吲唑类化合物及其医药用途的制作方法

本发明属于医药，涉及一类吲唑类化合物，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体及药学上可接受的盐型等结构形式；进一步，本发明还公开了该类吲唑类化合物的制备方法及其制药用途，可作为parg抑制剂用于治疗parg活性相关的疾病，如癌症和其它疾病。

背景技术：

1、恶性肿瘤由于dna复制和修复的错误积累了大量的基因突变，因此可以利用合成致死策略抑制与这些基因具有合成致死关系的另一个基因，从而选择性地杀死肿瘤细胞，而不影响正常细胞。肿瘤细胞具有异常的生长和增殖能力，其基因组通常处于一种高度不稳定的状态，因此肿瘤细胞往往更加依赖于dna损伤修复机制。dna损伤修复（ddr）相关的合成致死基因对研究最为深入，已经成功应用于肿瘤的靶向治疗。

2、parp抑制剂正是巧妙地将“合成致死”应用到同源重组修复缺陷（hrd）肿瘤细胞上，彻底封锁两条关键的dna损伤修复路径，同时不影响正常细胞的功能。parp抑制剂的出现，革新了过往的肿瘤靶向治疗思路，改变了既往治疗手段有限的卵巢癌的治疗格局，也为乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等肿瘤的治疗带来里程碑式的突破。

3、聚（adp-核糖）糖水解酶（poly(adp-ribose) glycohydrolase, parg）与parp处于同一生化途径，同样与ddr密切相关，parg通过及时降解dna损伤部位的聚（adp-核糖）（poly(adp-ribose), par）链介导正常的par周转，对于成功处理dna损伤和细胞周期进展至关重要。parg抑制使得par过度积累，导致复制叉停滞时间延长和atr/chk1检查点持续激活，阻止细胞进入有丝分裂，肿瘤细胞由于潜在的基因改变而无法处理复制应激，则细胞将经历复制灾难，包括复制叉崩溃、大量dna损伤和细胞死亡。鉴于细胞在dna 损伤修复中明显依赖这种单一酶，parg在dna损伤修复中的重要性使其成为一个有吸引力的合成致死靶点。

4、parg和parp抑制剂具有不同的作用机制和疗效特征，parg抑制剂对铂类药物和parp抑制剂抗性肿瘤有效，parg抑制剂能克服parp抑制剂在临床应用中的耐药问题。parg抑制剂在非临床安全性研究中显示出更好的安全性，有潜力避免parp抑制剂在临床应用中的骨髓抑制相关的不良反应。parg抑制剂的研究尚处于临床探索阶段，存在较大的研究空间，需要开发新的parg抑制剂以满足临床需求。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题在于，提供一种结构全新、活性优良的吲唑类化合物，可以作为parg抑制剂用于肿瘤的治疗。

2、为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案具体如下：

3、本发明提供一种如式（i）所示的化合物、同分异构体或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中：代表5元杂芳基；

6、x1选自c或n；x2选自cr0或n；x3选自c或n；x4选自c或n；

7、r1、r2各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的c6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基；前述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基、5-14元杂芳基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、-c(o)nrarb、-c(o)rc、-c(o)c(o)rd、-c(o)ch(ore)rf、-c(o)c(rg)2orh、-s(o)2ri、-(ch2)zorj、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷胺基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基；且，当x2为 n，x4为 n时，r1、r2不同时为甲基；

8、ra、rb、rc、rd、re、rg、rh、ri、rj各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的c6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基；前述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基、5-14元杂芳基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基或羧基；

9、或r1与r2共同的氮原子连接形成3-10元杂环基，前述3-10元杂环基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氢、氘、氧代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基；

10、r0、r3、r4、r5、r6、r7各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c1-6烷氧基、取代或未取代的c1-6烷硫基、取代或未取代的c1-6烷胺基、取代或未取代的c1-6烷砜基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的c6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基，当r0、r3、r4、r5、r6、r7中所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷胺基、c1-6烷砜基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基、5-14元杂芳基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷胺基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基或c1-6烷砜基；

11、-lr7为、-conhr7或-cor7；

12、环a选自取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的c6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基；

13、x1、x2、x3、x4中至少一个为n；

14、z选自0、1、2、3或4；

15、杂环基、杂芳基中至少含有一个杂原子，杂原子为n、o、s或se；

16、优选的，式（i）中选自、、、、、、、或；

17、优选的，式（i）化合物具有如下（ia）、（ib）、（ic）、（id）、（ie）或（if）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

