四氢苯并噻唑类衍生物、其药物组合物及应用的制作方法

本发明属于医药，涉及一种四氢苯并噻唑类衍生物、其药物组合物及其在制备用于延长射精潜伏期的药物中的应用。

背景技术：

1、早泄是常见的男性性功能障碍，目前解释早泄的多种生物因素包括: 中枢神经系统5-羟色胺神经递质紊乱，阴茎头敏感性过高、遗传变异、勃起功能障碍（ed）、前列腺炎、甲状腺疾病、心理因素、内分泌因素等。早泄的治疗是以延长射精时间，提高控制力，改善患者和性伴侣生活的质量为目标，治疗方法包括：药物治疗、行为治疗、性心理干预、手术治疗，其中以药物治疗为主，药物治疗主要分为局部外用药物和口服药物。

2、外用局部麻醉剂可降低阴茎头敏感性，延迟阴道内射精潜伏期（ielt），从而延长性高潮到达时间来治疗早泄。目前有凝胶、乳膏、喷剂等多种剂型，成分包括利多卡因、丙胺卡因或与其他药物配伍构成的不同组合局部麻醉剂，常见的不良反应包括阴茎麻木、ed、过敏反应等，及伴侣阴道不适感等。有生育需求应避免使用外用局部麻醉剂。

3、选择性5-ht再摄取抑制剂（ssri）中的达泊西汀是唯一获批早泄适应症的口服药物，可实现首剂量起效，按需治疗早泄，在预期性生活前1-3小时用药即可。同属ssri类的西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林首次用药后并不能产生治疗早泄的作用，其射精延迟作用一般出现在连续每天用药的几天后，通常须1~2 周才能起到治疗早泄的作用。另一ssri类药物，氟伏沙明却并不能产生治疗早泄的作用。具有5-ht再摄取抑制作用的药物对早泄能否产生治疗作用并不明确。此外，ssri类药物的不良反应包括恶心、呕吐、疲乏、口干、腹泻等。

4、因此，研究新的早泄治疗药物、治疗方法对提高人们的生活质量具有重要意义。

技术实现思路

1、发明人在对式（i）所示化合物的研究过程中，发现其动物模型中具有延迟射精的作用，在此基础上提出本发明。

2、发明目的

3、本发明的一个目的是提供一种式i所示的四氢苯并噻唑类化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物。

4、本发明的另一个目的是提供一种式i所示的四氢苯并噻唑类化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物在制备用于延长射精潜伏期和/或治疗早泄的药物中的用途。

5、本发明的另一个目的是提供包含所述式i所示的四氢苯并噻唑类化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物的药物组合物在制备用于延长射精潜伏期和/或治疗早泄的药物中的用途。

6、本发明的另一个目的是提供一种用于延长射精潜伏期和/或治疗早泄的式i所示的化合物。

7、本发明的另一个目的是提供一种延长射精潜伏期和/或治疗早泄的方法。

8、技术方案

9、根据本发明第一方面，其提供了一种式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物在制备用于延长射精潜伏期和/或治疗早泄的药物中的用途：

10、

11、其中，

12、r1、r2各自独立地选自氢，取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的c1-c6烷酰基，其中用于取代的取代基选自氨基、5-6元杂芳基取代的c1-c6烷酰基氧基，或者r1、r2及相连的n原子可以形成含1-2个杂原子的4-6元饱和或不饱和杂环；

13、r4选自含有0-3个（例如，0个，1个，2个，3个）r3取代基的c6-c12芳基，5-9元杂芳基，其中所述杂芳基含有选自n，o，s中的一种或多种杂原子，所述r3选自卤素原子、羟基、氰基、c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c3-c5环烷基、c3-c5环烷氧基，其中相邻的两个r3取代基和芳环上的碳可组成5-8元的碳环或含有1-2个杂原子的5-8元杂环；

14、r5选自氢，取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的c1-c6烷酰基，其中用于取代的取代基选自c6-c12芳基和5-6元杂芳基取代的c1-c6烷酰基氧基。

