一类苯并异噻唑啉酮类衍生物及其应用

本发明属于农业杀菌剂。更具体地，涉及一类苯并异噻唑啉酮类衍生物及其应用。

背景技术：

1、由植物病原细菌引起的作物病害对全球农业生产构成严重威胁，尤其是在发展中国家，每年造成巨大的产量损失和经济损失。细菌性病害（叶枯病、梨火疫病、柑橘溃疡病等）的暴发，常常导致作物大面积减产，严重时甚至绝收。 这些病害传播迅速、难以控制，危害范围广。一旦暴发，往往难以有效治理，造成不可逆的农业损失。 使用化学杀菌剂对于保护作物免受病原菌侵染、保障农业高产稳产至关重要。 目前市场上常用的抗菌剂主要包括铜制剂、噻唑类化合物和抗生素类药剂，它们在病害暴发初期表现出良好的防治效果。 然而，长期过量使用化学杀菌剂导致许多病原菌对主流杀菌剂产生了抗药性，严重阻碍了农业的可持续发展。 因此，开发具有独特结构和作用机制的新型绿色杀菌剂具有重要的战略意义。

2、1,2-苯并异噻唑-3-酮（bit）作为一种重要的有机合成中间体，其独特的 n-s 杂环骨架能够与多种生物靶点发生特异性相互作用，赋予其广泛的生物活性 。虽然 bit 类衍生物在工业防腐、杀菌和医药领域已有应用，但在农业领域，针对日益严重的黄单胞菌属抗药性问题，仍迫切需要开发结构新颖、杀菌高效且环境友好的新型苯并异噻唑啉酮类直接杀菌剂，以实现对农作物重大细菌性病害的绿色防控。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有高效抗菌剂逐渐产生耐药性问题，需要开发新的高效杀菌剂的缺陷和不足，首要目的是提供一类苯并异噻唑啉酮类衍生物或其农学上可接受的盐在制备防治细菌病害药物中的应用。

2、本发明的第二目的是提供一类苯并异噻唑啉酮类衍生物或其农学上可接受的盐在制备防治植物病害药物中的应用。

3、本发明的第三目的是提供一类苯并异噻唑啉酮类衍生物或其农学上可接受的盐。

4、本发明的第四目的是提供一种农用组合物。

5、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

6、本发明保护一类苯并异噻唑啉酮类衍生物或其农学上可接受的盐在制备防治细菌病害药物中的应用，所述含苯并异噻唑啉酮类衍生物结构具有如式（i）、（ii）、（iii）、（iv）所示中的任意一种：

7、

8、式（i）、（ii）、（iii）、（iv）中，所述n选自1~6中任一整数，所述r1选自r5取代苯基，所述r5为单取代，所述r5选自硝基或c1~6卤代烷基；

9、所述r2选自r6(m)取代杂芳基或r7(l)取代苯基；

10、所述r6(m)取代杂芳基为，m表示杂芳环上r6的个数，m为0或1；m=0时，表示杂芳环上的h不被取代；m=1时，表示杂芳环上的h被r6单取代；所述r6选自氢或卤素；

11、所述r7(l)取代苯基中，l表示苯环上r7的个数，l为0~2任一整数；l=0时，表示苯环上的h不被取代；l=1时，表示苯环上的h被r7单取代；l=2时，表示苯环上的h被r7多取代；所述r7各自独立地选自氢、c1~6烷基、卤素、硝基、c1~6烷氧基、c1~6卤代烷氧基或乙酰基；

12、所述r3选自氢、r8取代杂芳基或r9(p)取代苯基，所述r8取代杂芳基为，所述r8为单取代，所述r8选自c1~6卤代烷基；

13、所述r9(p)取代苯基中，所述p表示苯环上r9的个数，p为0~2中的任一整数；p=0时，表示苯环上的h不被取代；p=1时，表示苯环上的h被r9单取代；p=2时，表示苯环上的h被r9多取代；所述r9各自独立地选自氢、卤素、c1~6卤代烷氧基、c1~6卤代烷基、c1~6烷氧基、c1~6烷基、甲磺酰基、乙酰基或硝基；