18、

19、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、-lr7的定义如通式（i）中所述。

20、优选的，式（i）化合物具有如下通式（ii）或（iii）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

21、

22、其中，r8选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷胺基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基或c1-6烷砜基；

23、m、n各自独立地选自0、1或2；

24、r1、r2、r3、r4、r5、r7、-lr7的定义如通式（i）中所述。

25、优选的，式（i）化合物具有如下（ii-1）、（ii-2）、（iii-1）、（iii-2）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

26、

27、其中，环b、环c各自独立地选自取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的c6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基；前述c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基、5-14元杂芳基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、-c(o)nrarb、-c(o)rc、-c(o)c(o)rd、-c(o)ch(ore)rf、-c(o)c(rg)2orh、-s(o)2ri、-(ch2)zorj、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷胺基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基；

28、r2、r3、r4、r5、r7、-lr7、ra、rb、rc、rd、re、rg、rh、ri、rj的定义如通式（i）中所述；r8、m、n的定义如通式（ii）或（iii）中所述。

29、优选的，r1、r2各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基；前述c1-6烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、-c(o)nrarb、-c(o)rc、-c(o)c(o)rd、-c(o)ch(ore)rf、-c(o)c(rg)2orh、-s(o)2ri、-(ch2)zorj、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷胺基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基；且，当x2为n，x4为n时，r1、r2不同时为甲基。

30、优选的，ra、rb、rc、rd、re、rg、rh、ri、rj各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基；前述c1-6烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氘、卤素、羟基、氨基、氰基或羧基。

31、优选的，r1、r2各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或；且，当x2为n，x4为 n时，r1、r2不同时为甲基。

32、优选的，r1与r2共同的氮原子连接形成3-10元杂环基，前述3-10元杂环基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氢、氘、氧代基或c1-6烷基；优选的，3-10元杂环基为、、或。

33、优选的，r3、r4、r5各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6烷氧基，当r3、r4、r5中所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷胺基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基或c1-6烷砜基。

34、优选的，r6选自取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基，当r6中所述的c3-8环烷基、3-10元杂环基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷胺基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基或c1-6烷砜基。

35、优选的，r7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基，当r7中所述的c1-6烷基、c3-8环烷基、3-10元杂环基存在取代基时，可被至少如下一个基团取代：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷胺基、c3-8环烷基、3-10元杂环基、c6-14芳基或c1-6烷砜基。

36、优选的，-lr7为、、、、、、、、、、、、、 、、、或。

37、优选的，r8选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、c1-6烷基、氘代c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷胺基或c1-6烷砜基。

38、本发明还提供了一种吲唑类化合物，包括编号为a1至a92的具有如下结构所示的化合物、同分异构体或其药学上可接受的盐：

39、

40、

41、

42、

43、

44、

45、

46、

47、

48、

49、

50、

51、

52、

53、

54、

55、

56、

57、

58、

59、

60、

61、。

62、本发明还提供了一种如前所述的化合物或药物组合物在制备预防或治疗与parg相关的疾病的药物中的应用。

63、优选的，前述的药物用于预防或治疗肿瘤疾病。

64、更优选的，前述肿瘤为血液瘤和实体瘤，血液瘤包括但不限于多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性髓系白血病、急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、组织细胞淋巴瘤、急性巨核细胞白血病、幼淋巴细胞白血病、t淋巴细胞白血病、t淋巴母细胞性淋巴瘤等；实体瘤包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、上皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、鼻咽癌、胶质瘤等；

65、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

66、本发明所述的“化合物”，包括但不限于化合物的如下情形：游离碱、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药（酯）等形式。

67、本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以通过外消旋混合物拆分、使用手性原料或手性试剂合成的方法获得。

68、本发明中“异构体”，是指除非另有说明，包括立体异构体或互变异构体。除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括但不限于对映异构体、非对映异构体、构象异构体（旋转异构体）、几何异构体（顺/反）异构体、阻转异构体。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体、对映异构体、非对映异构体，例如通过色谱法和/或分步结晶法。除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的（如在溶液中），则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体（也称为质子转移互变异构体）包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。