15、在一些实施方式中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙酰基、氨基取代的c1-c6烷酰基、5-6元杂芳基取代的c1-c6烷酰基氧基亚甲基，或者r1、r2及相连的n原子可以形成含1-2个杂原子的4-6元环。

16、在一些实施方式中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙酰基、氨基取代的戊酰基（例如）、吡啶甲酰基氧基亚甲基，或者r1、r2及相连的n原子可以形成吡咯烷环。

17、在一些实施方式中，r4选自含有0-3个（例如，0个，1个，2个，3个）r3取代基的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基，所述r3取代基选自卤素原子、羟基、氰基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c4环烷基、c3-c4环烷氧基，其中相邻的两个r3取代基和芳环上的碳可组成5-6元的碳环或含有1-2个杂原子的5-6元杂环。

18、在一些实施方式中，r4选自含有0-3个（例如，0个，1个，2个，3个）r3取代基的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基，所述r3取代基选自卤素原子（例如f、cl）、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基。

19、在一些实施方式中，r5选自氢，c1-c6烷基，吡啶取代的c1-c6烷酰基氧基c1-c6烷基、苯取代的c1-c6烷酰基氧基c1-c6烷基、c1-c6烷酰基氧基c1-c6烷基、氨基取代的c1-c6烷酰基氧基c1-c6烷基、c3-c6环烷酰基氧基c1-c6烷基、c1-c6烷酰基、苯基取代的c1-c6烷酰基。

20、在一些实施方式中，r5选自氢，吡啶甲酰基氧基亚甲基、叔丁酰基、苯甲酰基。

21、在一些实施方式中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基；r4选自含有0-3个r3取代基的苯基、噻吩基，所述r3取代基选自卤素原子、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。

22、在一些实施方式中，r1、r2同时为氢。

23、在一些实施方式中，r1为氢，r2为甲基。

24、在一些实施方式中，r1、r2同时为甲基。

25、在一些实施方式中，r5为氢，此时，式i所示的化合物为如式（ii）所示的化合物时，其互变异构体如式ii’所示，

26、，其中r1、r2、r4分别如上所述。

27、更进一步优选地，所述式i所示的化合物选自

28、。

29、在一些实施方式中，所述的式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物与第二活性成分联合使用；其中，所述第二活性成分选自具有pde5抑制活性的药物及其他治疗勃起功能障碍的药物中的一种或多种。

30、在一些实施方式中，所述第二活性成分为选自西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、阿伐那非(avanafil)、爱地那非(aildenafil)、司美那非(simenafil，tpn171)、妥诺达非(tonodafenib)、乌地那非(udenafil)、米罗那非(mirodenafil)、洛地那非(lodenafil)、tpn729、cms203、fadanafil（xzp-5849）、top-n53、rtn-001、前列地尔（alprostadil）、酚妥拉明（phentolamine）、育亨宾（yohimbine）睾酮、十一酸睾酮、阿扑吗啡(apomorphine)和abt-724中的一种或多种。

31、在进一步的实施方式中，所述式i所示的化合物为。

32、在进一步的实施方式中，所述第二活性成分为司美那非(simenafil，tpn171)。

33、在更进一步的实施方式中，所述式i所示的化合物为，所述第二活性成分为司美那非(simenafil，tpn171)。

34、在一些实施方式中，所述式i所示的化合物与第二活性成分的质量用量比例为(0.1-10) : 1，或者(0.25-8) : 1，例如5:1。

35、在一些实施方式中，化合物4与tpn171的质量用量比例为(0.1-10) : 1，或者(0.25-8) : 1，例如5:1。

36、根据本发明的第二方面，其提供了一种包含在第一方面中所述的式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物的药物组合物在制备用于延长射精潜伏期和/或治疗早泄的药物中的用途。

37、在一些实施方式中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。在一些实施方式中，所述载体包括：稀释剂、赋形剂如水；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如淀粉；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁。另外，还可以在所述药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。