14、r4选自r10(t)取代苯基，t表示杂芳环上r10的个数，t为0或1；t=0时，表示苯环上的h不被取代；t=1时，表示苯环上的h被r10单取代；所述r10选自氢、卤素、c1~6烷氧基、c1~6烷基、c1~6卤代烷氧基或c1~6卤代烷基；

15、所述细菌包括柑橘溃疡病菌、菠萝范菌、梨火疫病菌、水稻细菌性条斑病菌、水稻白叶枯病菌中的一种或多种。

16、进一步地，所述苯并异噻唑啉酮类衍生物或其农学上可接受的盐通过如下机制中的一种或多种进行杀菌：对细菌产生活性氧、促进细菌细胞凋亡、损伤细菌细胞细胞膜、抑制细菌增殖、抑制细菌形成生物膜、抑制细菌的运动能力（如泳动能力）、抑制细菌的胞外纤维素酶产生、抑制过氧化氢酶和/或超氧化物歧化酶的活性。此类化合物的杀菌作用并非依赖单一途径，而是通过一套多层面的协同机制来实现。其核心策略之一是诱导氧化应激，通过产生活性氧来攻击细菌细胞，并同时抑制其关键的抗氧化防御系统（如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性），从而加剧氧化损伤。在直接破坏方面，该类化合物能够损伤细菌细胞膜的完整性，进而干扰其基础代谢。在功能抑制层面，此类化合物不仅能有效抑制细菌自身的增殖，还能显著削弱其毒力和群体适应能力，具体表现为阻碍生物膜的形成、降低细菌的泳动等运动能力，并减少其胞外纤维素酶的分泌。

17、进一步地，所述苯并异噻唑啉酮类衍生物或其农学上可接受的盐不对非靶标生物产生毒性。

18、本发明保护一类苯并异噻唑啉酮类衍生物或其农学上可接受的盐在制备防治植物病害药物中的应用，所述含苯并异噻唑啉酮类衍生物结构具有如式（i）、（ii）、（iii）、（iv）所示中的任意一种：

19、

20、式（i）、（ii）、（iii）、（iv）中，所述n选自1~6中任一整数，所述r1选自r5取代苯基，所述r5为单取代，所述r5选自硝基或c1~6卤代烷基；

21、所述r2选自r6(m)取代杂芳基或r7(l)取代苯基；

22、所述r6(m)取代杂芳基为，m表示杂芳环上r6的个数，m为0或1；m=0时，表示杂芳环上的h不被取代；m=1时，表示杂芳环上的h被r6单取代；所述r6选自氢或卤素；

23、所述r7(l)取代苯基中，l表示苯环上r7的个数，l为0~2任一整数；l=0时，表示苯环上的h不被取代；l=1时，表示苯环上的h被r7单取代；l=2时，表示苯环上的h被r7多取代；所述r7各自独立地选自氢、c1~6烷基、卤素、硝基、c1~6烷氧基、c1~6卤代烷氧基或乙酰基；

24、所述r3选自氢、r8取代杂芳基或r9(p)取代苯基，所述r8取代杂芳基为，所述r8为单取代，所述r8选自c1~6卤代烷基；

25、所述r9(p)取代苯基中，所述p表示苯环上r9的个数，p为0~2中的任一整数；p=0时，表示苯环上的h不被取代；p=1时，表示苯环上的h被r9单取代；p=2时，表示苯环上的h被r9多取代；所述r9各自独立地选自氢、卤素、c1~6卤代烷氧基、c1~6卤代烷基、c1~6烷氧基、c1~6烷基、甲磺酰基、乙酰基或硝基；

26、r4选自r10(t)取代苯基，t表示杂芳环上r10的个数，t为0或1；t=0时，表示苯环上的h不被取代；t=1时，表示苯环上的h被r10单取代；所述r10选自氢、卤素、c1~6烷氧基、c1~6烷基、c1~6卤代烷氧基或c1~6卤代烷基；

