一种DiasperoninA、DiasperoninB及其类似物的合成方法

本发明涉及化学合成，具体涉及一种高效合成 diasperonins 多取代环己酮，尤其是diasperonin a、diasperonin b及其类似物的方法。

背景技术：

1、炎症是多种病理状态的基础，包括类风湿性关节炎和癌症，严重影响患者生活质量和生存率。传统非甾体抗炎药和糖皮质激素虽能缓解症状，但长期使用会导致胃肠道并发症、肝肾毒性等副作用。因此，开发新型抗炎先导化合物及其可规模化制备方法具有重要意义。

2、diasperonin a和b是从工程化真菌菌株中发现的新型聚酮天然产物。从结构上看它们都是从4-氧代-3-呋喃羧酸酯天然产物aspertetronin衍生而来。它们表现出显著的抗炎活性，可作为进一步结构改造和活性研究的先导化合物。由于从自然来源提取这些化合物产量低、难以大规模生产，所以开发一种操作简洁、成本低廉且适合工业化生产的化学合成方法显得尤为重要。diasperonin a和b从被发现至今，尚未有其相关的合成研究报道。通过化学合成，不仅可以确保足够的供应量来满足研究需求，还可以为后续的临床试验和最终的商业应用提供保障。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种diasperonin a 和diasperonin b 的合成方法，本发明路线步骤简洁，原料易得，反应条件温和，适于为 diasperonins 类天然产物及其类似物的制备、结构改造和活性研究提供物质基础。

2、本发明采取的技术方案为：

3、一种diasperonin a 和diasperonin b 的合成方法，包括如下步骤：

4、第一步，化合物1（反式-2-己烯醛）与化合物2（2-膦酰丙酸三乙酯）通过维蒂希-霍纳反应，得到化合物3；

5、第二步，化合物3通过二异丁基氢化铝进行还原反应，得到化合物4；

6、第三步，化合物4通过2-碘酰苯甲酸进行氧化反应，得到化合物5；

7、第四步，化合物5与乙酸叔丁酯通过加成反应，得到化合物6；

8、第五步，化合物6通过2-碘酰苯甲酸进行氧化反应，得到化合物7；

9、第六步，化合物(–)-8与化合物9通过克莱森缩合、脱tms保护、关环和消除反应，得到化合物(+)-10；

10、第七步，化合物7与(+)-10通过串联迈克尔加成反应，得到化合物(–)-11，化合物12和化合物13的混合物，以及化合物(+)-14；

11、第八步，化合物(–)-11通过水解和脱羧反应，得到(–)-diasperonin a；

12、第九步，化合物12和13的混合物通过水解和脱羧反应，得到(–)-diasperonin b和化合物(–)-15；

13、第十步，化合物(+)-14通过水解和脱羧反应，得到化合物(+)-16。

14、各步骤具体条件如下：

15、第一步：在氮气保护下，将碱溶于无水四氢呋喃中，随后在0 ℃下加入2-膦酰丙酸三乙酯（化合物2）并反应0.5 h，随后在该温度下加入反式-2-己烯醛（化合物1），随后升至室温反应2 h，后处理得到化合物3。所述化合物1和化合物2摩尔比为1:1-3；进一步优选为1:1.3。所述化合物1与碱的摩尔比为1:1-3；进一步优选为1：1.3。

16、碱优选为氢化钠、甲醇钠，lda、叔丁醇钾、lihmds或naoh，进一步优选为氢化钠。

17、第二步：在氮气保护下，将化合物3溶于无水二氯甲烷中，在-78 ℃下加入还原剂并反应2 h，得到化合物4；其中，化合物3与还原剂的摩尔比为1:1-3，进一步优选为1:1.7。

18、还原剂为lialh4、dibal-h或libh4，进一步优选为dibal-h。

19、第三步为：将化合物4溶于乙酸乙酯中，加入氧化剂并在加热回流条件下反应4 h，得到化合物5；其中，化合物4与氧化剂的摩尔比为1:1-2，进一步优选为1:1.2。

20、氧化剂为dess-martin试剂、二氧化锰、氯铬酸吡啶或2-碘酰苯甲酸，进一步优选为2-碘酰苯甲酸。

21、第四步为：在氮气保护下，将乙酸叔丁酯溶于无水四氢呋喃中，在-78 ℃下加入二异丙基氨基锂并反应1 h，再加入化合物5在-78 ℃下反应1 h，得到化合物6。

