碘铂化合物、碘铂纳米粒子及其制备方法与应用

本发明涉及纳米药物递送与肿瘤化学治疗，具体涉及碘铂化合物、碘铂纳米粒子及其制备方法与应用。

背景技术：

1、顺铂是一类常用的铂类抗肿瘤药物，其进入肿瘤细胞后能够与dna发生作用，阻碍dna复制和转录。然而，顺铂在体内易与生物分子发生非选择性反应，存在稳定性不足、正常组织毒性及有效利用率受限等问题；同时，肿瘤细胞可通过降低药物摄取、增强dna损伤修复以及提高谷胱甘肽等含巯基物质的水平，使顺铂被结合失活，从而产生或加重顺铂耐药。

2、四价铂配合物相较二价铂配合物具有较低的配体交换活性，可作为顺铂类药物的前药，并在细胞内还原性环境中被还原而释放相应的二价铂药物。现有技术还可通过改变四价铂配合物的轴向配体调节其稳定性、脂溶性及生物活性，或者引入具有其他药理作用的轴向配体，使铂类药物与其他活性成分共同递送。但是，现有顺铂型四价铂前药通常主要着眼于改善顺铂的稳定性或递送性能，对肿瘤细胞糖酵解依赖及谷胱甘肽介导的铂药失活缺乏协同干预，仍难以兼顾顺铂释放、肿瘤能量代谢抑制和耐药机制调节。

技术实现思路

1、本发明第一方面的一个目的在于提供一种碘铂化合物，解决现有技术中顺铂型四价铂前药作用途径相对单一，难以同时应对肿瘤细胞糖酵解依赖和谷胱甘肽介导的顺铂失活的技术问题。

2、本发明第一方面的另一个目的是使碘铂化合物与mpeg2k-dspe形成粒径相对均一且具有相应载药量的纳米粒子。

3、根据本发明第一方面的目的，本发明提供一种碘铂化合物，所述碘铂化合物为顺铂型四价铂配合物，结构式如下：

4、；

5、其中，两个碘乙酸根配体分别位于铂原子的两个轴向配位位置。

6、根据本发明第二方面的目的，本发明还提供一种上述碘铂化合物的制备方法，包括如下步骤：

7、将顺铂与过氧化氢混合并进行氧化反应，对反应产物进行过滤、洗涤和干燥，得到羟基四价顺铂；

8、将碘乙酸与n,n'-二环己基碳二亚胺分散于无水乙醚中进行反应，反应结束后过滤除去沉淀，并对所得滤液进行减压蒸发，得到碘乙酸酐；

9、将所述碘乙酸酐与所述羟基四价顺铂分散于无水n,n-二甲基甲酰胺中进行反应，反应结束后除去溶剂，将所得粗产物分散于甲醇中，并加入无水乙醚使产物析出，经分离和干燥，得到所述碘铂化合物。

10、可选地，所述碘乙酸与所述n,n'-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1.5:1-2.5:1，所述碘乙酸酐与所述羟基四价顺铂在预设温度下反应4h-8h。

11、根据本发明第三方面的目的，本发明还提供一种碘铂纳米粒子，包括上述所述的碘铂化合物和甲氧基聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，所述甲氧基聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺为mpeg2k-dspe，所述碘铂化合物负载于所述mpeg2k-dspe形成的纳米结构中。

12、可选地，所述碘铂化合物与所述mpeg2k-dspe的质量比为1:10-1:20中任一值。

13、可选地，所述碘铂纳米粒子的平均水合粒径为100nm-150nm中任一值。

14、根据本发明第四方面的目的，本发明还提供一种上述碘铂纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：

15、将所述碘铂化合物和所述mpeg2k-dspe溶解于有机溶剂中，得到有机相；

16、在搅拌条件下将所述有机相加入水相中，使所述碘铂化合物和所述mpeg2k-dspe自组装形成纳米粒子；

17、对形成有所述纳米粒子的溶液进行透析和过滤，得到所述碘铂纳米粒子。

18、根据本发明第五方面的目的，本发明还提供一种药物组合物，包括碘铂化合物和/或碘铂纳米粒子。

19、根据本发明第六方面的目的，本发明还提供碘铂化合物、碘铂纳米粒子或药物组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。

20、本发明通过在顺铂型四价铂配合物的两个轴向配位位置分别引入碘乙酸根配体，使所得碘铂化合物能够在还原性细胞内环境中释放顺铂和碘乙酸，其中，顺铂能够作用于肿瘤细胞dna，碘乙酸能够抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶活性，干扰肿瘤细胞的糖酵解过程，并有利于降低细胞内谷胱甘肽水平，减少谷胱甘肽对顺铂的失活作用，从而使dna损伤作用与糖酵解抑制作用相配合，提高对肿瘤细胞、特别是顺铂耐药肿瘤细胞的抑制效果。

21、进一步地，本发明的碘铂化合物与mpeg2k-dspe的质量比为1:10-1:20中任一值，将碘铂化合物与mpeg2k-dspe的质量比控制在上述范围内，能够在碘铂化合物负载量与纳米粒子自组装稳定性之间进行协调，并且有利于使碘铂化合物与mpeg2k-dspe形成粒径相对均一且具有相应载药量的纳米粒子。

22、上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。

1.一种碘铂化合物，其特征在于，所述碘铂化合物为顺铂型四价铂配合物，结构式如下：

2.一种权利要求1所述的碘铂化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的碘铂化合物的制备方法，其特征在于，

4.一种碘铂纳米粒子，其特征在于，包括权利要求1所述的碘铂化合物和甲氧基聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，所述甲氧基聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺为mpeg2k-dspe，所述碘铂化合物负载于所述mpeg2k-dspe形成的纳米结构中。

5.根据权利要求4所述的碘铂纳米粒子，其特征在于，

6.根据权利要求4所述的碘铂纳米粒子，其特征在于，

7.一种权利要求4-6中任一项所述的碘铂纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的碘铂化合物和/或权利要求4-6中任一项所述的碘铂纳米粒子。

9.权利要求1所述的碘铂化合物、权利要求4-6中任一项所述的碘铂纳米粒子或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。