69、本发明中“同位素”，是指除另有规定外，本发明的化合物可以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，包括但不限于2h和3h；碳同位素：包括但不限于13c和14c；氯同位素：包括但不限于35cl和37cl；氟同位素：包括但不限于18f；碘同位素：包括但不限于123i和125i；氮同位素：包括但不限于13n和15n；氧同位素：包括但不限于15o、17o和18o；硫同位素：包括但不限于35s。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况，尤其是3h和13c，由于它们容易标记且方便检测，运用更广泛。某些重同位素，比如重氢（2h）的取代，能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术像合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。

70、本发明中“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸中的一种成盐；或含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式，获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐，包括但不限于钠、钾、钙、镁盐、铵或有机氨。例如：碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、有机酸盐、氨基酸盐等。

71、本发明中“前药”，是指本发明化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

72、本文中所用的术语具有如下含义：

73、术语“卤素”，指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

74、术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如c1-6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基（含正丙基、异丙基）、丁基（含正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基）、戊基（含正戊基、异戊基、新戊基）、己基（正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基）等。

75、术语“烯基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。如“c2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间（即2个、3个、4个、5个或6个）。烯基的非限制性实例，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。

76、术语“炔基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。如“c2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间（即2个、3个、4个、5个或6个）。炔基的非限制性实例，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1,3-丁二炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、3-乙基-1-丁炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、3-甲基-1,4-戊二炔基、1,5-己二炔基等。

77、术语“环烷基”，指由碳原子和氢原子组成单环烷基，如c3-8环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

78、术语“烷氧基”，指通过氧原子相连的直链或支链烷基，如c1-6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基（含正丙氧基、异丙氧基）、丁氧基（含正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基）、戊氧基（含正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基）、己氧基（正己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基）等。

79、术语“烷硫基”，指通过硫原子相连的直链或支链烷基，即-s-烷基，如c1-6烷硫基，包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基（含正丙硫基、异丙硫基）、丁硫基（含正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基）、戊硫基（含正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基）、己硫基（正己硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基）等。

80、术语“烷砜基”，指通过砜基相连的直链或支链烷基，即-so2-烷基，如c1-6烷砜基，包括但不限于甲砜基、乙砜基、丙砜基（含正丙砜基、异丙砜基）、丁硫基（含正丁砜基、异丁砜基、仲丁砜基、叔丁砜基）、戊砜基（含正戊砜基、异戊砜基、新戊砜基）、己砜基（正己砜基、2-甲基戊砜基、3-甲基戊砜基、2,3-二甲基丁砜基、2,2-二甲基丁砜基）等。

81、术语“烷胺基”，指含有氮原子的开链烷基，包含单取代烷胺基和双取代烷胺基，如c1-6烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、异丙胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基等。

82、术语“芳基”，是指6-14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于苯基、萘基、蒽基等，优选苯基。

83、术语“杂环基”，是指包含3-10个环原子的饱和或部分不饱和单环或者多环（例如螺环、桥环等）基团，为非芳香结构；该多环可以是全部环皆为非芳香环，也可以是至少一个环为芳香环、其余环为非芳香环。前述3-10个环原子中含有一个或多个（例如2个、3个、4个或更多）杂原子，其余为碳原子，该杂原子选自n、o、s中的一种或多种。前述单环或多环可以在一个或多个环中包括相同或不同的杂原子，杂原子的数量可以是一个或多个。“杂环基”的非限制性实例，包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、硫代吗啉基等。

84、术语“杂芳基”，是指包含5-14个环原子的芳香单环或者多环（例如稠环等）基团，前述5-14个环原子中含有一个或多个（例如2个、3个、4个或更多）杂原子，其余为碳原子，该杂原子选自n、o、s中的一种或多种。前述单环或多环可以在一个或多个环中包括相同或不同的杂原子，杂原子的数量可以是一个或多个。前述“杂芳基”，优选包含5-14个、5-12个、5-10个、5-8个环原子，更优选包含5-6个环原子。“杂芳基”的非限制性实例，包括但不限于四氢呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基等。

85、本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物作或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及至少一种药学上可接受的载体。

86、本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体（例如人）的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。

87、本发明还提供了上述药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

88、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

89、（1）本发明研发的吲唑类化合物，基于靶标科学、合理地设计化合物结构，通过基团的取代修饰，获得了一系列结构新颖的化合物；体外parg酶活性测试结果显示本发明化合物的抑制活性较好，部分化合物的抑制效果优于对照化合物ide161。

90、（2）体内药代动力学测试结果显示本发明化合物具有优异的药代动力学性质，优于对照化合物ide161。