27、所述植物病害包括柑橘溃疡病、菠萝心腐病、梨火疫病菌、水稻细菌性条斑病、水稻白叶枯病中的一种或多种。

28、进一步地，所述n选自1或2，所述r5选自硝基或c1~3氟代烷基；

29、所述r6选自氢或溴；

30、所述r7各自独立地选自氢、c1~3烷基、氟、氯、溴、硝基、c1~3烷氧基、c1~3氟代烷氧基或乙酰基；

31、所述r8选自c1~3氟代烷基；

32、所述r9选自氢、氟、氯、溴、c1~3氟代烷氧基、c1~3氟代烷基、c1~3烷氧基、c1~3烷基、甲磺酰基、乙酰基或硝基；

33、所述r10选自氢、氯、氟、溴、c1~3烷氧基、c1~4烷基、c1~3氟代烷氧基或c1~3氟代烷基。

34、优选地，所述苯并异噻唑啉酮类衍生物具有如下结构中的任意一种：

35、。

36、

37、更优选地，所述苯并异噻唑啉酮类衍生物具有如下结构中的任意一种：

38、。

39、本发明保护一类苯并异噻唑啉酮类衍生物或其农学上可接受的盐，所述含苯并异噻唑啉酮类衍生物结构具有如式（i）、（ii）、（iii）、（iv）所示中的任意一种：

40、

41、式（i）、（ii）、（iii）、（iv）中，所述n选自1或2，所述r1选自r5取代苯基，所述r5为单取代，所述r5选自硝基或c1~6氟代烷基；

42、所述r2选自r6(m)取代杂芳基或r7取代苯基；

43、所述r6(m)取代杂芳基为，m表示杂芳环上r6的个数，m为0或1；m=0时，表示杂芳环上的h不被取代；m=1时，表示杂芳环上的h被r6单取代；所述r6选自氢或溴；

44、所述r7为单取代，所述r7选自c1~6氟代烷氧基或乙酰基；

45、所述r3选自r8取代杂芳基，所述r8取代杂芳基为，所述r8为单取代，所述r8选自c1~6氟代烷基；

46、所述r4选自r10取代苯基，所述r10为单取代，所述r10选自溴、氟、氯、c1~6氟代烷氧基、c1~6烷氧基或c1~6氟代烷基。

47、进一步地，所述r5选自硝基或c1~3氟代烷基；

48、所述r6选自氢或溴；

49、所述r7选自c1~3氟代烷氧基或乙酰基；

50、所述r8选自c1~3氟代烷基；

51、所述r10选自溴、氟、氯、c1~3氟代烷氧基、c1~3烷氧基或c1~3氟代烷基。

52、优选地，所述苯并异噻唑啉酮类衍生物具有如下结构中的任意一种：

53、。

54、更优选地，所述苯并异噻唑啉酮类衍生物具有如下结构中的任意一种：

55、。

56、本发明保护一种农用组合物，包含所述苯并异噻唑啉酮类衍生物或其农学上可接受的盐中的一种或多种。

57、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明所述化合物包含四个系列：2-取代甲基苯并异噻唑啉酮类（式（i））、2-取代酰基苯并异噻唑啉酮类（式（ii））、含酰胺键的苯并异噻唑啉酮类（式（iii））和含醇胺侧链的苯并异噻唑啉酮类（式（iv））。生物活性测试结果表明，本发明所述的苯并异噻唑啉酮类化合物具有广谱且高效直接杀菌活性，尤其对柑橘溃疡病菌、菠萝范菌、梨火疫病菌、水稻细菌性条斑病菌和水稻白叶枯病菌中的至少一种具有直接杀灭作用。

58、因此，本发明所述化合物具备强效的直接杀菌功效，且为克服现有药剂长期使用所导致的抗药性问题提供了全新的化合物选择，为开发新型、高效、低毒的农作物细菌病害绿色防控药剂提供了全新的技术方案。