22、其中，化合物5与乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1-3，进一步优选为1:1.5；化合物5与二异丙基氨基锂的摩尔比为1:1-3，进一步优选为1:1.5。

23、第五步为：将化合物6溶于乙酸乙酯中，加入氧化剂并在加热回流条件下反应4-6h，得到化合物7；其中，化合物6与氧化剂的摩尔比为1:1-2，进一步优选为1:1.2。

24、氧化剂为dess-martin试剂、二氧化锰、氯铬酸吡啶或2-碘酰苯甲酸，进一步优选为2-碘酰苯甲酸。

25、第六步：在氮气保护下，将氢化钠溶于无水四氢呋喃中，在0 ℃下加入化合物(–)-8反应0.5h，再加入化合物9升至室温反应2 h，再加入1 n盐酸并室温反应12 h，后处理后旋干溶剂得到中间体；将所述中间体溶于四氢呋喃中，在0 ℃下加入溴化镁·乙醚升至室温反应1 h，得到化合物(+)-10。

26、其中，化合物(–)-8与化合物9的摩尔比为1:1-3，进一步优选为1:1.5。化合物(–)-8与氢化钠的摩尔比为1:1-3，进一步优选为1:1.5。化合物(–)-8和1n盐酸摩尔体积比优选为1 mmol:5-10 ml，进一步优选为1 mmol:6 ml。

27、第七步：将化合物7与化合物(+)-10溶于无水二氯甲烷中，加入碱于室温反应36h，得到化合物(–)-11、化合物12和化合物13的混合物，化合物(+)-14。

28、化合物(+)-10与化合物7的摩尔比为1:1-2，进一步优选为1:1。化合物(+)-10与碱的摩尔比为1:1.5-3，进一步优选为1:2。

29、碱为碳酸铯、甲醇钠、lda、叔丁醇钾、koh或三乙胺；进一步优选为碳酸铯。

30、第八步：将化合物(–)-11溶于二氯甲烷中，在0 ℃下加入三氟乙酸反应2 h，减压蒸干溶剂后将残余物溶于甲苯中回流反应2 h，后处理得到(–)-diasperonin a；其中，化合物(–)-11与三氟乙酸的摩尔体积比为1 mmol:2-5 ml，进一步优选为 mmol:3 ml。

31、第九步：将化合物12和13的混合物溶于二氯甲烷中，在0 ℃下加入三氟乙酸反应2h，减压蒸干溶剂后将残余物溶于甲苯中回流反应2 h，得到(–)-diasperonin b和化合物(–)-15；其中，化合物12和13的混合物与三氟乙酸的摩尔体积比为1 mmol:2-5 ml，进一步优选为1 mmol:3 ml。

32、第十步：将化合物(+)-14溶于二氯甲烷中，在0 ℃下加入三氟乙酸反应2 h，减压蒸干溶剂后将残余物溶于甲苯中回流反应2 h，得到化合物(+)-16；其中，化合物(+)-14与三氟乙酸的摩尔体积比为1 mmol:2-5 ml，优选为1 mmol:3 ml。

33、本发明还提供用于合成 diasperonins 多取代环己酮的中间体，其结构式如式i。

34、

35、式 i（化合物7）

36、本发明还提供用于合成 diasperonins 多取代环己酮的中间体，其结构式如式ii。

37、

38、式 ii（化合物11）

39、本发明还提供用于合成 diasperonins 多取代环己酮的中间体，其结构式如式iii。

40、

41、式 iii（化合物12）

42、本发明还提供用于合成 diasperonins 多取代环己酮的中间体，其结构式如式iv。

43、

44、式 iv（化合物13）

45、本发明还提供用于合成 diasperonins 多取代环己酮的中间体，其结构式如式v。

46、

47、式 v（化合物14）

48、本发明的有益效果在于：

49、本发明方法合成步骤简洁，原料相对易得，反应条件温和；关键的串联迈克尔加成反应能够一步构建多取代环己酮骨架；合成路线能够顺利实现(–)-diasperonin a和(–)-diasperonin b的不对称全合成，并可同时获得(–)-15和(+)-16等类似物，为后续结构改造和活性研究提供物质基础。