm (鞘氨醇磷酸胆碱)、lyso sm (二氢) (二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、24:1sm (n-神经酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、24:0 sm (n-二十四酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、18:1 sm (n-油酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、18:0 sm (n-硬脂酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、17:0 sm (n-十七酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、16:0sm (n-棕榈酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、12:0 sm (n-月桂酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、06:0 sm (n-己酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、02:0 sm (n-乙酰基-d-赤型二氢鞘氨醇磷酸胆碱)、3-o-甲基lyso sm (3-o-甲基-鞘氨醇磷酸胆碱)、3-o-甲基-n-甲基lyso sm (3-o-甲基-n-甲基-鞘氨醇磷酸胆碱)和3-n-甲基lyso sm (3-n-甲基-鞘氨醇磷酸胆碱)鞘磷脂。

27.如权利要求19所述的转移媒介物，其包含：

28.如权利要求27所述的转移媒介物，其包含：

29.如权利要求27或权利要求28所述的转移媒介物，其中所述结构脂质是胆固醇，并且所述非可电离脂质选自dspc和esm。

30.如权利要求17-29中任一项所述的转移媒介物，其中可电离脂质与所述rna中磷酸基团数量的摩尔比(il:p比)是约2:1至约30:1。

31.如权利要求30所述的转移媒介物，其中所述il:p比是约2:1至约8:1。

32.一种治疗和/或预防有需要的受试者的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含如权利要求17-31中任一项所述的转移媒介物的药物组合物。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述病症是癌症。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症选自急性髓系白血病(aml)；肺泡状横纹肌肉瘤；b细胞恶性肿瘤；膀胱癌(例如，膀胱上皮癌)；骨癌；脑癌(例如，髓母细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤)；乳腺癌；肛门癌、肛管癌或肛门直肠癌；眼癌；肝内胆管癌；关节癌；颈部癌；胆囊癌；胸膜癌；鼻癌、鼻腔癌或中耳癌；口腔癌；外阴癌；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓系癌；结肠癌；食管癌、宫颈癌；纤维肉瘤；胃肠道类癌肿瘤；头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌)；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；肾癌；喉癌；白血病；液态肿瘤；脂肪瘤；肝癌；肺癌(例如，非小细胞肺癌、肺腺癌和小细胞肺癌)；淋巴瘤；间皮瘤；肥大细胞瘤；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；鼻咽癌；非霍奇金淋巴瘤；b-慢性淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；伯基特淋巴瘤；卵巢癌；胰腺癌；腹膜癌；网膜癌；肠系膜癌；咽癌；前列腺癌；直肠癌；肾癌；皮肤癌；小肠癌；软组织癌；实体瘤；滑膜肉瘤；胃癌；畸胎瘤；睾丸癌；甲状腺癌；和输尿管癌。

35.如权利要求32所述的方法，其中所述病症是自身免疫性障碍。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述自身免疫性障碍选自硬皮病、格雷夫斯病、克罗恩病、干燥综合征、多发性硬化症、桥本病、银屑病、重症肌无力、自身免疫性多内分泌腺病综合征、i型糖尿病(tidm)、自身免疫性胃炎、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、多发性肌炎、结肠炎、甲状腺炎以及以人狼疮为代表的全身性自身免疫性疾病。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述自身免疫性障碍是b细胞介导的。

38.如权利要求32所述的方法，其中所述病症是血红蛋白病。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述血红蛋白病选自镰状细胞病和β-地中海贫血。