一种(S)-4-(二苄氨基)-1,3-丁二醇类化合物的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，具体涉及(s)-4-(二苄氨基)-1,3-丁二醇类化合物的制备方法。

背景技术：

1、(s)-4-(二苄氨基)-1,3-丁二醇作为一种多功能手性氨基二醇化合物，其分子特征包括：4号位碳原子为s构型，对立体选择性催化或药物活性至关重要；1,3-位羟基提供氢键供体能力，二苄氨基赋予碱性及空间位阻效应；丁二醇骨架的柔性与二苄基的刚性结构相结合，使其适配多种催化或材料应用场景。此类结构特性使其成为药物中间体、手性配体及功能材料的理想候选分子，但高效、高选择性合成始终是技术难点。

2、在文献tetrahedron lett.2015,56,5787-5790.中报道此类化合物可用于合成各类生物活性分子，例如神经酰胺(ceramide)、氨基糖(林可霉素lincomycin)、药物(甲砜霉素thiamphenicol)和药物候选分子(erk2 inhibitor)，同时也是各类氨基酸(苯甘氨酸衍生物phenylglycine derivatives)的重要前体。

3、

4、根据文献j.biol.chem.1998,273,19060-19064.中记载，此类化合物是一种新的神经酰胺合成酶抑制剂，对伏马菌素引起的疾病起良好的抵抗作用。文献acsmed.chem.lett.2011,2,438-443.中报道此类结构例如enigmol，能抑制鞘氨醇激酶和神经酰胺合成酶的生成，对前列腺癌、结肠癌和乳腺癌等都展现出很好的抗癌活性，被认为是一类潜在的新型抗癌药物分子。文献tetrahedron lett.2009,50,1328-1330.和org.lett.2005,7(15),3155-3157.中提出sphingosine和safingol同样对结肠癌具有良好的抗癌活性。在文献mol.cancer ther.2011,10(4),648-657.中指出该类化合物是一种高度生物活性的化合物，可以调节许多与肿瘤生物学和癌症控制相关的细胞信号通路，对许多癌细胞类型具有生长抑制和细胞毒性。

5、

6、文献tetrahedron lett.2002,43,2975-2977.中还报道了使用该手性氨基醇类化合物为配体进行醛类对映选择性炔基化合成非核苷类逆转录酶抑制剂，其中efavirenz已被fda批准用于治疗艾滋病。

7、

8、此前已经有许多文献都涉及到了此类化合物的合成方法，但大多数都选择性较差，存在重金属污染且成本较高，无法进行工厂放大生产。例如在文献tetrahedron 2006,62(33),7783-7792.中报道了以手性α-二苄胺醛原料，通过不对称催化、氧化、还原等反应构建此类化合物，但该路线选择性较差，ee值波动大，难以满足药物级纯度要求，且增加了手性拆分的成本，不适用于放大生产。

9、

10、文献adv.synth.catal.2012,354,1679-1684.中报道以手性α’-氨基-α-氯酮(源自天然α-氨基酸)和醛为起始原料，通过aldol tishchenko反应，合成了对映纯4-氨基-1,3-二醇。但该过程中立体选择性较差，无法精确合成某一单一构型，分离难度较大。

11、

12、文献org.lett.2005,7(15),3155-3157.中以烯丙醇为原料通过史一安氧化、叠氮化、氢化等步骤合成氨基二醇类化合物；文献j.org.chem.1985,50,91-97.中同样描述了一种以叠氮化、氢化等步骤，最后加入苄溴合成二苄胺类化合物的方法，但这些过程中叠氮化步骤较为危险，且需要用到pd/c类贵金属催化剂，成本较高且步骤较为繁琐，不适用于工厂放大生产。

13、

14、专利cn111925345 a中公开了一种三元氧环开环上二苄胺得到二苄胺醇类化合物的方法，但该方法中涉及到三元氧环的开环，可能会发生分子内亲核反应，导致杂质的生成，影响反应收率。

15、

16、因此，开发一种绿色、经济、高效的合成方法是极其重要的。

技术实现思路

1、为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：

2、本发明提供了一种(s)-4-(二苄氨基)-1,3-丁二醇类化合物(化合物3)的制备方法，由化合物2经还原反应制备，

3、

4、其中，r1为c1～c6烷基。

5、其中，所述还原反应中还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂。

6、其中，所述还原反应中化合物2与还原剂的摩尔比范围为1：3～10，较优选的为1：5。

7、其中，所述还原反应中反应溶剂为四氢呋喃、甲醇。

8、其中，所述还原反应中反应温度为30～60℃，较优选的为40℃。

9、本发明还提供了一种化合物2的制备方法，由化合物1和二苄胺经取代反应制备，

10、

11、其中，r1为c1～c6烷基，r2为卤素原子。

12、其中，所述取代反应在dipea(n,n-二异丙基乙胺)存在的条件下进行。

13、其中，所述取代反应中反应温度为100～150℃，较优选的为130℃。

14、其中，所述取代反应中反应时间为40～60h，较优选的为48h。

15、较优选的，制备(s)-4-(二苄氨基)-1,3-丁二醇反应式如下：

16、

17、其中，所述取代反应中dipea既充当碱又充当溶剂的作用，在放大生产中可回收重复利用。在实验过程中加入其它溶剂(如dmf、acn等)时，反应体系会出现其它杂质；或将dipea换成其它碱(如碳酸钾、khmds等)参与反应时，二苄胺并不参与反应，原料(s)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯会直接变成乙基(e)-4-羟基-2-烯酸酯，其结构式为：

18、nmr表征其结构为：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.99(dt,j＝15.7,3.9hz,1h),6.05(dt,j＝15.7,2.1hz,1h),4.29(dd,j＝4.0,2.1hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),2.82(s,1h),1.25(t,j＝7.1hz,3h).13c nmr(100mhz,chloroform-d)δ166.8,147.3,120.1,61.8,60.6,14.3.

19、本发明提供的一种(s)-4-(二苄氨基)-1,3-丁二醇类化合物的制备方法仅需两步便可合成目标化合物，显著缩短合成步骤、提高原子经济性，在反应中化合物的手性ee值基本不受影响，且无需贵金属催化剂参与反应，生产成本较低，适于规模化生产。

1.一种化合物2的制备方法，其特征在于，由化合物1和二苄胺经取代反应制备，

2.一种(s)-4-(二苄氨基)-1,3-丁二醇类化合物的制备方法，其特征在于，由化合物2经还原反应制备，

3.一种(s)-4-(二苄氨基)-1,3-丁二醇类化合物的制备方法，其特征在于，由化合物1-1经取代反应和还原反应两步制备，

4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述取代反应在dipea存在的条件下进行。

5.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于，所述取代反应中反应温度为100～150℃。

6.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应中还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂。

7.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应中化合物2与还原反应中还原剂的摩尔比范围为1：3～10。

8.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应中反应溶剂为四氢呋喃、甲醇。

9.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为30～60℃。

10.一种(s)-4-(二苄氨基)-1,3-丁二醇类化合物的制备方法，其特征在于，由化合物1-1经取代反应和还原反应两步制备，