38、进一步地，所述药物组合物为经口腔药物组合物或经鼻腔药物组合物或外用药物组合物或注射用药物组合物。本发明所述的药物组合物的各种剂型依据本领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。

39、当所述药物组合物为经口腔药物组合物时，药物组合物为气体、液体或固体制剂，优选地，所述制剂选自片剂、粉剂、喷剂、口溶膜剂或胶囊。

40、当所述药物组合物为经鼻腔药物组合物时，药物组合物为气体、液体或固体制剂，优选地，所述制剂选自吸入剂、喷剂。

41、当所述药物组合物为外用药物组合物时，所述药物组合物剂型选自喷雾剂、擦剂、膏剂、贴剂。

42、当所述药物组合物为注射用药物组合物时，所述药物组合物剂型选自注射液、注射用干粉；优选地，注射用组合物中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。

43、在一些实施方式中，所述药物组合物还包含第二活性成分，其中，所述第二活性成分为选自具有pde5抑制活性的药物及其他治疗勃起功能障碍的药物中的一种或多种。

44、在一些实施方式中，所述第二活性成分为选自西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、阿伐那非(avanafil)、爱地那非(aildenafil)、司美那非(simenafil，tpn171)、妥诺达非(tonodafenib)、乌地那非(udenafil)、米罗那非(mirodenafil)、洛地那非(lodenafil)、tpn729、cms203、fadanafil（xzp-5849）、top-n53、rtn-001、前列地尔（alprostadil）、酚妥拉明（phentolamine）、育亨宾（yohimbine）、睾酮、十一酸睾酮、阿扑吗啡(apomorphine)和abt-724中的一种或多种。

45、在进一步的实施方式中，所述式i所示的化合物为。

46、在进一步的实施方式中，所述第二活性成分为司美那非(simenafil，tpn171)。

47、在更进一步的实施方式中，所述式i所示的化合物为，所述第二活性成分为司美那非(simenafil，tpn171)。

48、根据本发明的第三方面，其提供了一种延长射精潜伏期和/或治疗早泄的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的在第一方面中所述的式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物和任选的如上所述的第二活性成分，或者施用治疗有效量的在第二方面中所述的包含式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物的药物组合物。

49、在一些实施方式中，所述方法联合施用所述的式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物和如上所述的第二活性成分，特别地，以剂量比(0.1-10) : 1，或者(0.25-8) : 1，例如5:1施用。

50、根据本发明的第四方面，其提供了一种用于延长射精潜伏期和/或治疗早泄的如式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物，

51、

52、其中，

53、r1、r2各自独立地选自氢，取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的c1-c6烷酰基，其中用于取代的取代基选自氨基、5-6元杂芳基取代的c1-c6烷酰基氧基，或者r1、r2及相连的n原子可以形成含1-2个杂原子的4-6元饱和或不饱和杂环；

54、r4选自含有0-3个（例如，0个，1个，2个，3个）r3取代基的c6-c12芳基，5-9元杂芳基，其中所述杂芳基含有选自n，o，s中的一种或多种杂原子，所述r3选自卤素原子、羟基、氰基、c1-c5烷基、c1-c5烷氧基、c3-c5环烷基、c3-c5环烷氧基，其中相邻的两个r3取代基和芳环上的碳可组成5-8元的碳环或含有1-2个杂原子的5-8元杂环；

55、r5选自氢，取代或未取代的c1-c6烷基，取代或未取代的c1-c6烷酰基，其中用于取代的取代基选自c6-c12芳基和5-6元杂芳基取代的c1-c6烷酰基氧基，

56、其中，当r1、r2同时为氢时，r4不为未取代、间位羟基、间位甲氧基或间位乙氧基取代的苯基；当r1为氢、r2为甲基时，r4不为未取代或间位甲氧基取代的苯基；以及当r1、r2同时为甲基时，r4不为未取代、对位或间位羟基取代的苯基。

57、在一些实施方式中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙酰基、氨基取代的c1-c6烷酰基、5-6元杂芳基取代的c1-c6烷酰基氧基亚甲基，或者r1、r2及相连的n原子可以形成含1-2个杂原子的4-6元环。

58、在一些实施方式中，r1、r2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙酰基、氨基取代的戊酰基（例如）、吡啶甲酰基氧基亚甲基，或者r1、r2及相连的n原子可以形成吡咯烷环，更优选地，r1、r2各自独立地选自氢、甲基。

59、在一些实施方式中，r1、r2同时为氢；或者r1为氢，r2为甲基；或者r1、r2同时为甲基。

60、在一些实施方式中，r4选自含有0-3个（例如，0个，1个，2个，3个）r3取代基的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基，所述r3取代基选自卤素原子、羟基、氰基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c4环烷基、c3-c4环烷氧基，其中相邻的两个r3取代基和芳环上的碳可组成5-6元的碳环或含有1-2个杂原子的5-6元杂环。

61、在一些实施方式中，r4选自含有0-3个（例如，0个，1个，2个，3个）r3取代基的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基，所述r3取代基选自卤素原子（例如f、cl）、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基。

62、在一些实施方式中，r4选自含有0-3个r3取代基的苯基、噻吩基，所述r3取代基选自卤素原子、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。

63、在一些实施方式中，r5选自氢，c1-c6烷基，吡啶取代的c1-c6烷酰基氧基c1-c6烷基、苯取代的c1-c6烷酰基氧基c1-c6烷基、c1-c6烷酰基氧基c1-c6烷基、氨基取代的c1-c6烷酰基氧基c1-c6烷基、c3-c6环烷酰基氧基c1-c6烷基、c1-c6烷酰基、苯基取代的c1-c6烷酰基。

64、在一些实施方式中，r5选自氢，吡啶甲酰基氧基亚甲基、叔丁酰基、苯甲酰基。

65、在一些实施方式中，式i所示的化合物为如式（ii）所示的化合物时，其互变异构体如式ii’所示，

66、，其中r1、r2、r4分别如上所述。

67、优选地，本发明所述化合物选自化合物1，2，3，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，20，21，22，23，24，25，26，27。

68、根据本发明的第五方面，其提供了一种药物组合物，其包含在第四方面所述的式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或同位素标记物。

69、在一些实施方式中，所述药物组合物还包含第二活性成分，其中，所述第二活性成分为选自具有pde5抑制活性的药物及其他治疗勃起功能障碍的药物中的一种或多种。

70、在一些实施方式中，所述第二活性成分为选自西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、阿伐那非(avanafil)、爱地那非(aildenafil)、司美那非(simenafil，tpn171)、妥诺达非(tonodafenib)、乌地那非(udenafil)、米罗那非(mirodenafil)、洛地那非(lodenafil)、tpn729、cms203、fudanafil、top-n53、rtn-001、前列地尔（alprostadil）、酚妥拉明（phentolamine）、育亨宾（yohimbine）、睾酮、十一酸睾酮、阿扑吗啡(apomorphine)和abt-724中的一种或多种。

71、在进一步的实施方式中，所述第二活性成分为司美那非(simenafil，tpn171)。

72、有益效果

73、本发明提供了一种式i所示的化合物的全新用途，具有以下有益效果：

74、本发明所述的式i所示的化合物的在动物体内药效试验中，单次给药即具有显著的延长射精潜伏期的作用，而西酞普兰单次给药无显著延长射精潜伏期的作用，预期本发明所述的式i所示的化合物的在临床上可用于按需给药治疗早泄；与上市药物达泊西汀相比，相当药效强度下的起效剂量更低，预期本发明所述的式i所示的化合物的临床使用剂量低于达泊西汀。

75、此外，在动物体内药效试验中，本发明所述的式i所示的化合物与现有的ed治疗药物联合可在延迟射精潜伏期的同时，提高交配成功率并提高交配欲望。